Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Leflunomide Teva (leflunomide) – Preparatomtale - L04AA13

Updated on site: 08-Oct-2017

Medikamentets navnLeflunomide Teva
ATC-kodeL04AA13
Stoffleflunomide
ProdusentTeva Pharma B.V.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Leflunomide Teva 10 mg filmdrasjerte tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 10 mg leflunomid.

 

 

 

salg

Hjelpestoffer med kjent effekt:

 

 

 

Hver tablett inneholder 97,25 mg laktosemonohydrat og 3,125 mg vannfri laktose.

 

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

 

 

for

3.

LEGEMIDDELFORM

 

 

 

 

 

 

 

 

Filmdrasjert tablett.

 

 

 

 

Hvite, runde filmdrasjerte tabletter, preget med ”10” på den ene side

og ”L” på den andre.

 

 

4.

KLINISKE OPPLYSNINGER

godkjent

 

 

 

 

 

 

4.1 Indikasjoner

Leflunomid er indisert for behandling av voksne pasi nt m d aktiv revmatoid artritt som et sykdomsmodifiserende antirevmatisk middel (DMARD).

Nylig eller samtidig behandling med hepatotoksiske eller hematotoksiske DMARDs (f.eks.

metotreksat) kan føre til økt forekomst av a vor ige bivirkninger, og initiering av

leflunomidbehandlingen må derfor vurderes nøye med hensyn til disse nytte/risiko-aspektene.

 

 

lenger

Bytte fra leflunomid til annen DMARD ut n en forutgående utvaskingsprosedyre (se pkt. 4.4) kan

dessuten føre til økt risiko for alvorlige bivirkninger, selv lang tid etter byttet.

4.2 Dosering og admin st asjonsmåte

 

 

ikke

 

Behandling med leflunomid bør igangsettes og overvåkes av leger med erfaring i behandling av

revmatoid artri .

er

 

Legemidlet

 

Kontroll av a aninaminotransferase (ALAT) eller serumglutamopyruvattransferase (SGPT) og en totaltelling av b odceller, inkludert differensialtelling av hvite blodceller og telling av trombocytter, må foretas samtidig og med samme frekvens:

før behandlingstart med leflunomid

hver 2. uke de første seks måneder av behandlingen, og

deretter hver 8. uke (se pkt. 4.4).

Dosering

- Ved revmatoid artritt: leflunomidbehandling innledes vanligvis med en startdose på 100 mg én gang daglig i 3 dager. Ved å utelate startdosen kan risikoen for bivirkninger reduseres (se pkt 5.1). Anbefalt vedlikeholdsdose er 10 – 20 mg leflunomid én gang daglig avhengig av hvor alvorlig (aktiv) sykdommen er.

Innsettende terapeutisk effekt sees vanligvis etter 4 til 6 uker og kan forbedres ytterligere i opp til 4 til 6 måneder.

Ingen dosejusteringer er anbefalt for pasienter med mild nyreinsuffisiens.

Ingen dosejusteringer er nødvendig for pasienter over 65 år.

Pediatrisk populasjon

Leflunomide Teva anbefales ikke til pasienter under 18 år da sikkerhet og effekt ikke er fastslått for behandling av juvenil revmatoid artritt (se pkt. 5.1 og 5.2).

Administrasjonsmåte

 

 

 

 

salg

Leflunomide Teva tabletter bør svelges hele med en tilstrekkelig mengde væske. Absorpsj nsgraden

av leflunomid påvirkes ikke av samtidig inntak av mat.

 

for

 

4.3

Kontraindikasjoner

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Overfølsomhet overfor virkestoffet (spesielt ved tidligere Stevens-Johnsons syndrom, toksisk

 

epidermal nekrolyse, erythema multiforme) eller overfor ett eller flere av h elpestoffene listet opp i

 

pkt. 6.1. .

 

 

godkjent

 

 

Pasienter med nedsatt leverfunksjon.

 

 

Pasienter med alvorlig immunsvikt, f.eks. AIDS.

 

 

 

 

 

 

 

Pasienter med signifikant nedsatt benmargsfunksjon eller signifikant anemi, leukopeni,

 

 

nøytropeni eller trombocytopeni av andre grunn nn revmatoid artritt.

 

 

Pasienter med alvorlige infeksjoner (se pkt. 4.4).

 

 

 

Pasienter med moderat til alvorlig nyr insuffisiens, da det ikke foreligger tilstrekkelig klinisk

 

 

erfaring for denne pasientgruppen.

lenger

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pasienter med alvorlig hypoproteinemi, f.eks. nefrotisk syndrom.

 

 

Gravide eller fertile kv nner som ikke bruker sikker prevensjon under behandling med

 

 

leflunomid, og de

så lenge plasmanivåene av den aktive metabolitten er over 0,02 mg/l (se

 

 

ikke

 

 

 

 

 

pkt. 4.6). Gravidit t må utelukkes før initiering av leflunomidbehandling.

 

 

etter

 

 

 

 

 

Ammende kvinner (se pkt. 4.6).

 

 

 

 

4.4

Advars r og forsiktighetsregler

 

 

 

 

Samt

behandling med hepatotoksiske eller hematotoksiske DMARDs (f.eks. metotreksat) frarådes.

LegemidletFor utvaskingsprosedyre og andre anbefalinger i tilfelle ønske om graviditet, eller dersom utilsiktet

 

D n aktive metabolitten til leflunomid, A771726, har lang halveringstid, vanligvis 1 - 4 uker. Alvorlige bivirkninger kan oppstå (f.eks. hepatotoksisitet, hematotoksisitet eller allergiske reaksjoner, se nedenfor), selv om behandlingen med leflunomid er avsluttet. Dersom slike tilstander inntreffer, eller dersom A771726 av andre grunner raskt må fjernes fra kroppen, må utvaskningsprosedyren følges. Prosedyren kan gjentas når det er klinisk nødvendig.

graviditet skulle oppstå, se pkt. 4.6.

Leverpåvirkninger
Sjeldne tilfeller av alvorlig leverskade, inkludert tilfeller med fatal utgang, er rapportert under behandling med leflunomid. De fleste tilfeller oppstod i løpet av de første seks måneder av behandling. Samtidig behandling med andre levertoksiske legemidler var ofte til stede. Det er meget viktig at monitoreringsanbefalingene følges nøye.

ALAT (SGPT) må kontrolleres før behandlingsstart med leflunomid og med samme frekvens som salg totaltelling av blodceller (hver 2. uke) de første seks måneder av behandlingen, deretter hver 8. uke.

Ved forhøyet ALAT (SGPT) på mellom 2 og 3 ganger øvre normalverdi, bør dosereduksjon fra 20 mg til 10 mg vurderes og monitorering må foretas ukentlig. Hvis ALAT (SGPT)-økning over 2 ganger øvre normalverdi vedvarer, eller hvis ALAT øker til over 3 ganger øvre normalverdi, må behandling med leflunomid avsluttes og utvaskingsprosedyre settes i gang. Det anbefales å fortsette m nit rering av leverenzymer etter avsluttet behandling med leflunomid til leverenzymnivåene har sunket til det

normale.

for

 

På grunn av muligheten for additive levertoksiske effekter, anbefales det at alkoholi tak unngås under behandling med leflunomid.

Siden den aktive metabolitten til leflunomid, A771726, er sterkt proteinbundet og utskilles via levermetabolisme og biliær sekresjon, er det ventet at plasmanivået av A771726 er forhøyet hos pasienter med hypoproteinemi. Leflunomide Teva er kontraindisert h s pasienter med alvorlig hypoproteinemi eller nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3).

Hematologiske reaksjoner

godkjent

Både ALAT og en totaltelling av blodceller, inkludert diff nsialtelling av hvite blodceller og trombocytter, må utføres før behandlingen med leflu omid innledes, hver 2. uke de første 6 månedene av behandlingen samt hver 8. uke deretter.

Risikoen for hematologiske forstyrrelser er økt hos pasienter som tidligere har hatt anemi, leukopeni

og/eller trombocytopeni, og hos pasi nt r med nedsatt benmargsfunksjon eller som har risiko for

benmargssuppresjon. Dersom sli

 

lenger

ff t r oppstår, bør man vurdere en utvaskingsprosedyre (se

nedenfor) for å redusere plasmanivåene av A771726.

 

 

ikke

 

Ved alvorlige hematologiske eaksjoner, inkludert pancytopeni, må behandlingen med Leflunomide

Teva og annen myelosupp essiv behandling som gis samtidig avbrytes, og utvaskingsprosedyre

initieres.

er

 

 

 

 

 

 

Kombinasjon m d andre behandlingsregimer

Samti

ig bruk av leflunomid og antimalariamidler brukt ved revmatiske sykdommer (f.eks. klorokin

og hy

roksyklorokin), intramuskulært eller peroralt gull, D-penicillamin, azatioprin og andre

immunsuppressive midler inkludert tumornekrosefaktor alfa-hemmere er ikke tilstrekkelig undersøkt

Legemidletpå det nåværende tidspunkt i randomiserte studier (unntatt metotreksat, se pkt. 4.5).. Risikoen assosiert ko binasjonsbehandling, særlig ved langtidsbehandling, er ukjent. Siden slik behandling kan

føre til additiv eller til og med synergistisk toksisitet (f.eks. hepato- eller hematotoksisitet), er kombinasjon med annet sykdomsmodifiserende antirevmatikum (f.eks. metotreksat) ikke tilrådelig.

Forsiktighet må utvises når leflunomid gis sammen med legemidler som metaboliseres av CYP2C9, slik som fenytoin, warfarin, fenprokumon og tolbutamid. Unntatt fra dette er ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs).

Bytte til annen behandling

Siden leflunomid forblir lenge i kroppen, kan et bytte til et annet sykdomsmodifiserende antirevmatikum (f.eks. metotreksat), uten at en utvaskingsprosedyre er gjennomført (se nedenfor), øke muligheten for additiv risiko selv lenge etter byttet (dvs. kinetiske interaksjoner, organtoksisitet).

På lignende måte kan ny behandling med hepatotoksiske eller hematotoksiske legemidler (f.eks. metotreksat) føre til økt forekomst av bivirkninger. Initiering av leflunomidbehandlingen skal derfor vurderes nøye med hensyn til disse nytte/risiko-aspektene, og det anbefales tettere kontroll i den initiale fasen etter preparatbyttet.

Hudreaksjoner

 

 

 

 

salg

Ved ulcerøs stomatitt bør behandling med leflunomid seponeres.

 

 

 

Svært sjeldne tilfeller av Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse er rapportert

 

 

 

 

 

 

for

 

hos pasienter behandlet med leflunomid. Så snart hud- og/eller slimhinnereaksjo er observeres, noe

 

som styrker mistanken om slike alvorlige reaksjoner, skal behandlingen med L flu omide Teva og

 

annen mulig assosiert behandling avbrytes, og utvaskingsprosedyre av leflunomid straks initieres. I

 

slike tilfeller er en fullstendig utvasking meget viktig, og ny behandling med leflunomid er

 

 

kontraindisert (se pkt. 4.3).

 

 

 

 

 

Pustuløs psoriasis og forverret psoriasis har blitt rapportert etter bruk av leflunomid. Avslutning av

 

behandlingen kan vurderes utifra hensyn til pasientens sykdom og sykd mshistorie.

 

 

Infeksjoner

 

 

godkjent

 

 

Det er kjent at legemidler med immunsuppressive

nskap r, som leflunomid, kan føre til at

 

pasienter blir mer mottakelige for infeksjoner, i klusive opportunistiske infeksjoner. Infeksjoner kan

 

få et mer alvorlig forløp, og kan derfor kreve tidlig og aggressiv behandling. Hvis alvorlige,

 

ukontrollerte infeksjoner skulle forekomm , kan d t bli nødvendig å avbryte leflunomidbehandlingen

og utføre en utvaskingsprosedyre som beskrevet nedenfor.

 

 

 

 

 

lenger

 

 

 

Sjeldne tilfeller av progressiv multifo al l ukoencefalopati (PML) er blitt rapportert hos pasienter som

fikk leflunomid sammen med andre immunsuppressiva.

 

 

 

Risikoen for tuberkulose bør vurderes. En tuberkulinreaksjonstest bør overveies hos pasienter med

 

andre tuberkuloserisikofakto erikke

 

 

 

 

 

Respiratoriske reaksjon

 

 

 

 

 

 

er

 

 

 

 

 

Interstitie

ung sykdom er rapportert under behandling med leflunomid (se pkt. 4.8). Risikoen for at

 

dette skal inntreffe er økt hos pasienter med interstitiell lungesykdom i anamnesen. Interstitiell

 

lungesyk

om er en potensielt livstruende tilstand som kan oppstå akutt mens behandling pågår.

 

Lungesymptomer som hoste og dyspné kan være grunnlag for seponering av behandlingen og for

 

Legemidlet

 

 

 

 

 

eventuelle videre undersøkelser.

P rifer nevropati

Tilfeller av perifer nevropati har blitt rapportert hos pasienter som tar Leflunomide Teva. Seponering av Leflunomide Teva førte til bedring hos de fleste pasientene. Imidlertid var det stor variasjon i endelig utfall, dvs. hos noen pasienter gikk nevropatien helt tilbake, mens andre pasienter fikk vedvarende symptomer. Alder over 60 år, samtidig bruk av nevrotoksiske legemidler og diabetes kan øke risikoen for perifer nevropati. Hvis en pasient som tar Leflunomide Teva utvikler perifer nevropati, bør seponering og utvaskingsprosedyre vurderes (se pkt. 4.4).

Blodtrykk

Blodtrykket må kontrolleres før start av leflunomidbehandling, og deretter med jevne mellomrom.

Reproduksjon (anbefalinger for menn)

Mannlige pasienter skal gjøres oppmerksomme på risikoen for føtal toksisitet forårsaket av far. Sikker prevensjon skal brukes under leflunomidbehandling.

Det finnes ingen spesifikke data vedrørende risikoen for føtal toksisitet overført fra far til foster. Dyrestudier har ikke blitt utført for å evaluere denne spesifikke risikoen. For å minimalisere eventuell risiko, bør menn som ønsker å bli far vurdere å seponere leflunomid samt ta 8 g kolestyramin 3 ganger daglig i 11 dager eller 50 g aktivt kull 4 ganger daglig i 11 dager.

I begge tilfeller foretas første måling av plasmakonsentrasjonen av A771726 etter avsluttet inntak av salg

kull/kolestyramin. Deretter måles den igjen etter en periode på minst 14 dager. Hvis begge målingene

viser plasmakonsentrasjoner under 0,02 mg/l, og behandlingspausen har vart i minst 3 måneder, er

risikoen for føtal toksisitet svært lav.

godkjent

Utvaskingsprosedyre

for

Kolestyramin 8 g administreres 3 ganger daglig. Alternativt gis 50 aktivt ull 4 ganger daglig. Varigheten av en fullstendig ”wash out” er vanligvis 11 dager, men kan endres avhengig av kliniske verdier og laboratoriefunn.

Laktose

Leflunomide Teva inneholder laktose. Pasienterlengermed sjeldne, a velige problemer med

galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktas mangel (Lapp lactase deficiency) eller

glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette midl t.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og a dre former for interaksjon

Interaksjonsstudier har kun blitt utført på voksne.

Et økt antall bivirkninger kanikkefore omme v d ny eller samtidig behandling med levertoksiske eller hematotoksiske legemidler, eller hvis leflunomidbehandlingen etterfølges av slike legemidler uten en utvaskingsperiode på forhånd (se også veiledning vedrørende kombinasjon med andre behandlinger, pkt. 4.4). Derfor erertette kontroll av leverenzymer og hematologiske parametre anbefalt i den første perioden etter preparatskifte.

LegemidletI en liten (n=30) s udie hvor leflunomid (10 – 20 mg daglig) ble gitt samtidig med metotreksat (10 - 25 mg uk n lig) så man en økning i leverenzymer på 2-3 ganger utgangsnivåene hos 5 av

30 pasienter. Nivå ne normaliserte seg igjen hos alle pasientene, hos 2 ved fortsatt behandling med begge legemi er og hos 3 etter seponering av leflunomid. Økning i leverenzymer over 3 ganger utgangsn våene ble observert hos 5 andre pasienter. Alle disse tilfellene normaliserte seg også, 2 ved fortsatt behandling med begge legemidlene og 3 etter seponering av leflunomid.

D ble ikke observert noen farmakokinetiske interaksjoner mellom leflunomid (10 - 20 mg daglig) og totreksat (10 - 25 mg ukentlig) hos pasienter med revmatoid artritt.

Det anbefales at pasienter som får leflunomid ikke behandles med kolestyramin eller aktivt kull, fordi dette fører til en rask og signifikant reduksjon i plasmakonsentrasjonen av A771726 (den aktive metabolitten til leflunomid; se også pkt. 5). Det antas at mekanismen er avbrytelse av enterohepatisk kretsløp og/eller gastrointestinal dialyse av A771726.

Hvis pasienten allerede bruker ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) og/eller kortikosteroider, kan disse brukes videre etter oppstart av leflunomid.

Enzymene som er involvert i metaboliseringen av leflunomid og dets metabolitter er ikke nøyaktig klarlagt. En in vivo interaksjonsstudie med cimetidin (uspesifikk cytokrom P450-hemmer) har ikke vist signifikant interaksjon. Etter samtidig administrering av en enkelt dose leflunomid til personer som fikk flere doser av rifampicin (uspesifikk cytokrom P450-aktivator), økte maksimumnivåene av A771726 med ca. 40 %, mens AUC ikke ble endret signifikant. Virkningsmekanismen er ukjent.

In vitro-studier tyder på at A771726 hemmer aktiviteten av cytokrom P4502C9 (CYP2C9). Det ble ikke observert sikkerhetsproblemer i kliniske studier hvor leflunomid og NSAID-preparater med CYP2C9-metabolisering ble gitt samtidig. Forsiktighet bør utvises når leflunomid gis sammen med legemidler (med unntak av NSAIDs) som metaboliseres via CYP2C9, slik som fenytoin, warfarin, fenprokumon og tolbutamid.

 

 

for

salg

I en studie hvor leflunomid ble gitt samtidig med en trifasisk p-pille inneholdende 30 mikrogram

etinyløstradiol til friske frivillige kvinner, ble ikke antikonsepsjonseffekten redusert, og A771726-

 

farmakokinetikken var innenfor de forventede områdene.

godkjent

 

 

Vaksinasjoner

 

 

 

 

 

Ingen kliniske data vedrørende effekten og sikkerheten av vaksinasjoner und r l flunomidbehandling foreligger. Vaksinasjon med levende vaksiner er imidlertid ikke anbefalt. Den lange halveringstiden til leflunomid bør tas hensyn til dersom vaksinasjon med levende vaksine etter seponering av Leflunomide Teva overveies.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Den aktive metabolitten av leflunomid, A771726, mist nk s å forårsake alvorlige misdannelser ved bruk under graviditet. Leflunomide Teva er kontraindis rt v d graviditet (se pkt. 4.3).

Kvinner i fertil alder må bruke adekvat preve sjon u

der og opp til 2 år etter behandling (se punktet

“Behandlingspause” nedenfor) eller opp til 11 dag

etter behandlingen (se punktet

“Utvaskingsprosedyre” nedenfor).

lenger

 

Pasienten skal informeres om å onta te l ge hvis menstruasjonen er forsinket eller det er annet som

kan tyde på graviditet, slik at graviditetstest kan utføres. Hvis graviditetstesten er positiv, må legen og

pasienten diskutere risiko ved graviditet. Det er mulig at hurtig reduksjon av plasmakonsentrasjonen

til den aktive metabolitten, med oppstart av nedenfor beskrevne eliminasjonsprosedyre ved første tegn

på uteblitt menstruasjon, kan ikkeedusere den mulige skadevirkning av leflunomid på fosteret.

En liten prospek iv s udie fulgte en gruppe kvinner (n=64) som ble gravide uten at det var planlagt og

 

 

er

som tok leflunomid i en periode inntil tre uker etter befruktning og etter dette gjennomgikk en

prosedyre

d

g middelutvaskning. Ingen signifikante forskjeller (p=0,13) ble sett i totalantallet av

store strukture

e misdannelser (5,4 %) sammenlignet med en av sammenligningsgruppene (4,2 % i en

Legemidlet

gruppe med samme sykdom [n=108] og 4,2 % i friske gravide kvinner [n=78]).

For kvinner som behandles med leflunomid, og som ønsker å bli gravide, anbefales én av følgende prosedyrer for å sikre at fosteret ikke blir eksponert for toksiske konsentrasjoner av A771726 (dvs. und r 0,02 mg/l):

Behandlingspause

Plasmanivået av A771726 kan forventes å være over 0,02 mg/l i en lang periode. Konsentrasjonen kan forventes å synke til under 0,02 mg/l ca. 2 år etter seponering av leflunomid.

Etter 2 års behandlingspause, foretas første måling av plasmakonsentrasjonen av A771726. Deretter må plasmakonsentrasjonen måles igjen etter en periode på minst 14 dager. Hvis begge disse målingene viser konsentrasjoner under 0,02 mg/l, forventes ikke teratogen risiko.

alvorlige infeksjoner, inklusive sepsis som kan være fatal
For ytterligere informasjonen om plasmakonsentrasjonstesten, vennligst kontakt innehaver av markedsføringstillatelsen eller den lokale representanten (se pkt. 7).
Utvaskingsprosedyre
Etter seponering av leflunomid gis:

8 g kolestyramin 3 ganger daglig i 11 dager.

alternativt 50 g aktivt kull 4 ganger daglig i 11 dager.

Selv etter en av ovenstående utvaskingsprosedyrer, er det nødvendig med to separate tester med min t

14 dagers mellomrom og en pause på halvannen måned fra første gang plasmakonsentrasjonen er

salg

under 0,02 mg/l til befruktning skjer.

 

 

 

 

 

 

 

Fertile kvinner bør informeres om at en pause på 2 år etter behandlingsstopp er nødvendig ør de kan

 

 

 

 

 

for

bli gravide. Hvis en pause på opp til ca. 2 år med sikker prevensjon anses som ikke prak isk

 

gjennomførbart, kan en profylaktisk utvaskingsprosedyre anbefales.

 

Både kolestyramin og aktivt kull kan påvirke absorpsjonen av østrogener og prog stogener, slik at

 

sikker prevensjon ikke kan garanteres med p-piller under utvaskingsprosedyren med kolestyramin

 

eller aktivt kull. Alternative prevensjonsmetoder anbefales.

 

 

Amming

 

 

 

 

 

 

Dyrestudier indikerer at leflunomid og dets metabolitter passe er over i brystmelk. Ammende skal

 

derfor ikke bruke leflunomid.

 

 

 

godkjent

 

 

 

 

 

 

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

 

Ved bivirkninger som svimmelhet, kan pasi nt

s ko sentrasjonsevne og reaksjonsevne svekkes. I

 

slike tilfeller bør pasienten ikke kjøre bil

r b

tj ne maskiner.

 

4.8 Bivirkninger

 

 

lenger

 

 

 

 

 

 

 

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

 

 

 

 

 

 

ikke

 

 

 

De hyppigst rapporterte bivi kningene med leflunomid er: mild økning av blodtrykket, leukopeni,

 

parestesi, hodepine, svimm lhet, diaré, kvalme, oppkast, påvirkning av munnslimhinnen (f.eks. aftøs

 

stomatitt, munnsår), abdominalsmerter, økt hårtap, eksem, utslett (inkludert makulopastuløst utslett),

 

Legemidlet

er

 

 

 

 

 

pruritus, tørr hud, nosynovitt, økning av CK, anoreksi, vekttap (vanligvis ubetydelig), asteni, milde allergiske r aksjon r og forhøyete leverparametre (transaminaser (spesielt ALAT), sjeldnere gamma GT, alkalisk fosfatase, bilirubin).

Klassifisering av forventede bivirkningsfrekvenser:

Svært vanlige (≥1/10); vanlige (≥1/100 til <1/10); mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100); sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000); svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Sjeldne:

Som andre legemidler med immunsuppressiv effekt, kan leflunomid øke mottakeligheten for infeksjoner, inklusive opportunistiske infeksjoner (se også pkt. 4.4). Derfor kan den totale forekomsten av infeksjoner øke (spesielt rhinitt, bronkitt og pneumoni).

Godartede, ondartede og uspesifiserte svultser (inkludert cyster og polypper)

Risiko for malignitet, særlig lymfoproliferative sykdommer, er økt under behandling med visse immunsuppressive legemidler.

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

 

 

 

 

Vanlige:

 

leukopeni (leukocytter >2 g/l)

 

 

 

Mindre vanlige:

 

anemi, mild trombocytopeni (trombocytter <100 g/l)

 

 

Sjeldne:

 

pancytopeni (antagelig via antiproliferativ mekanisme), leukopeni

 

 

 

(leukocytter <2 g/l), eosinofili

 

 

 

Svært sjeldne:

 

agranulocytose

 

 

 

 

Nylig eller samtidig behandling eller sammenhengende bruk av potensielle myelotoksiske midler kansalg

være assosiert med økt risiko for hematologiske effekter.

godkjent

for

Forstyrrelser i immunsystemet

 

Vanlige:

 

milde allergiske reaksjoner

 

 

 

Svært sjeldne:

 

alvorlige anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner, vaskulitt, i

kludert

 

 

 

kutan nekrotiserende vaskulitt.

 

 

 

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

 

 

 

Vanlige:

 

økning av CK

 

 

 

 

Mindre vanlige:

 

hypokalemi, hyperlipidemi, hypofosfatemi

 

 

 

Sjeldne:

 

økning av LDH

 

 

 

 

Ikke kjent:

 

hypourikemi

lenger

 

 

 

Psykiatriske lidelser

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mindre vanlige:

 

angst

 

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

 

 

 

 

Vanlige:

 

parestesi, hodepine, svimm lh t, perifer nevropati

 

 

Hjertesykdommer

 

 

 

 

 

 

Vanlige:

 

mild økning av blodtrykket

 

 

 

Sjeldne:

 

alvorl g ø n ng av blodtrykket

 

 

 

 

 

er

 

 

 

 

Sykdommer i respirasjonso ganer,ikkethorax og mediastinum

 

 

 

Sjeldne:

 

int rstitiell lungesykdom (inkl. interstitiell pneumoni) som kan være

 

 

 

livstru nde

 

 

 

 

Legemidlet fatal

 

 

 

 

Gastrointestina

sykdommer

 

 

 

 

Vanlige:

 

diaré, kvalme, oppkast, påvirkning av munnslimhinnen (f.eks. aftøs

 

 

 

stomatitt, munnsår), abdominalsmerter

 

 

 

Mindre vanlige:

 

smaksforstyrrelser

 

 

 

 

Svært sjeldne:

 

pankreatitt

 

 

 

 

Sykdommer lever og galleveier

 

 

 

 

Vanlige:

 

forhøyede leverparametre (transaminaser [spesielt ALAT], sjeldnere

 

 

 

gamma GT, alkalisk fosfatase, bilirubin)

 

 

 

Sjeldne:

 

hepatitt, gulsott/kolestase

 

 

 

Svært sjeldne:

 

alvorlig leverskade som leversvikt og akutt levernekrose som kan være

Hud- og underhudssykdommer

 

 

 

 

Vanlige:

 

økt hårtap, eksem, utslett (inkludert makulopapuløst utslett), pruritus,

 

 

 

tørr hud

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mindre vanlige:

urtikaria

 

 

 

 

Svært sjeldne:

toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons syndrom, erytema

 

 

 

Ikke kjent:

multiforme

 

 

 

 

kutan lupus erythematosus, pustuløs psoriasis eller forverret psoriasis

 

 

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

 

 

 

salg

Vanlige:

tenosynovitt

 

 

 

Mindre vanlige:

seneruptur

 

 

 

Sykdommer i nyre og urinveier

 

 

for

Ikke kjent:

nyresvikt

 

 

 

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

 

 

 

Ikke kjent:

marginal (reversibel) reduksjon av sædkonsentrasjon, totalt sæda

 

 

all og

 

 

hurtig progressiv bevegelighet

 

 

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

 

 

 

 

Vanlig:

anoreksi, vekttap (vanligvis ubetydelig), asteni

 

 

 

4.9 Overdosering

godkjent

 

 

 

 

 

 

Symptomer

 

 

 

 

 

Det har vært rapportert kronisk overdose hos pasient som daglig har inntatt leflunomid i doser på

 

opp til fem ganger anbefalt daglig dose, og akutt overdose hos voksne og barn har vært rapportert.

 

Ingen bivirkninger ble rapportert i majoriteten av keltrapporter med overdose. Bivirkninger i

 

samsvar med sikkerhetsprofilen for leflunomid var: abdominalsmerter, kvalme, diaré, forhøyede

 

leverenzymer, anemi, leukopeni, pruritus og utsl tt.

 

 

 

 

Behandling

lenger

 

 

 

 

Ved overdose eller forgiftning anbefales det å gi kolestyramin eller aktivt kull for å fremskynde

utskillelsen. Kolestyramin g tt peroralt en dose på 8 g tre ganger daglig i 24 timer til tre friske

frivillige, reduserte plasman vået av A771726 med ca. 40 % i løpet av 24 timer og med 49 % - 65 % i

løpet av 48 timer.

 

ikke

Administrering av ak ivt kull (pulver blandet ut til en suspensjon), enten peroralt eller via sonde (50 g

hver 6. time 24

er

 

imer), har vist seg å redusere plasmakonsentrasjonen av den aktive metabolitten

LegemidletA771726 m d 37 % i løpet av 24 timer og med 48 % i løpet av 48 timer.

Disse utvaskingsprosedyrene kan gjentas hvis klinisk nødvendig.

Studier ed både hemodialyse og CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) indikerer at

A771726, hovedmetabolitten til leflunomid, ikke er dialyserbar.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: selektive immunsuppressiver, ATC-kode: L04A A13.

Humanfarmakologi

Klinisk effekt og sikkerhet
Revmatoid artritt
Leflunomid er et sykdomsmodifiserende antirevmatisk legemiddel med antiproliferative egenskaper.
Dyrefarmakologi

Leflunomid er effektivt i dyremodeller med artritt og andre autoimmune sykdommer og transplantasjon, særlig hvis det gis i løpet av sensibiliseringsfasen. Det har immunmodulerende/immunsuppressive karakteristika, virker som et antiproliferativt middel og har antiinflammatoriske egenskaper. Leflunomid har i dyremodeller vist best beskyttende effekt på autoimmune sykdommer når det blir gitt tidlig i sykdomsforløpet.

In vivo blir leflunomid raskt og nærmest fullstendig metabolisert til A771726, som er aktivt in vitro og som antas å være ansvarlig for den terapeutiske effekten.

Virkningsmekanisme

for

salg

 

A771726, den aktive metabolitten til leflunomid, inhiberer det humane enzymet

 

dihydroorotat-dehydrogenase (DHODH) og viser antiproliferativ aktivitet.

 

 

 

Effekten av leflunomid i behandlingen av revmatoid artritt er vist i 4 ntrollerte studier (1 i fase II og

3 i fase III). I fase II-studien, studie YU203, ble 402 personer med aktiv revmatoid artritt randomisert

til placebo (n = 102), leflunomid 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) eller 25 mg daglig (n = 104).

Behandlingen varte i 6 måneder.

lenger

godkjent

 

Alle leflunomidpasientene i fase III-studiene fikk en initialdose på 100 mg i 3 dager.

I studie MN301 ble 358 personer med aktiv revmatoid artritt randomisert til leflunomid 20 mg daglig (n = 133), sulfasalazin 2 g daglig (n = 133) placebo (n = 92). Behandlingen varte i 6 måneder.

Studie MN303 var en valgfriikke6-mån d rs blindet fortsettelse av MN301 uten placeboarmen, hvilket ga en 12 måneders sammenligning av l flunomid og sulfasalazin.

I studie MN302 ble 999 personer med aktiv revmatoid artritt randomisert til leflunomid 20 mg daglig (n = 501) eller metotreksat 7,5 mg pr. uke økende til 15 mg pr. uke (n = 498). Folattilskudd var valgfritt og ble bare benytteter av 10 % av pasientene. Behandlingen varte i 12 måneder.

I studie US301 ble 482 p rsoner med aktiv revmatoid artritt randomisert til leflunomid 20 mg daglig Legemidlet(n = 182), m to r ksat 7,5 mg pr. uke økende til 15 mg pr. uke (n = 182) eller placebo (n = 118). Alle

pasienter fikk fo at 1 mg 2 ganger daglig. Behandlingen varte 12 måneder.

Leflunom med en daglig dose på minst 10 mg (10 – 25 mg i studie YU203, 20 mg i studiene MN301 og US301) var statistisk signifikant bedre enn placebo når det gjaldt å redusere tegn og symptomer på rev atoid artritt i alle 3 placebo-kontrollerte studier. ACR (American College of Rheumatology)-

r sponsratene studie YU203 var 27,7 % for placebo, 31,9 % for 5 mg, 50,5 % for 10 mg og 54,5 % for 25 mg daglig. I fase III-studiene var ACR-responsratene for leflunomid 20 mg/dag versus placebo 54,6 % versus 28,6 % (studie MN301) og 49,4 % versus 26,3 % (studie US301). Etter 12 måneder med aktiv behandling var ACR-responsratene hos leflunomidpasientene 52,3 % (studie MN301/303), 50,5 % (studie MN302) og 49,4 % (studie US301) sammenlignet med 53,8 % (studie MN301/303) hos sulfasalazinpasienter, 64,8 % (studie MN302) og 43,9 % (studie US301) hos metotreksatpasienter. I studie MN302 hadde leflunomid signifikant mindre effekt enn metotreksat. Imidlertid ble det ikke observert signifikante forskjeller mellom leflunomid og metotreksat når det gjaldt de primære effektparametrene i studie US301. Ingen forskjeller ble observert mellom leflunomid og sulfasalazin (studie MN301). Effekten av leflunomidbehandling ble observert innen 1 måned, og den stabiliserte seg innen 3 - 6 måneder og fortsatte gjennom behandlingsforløpet.

12
Studier etter markedsføringstidspunkt
Leflunomid er blitt undersøkt i en enkelt multisenter, randomisert, dobbeltblind, kontrollert studie medsalg 94 pasienter (47 per arm) med polyartikulær juvenil revmatoid artritt (JRA). Pasientene var 3–17 år
gamle med aktiv polyartikulær JRA uavhengig av type ved debut og de var ikke tidligere behandletfor med metotreksat eller leflunomid. I denne studien var startdosen og vedlikeholdsdosen av leflun mid
valgt ut ifra tre vektklasser: < 20 kg, 20-40 kg, og > 40 kg. Etter 16 uker med behandling var forskjellen i responsratene statistisk signifikant i favør av metotreksatgodkjentfor JRA ”Defini ion of
Improvement (DOI)” ≥ 30 % (p=0,02). Blant de som fikk effekt av behandlingen, var e responsen i 48 uker (se pkt. 4.2).
Mønsteret for bivirkninger av leflunomid og metotreksat ser ut til å være likt, m dosene brukt hos de lettere pasientene gav relativ lav eksponering (se pkt. 5.2). Disse dataene gir i e grunnlag for anbefaling av en effektiv og sikker dose.
En randomisert klinisk studie undersøkte responsratenlengerfor klinisk effekt hos pasienter med tidlig RA som ikke hadde brukt DMARDs tidligere (n=121) som fikk nten 20 mg eller 100 mg leflunomid i to parallelle grupper i løpet av den innledende tre dagers dobb lt-blinde perioden. Den innledende perioden ble fulgt av en ikke-blindet vedlikeholdsperiode på tre måneder, der begge grupper fikk leflunomid 20 mg daglig. Det ble ikke sett noen økt samlet fordel i studiepopulasjonen ved bruk av startdose. Sikkerhetsdata fra begge behandlingsgruppene var i samsvar med den kjente sikkerhetsprofilen for leflunomid, men for komst av gastrointestinale bivirkninger og forhøyede leverenzymverdier hadde en tendens til å være høyere i gruppen som fikk 100 mg leflunomid som startdose.ikke

5.2 Farmakokinetiske egens aper

Leflunomid omdanneserhu tig til den aktive metabolitten A771726 via førstepassasjemetabolisme (ringåpning) i tarmv gg n og leveren. I en studie med radioaktivt merket 14C-leflunomid hos tre friske
frivillige, gjenfant man ikke uomdannet leflunomid i plasma, urin eller feces. I andre studier er Legemidletuomdannet leflunomid i sjeldne tilfeller gjenfunnet i plasma, og da i plasmakonsentrasjoner i ng/ml.
A771726 var d n neste radiomerkede metabolitten som ble gjenfunnet i plasma. Denne metabolitten er ansvar ig for så å si all aktivitet av leflunomid in vivo.
Absorpsjon
Ekskresjonsdata fra 14C-studien indikerte at minst omkring 82 - 95 % av dosen blir absorbert. Tiden til maksimal plasmakonsentrasjon av A771726 nås er meget varierende; maksimale plasmakonsentrasjoner kan forekomme 1 - 24 timer etter inntak av en enkelt dose. Leflunomid kan tas forbindelse med måltid siden absorpsjonen er uendret, uavhengig av om pasienten er fastende eller ei. På grunn av den meget lange halveringstiden til A771726 (ca. 2 uker) ble det i kliniske studier brukt en startdose på 100 mg i 3 dager for raskt å oppnå steady-state plasmakonsentrasjoner av A771726. Uten en startdose ville det tatt nærmere 2 måneder å oppnå steady-state plasmakonsentrasjoner. I flerdosestudier med pasienter med revmatoid artritt, var de farmakokinetiske parametrene for A771726 lineære i doseringsintervallet 5 - 25 mg. I disse studiene var den kliniske effekten tett relatert til plasmakonsentrasjonen av A771726 og til den daglige dosen av leflunomid. Ved et dosenivå på 20 mg/døgn er den gjennomsnittlige plasmakonsentrasjonen av A771726 ved
Pediatrisk populasjon
En randomisert, dobbeltblind, parallellgruppestudie sammenlignet den relative effekten av to ulike daglige vedlikeholdsdoser av leflunomid, 10 mg og 20 mg. Resultatene viser at en vedlikeholdsdose på 20 mg var mer effektiv enn 10 mg, på den annen side var sikkerhetsprofilen gunstigere for vedlikeholdsdosen på 10 mg.

steady-state ca. 35 mikrogram/ml. Ved steady-state akkumulerer plasmakonsentrasjonene 33 - 35 ganger sammenlignet med enkeltdose.

Distribusjon

I humant plasma er A771726 i uttalt grad proteinbundet (albumin). Den ubundne fraksjonen av A771726 er ca. 0,62 %. Bindingen av A771726 er lineær i det terapeutiske konsentrasjonsområdet. Binding av A771726 syntes å være litt redusert og mer variabel i plasma fra pasienter med revmatoid artritt eller kronisk nyreinsuffisiens. Den uttalte proteinbindingen av A771726 kan føre til fortrengning av andre legemidler med høy proteinbinding. In vitro-studier på plasmaproteinbindingsinteraksjoner

med warfarin ved klinisk relevante konsentrasjoner, viste imidlertid ingen interaksjoner. Tilsvarende

salg

studier viste at ibuprofen og diklofenak ikke fortrengte A771726, mens den ubundne fraksjonen av

A771726 økte 2 - 3 ganger ved tilstedeværelse av tolbutamid. A771726 fortrengte ibuprofen,

diklofenak og tolbutamid, men den ubundne fraksjonen av disse legemidlene økte kun med

 

 

10 % - 50 %. Det finnes ingen indikasjoner på at disse effektene er klinisk relevante. I

 

 

overensstemmelse med den uttalte proteinbindingen, har A771726 et lite distribusjonsvolum (ca.

 

11 liter). Det skjer ikke fortrinnsberettiget opptak i erytrocytter.

for

 

Biotransformasjongodkjent

Leflunomid er metabolisert til én primær (A771726) og mange mindre vesentlige metabolitter, inkludert TFMA (4-trifluormetylanilin). Den metabolske biotransformasjonen av leflunomid til A771726 og påfølgende metabolisering av A771726 kontrolleres ikke av ett enkelt enzym, og har vist seg å finne sted i mikrosomale og cytosoliske cellulære fraksjoner. Interaksjonsstudier med cimetidin

CYP-enzymer in vivo kun i liten grad er involvert i metabolise ingen av leflunomid.

(uspesifikk cytokrom P450-hemmer) og rifampicin (uspesifikk cytokrom P450-aktivator), tyder på at

Eliminasjon

lenger

 

Eliminasjon av A771726 er langsom og karakterisert av en tilsynelatende clearance på ca. 31 ml/time.

Eliminasjonshalveringstiden hos pasienter

ca. 2 uker. Etter administrering av en radiomerket dose

av leflunomid, ble radioaktiviteten utskilt i

ike mengder i feces, sannsynligvis via biliær eliminasjon,

ikke

 

og i urinen. A771726 var fortsatt d t kt rbart i urin og feces 36 dager etter en enkel administrering.

Hovedmetabolittene i urin var glu uronidprodukter dannet fra leflunomid (hovedsakelig oppsamlet i tiden 0-24 timer) og et oksanilderivat dannet fra A771726. Hovedmetabolitten i feces var A771726.

Administrering av en pe o al suspensjon av aktivt kull eller kolestyramin fører til en rask og signifikant økning av eliminasjonen av A771726 og fall i plasmakonsentrasjonen hos mennesker (se

pkt. 4.9). Dette antas å skyldes en gastrointestinal dialysemekanisme og/eller en avbryting av

Legemidlet

enterohepatisk kre sløp.er

Nedsatt nyr funksjon

Leflunom

a ministrert som en enkeltdose på 100 mg ble gitt til 3 hemodialysepasienter og til

3 pas enter

kontinuerlig peritonealdialyse (CAPD). A771726 så ut til å ha lik farmakokinetikk hos

CAPD-pasienter som hos friske frivillige. Hos hemodialysepasienter ble det observert en raskere li inasjon av A771726 som ikke hadde sammenheng med ekstraksjon av legemiddel i dialysatet.

Nedsatt leverfunksjon

Det finnes ingen tilgjengelige data vedrørende behandling av pasienter med nedsatt leverfunksjon. Den aktive metabolitten A771726 er i høy grad proteinbundet og elimineres via hepatisk metabolisering og biliær sekresjon. Disse prosessene kan muligens påvirkes av hepatisk dysfunksjon.

Pediatrisk populasjon

Farmakokinetikken til A771726 etter oral administrering av leflunomid er blitt undersøkt hos

73 pediatriske pasienter med polyartikulær juvenile revmatoid artritt (JRA) i alderen 3 til 17 år. Det ble vist at pediatriske pasienter med kroppsvekt ≤ 40 kg har redusert systemisk eksponering (målt ved Css) av A771726 sammenlignet med voksne pasienter med revmatoid artritt (se pkt. 4.2).

Eldre

 

Farmakokinetiske data hos eldre (>65 år) er begrenset, men svarer til farmakokinetikken hos yngre

salg

voksne.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

for

Leflunomid, administrert peroralt og intraperitonealt, har blitt studert i akutte toksisitetsstudier hos

mus og rotter. Gjentatt peroral administrering av leflunomid til mus i opp til 3 måneder, til tter g hunder i opp til 6 måneder og til aper i opp til 1 måned, viste at målorganene for toksisitet hovedsakelig var benmarg, blod, gastrointestinaltraktus, hud, milt,godkjentthymus og lymfeknu er. De

primære effekter er anemi, leukopeni, reduserte trombocyttall og panmyelopati, hvilket gjenspeiler forbindelsens primære virkningsmekanisme (hemming av DNA-syntesen). Hos rott r og hunder ble det funnet Heinz-legemer og/eller Howell-Jollys legemer. Andre effekter funn på hj rte, lever, cornea og luftveiene kan forklares som infeksjoner grunnet immunsuppresjon. Toksisitet hos dyr ble sett ved doser ekvivalente til terapeutiske doser til mennesker.

Leflunomid er ikke mutagent. Den mindre fremtredende metabolitten TFMA (4-trifluormetylanilin)

har imidlertid forårsaket klastogenisitet og punktmutasjoner in vitr , mens det foreligger utilstrekkelig informasjon på dets potensielle mulighet for også å utøve denne effekten in vivo.

I en karsinogenisitetsstudie på rotter viste leflunomidlengerikke karsinogent potensiale. I en

karsinogenisitetsstudie på mus ble det observert økt for komst av malignt lymfom hos hanner i den

gruppen som fikk høyeste dose. Dette ble antatt å være på grunn av den immunsuppressive aktivitet av leflunomid. Hos hunnmus ble det observert doseavhengig økt forekomst av bronkiole-alveolære adenomer og lungekarsinomer. Betydning n av disse funnene hos mus for den kliniske bruken av leflunomid er usikker.

Leflunomid er ikke antigent i dyremod ll r.

Leflunomid er embryotoks sk og teratogent hos rotter og kaniner ved doser i det terapeutiske

ganer

doseintervallet til menneske , og toksisitetsforsøk med gjentatt dosering er det sett bivirkninger på de

mannlige forplantingso

ikke. Fertiliteten ble ikke nedsatt.

Legemidlet

 

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegne se over hjelpestoffer

Tablettkjerne:

Laktose onohydrat

Povidon

Krysspovidon type A

Pregelatinisert maisstivelse

Talkum

Silika, kolloidal vannfri

Laktose, vannfri

Magnesiumstearat

Filmdrasjering:

Titandioksid (E171)

Polydekstrose (E1200)

HDPE bokser med polypropylen skrukork. Pakningsstørrelser á
Ikke relevant.
Hypromellose (E464) Trietylsitrat (E1505) Makrogol 8000

6.2 Uforlikeligheter

6.3

Holdbarhet

 

salg

HDPE bokser: 2 år

 

Blisterpakninger: 2 år

for

6.4

Oppbevaringsbetingelser

 

HDPE bokser: Oppbevares ved høyst 30 °C.

 

Blisterpakninger: Oppbevares ved høyst 25 °C.

 

 

 

6.5Emballasje (type og innhold)

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsfø t.

godkjent

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

 

Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon.

 

7.

 

 

 

lenger

 

INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Teva Pharma B.V.

 

ikke

 

 

Computerweg 10

 

 

 

3542 DR Utrecht

er

 

 

Nederland

 

 

8.

 

 

 

 

MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/11/675/001-005

 

 

 

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 10 Mars 2011

 

10.

OPPDATERINGSDATO

 

 

Legemidlet

 

 

 

 

30 og 100 filmdrasjerte tabletter.

OPA/Alu/PVC – Aluminium blisterpakninger. Pakningsstørrelser á 28, 30 og 100 filmdrasjerte tabletter.

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Leflunomide Teva 20 mg filmdrasjerte tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 20 mg leflunomid.

 

 

 

salg

Hjelpestoffer med kjent effekt:

 

 

 

Hver tablett inneholder 194,5 mg laktosemonohydrat og 6,25 mg vannfri laktose.

 

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

 

 

for

3.

LEGEMIDDELFORM

 

 

 

 

 

 

 

 

Filmdrasjert tablett.

 

 

 

 

Mørk beige, trekantede filmdrasjerte tabletter, preget med ”20” på den

e siden og ”L” på den andre.

4.

KLINISKE OPPLYSNINGER

godkjent

 

 

 

 

 

 

4.1 Indikasjoner

Leflunomid er indisert for behandling av voksne pasi nt m d aktiv revmatoid artritt som et sykdomsmodifiserende antirevmatisk middel (DMARD).

Nylig eller samtidig behandling med hepatotoksiske eller hematotoksiske DMARDs (f.eks.

metotreksat) kan føre til økt forekomst av a vor ige bivirkninger, og initiering av

leflunomidbehandlingen må derfor vurderes nøye med hensyn til disse nytte/risiko-aspektene.

 

 

lenger

Bytte fra leflunomid til annen DMARD ut n en forutgående utvaskingsprosedyre (se pkt. 4.4) kan

dessuten føre til økt risiko for alvorlige bivirkninger, selv lang tid etter byttet.

4.2 Dosering og admin st asjonsmåte

 

 

ikke

 

Behandling med leflunomid bør igangsettes og overvåkes av leger med erfaring i behandling av

revmatoid artri .

er

 

Legemidlet

 

Kontroll av a aninaminotransferase (ALAT) eller serumglutamopyruvattransferase (SGPT) og en totaltelling av b odceller, inkludert differensialtelling av hvite blodceller og telling av trombocytter, må foretas samtidig og med samme frekvens:

før behandlingstart med leflunomid

hver 2. uke de første seks måneder av behandlingen, og

deretter hver 8. uke (se pkt. 4.4).

Dosering

- Ved revmatoid artritt: leflunomidbehandling innledes vanligvis med en startdose på 100 mg én gang daglig i 3 dager. Ved å utelate startdosen kan risikoen for bivirkninger reduseres (se pkt 5.1). Anbefalt vedlikeholdsdose er 10 – 20 mg leflunomid én gang daglig avhengig av hvor alvorlig (aktiv) sykdommen er.

Innsettende terapeutisk effekt sees vanligvis etter 4 til 6 uker og kan forbedres ytterligere i opp til 4 til 6 måneder.

Ingen dosejusteringer er anbefalt for pasienter med mild nyreinsuffisiens.

Ingen dosejusteringer er nødvendig for pasienter over 65 år.

Pediatrisk populasjon

Leflunomide Teva anbefales ikke til pasienter under 18 år da sikkerhet og effekt ikke er fastslått for behandling av juvenil revmatoid artritt (se pkt. 5.1 og 5.2).

Administrasjonsmåte

 

 

 

 

 

salg

Leflunomide Teva tabletter bør svelges hele med en tilstrekkelig mengde væske. Absorpsj nsgraden

av leflunomid påvirkes ikke av samtidig inntak av mat.

 

for

 

4.3

Kontraindikasjoner

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Overfølsomhet overfor virkestoffet (spesielt ved tidligere Stevens-Johnsons syndrom, toksisk

 

 

epidermal nekrolyse, erythema multiforme) eller overfor ett eller flere av h elpestoffene listet

 

 

opp i pkt. 6.1.

 

 

 

godkjent

 

 

Pasienter med nedsatt leverfunksjon.

 

 

 

Pasienter med alvorlig immunsvikt, f.eks. AIDS.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pasienter med signifikant nedsatt benmargsfunksjon ller signifikant anemi, leukopeni,

 

 

nøytropeni eller trombocytopeni av andre grunner enn revmatoid artritt.

 

 

Pasienter med alvorlige infeksjoner (se pkt. 4.4).

 

 

 

Pasienter med moderat til alvorlig nyreinsuffisiens, da det ikke foreligger tilstrekkelig klinisk

 

 

erfaring for denne pasientgrupp n.

lenger

 

 

 

 

 

 

 

 

Pasienter med alvorl g hypoproteinemi, f.eks. nefrotisk syndrom.

 

 

Gravide eller fe tile kvinner som ikke bruker sikker prevensjon under behandling med

 

 

leflunomid, og d

ikke

 

 

 

 

 

 

så lenge plasmanivåene av den aktive metabolitten er over 0,02 mg/l (se

 

pkt. 4.6). Gravidit t må utelukkes før initiering av leflunomidbehandling.

 

 

 

 

tter

 

 

 

 

 

Amm nde kvinner (se pkt. 4.6).

 

 

 

 

4.4

A varsler og forsiktighetsregler

 

 

 

 

Sa

tidig behandling med hepatotoksiske eller hematotoksiske DMARDs (f.eks. metotreksat) frarådes.

Legemidlet

 

 

 

 

 

 

 

D n aktive metabolitten til leflunomid, A771726, har lang halveringstid, vanligvis 1 - 4 uker. Alvorlige bivirkninger kan oppstå (f.eks. hepatotoksisitet, hematotoksisitet eller allergiske reaksjoner, se nedenfor), selv om behandlingen med leflunomid er avsluttet. Dersom slike tilstander inntreffer, eller dersom A771726 av andre grunner raskt må fjernes fra kroppen, må utvaskningsprosedyren følges. Prosedyren kan gjentas når det er klinisk nødvendig.

For utvaskingsprosedyre og andre anbefalinger i tilfelle ønske om graviditet, eller dersom utilsiktet graviditet skulle oppstå, se pkt. 4.6.

Leverpåvirkninger
Sjeldne tilfeller av alvorlig leverskade, inkludert tilfeller med fatal utgang, er rapportert under behandling med leflunomid. De fleste tilfeller oppstod i løpet av de første seks måneder av behandling. Samtidig behandling med andre levertoksiske legemidler var ofte til stede. Det er meget viktig at monitoreringsanbefalingene følges nøye.

ALAT (SGPT) må kontrolleres før behandlingsstart med leflunomid og med samme frekvens som salg totaltelling av blodceller (hver 2. uke) de første seks måneder av behandlingen, deretter hver 8. uke.

Ved forhøyet ALAT (SGPT) på mellom 2 og 3 ganger øvre normalverdi, bør dosereduksjon fra 20 mg til 10 mg vurderes og monitorering må foretas ukentlig. Hvis ALAT (SGPT)-økning over 2 ganger øvre normalverdi vedvarer, eller hvis ALAT øker til over 3 ganger øvre normalverdi, må behandling med leflunomid avsluttes og utvaskingsprosedyre settes i gang. Det anbefales å fortsette m nit rering av leverenzymer etter avsluttet behandling med leflunomid til leverenzymnivåene har sunket til det

normale.

for

 

På grunn av muligheten for additive levertoksiske effekter, anbefales det at alkoholi tak unngås under behandling med leflunomid.

Siden den aktive metabolitten til leflunomid, A771726, er sterkt proteinbundet og utskilles via levermetabolisme og biliær sekresjon, er det ventet at plasmanivået av A771726 er forhøyet hos pasienter med hypoproteinemi. Leflunomide Teva er kontraindisert h s pasienter med alvorlig hypoproteinemi eller nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3).

Hematologiske reaksjoner

godkjent

Både ALAT og en totaltelling av blodceller, inkludert diff nsialtelling av hvite blodceller og trombocytter, må utføres før behandlingen med leflu omid innledes, hver 2. uke de første 6 månedene av behandlingen samt hver 8. uke deretter.

Risikoen for hematologiske forstyrrelser er økt hos pasienter som tidligere har hatt anemi, leukopeni

og/eller trombocytopeni, og hos pasi nt r med nedsatt benmargsfunksjon eller som har risiko for

benmargssuppresjon. Dersom sli

 

lenger

ff t r oppstår, bør man vurdere en utvaskingsprosedyre (se

nedenfor) for å redusere plasmanivåene av A771726.

 

 

ikke

 

Ved alvorlige hematologiske eaksjoner, inkludert pancytopeni, må behandlingen med Leflunomide

Teva og annen myelosupp essiv behandling som gis samtidig avbrytes, og utvaskingsprosedyre

initieres.

er

 

 

 

 

 

 

Kombinasjon m d andre behandlingsregimer

Samti

ig bruk av leflunomid og antimalariamidler brukt ved revmatiske sykdommer (f.eks. klorokin

og hy

roksyklorokin), intramuskulært eller peroralt gull, D-penicillamin, azatioprin og andre

immunsuppressive midler inkludert tumornekreosefaktor alfahemmere er ikke tilstrekkelig undersøkt

Legemidletpå det nåværende tidspunkt randomiserte studier (unntatt metotreksat, se pkt. 4.5.). Risikoen assosiert ko binasjonsbehandling, særlig ved langtidsbehandling, er ukjent. Siden slik behandling kan

føre til additiv eller til og med synergistisk toksisitet (f.eks. hepato- eller hematotoksisitet), er kombinasjon med annet sykdomsmodifiserende antirevmatikum (f.eks. metotreksat) ikke tilrådelig.

Forsiktighet må utvises når leflunomid gis sammen med legemidler som metaboliseres av CYP2C9, slik som fenytoin, warfarin, fenprokumon og tolbutamid. Unntatt fra dette er ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs).

Bytte til annen behandling

Siden leflunomid forblir lenge i kroppen, kan et bytte til et annet sykdomsmodifiserende antirevmatikum (f.eks. metotreksat), uten at en utvaskingsprosedyre er gjennomført (se nedenfor), øke muligheten for additiv risiko selv lenge etter byttet (dvs. kinetiske interaksjoner, organtoksisitet).

På lignende måte kan ny behandling med hepatotoksiske eller hematotoksiske legemidler (f.eks. metotreksat) føre til økt forekomst av bivirkninger. Initiering av leflunomidbehandlingen skal derfor vurderes nøye med hensyn til disse nytte/risiko-aspektene, og det anbefales tettere kontroll i den initiale fasen etter preparatbyttet.

Hudreaksjoner

 

 

 

 

salg

Ved ulcerøs stomatitt bør behandling med leflunomid seponeres.

 

 

 

Svært sjeldne tilfeller av Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse er rapportert

 

 

 

 

 

 

for

 

hos pasienter behandlet med leflunomid. Så snart hud- og/eller slimhinnereaksjo er observeres, noe

 

som styrker mistanken om slike alvorlige reaksjoner, skal behandlingen med L flu omide Teva og

 

annen mulig assosiert behandling avbrytes, og utvaskingsprosedyre av leflunomid straks initieres. I

 

slike tilfeller er en fullstendig utvasking meget viktig, og ny behandling med leflunomid er

 

 

kontraindisert (se pkt. 4.3).

 

 

 

 

 

Pustuløs psoriasis og forverret psoriasis har blitt rapportert etter bruk av leflunomid. Avslutning av

 

behandlingen kan vurderes utifra hensyn til pasientens sykdom og sykd mshistorie.

 

 

Infeksjoner

 

 

godkjent

 

 

Det er kjent at legemidler med immunsuppressive

nskap r, som leflunomid, kan føre til at

 

pasienter blir mer mottakelige for infeksjoner, i klusive opportunistiske infeksjoner. Infeksjoner kan

 

få et mer alvorlig forløp, og kan derfor kreve tidlig og aggressiv behandling. Hvis alvorlige,

 

ukontrollerte infeksjoner skulle forekomm , kan d t bli nødvendig å avbryte leflunomidbehandlingen

og utføre en utvaskingsprosedyre som beskrevet nedenfor.

 

 

 

 

 

lenger

 

 

 

Sjeldne tilfeller av progressiv multifo al l ukoencefalopati (PML) er blitt rapportert hos pasienter som

fikk leflunomid sammen med andre immunsuppressiva.

 

 

 

Risikoen for tuberkulose bør vurderes. En tuberkulinreaksjonstest bør overveies hos pasienter med

 

andre tuberkuloserisikofakto er.ikke

 

 

 

 

 

Respiratoriske reaksjon

 

 

 

 

 

 

er

 

 

 

 

 

Interstitie

ung sykdom er rapportert under behandling med leflunomid (se pkt. 4.8). Risikoen for at

 

dette skal inntreffe er økt hos pasienter med interstitiell lungesykdom i anamnesen. Interstitiell

 

lungesyk

om er en potensielt livstruende tilstand som kan oppstå akutt mens behandling pågår.

 

Legemidlet

 

 

 

 

 

Lungesymptomer som hoste og dyspné kan være grunnlag for seponering av behandlingen og for eventuelle videre undersøkelser.

P rifer nevropati

Tilfeller av perifer nevropati har blitt rapportert hos pasienter som tar Leflunomide Teva. Seponering av Leflunomide Teva førte til bedring hos de fleste pasientene. Imidlertid var det stor variasjon i endelig utfall, dvs. hos noen pasienter gikk nevropatien helt tilbake, mens andre pasienter fikk vedvarende symptomer. Alder over 60 år, samtidig bruk av nevrotoksiske legemidler og diabetes kan øke risikoen for perifer nevropati. Hvis en pasient som tar Leflunomide Teva utvikler perifer nevropati, bør seponering og utvaskingsprosedyre vurderes (se pkt. 4.4).

Blodtrykk

Blodtrykket må kontrolleres før start av leflunomidbehandling, og deretter med jevne mellomrom.

Reproduksjon (anbefalinger for menn)

Mannlige pasienter skal gjøres oppmerksomme på risikoen for føtal toksisitet forårsaket av far. Sikker prevensjon skal brukes under leflunomidbehandling.

Det finnes ingen spesifikke data vedrørende risikoen for føtal toksisitet overført fra far til foster.

salg

 

Dyrestudier har ikke blitt utført for å evaluere denne spesifikke risikoen. For å minimalisere eventuell

risiko, bør menn som ønsker å bli far vurdere å seponere leflunomid samt ta 8 g kolestyramin 3 ganger

daglig i 11 dager eller 50 g aktivt kull 4 ganger daglig i 11 dager.

 

for

 

 

 

 

 

 

 

I begge tilfeller foretas første måling av plasmakonsentrasjonen av A771726 etter avsluttet inntak av

 

kull/kolestyramin. Deretter måles den igjen etter en periode på minst 14 dager. Hvis begge målingene

viser plasmakonsentrasjoner under 0,02 mg/l, og behandlingspausen har vart i minst 3 måneder, er

 

risikoen for føtal toksisitet svært lav.

 

 

godkjent

 

 

 

 

 

 

 

 

Utvaskingsprosedyre

 

 

 

 

 

 

Kolestyramin 8 g administreres 3 ganger daglig. Alternativt gis 50 aktivt

ull 4 ganger daglig.

 

Varigheten av en fullstendig ”wash out” er vanligvis 11 dager, men kan en

res avhengig av kliniske

 

verdier og laboratoriefunn.

 

 

 

 

 

 

Laktose

lenger

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Leflunomide Teva inneholder laktose. Pasienter med sj ldn , arvelige problemer med

 

 

galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktas mangel (Lapp lactase deficiency) eller

 

glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette

emidlet.

 

 

 

 

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjonsstudier har kun blittikkeutført på voksne.

Et økt antall bivirkninger kan fore omme ved ny eller samtidig behandling med levertoksiske eller hematotoksiske legemidler, eller hvis leflunomidbehandlingen etterfølges av slike legemidler uten en utvaskingsperiode påerfo hånd (se også veiledning vedrørende kombinasjon med andre behandlinger, pkt. 4.4). Derfor er tette kontroll av leverenzymer og hematologiske parametre anbefalt i den første perioden etter preparatskifte.

LegemidletI en liten (n=30) s udie hvor leflunomid (10 – 20 mg daglig) ble gitt samtidig med metotreksat (10 - 25 mg uk ntlig) så man en økning i leverenzymer på 2-3 ganger utgangsnivåene hos 5 av

30 pasienter. Nivåene normaliserte seg igjen hos alle pasientene, hos 2 ved fortsatt behandling med begge legemi ler og hos 3 etter seponering av leflunomid. Økning i leverenzymer over 3 ganger utgangsn våene ble observert hos 5 andre pasienter. Alle disse tilfellene normaliserte seg også, 2 ved fortsatt behandling med begge legemidlene og 3 etter seponering av leflunomid.

D ble ikke observert noen farmakokinetiske interaksjoner mellom leflunomid (10 - 20 mg daglig) og metotreksat (10 - 25 mg ukentlig) hos pasienter med revmatoid artritt.

Det anbefales at pasienter som får leflunomid ikke behandles med kolestyramin eller aktivt kull, fordi dette fører til en rask og signifikant reduksjon i plasmakonsentrasjonen av A771726 (den aktive metabolitten til leflunomid; se også pkt. 5). Det antas at mekanismen er avbrytelse av enterohepatisk kretsløp og/eller gastrointestinal dialyse av A771726.

Hvis pasienten allerede bruker ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) og/eller kortikosteroider, kan disse brukes videre etter oppstart av leflunomid.

Enzymene som er involvert i metaboliseringen av leflunomid og dets metabolitter er ikke nøyaktig klarlagt. En in vivo interaksjonsstudie med cimetidin (uspesifikk cytokrom P450-hemmer) har ikke vist signifikant interaksjon. Etter samtidig administrering av en enkelt dose leflunomid til personer som fikk flere doser av rifampicin (uspesifikk cytokrom P450-aktivator), økte maksimumnivåene av A771726 med ca. 40 %, mens AUC ikke ble endret signifikant. Virkningsmekanismen er ukjent.

In vitro-studier tyder på at A771726 hemmer aktiviteten av cytokrom P4502C9 (CYP2C9). Det ble

salg

 

ikke observert sikkerhetsproblemer i kliniske studier hvor leflunomid og NSAID-preparater med

 

CYP2C9-metabolisering ble gitt samtidig. Forsiktighet bør utvises når leflunomid gis sammen med

 

legemidler (med unntak av NSAIDs) som metaboliseres via CYP2C9, slik som fenytoin, warfarin,

 

fenprokumon og tolbutamid.

 

for

 

 

 

 

I en studie hvor leflunomid ble gitt samtidig med en trifasisk p-pille inneholdende 30 mikr gram

 

etinyløstradiol til friske frivillige kvinner, ble ikke antikonsepsjonseffekten redusert, og A771726-

 

farmakokinetikken var innenfor de forventede områdene.

godkjent

 

 

Vaksinasjoner

 

 

 

 

 

Ingen kliniske data vedrørende effekten og sikkerheten av vaksinasjoner under leflunomidbehandling foreligger. Vaksinasjon med levende vaksiner er imidlertid ikke anbefalt. Den lange halveringstiden til leflunomid bør tas hensyn til dersom vaksinasjon med levende vaksine etter seponering av Leflunomide Teva overveies.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Den aktive metabolitten av leflunomid, A771726, mist nk s å forårsake alvorlige misdannelser ved bruk under graviditet. Leflunomide Teva er ko trai disert ved graviditet (se pkt. 4.3).

Kvinner i fertil alder må bruke adekvat prev nsjon under og opp til 2 år etter behandling (se punktet

“Behandlingspause” nedenfor) eller opp til 11 dager etter behandlingen (se punktet

“Utvaskingsprosedyre” nedenfor).

lenger

Pasienten skal informeres om å onta

te lege hvis menstruasjonen er forsinket eller det er annet som

kan tyde på graviditet, slik at graviditetstest kan utføres. Hvis graviditetstesten er positiv, må legen og

pasienten diskutere risiko ved graviditet. Det er mulig at hurtig reduksjon av plasmakonsentrasjonen

 

er

til den aktive metabolitten, medikkeoppstart av nedenfor beskrevne eliminasjonsprosedyre ved første tegn

på uteblitt menstruasjon, kan redusere den mulige skadevirkning av leflunomid på fosteret.

Legemidlet

 

En liten prosp k iv s udie fulgte en gruppe kvinner (n=64) som ble gravide uten at det var planlagt og som tok lef unomid i en periode inntil tre uker etter befruktning og etter dette gjennomgikk en

prose yre med egemiddelutvaskning. Ingen signifikante forskjeller (p=0,13) ble sett i totalantallet av store strukturelle misdannelser (5,4 %) sammenlignet med en av sammenligningsgruppene (4,2 % i en gruppe med samme sykdom [n=108] og 4,2 % i friske gravide kvinner [n=78]).

For kvinner som behandles med leflunomid, og som ønsker å bli gravide, anbefales én av følgende prosedyrer for å sikre at fosteret ikke blir eksponert for toksiske konsentrasjoner av A771726 (dvs. under 0,02 mg/l):

Behandlingspause

Plasmanivået av A771726 kan forventes å være over 0,02 mg/l i en lang periode. Konsentrasjonen kan forventes å synke til under 0,02 mg/l ca. 2 år etter seponering av leflunomid.

Etter 2 års behandlingspause, foretas første måling av plasmakonsentrasjonen av A771726. Deretter må plasmakonsentrasjonen måles igjen etter en periode på minst 14 dager. Hvis begge disse målingene viser konsentrasjoner under 0,02 mg/l, forventes ikke teratogen risiko.

For ytterligere informasjonen om plasmakonsentrasjonstesten, vennligst kontakt innehaver av markedsføringstillatelsen eller den lokale representanten (se pkt. 7).

Utvaskingsprosedyre

 

 

 

 

salg

Etter seponering av leflunomid gis:

 

 

 

• 8 g kolestyramin 3 ganger daglig i 11 dager.

 

 

 

• alternativt 50 g aktivt kull 4 ganger daglig i 11 dager.

 

 

 

 

 

 

 

 

Selv etter en av ovenstående utvaskingsprosedyrer, er det nødvendig med to separate tester med minst

14 dagers mellomrom og en pause på halvannen måned fra første gang plasmakonsentrasjonen er

 

under 0,02 mg/l til befruktning skjer.

 

 

for

 

 

 

 

 

 

 

Fertile kvinner bør informeres om at en pause på 2 år etter behandlingsstopp r nødv dig før de kan

 

bli gravide. Hvis en pause på opp til ca. 2 år med sikker prevensjon anses som ikke praktisk

 

gjennomførbart, kan en profylaktisk utvaskingsprosedyre anbefales.

 

 

Både kolestyramin og aktivt kull kan påvirke absorpsjonen av østrogener og progestogener, slik at

 

sikker prevensjon ikke kan garanteres med p-piller under utvaskingspr sedyren med kolestyramin

 

eller aktivt kull. Alternative prevensjonsmetoder anbefales.

godkjent

 

 

Amming

 

 

 

 

 

Dyrestudier indikerer at leflunomid og dets metabolitt

pass rer over i brystmelk. Ammende skal

 

derfor ikke bruke leflunomid.

 

 

 

 

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

 

 

 

Ved bivirkninger som svimmelhet, kan pasilengerntens konsentrasjonsevne og reaksjonsevne svekkes. I

 

slike tilfeller bør pasienten ikke jøre bil ller betjene maskiner.

 

 

4.8 Bivirkninger

 

ikke

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sammendrag av sikke hetsp ofilen

 

 

 

 

De hyppigst rappor er bivirkningene med leflunomid er: mild økning av blodtrykket, leukopeni,

 

 

er

 

 

 

 

 

parestesi, hod pin , svimmelhet, diaré, kvalme, oppkast, påvirkning av munnslimhinnen (f.eks. aftøs

 

stomatitt, munnsår), abdominalsmerter, økt hårtap, eksem, utslett (inkludert makulopastuløst utslett),

 

pruritus, tørr hud, tenosynovitt, økning av CK, anoreksi, vekttap (vanligvis ubetydelig), asteni, milde

 

allerg ske reaksjoner og forhøyete leverparametre (transaminaser (spesielt ALAT), sjeldnere gamma

 

GT, alkalisk fosfatase, bilirubin).

 

 

 

 

Klassifisering av forventede bivirkningsfrekvenser:

 

 

 

 

Svært vanlige (≥1/10); vanlige (≥1/100 til <1/10); mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100); sjeldne

 

(≥1/10 000 til <1/1000); svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige

 

data).

 

 

 

 

 

 

Legemidlet

 

 

 

 

 

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

 

Infeksiøse og parasittære sykdommer

 

 

 

 

Sjeldne:

alvorlige infeksjoner, inklusive sepsis som kan være fatal

 

 

Som andre legemidler med immunsuppressiv effekt, kan leflunomid øke mottakeligheten for infeksjoner, inklusive opportunistiske infeksjoner (se også pkt. 4.4). Derfor kan den totale forekomsten av infeksjoner øke (spesielt rhinitt, bronkitt og pneumoni).

Godartede, ondartede og uspesifiserte svultser (inkludert cyster og polypper)

Risiko for malignitet, særlig lymfoproliferative sykdommer, er økt under behandling med visse immunsuppressive legemidler.

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

 

 

 

salg

Vanlige:

leukopeni (leukocytter >2 g/l)

 

 

Mindre vanlige:

anemi, mild trombocytopeni (trombocytter <100 g/l)

 

 

Sjeldne:

pancytopeni (antagelig via antiproliferativ mekanisme), leukopeni

for

 

(leukocytter <2 g/l), eosinofili

 

 

 

 

Svært sjeldne:

agranulocytose

 

 

 

 

Nylig eller samtidig behandling eller sammenhengende bruk av potensielle myelotoksiske midler kan

være assosiert med økt risiko for hematologiske effekter.

 

 

 

Forstyrrelser i immunsystemet

 

 

 

 

Vanlige:

milde allergiske reaksjoner

 

 

 

Svært sjeldne:

alvorlige anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner, vas

ulitt, inkludert

 

 

 

kutan nekrotiserende vaskulitt.

 

 

 

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

 

 

 

Vanlige:

økning av CK

 

 

 

 

Mindre vanlige:

hypokalemi, hyperlipidemi, hypofosfatemi godkjent

 

 

Sjeldne:

økning av LDH

lenger

 

 

 

Ikke kjent:

hypourikemi

 

 

 

Psykiatriske lidelser

 

 

 

 

Mindre vanlige:

angst

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

 

 

 

Vanlige:

parestesi, hodepin , svimmelhet, perifer nevropati

 

 

 

Hjertesykdommer

er

 

 

 

 

Vanlige:

mild økningikkeav blodtrykket

 

 

 

Sjeldne:

alvorlig økning av blodtrykket

 

 

 

Legemidlet gamma GT, alkalisk fosfatase, bilirubin)

 

 

 

Sykdommer i r spirasjonsorganer, thorax og mediastinum

 

 

 

Sjeldne:

interstitiell lungesykdom (inkl. interstitiell pneumoni) som kan være

 

 

 

livstruende

 

 

 

 

Gastro ntestinale sykdommer

 

 

 

 

Vanlige:

diaré, kvalme, oppkast, påvirkning av munnslimhinnen (f.eks. aftøs

 

 

 

stomatitt, munnsår), abdominalsmerter

 

 

 

Mindre vanlige:

smaksforstyrrelser

 

 

 

 

Svært sjeldne:

pankreatitt

 

 

 

 

Sykdommer lever og galleveier

 

 

 

 

Vanlige:

forhøyede leverparametre (transaminaser [spesielt ALAT], sjeldnere

 

 

Sjeldne:

hepatitt, gulsott/kolestase

 

 

 

Svært sjeldne:

alvorlig leverskade som leversvikt og akutt levernekrose som kan være

 

 

fatal

 

 

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet
Vanlig:
Ikke kjent:

Hud- og underhudssykdommer

 

 

 

Vanlige:

økt hårtap, eksem, utslett (inkludert makulopapuløst utslett), pruritus,

 

 

 

tørr hud

 

 

 

Mindre vanlige:

urtikaria

 

 

 

Svært sjeldne:

toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons syndrom, erytema

 

 

Ikke kjent:

multiforme

 

 

 

kutan lupus erythematosus, pustuløs psoriasis eller forverret psoriasis

 

salg

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

 

 

Vanlige:

tenosynovitt

 

 

Mindre vanlige:

seneruptur

 

 

Sykdommer i nyre og urinveier

 

for

Ikke kjent:

nyresvikt

 

 

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

godkjent

 

 

 

 

marginal (reversibel) reduksjon av sædkonsentrasjon, totalt sæda all og hurtig progressiv bevegelighet

anoreksi, vekttap (vanligvis ubetydelig), asteni

4.9 Overdosering

Symptomer

Det har vært rapportert kronisk overdose hos pasient som daglig har inntatt leflunomid i doser på

opp til fem ganger anbefalt daglig dose, og akutt overdose hos voksne og barn har vært rapportert.

Ingen bivirkninger ble rapportert i majoriteten av keltrapporter med overdose. Bivirkninger i

samsvar med sikkerhetsprofilen for leflunomid var: abdominalsmerter, kvalme, diaré, forhøyede

leverenzymer, anemi, leukopeni, pruritus og utsl tt.

Behandling

lenger

Ved overdose eller forgiftning anbefales det å gi kolestyramin eller aktivt kull for å fremskynde

utskillelsen. Kolestyramin g tt peroralt en dose på 8 g tre ganger daglig i 24 timer til tre friske

frivillige, reduserte plasman vået av A771726 med ca. 40 % i løpet av 24 timer og med 49 % - 65 % i

løpet av 48 timer.

 

ikke

Administrering av ak ivt kull (pulver blandet ut til en suspensjon), enten peroralt eller via sonde (50 g

hver 6. time 24

er

 

imer), har vist seg å redusere plasmakonsentrasjonen av den aktive metabolitten

LegemidletA771726 m d 37 % i løpet av 24 timer og med 48 % i løpet av 48 timer.

Disse utvaskingsprosedyrene kan gjentas hvis klinisk nødvendig.

Studier ed både hemodialyse og CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) indikerer at

A771726, hovedmetabolitten til leflunomid, ikke er dialyserbar.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: selektive immunsuppressiver, ATC-kode: L04A A13.

Humanfarmakologi

Klinisk effekt og sikkerhet
Revmatoid artritt
Leflunomid er et sykdomsmodifiserende antirevmatisk legemiddel med antiproliferative egenskaper.
Dyrefarmakologi

Leflunomid er effektivt i dyremodeller med artritt og andre autoimmune sykdommer og transplantasjon, særlig hvis det gis i løpet av sensibiliseringsfasen. Det har immunmodulerende/immunsuppressive karakteristika, virker som et antiproliferativt middel og har antiinflammatoriske egenskaper. Leflunomid har i dyremodeller vist best beskyttende effekt på autoimmune sykdommer når det blir gitt tidlig i sykdomsforløpet.

In vivo blir leflunomid raskt og nærmest fullstendig metabolisert til A771726, som er aktivt in vitro og som antas å være ansvarlig for den terapeutiske effekten.

Virkningsmekanisme

for

salg

 

A771726, den aktive metabolitten til leflunomid, inhiberer det humane enzymet

 

dihydroorotat-dehydrogenase (DHODH) og viser antiproliferativ aktivitet.

 

 

 

Effekten av leflunomid i behandlingen av revmatoid artritt er vist i 4 ntrollerte studier (1 i fase II og

3 i fase III). I fase II-studien, studie YU203, ble 402 personer med aktiv revmatoid artritt randomisert

til placebo (n = 102), leflunomid 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) eller 25 mg daglig (n = 104).

Behandlingen varte i 6 måneder.

lenger

godkjent

 

Alle leflunomidpasientene i fase III-studiene fikk en initialdose på 100 mg i 3 dager.

I studie MN301 ble 358 personer med aktiv revmatoid artritt randomisert til leflunomid 20 mg daglig (n = 133), sulfasalazin 2 g daglig (n = 133) placebo (n = 92). Behandlingen varte i 6 måneder.

Studie MN303 var en valgfriikke6-mån d rs blindet fortsettelse av MN301 uten placeboarmen, hvilket ga en 12 måneders sammenligning av l flunomid og sulfasalazin.

I studie MN302 ble 999 personer med aktiv revmatoid artritt randomisert til leflunomid 20 mg daglig (n = 501) eller metotreksat 7,5 mg pr. uke økende til 15 mg pr. uke (n = 498). Folattilskudd var valgfritt og ble bare benytteter av 10 % av pasientene. Behandlingen varte i 12 måneder.

I studie US301 ble 482 p rsoner med aktiv revmatoid artritt randomisert til leflunomid 20 mg daglig Legemidlet(n = 182), m to r ksat 7,5 mg pr. uke økende til 15 mg pr. uke (n = 182) eller placebo (n = 118). Alle

pasienter fikk fo at 1 mg 2 ganger daglig. Behandlingen varte 12 måneder.

Leflunom med en daglig dose på minst 10 mg (10 – 25 mg i studie YU203, 20 mg i studiene MN301 og US301) var statistisk signifikant bedre enn placebo når det gjaldt å redusere tegn og symptomer på rev atoid artritt i alle 3 placebo-kontrollerte studier. ACR (American College of Rheumatology)-

r sponsratene studie YU203 var 27,7 % for placebo, 31,9 % for 5 mg, 50,5 % for 10 mg og 54,5 % for 25 mg daglig. I fase III-studiene var ACR-responsratene for leflunomid 20 mg/dag versus placebo 54,6 % versus 28,6 % (studie MN301) og 49,4 % versus 26,3 % (studie US301). Etter 12 måneder med aktiv behandling var ACR-responsratene hos leflunomidpasientene 52,3 % (studie MN301/303), 50,5 % (studie MN302) og 49,4 % (studie US301) sammenlignet med 53,8 % (studie MN301/303) hos sulfasalazinpasienter, 64,8 % (studie MN302) og 43,9 % (studie US301) hos metotreksatpasienter. I studie MN302 hadde leflunomid signifikant mindre effekt enn metotreksat. Imidlertid ble det ikke observert signifikante forskjeller mellom leflunomid og metotreksat når det gjaldt de primære effektparametrene i studie US301. Ingen forskjeller ble observert mellom leflunomid og sulfasalazin (studie MN301). Effekten av leflunomidbehandling ble observert innen 1 måned, og den stabiliserte seg innen 3 - 6 måneder og fortsatte gjennom behandlingsforløpet.

26
Studier etter markedsføringstidspunkt
Leflunomid er blitt undersøkt i en enkelt multisenter, randomisert, dobbeltblind, kontrollert studie medsalg 94 pasienter (47 per arm) med polyartikulær juvenil revmatoid artritt (JRA).Pasientene var 3–17 år
gamle med aktiv polyartikulær JRA uavhengig av type ved debut, og de var ikke tidligere behandletfor med metotreksat eller leflunomid. I denne studien var startdosen og vedlikeholdsdosen av leflun mid
valgt ut ifra tre vektklasser: < 20 kg, 20-40 kg, og > 40 kg. Etter 16 uker med behandling var forskjellen i responsratene statistisk signifikant i favør av metotreksatgodkjentfor JRA ”Defini ion of
Improvement (DOI)” ≥ 30 % (p=0,02). Blant de som fikk effekt av behandlingen, var e responsen i 48 uker (se pkt. 4.2).
Mønsteret for bivirkninger av leflunomid og metotreksat ser ut til å være likt, m dosene brukt hos de lettere pasientene gav relativ lav eksponering (se pkt. 5.2). Disse dataene gir i e grunnlag for anbefaling av en effektiv og sikker dose.
En randomisert klinisk studie undersøkte responsratenlengerfor klinisk effekt hos pasienter med tidlig RA som ikke hadde brukt DMARDs tidligere (n=121) som fikk nten 20 mg eller 100 mg leflunomid i to parallelle grupper i løpet av den innledende tre dagers dobb lt-blinde perioden. Den innledende perioden ble fulgt av en ikke-blindet vedlikeholdsperiode på tre måneder, der begge grupper fikk leflunomid 20 mg daglig. Det ble ikke sett noen økt samlet fordel i studiepopulasjonen ved bruk av startdose. Sikkerhetsdata fra begge behandlingsgruppene var i samsvar med den kjente sikkerhetsprofilen for leflunomid, men for komst av gastrointestinale bivirkninger og forhøyede leverenzymverdier hadde en tendens til å være høyere i gruppen som fikk 100 mg leflunomid som startdose.ikke
5.2 Farmakokinetiske egens aper
Leflunomid omdann serhu tig til den aktive metabolitten A771726 via førstepassasjemetabolisme
(ringåpning) i tarmv gg n og leveren. I en studie med radioaktivt merket 14C-leflunomid hos tre friske Legemidletfrivillige, gjenfant man ikke uomdannet leflunomid i plasma, urin eller feces. I andre studier er
uomdannet f unomid i sjeldne tilfeller gjenfunnet i plasma, og da i plasmakonsentrasjoner i ng/ml. A771726 var d n neste radiomerkede metabolitten som ble gjenfunnet i plasma. Denne metabolitten er ansvarl g for så å si all aktivitet av leflunomid in vivo.
Absorpsjon
Ekskresjonsdata fra 14C-studien indikerte at minst omkring 82 - 95 % av dosen blir absorbert. Tiden til maksimal plasmakonsentrasjon av A771726 nås er meget varierende; maksimale plasmakonsentrasjoner kan forekomme 1 - 24 timer etter inntak av en enkelt dose. Leflunomid kan tas forbindelse med måltid siden absorpsjonen er uendret, uavhengig av om pasienten er fastende eller ei. På grunn av den meget lange halveringstiden til A771726 (ca. 2 uker) ble det i kliniske studier brukt en startdose på 100 mg i 3 dager for raskt å oppnå steady-state plasmakonsentrasjoner av A771726. Uten en startdose ville det tatt nærmere 2 måneder å oppnå steady-state plasmakonsentrasjoner. I flerdosestudier med pasienter med revmatoid artritt, var de farmakokinetiske parametrene for A771726 lineære i doseringsintervallet 5 - 25 mg. I disse studiene var den kliniske effekten tett relatert til plasmakonsentrasjonen av A771726 og til den daglige dosen av leflunomid. Ved et dosenivå på 20 mg/døgn er den gjennomsnittlige plasmakonsentrasjonen av A771726 ved
Pediatrisk populasjon
En randomisert, dobbeltblind, parallellgruppestudie sammenlignet den relative effekten av to ulike daglige vedlikeholdsdoser av leflunomid, 10 mg og 20 mg. Resultatene viser at en vedlikeholdsdose på 20 mg var mer effektiv enn 10 mg, på den annen side var sikkerhetsprofilen gunstigere for vedlikeholdsdosen på 10 mg.

steady-state ca. 35 mikrogram/ml. Ved steady-state akkumulerer plasmakonsentrasjonene 33 - 35 ganger sammenlignet med enkeltdose.

Distribusjon

I humant plasma er A771726 i uttalt grad proteinbundet (albumin). Den ubundne fraksjonen av A771726 er ca. 0,62 %. Bindingen av A771726 er lineær i det terapeutiske konsentrasjonsområdet. Binding av A771726 syntes å være litt redusert og mer variabel i plasma fra pasienter med revmatoid artritt eller kronisk nyreinsuffisiens. Den uttalte proteinbindingen av A771726 kan føre til fortrengning av andre legemidler med høy proteinbinding. In vitro-studier på plasmaproteinbindingsinteraksjoner

med warfarin ved klinisk relevante konsentrasjoner, viste imidlertid ingen interaksjoner. Tilsvarende

salg

studier viste at ibuprofen og diklofenak ikke fortrengte A771726, mens den ubundne fraksjonen av

A771726 økte 2 - 3 ganger ved tilstedeværelse av tolbutamid. A771726 fortrengte ibuprofen,

diklofenak og tolbutamid, men den ubundne fraksjonen av disse legemidlene økte kun med

 

 

10 % - 50 %. Det finnes ingen indikasjoner på at disse effektene er klinisk relevante. I

 

 

overensstemmelse med den uttalte proteinbindingen, har A771726 et lite distribusjonsvolum (ca.

 

11 liter). Det skjer ikke fortrinnsberettiget opptak i erytrocytter.

for

 

Biotransformasjongodkjent

Leflunomid er metabolisert til én primær (A771726) og mange mindre vesentlige metabolitter, inkludert TFMA (4-trifluormetylanilin). Den metabolske biotransformasjonen av leflunomid til A771726 og påfølgende metabolisering av A771726 kontrolleres ikke av ett enkelt enzym, og har vist seg å finne sted i mikrosomale og cytosoliske cellulære fraksjoner. Interaksjonsstudier med cimetidin

CYP-enzymer in vivo kun i liten grad er involvert i metabolise ingen av leflunomid.

(uspesifikk cytokrom P450-hemmer) og rifampicin (uspesifikk cytokrom P450-aktivator), tyder på at

Eliminasjon

lenger

 

Eliminasjon av A771726 er langsom og karakterisert av en tilsynelatende clearance på ca. 31 ml/time.

Eliminasjonshalveringstiden hos pasienter

ca. 2 uker. Etter administrering av en radiomerket dose

av leflunomid, ble radioaktiviteten utskilt i

ike mengder i feces, sannsynligvis via biliær eliminasjon,

ikke

 

og i urinen. A771726 var fortsatt d t kt rbart i urin og feces 36 dager etter en enkel administrering.

Hovedmetabolittene i urin var glu uronidprodukter dannet fra leflunomid (hovedsakelig oppsamlet i tiden 0-24 timer) og et oksanilderivat dannet fra A771726. Hovedmetabolitten i feces var A771726.

Administrering av en pe o al suspensjon av aktivt kull eller kolestyramin fører til en rask og signifikant økning av eliminasjonen av A771726 og fall i plasmakonsentrasjonen hos mennesker (se

pkt. 4.9). Dette antas å skyldes en gastrointestinal dialysemekanisme og/eller en avbryting av

Legemidlet

enterohepatisk kre sløp.er

Nedsatt nyr funksjon

Leflunom

a ministrert som en enkeltdose på 100 mg ble gitt til 3 hemodialysepasienter og til

3 pas enter

kontinuerlig peritonealdialyse (CAPD). A771726 så ut til å ha lik farmakokinetikk hos

CAPD-pasienter som hos friske frivillige. Hos hemodialysepasienter ble det observert en raskere li inasjon av A771726 som ikke hadde sammenheng med ekstraksjon av legemiddel i dialysatet.

Nedsatt leverfunksjon

Det finnes ingen tilgjengelige data vedrørende behandling av pasienter med nedsatt leverfunksjon. Den aktive metabolitten A771726 er i høy grad proteinbundet og elimineres via hepatisk metabolisering og biliær sekresjon. Disse prosessene kan muligens påvirkes av hepatisk dysfunksjon.

Pediatrisk populasjon

Farmakokinetikken til A771726 etter oral administrering av leflunomid er blitt undersøkt hos

73 pediatriske pasienter med polyartikulær juvenile revmatoid artritt (JRA) i alderen 3 til 17 år. Det ble vist at pediatriske pasienter med kroppsvekt ≤ 40 kg har redusert systemisk eksponering (målt ved Css) av A771726 sammenlignet med voksne pasienter med revmatoid artritt (se pkt. 4.2).

Eldre

Farmakokinetiske data hos eldre (>65 år) er begrenset, men svarer til farmakokinetikken hos yngre voksne.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

salg

Leflunomid, administrert peroralt og intraperitonealt, har blitt studert i akutte toksisitetsstudier hos

mus og rotter. Gjentatt peroral administrering av leflunomid til mus i opp til 3 måneder, til rotter og

hunder i opp til 6 måneder og til aper i opp til 1 måned, viste at målorganene for toksisitet for hovedsakelig var benmarg, blod, gastrointestinaltraktus, hud, milt, thymus og lymfeknuter. De primære effekter er anemi, leukopeni, reduserte trombocyttall godkjentog panmyelopati, hvilket gjenspeiler forbindelsens primære virkningsmekanisme (hemming av DNA-syntesen). Hos rotter og hunder ble

det funnet Heinz-legemer og/eller Howell-Jollys legemer. Andre effekter funn på hjerte, lever, cornea og luftveiene kan forklares som infeksjoner grunnet immunsuppresjon. Toksisitet hos dyr ble sett ved doser ekvivalente til terapeutiske doser til mennesker.

Leflunomid er ikke mutagent. Den mindre fremtredende metabolitten TFMA (4-trifluormetylanilin) har imidlertid forårsaket klastogenisitet og punktmutasjoner in vitr , mens det foreligger utilstrekkelig informasjon på dets potensielle mulighet for også å utøve denne effekten in vivo.

I en karsinogenisitetsstudie på rotter viste leflunomid ikke ka sinogent potensiale. I en karsinogenisitetsstudie på mus ble det observert økt for komst av malignt lymfom hos hanner i den gruppen som fikk høyeste dose. Dette ble antatt å være på grunn av den immunsuppressive aktivitet av

leflunomid. Hos hunnmus ble det observert doseavhen ig økt forekomst av bronkiole-alveolære

adenomer og lungekarsinomer. Betydningen av disse funnene hos mus for den kliniske bruken av

leflunomid er usikker.

lenger

 

Leflunomid er ikke antigent dyremod ll r.

Leflunomid er embryotoksisk og teratogent hos rotter og kaniner ved doser i det terapeutiske doseintervallet til mennesker, og to sisitetsforsøk med gjentatt dosering er det sett bivirkninger på de

mannlige forplantingso

. Fertiliteten ble ikke nedsatt.

 

 

ikke

6.

FARMASØYTISKEganerOPPLYSNINGER

6.1

Fort gn se over hjelpestoffer

Tablettkjerne:

 

Laktosemonohydrat

 

Povidon

 

Krysspovidon type A

 

Pr

gelatinisert maisstivelse

 

Legemidlet

 

Talkum

Silika, kolloidal vannfri

Laktose, vannfri

Magnesiumstearat

Filmdrasjering:

Titandioksid (E171)

Hypromellose (E464)

Makrogol 400

Gult jernoksid (E172) Polysorbat (E433) Kinolingult (E104) Indigokarmin (E132)
6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

 

salg

6.3

Holdbarhet

 

HDPE bokser: 2 år

for

Blisterpakninger: 18 måneder

6.4

Oppbevaringsbetingelser

 

HDPE bokser: Oppbevares ved høyst 30 °C.

 

 

 

Blisterpakninger: Oppbevares ved høyst 25 °C.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli mark dsført.

godkjent

 

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

 

Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon.

 

7.

 

 

 

lenger

 

INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Teva Pharma B.V.

 

ikke

 

 

Computerweg 10

er

 

 

3542 DR Utrecht

 

 

Nederland

 

 

 

 

 

 

 

 

8.

MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/11/675/006-010

 

 

 

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 10 Mars 2011

 

10.

OPPDATERINGSDATO

 

 

Legemidlet

 

 

 

 

HDPE bokser med polypropylen skrukork. Pakningsstørrelser á 30 og 100 filmdrasjerte tabletter.

OPA/Alu/PVC – Aluminium blisterpakninger. Pakningsstørrelser á 28, 30 og 100 filmdrasjerte tabletter.

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter