Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orencia (abatacept) – Preparatomtale - L04AA24

Updated on site: 09-Oct-2017

Medikamentets navnOrencia
ATC-kodeL04AA24
Stoffabatacept
ProdusentBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.LEGEMIDLETS NAVN

ORENCIA 250 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hvert hetteglass inneholder 250 mg abatacept.

Hver ml inneholder 25 mg abatacept etter rekonstituering.

Abatacept er et fusjonsprotein som er produsert ved rekombinant DNA-teknologi i ovarieceller fra kinesisk hamster.

Hjelpestoff med kjent effekt: natrium: 0,375 mmol (8,625 mg) pr hetteglass.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.

Pulveret er hvitt til off-white i en hel eller fragmentert kake.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Revmatoid artritt

ORENCIA er i kombinasjon med metotreksat indisert for:

behandling av moderat til alvorlig aktiv revmatoid artritt (RA) hos voksne pasienter som har hatt utilstrekkelig respons på tidligere behandling med ett eller flere sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARDs), inkludert metotreksat (MTX) eller en hemmer av tumornekrosefaktor-alfa (TNF-alfa).

behandling av svært aktiv og progressiv sykdom hos voksne pasienter med revmatoid artritt som ikke er behandlet med metotreksat tidligere.

Reduksjon i progresjonen av leddskader og forbedring av fysisk funksjon er vist ved kombinasjonsbehandling med abatacept og metotreksat.

Psoriasisartritt

ORENCIA er alene eller i kombinasjon med metotreksat (MTX) indisert for behandling av aktiv psoriasisartritt (PsA) hos voksne pasienter som har hatt utilstrekkelig respons på tidligere behandling med DMARDs, inkludert MTX, hvor ytterligere systemisk behandling av psoriatiske hudlesjoner ikke er nødvendig.

Polyartikulær juvenil idiopatisk artritt

ORENCIA er i kombinasjon med metotreksat indisert for behandling av moderat til alvorlig aktiv polyartikulær juvenil idiopatisk artritt (JIA) hos pediatriske pasienter i alderen 6 år og eldre som har hatt utilstrekkelig respons på andre DMARDs inkludert minst én TNF-hemmer.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandlingen bør initieres og overvåkes av spesialist med erfaring i diagnostisering og behandling av revmatoid artritt eller JIA.

Dersom responsen av abatacept uteblir etter 6 måneders behandling bør fortsettelse av behandlingen revurderes (se pkt. 5.1).

Dosering

Revmatoid artritt Voksne

Administreres som en 30 minutters intravenøs infusjon i henhold til dosen som er spesifisert i tabell 1. Etter den første administrasjonen bør ORENCIA gis 2 og 4 uker etter den første infusjonen, og deretter hver 4. uke.

Tabell 1:

Dose ORENCIAa

 

Pasientens kroppsvekt

Dose

Antall hetteglassb

< 60 kg

 

500 mg

≥ 60 kg, ≤ 100 kg

 

750 mg

> 100 kg

 

1000 mg

aTilnærmet 10 mg/kg.

bHvert hetteglass gir 250 mg abatacept til administrasjon.

Dosejustering er ikke nødvendig ved samtidig bruk av andre DMARDs, kortikosteroider, salisylater, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) eller analgetika.

Psoriasisartritt Voksne

Administreres som en 30 minutters intravenøs infusjon i henhold til dosen som er spesifisert i tabell 1. Etter den første administrasjonen bør ORENCIA gis 2 og 4 uker etter den første infusjonen, og deretter hver 4. uke.

Juvenil idiopatisk artritt Pediatrisk populasjon

Anbefalt dose ORENCIA til pasienter i alderen 6 til 17 år som har juvenil idiopatisk artritt og som veier mindre enn 75 kg er 10 mg/kg beregnet på grunnlag av pasientens kroppsvekt ved hver administrasjon. Pediatriske pasienter som veier 75 kg eller mer bør følge anbefalt doseregime til voksne, men dosen bør ikke overskride maksimum dosering på 1000 mg. ORENCIA bør administreres som en 30 minutters intravenøs infusjon. Etter den første administrasjonen bør ORENCIA

gis 2 og 4 uker etter den første infusjonen, og deretter hver 4. uke.

Sikkerhet og effekt av ORENCIA hos barn under 6 år er ikke undersøkt. ORENCIA anbefales derfor ikke til barn under seks år.

Spesielle populasjoner

Eldre pasienter

Dosejustering er ikke nødvendig (se pkt. 4.4).

Nedsatt nyre- og leverfunksjon

ORENCIA har ikke blitt undersøkt i disse pasientgruppene. Ingen doseanbefaling kan gjøres.

Administrasjonsmåte

Hele den ferdig fortynnede ORENCIA-oppløsningen skal administreres i løpet av en periode på 30 minutter, og må administreres via et infusjonssett og et sterilt, ikke-pyrogent filter med lav proteinbindingsgrad (porestørrelse 0,2 til 1,2 mikrometer). Se pkt. 6.6 for informasjon om rekonstituering og fortynning.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Alvorlige og ukontrollerte infeksjoner, f.eks. sepsis og opportunistiske infeksjoner (se pkt. 4.4).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Kombinasjon med TNF-hemmere

Det er begrenset erfaring med bruk av abatacept i kombinasjon med TNF-hemmere (se pkt. 5.1). I placebokontrollerte, kliniske studier fikk pasienter som fikk TNF-hemmere sammen med abatacept en økning i generelle infeksjoner og alvorlige infeksjoner sammenlignet med pasienter som fikk TNF-hemmere og placebo (se pkt. 4.5). Abatacept anbefales ikke i kombinasjon med TNF-hemmere.

Ved bytte fra behandling med TNF-hemmer til ORENCIA bør pasientene monitoreres med henblikk på infeksjoner (se pkt. 5.1, studie VII).

Allergiske reaksjoner

Rapporter på allergiske reaksjoner i forbindelse med administrasjon av abatacept var mindre vanlig i kliniske studier. Pasientene fikk ikke forbehandling for å forebygge allergiske reaksjoner (se pkt. 4.8). Anafylaksi eller anafylaktoide reaksjoner kan oppstå etter den første infusjonen og kan være livstruende. Etter markedsføring har det blitt rapportert om et tilfelle av fatal anafylaksi etter første infusjon av ORENCIA. Hvis det oppstår en alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaksjon må intravenøs eller subkutan ORENCIA-behandling seponeres umiddelbart, og hensiktsmessig behandling initieres. Bruk av ORENCIA bør avsluttes permanent.

Effekter på immunsystemet

Legemidler som påvirker immunsystemet, inkl. ORENCIA, kan påvirke vertens forsvar mot infeksjoner og maligniteter samt respons på vaksiner.

Samtidig administrasjon av ORENCIA med biologiske immunsuppresive eller immunmodulerende legemidler kan potensere effektene av abatacept på immunsystemet (se pkt. 4.5).

Infeksjoner

Alvorlige infeksjoner, inkludert sepsis og pneumoni, har vært rapportert med abatacept (se pkt. 4.8). Noen av disse infeksjonene har vært fatale. Mange av de alvorlige infeksjonene har oppstått hos pasienter på samtidig immunsuppresiv behandling, noe som i tillegg til deres underliggende sykdom kan predisponere dem ytterligere for infeksjoner. Behandling med ORENCIA bør ikke initieres hos pasienter med aktive infeksjoner før infeksjonene er under kontroll. Leger bør utvise forsiktighet når bruk av ORENCIA overveies hos pasienter som har hatt gjentatte infeksjoner eller som har underliggende tilstander som kan predisponere for infeksjoner. Pasienter som utvikler en ny infeksjon mens de får ORENCIA bør monitoreres nøye. ORENCIA bør seponeres dersom pasienten utvikler en alvorlig infeksjon.

Det ble ikke observert økt forekomst av tuberkulose i de pivotale placebokontrollerte studiene, men alle pasientene som fikk ORENCIA ble imidlertid undersøkt for tuberkulose. Sikkerheten av ORENCIA hos individer med latent tuberkulose er ukjent. Det har vært rapportert om tuberkulose hos pasienter som har mottatt ORENCIA (se pkt. 4.8).Pasientene bør undersøkes for latent tuberkulose før behandling med ORENCIA initieres. Det bør også tas hensyn til gjeldende medisinske retningslinjer.

Antirevmatisk behandling har vært assosiert med reaktivering av hepatitt B. Testing for viral hepatitt bør derfor gjennomføres i henhold til publiserte retningslinjer før behandlingen med ORENCIA initieres.

Behandling med immunsuppressive legemidler som ORENCIA kan være forbundet med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Hvis det oppstår nevrologiske symptomer som tyder på PML under behandling med ORENCIA, skal behandling med ORENCIA avbrytes og hensiktsmessige diagnostiske tiltak igangsettes.

Maligniteter

I de placebokontrollerte, kliniske studiene var forekomsten av maligniteter hos pasienter som fikk abatacept og placebo henholdsvis 1,2% og 0,9% (se pkt. 4.8). Pasienter med kjente maligniteter var ikke inkludert i disse studiene. I karsinogenisitetsstudier med mus ble det registrert en økning i lymfomer og brysttumorer. Den kliniske betydningen av disse observasjonene er ukjent (se pkt. 5.3). Den potensielle rollen til abatacept ved utvikling av maligniteter, inkl. lymfomer, hos mennesker er ikke kjent. Det er rapportert hudkreft av ikke-melanomtype hos pasienter som har fått ORENCIA (se pkt. 4.8). Undersøkelse av huden med jevne mellom er anbefalt for alle pasienter, særlig for de med risikofaktorer for hudkreft.

Vaksinasjoner

Pasienter behandlet med ORENCIA kan få samtidig vaksineringer, med unntak av levende vaksiner. Levende vaksiner bør ikke gis sammen med abatacept eller innen 3 måneder etter seponering. Legemidler som kan påvirke immunsystemet, inkl. ORENCIA, kan svekke effekten av enkelte immuniseringer.

Det anbefales at pasienter med juvenil idiopatisk artritt får oppfrisket sine vaksiner ifølge gjeldende vaksineringsanbefalinger før behandling med ORENCIA startes (se pkt. 4.5).

Eldre pasienter

Totalt 404 pasienter fra 65 år og oppover, inkl. 67 pasienter som var 75 år og eldre, fikk abatacept i placebokontrollerte, kliniske studier. Disse pasientene opplevde samme effekt som yngre pasienter. Forekomsten av alvorlige infeksjoner og maligniteter sammenlignet med placebo hos pasientene over 65 år som fikk abatacept, var høyere enn hos pasientene under 65 år. På grunn av en generelt høyere forekomst av infeksjoner og maligniteter hos eldre bør forsiktighet utvises ved behandling av eldre (se pkt. 4.8).

Autoimmune prosesser

Det er en teoretisk mulighet for at behandling med abatacept kan øke risikoen for autoimmune prosesser hos voksne og barn, for eksempel forverring av multippel sklerose. I de placebokontrollerte, kliniske studiene medførte ikke behandling med abatacept økt dannelse av autoantistoffer, f.eks. antinukleære antistoffer og antistoffer mot dobbelttrådet DNA (anti-dsDNA), sammenlignet med placebo (se pkt. 4.8 og 5.3).

Blodglukosetesting

Parenterale legemidler som inneholder maltose kan forstyrre avlesningen av blodglukosemålere som benytter test-striper med glukosedehydrogenasepyrrolokinolinkinon (GDH-PKK). GDH-PKK-baserte glukosemonitoreringssystemer kan reagere med maltose i ORENCIA, noe som medfører falske forhøyede blodglukosemålinger på infusjonsdagene. Pasienter som trenger blodglukosemonitorering bør rådes til å vurdere metoder som ikke reagerer med maltose, men som for eksempel er basert på testmetoder med glukosedehydrogenasenikotinadenindinukleotid (GDH-NAD), glukoseoksidase eller glukoseheksokinase, mens de får ORENCIA.

Pasienter som står på kontrollert natriumdiett

Dette legemidlet inneholder 1,5 mmol (eller 34,5 mg) natrium per maksimal dose på 4 hetteglass (0,375 mmol eller 8,625 mg natrium per hetteglass). Dette bør tas i betraktning ved behandling av pasienter som står på en kontrollert natriumdiett.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Kombinasjon med TNF-hemmere

Det er begrenset erfaring med bruk av abatacept i kombinasjon med TNF-hemmere (se pkt. 5.1). TNF-hemmere påvirket ikke abataceptclearance i placebokontrollerte, kliniske studier, men pasienter som fikk samtidig behandling med abatacept og TNF-hemmere fikk flere infeksjoner og flere alvorlige infeksjoner enn pasienter som kun fikk TNF-hemmere. Samtidig behandling med ORENCIA og en TNF-hemmer anbefales derfor ikke.

Kombinasjon med andre legemidler

Populasjonsfarmakokinetiske analyser avdekket ingen effekter av metotreksat, NSAIDs og kortikosteroider på abataceptclearance (se pkt. 5.2).

Ingen betydelige sikkerhetsaspekter har blitt identifisert ved bruk av abatacept sammen med sulfasalazin, hydroksyklorokin eller leflunomid.

Kombinasjon med andre legemidler som påvirker immunsystemet og med vaksiner

Samtidig administrasjon av ORENCIA med biologiske immunsuppresive eller immunmodulerende legemidler kan potensere effektene av abatacept på immunsystemet. Det finnes ikke tilstrekkelig dokumentasjon til å vurdere sikkerhet og effekt av ORENCIA gitt sammen med anakinra eller rituximab (se pkt. 4.4).

Vaksinasjoner

Levende vaksiner bør ikke gis sammen med abatacept eller innen 3 måneder etter seponering. Det foreligger ingen data vedrørende sekundær overføring av infeksjoner fra personer som får levende vaksiner til personer som får ORENCIA. Legemidler som påvirker immunsystemet, inkl. ORENCIA, kan svekke effekten av enkelte immuniseringer (se pkt. 4.4 og 4.6).

Undersøkende studier for å vurdere effekten av abatacept på antistoffresponsen mot vaksinering hos friske individer, samt antistoffresponsen mot influensa og pneumokokkvaksiner hos pasienter med revmatoid artritt, viste at abatacept kan dempe effektiviteten av immunresponsen, men hemmet ikke evnen betydelig nok til å utvikle en klinisk signifikant eller positiv immunrespons.

Abatacept ble evaluert i en åpen studie hos pasienter med revmatoid artritt vaksinert med 23-valent pneumokokkvaksine. Etter pneumokokkvaksineringen var 62 av 112 pasienter behandlet med abatacept i stand til å gi en adekvat immunrespons på minst 2 ganger økning av antistofftiter mot pneumokokkpolysakkaridvaksine.

Abatacept ble også evaluert i en åpen studie av pasienter med revmatoid artritt vaksinert med treverdig sesonginfluensa virus vaksine. Etter influensavaksinering var 73 av 119 pasienter behandlet med abatacept uten beskyttende antistoffnivåer ved baseline i stand til å gi en adekvat immunrespons på minst 4 ganger økning i antistofftiter mot treverdig influensavaksine.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet og fertile kvinner

Det foreligger ikke data på bruk av abatacept hos gravide kvinner. Prekliniske studier på embryo/fosterutvikling har ikke avdekket skadelige effekter ved doser opp til 29 ganger en human dose på 10 mg/kg, basert på AUC. I en studie på pre- og postnatal utvikling ble det observert begrensede endringer i immunfunksjon hos rotter ved doser som tilsvarte 11 ganger mer enn en human dose på 10 mg/kg, basert på AUC (se pkt. 5.3). ORENCIA skal ikke brukes hos gravide kvinner hvis ikke strengt nødvendig. Kvinner i fruktbar alder skal bruke effektiv prevensjon mens de får ORENCIA og opp til 14 uker etter siste abataceptdose.

Abatacept kan passere over placenta og inn i serum hos barn født av kvinner behandlet med abatacept under graviditeten. Disse barna kan derfor ha økt risiko for infeksjon. Sikkerheten av administrasjon av levende vaksiner til spedbarn eksponert for abatacept in utero er ukjent. Administrasjon av levende vaksiner til spedbarn eksponert for abatacept in utero er ikke anbefalt i løpet av de 14 ukene etter morens siste eksponering for abatacept under graviditeten.

Amming

Abatacept er påvist i rottemelk. Det er ikke kjent om abatacept skilles ut i morsmelk hos mennesker. Kvinner skal ikke amme mens de får ORENCIA og i inntil 14 uker etter siste abataceptdose.

Fertilitet

Det er ikke gjennomført formelle studier med abatacept på human fertilitet. Abatacept hadde ingen skadelige effekter på fertiliteten hos hann- eller hunnrotter (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

På grunnlag av virkningsmekanismen, er abatacept forventet å ha ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Svimmelhet og redusert skarpsyn er imidlertid rapportert som henholdsvis vanlige og mindre vanlige bivirkninger hos pasienter som behandles med ORENCIA, og pasienter som opplever slike symptomer bør derfor unngå å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Bivirkninger hos voksne

Sammendrag av bivirkningsprofilen ved revmatoid artritt

Abatacept har blitt undersøkt hos pasienter med aktiv revmatoid artritt i placebokontrollerte, kliniske studier (2653 pasienter med abatacept, 1485 pasienter med placebo).

I placebokontrollerte, kliniske studier med abatacept ble bivirkninger rapportert hos 49,4% av pasientene som fikk abatacept, og hos 45,8% av pasientene som fikk placebo. De hyppigst rapporterte

bivirkningene (5%) blant pasientene som fikk abatacept, var hodepine, kvalme og øvre luftveisinfeksjoner (inkludert sinusitt). 3,0% av pasientene i abataceptgruppen og 2,0% i placebogruppen seponerte behandlingen på grunn av bivirkninger.

Liste over bivirkninger i tabellform

Tabell 2 viser bivirkninger observert i kliniske studier og etter markedsføring, inndelt etter organklassesystem og frekvens, ved bruk av følgende kategorier: svært vanlige (1/10); vanlige (1/100 til < 1/10); mindre vanlige (1/1000 til < 1/100); sjeldne (1/10 000 til < 1/1000); svært sjeldne (< 1/10 000). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 2:

Bivirkninger

 

 

 

 

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Svært vanlige

Infeksjon i øvre luftveier (inkl. trakeitt,

 

 

 

nasofaryngitt og sinusitt)

 

 

Vanlige

Infeksjon i nedre luftveier (inkl. bronkitt),

 

 

 

urinveisinfeksjon, herpesinfeksjoner

 

 

 

(inkludert herpes simplex, oral herpes og

 

 

 

herpes zoster), pneumoni, influensa

 

 

Mindre vanlige

Tanninfeksjon, onykomykose, sepsis,

 

 

 

infeksjoner i muskler og skjelett,

 

 

 

hudabcesser, pyelonefritt, rhinitt,

 

 

 

øreinfeksjon

 

 

Sjeldne

Tuberkulose, bakteriemi, gastrointestinal

 

 

 

infeksjon, bekkeninfeksjon

 

 

 

Godartede, ondartede og uspesifiserte

Mindre vanlige

Basalcellekarsinom, hudpapillom

svulster (inkludert cyster og

 

Sjeldne

Lymfom, ondartet lungesvulst,

polypper)

 

 

plateepitelkarsinom

 

 

 

Sykdommer i blod og lymfatiske

Mindre vanlige

Trombocytopeni, leukopeni

organer

 

 

 

 

 

 

 

Forstyrrelser i immunsystemet

 

Mindre vanlige

Hypersensitivitet

 

 

 

 

Psykiatriske lidelser

Mindre vanlige

Depresjon, angst, søvnforstyrrelser (inkludert

 

 

insomni)

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

Vanlige

Hodepine, svimmelhet

 

Mindre vanlige

Migrene, parestesier

 

 

 

Øyesykdommer

Mindre vanlige

Konjunktivitt, tørre øyne, redusert skarpsyn

 

 

 

Sykdommer i øre og labyrint

Mindre vanlige

Vertigo

 

 

 

Hjertesykdommer

Mindre vanlige

Palpitasjoner, takykardi, bradykardi

 

 

 

Karsykdommer

Vanlige

Hypertensjon, forhøyet blodtrykk

 

Mindre vanlige

Hypotensjon, hetetokter, rødming, vaskulitt,

 

 

redusert blodtrykk

 

 

 

Sykdommer i respirasjonsorganer,

Vanlige

Hoste

thorax og mediastinum

Mindre vanlige

Forverret kronisk obstruktiv lungesykdom,

 

 

bronkospasme, tungpustethet, dyspné, tett

 

 

hals

 

 

 

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige

Magesmerter, diaré, kvalme, dyspepsi,

 

 

munnsår, aftøs stomatitt, oppkast

 

Mindre vanlige

Gastritt

 

 

 

Sykdommer i lever og galleveier

Vanlige

Unormale leverfunksjonsprøver (inkludert

 

 

forhøyede transaminaser)

 

 

 

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige

Utslett (inkl. dermatitt)

 

Mindre vanlige

Økt tendens til blåmerker, tørr hud, alopesi,

 

 

pruritus, urtikaria, psoriasis, akne, erytem,

 

 

hyperhidrose

 

 

 

Sykdommer i muskler, bindevev og

Mindre vanlige

Atralgi, smerter i ekstremitetene

skjelett

 

 

 

 

 

Lidelser i kjønnsorganer og

Mindre vanlige

Amenoré, menoragi

brystsykdommer

 

 

 

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på

Vanlige

Tretthet (fatigue), asteni

administrasjonsstedet

Mindre vanlige

Influensalignende sykdom, vektøkning

 

 

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Infeksjoner

I de placebokontrollerte, kliniske studiene ble infeksjoner med i det minste en mulig årsakssammenheng med behandlingen rapportert hos 22,7% av pasientene som fikk abatacept, og hos 20,5% av pasientene som fikk placebo.

Alvorlige infeksjoner med i det minste en mulig årsakssammenheng med behandlingen ble rapportert hos 1,5% av pasientene som fikk abatacept, og hos 1,1% av pasientene som fikk placebo. Typen alvorlige infeksjoner var lik for abatacept- og placebo-behandlingsgruppene (se pkt. 4.4).

Forekomsten (95 % KI) av alvorlige infeksjoner var 3,0 (2,3, 3,8) per 100 pasientår for pasienter behandlet med abatacept og 2,3 (1,5, 3,3) per 100 pasientår for pasienter behandlet med placebo i de dobbeltblindede studiene.

I den kumulative perioden i kliniske studier av 7044 pasienter behandlet med abatacept i løpet av 20 510 pasientår, var forekomsten av alvorlige infeksjoner 2,4 per 100 pasientår, og den årlige forekomsten fortsatte å være stabil.

Maligniteter

I placebokontrollerte, kliniske studier ble maligniteter rapportert hos 1,2 % (31/2653) av pasienter som fikk abatacept og hos 0,9 % (14/1485) av pasienter som fikk placebo. Forekomsten av maligniteter var 1,3 (0,9, 1,9) per 100 pasientår for pasienter som fikk abatacept og 1,1 (0,6, 1,9) per 100 pasientår for pasienter som fikk placebo.

I den kumulative perioden med 7044 pasienter som fikk abatacept i løpet av 21 011 pasientår (der mer enn 1000 var behandlet med abatacept i mer enn 5 år), var forekomsten av maligniteter 1,2 (1,1, 1,4) pr. 100 pasientår, og den årlige forekomsten fortsatte å være stabil.

Den hyppigst rapporterte maligniteten i de placebokontrollerte kliniske studiene var ikke-melanom hudkreft; 0,6 (0,3, 1,0) per 100 pasientår for pasienter behandlet med abatacept og 0,4 (0,1, 0,9) per 100 pasientår for pasienter som fikk placebo, og 0,5 (0,4, 0,6) per 100 pasientår i den kumulative perioden.

Den hyppigst rapporterte tumoren i de placebokontrollerte kliniske studiene var lungekreft; 0,17 (0,05, 0,43) pr. 100 pasientår for pasienter behandlet med abatacept, 0 for pasienter som fikk placebo, og 0,12 (0,08, 0,17) per 100 pasientår i den kumulative perioden. Den vanligste hematologiske maligniteten var lymfom; 0,04 (0, 0,24) pr. 100 pasientår for pasienter behandlet med abatacept, 0 for pasienter som fikk placebo, og 0,06 (0,03, 0,1) per 100 pasientår i den kumulative perioden.

Infusjonsrelaterte reaksjoner

Akutte infusjonsreaksjoner (bivirkninger som inntreffer innen 1 time etter oppstart av infusjonen) i syv sammenslåtte intravenøse studier (for Studie II, III, IV og V, se pkt. 5.1) var mer vanlig hos pasientene som fikk abatacept enn hos pasientene som fikk placebo (5,2% med abatacept, 3,7% med placebo).

Den hyppigst rapporterte bivirkningen med abatacept (1-2%) var svimmelhet.

Akutte infusjonsreaksjoner som ble rapportert hos mellom 0,1% og 1% av pasientene som fikk abatacept inkluderte kardiopulmonære symptomer som hypotensjon, redusert blodtrykk, takykardi, bronkospasme og dyspné; andre symptomer inkluderte myalgi, kvalme, erytem, rødming, urtikaria, hypersensitivitet, kløe, tett hals, ubehag i brystet, frysninger, ekstravasering på infusjonsstedet, smerter på infusjonsstedet, hevelse på infusjonsstedet, infusjonsrelatert reaksjon og utslett. De fleste av disse reaksjonene var milde til moderate.

Forekomsten av anafylaksi var fortsatt sjelden under både den dobbeltblindede og den kumulative perioden. Det var uvanlig at hypersensitivitet ble rapportert. Andre reaksjoner som potensielt kunne assosieres med hypersensitivitet overfor legemidlet var mindre vanlig, f.eks. hypotensjon, urtikaria og dyspné, som forekom innen 24 timer etter infusjon med ORENCIA.

Seponering på grunn av akutte infusjonsreaksjoner forekom hos 0,3% av pasientene som fikk abatacept og hos 0,1% av pasientene som fikk placebo.

Bivirkninger hos pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS)

I Studie IV fikk 37 pasienter med KOLS abatacept og 17 fikk placebo. KOLS-pasientene som fikk abatacept fikk bivirkninger hyppigere enn de som fikk placebo (henholdsvis 51,4% vs. 47,1%). Respiratoriske sykdommer forekom hyppigere hos pasientene som fikk abatacept enn hos pasientene som fikk placebo (henholdsvis 10,8% vs. 5,9%); disse inkluderte forverring av KOLS og dyspné. Alvorlige bivirkninger forekom hos en større prosentandel av KOLS-pasientene som fikk abatacept enn hos de som fikk placebo (5,4% vs. 0%), inkl. forverring av KOLS (1 av 37 pasienter [2,7%]) og bronkitt (1 av 37 pasienter [2,7%]).

Autoimmune prosesser

Behandling med abatacept medførte ikke økning i produksjonen av autoantistoffer, dvs. antinukleære antistoffer og dobbeltkjedet DNA antistoffer, sammenlignet med placebo.

Forekomsten av autoimmune lidelser hos pasienter behandlet med abatacept i den dobbeltblindede perioden var 8,8 (7,6, 10,1) per 100 personår med eksponering. Forekomsten hos pasienter som fikk placebo var 9,6 (7,9, 11,5) per 100 personår med eksponering. Forekomsten hos pasienter behandlet med abatacept i den kumulative perioden var 3,8 per 100 personår. De hyppigst rapporterte autoimmun-relaterte lidelsene, utenom indikasjonen som ble undersøkt, under den kumulative perioden var psoriasis, revmatoide knuter og Sjøgrens syndrom.

Immunogenisitet

Antistoffer mot abataceptmolekylet ble undersøkt med ELISA-assay hos 3985 pasienter med revmatoid artritt som fikk abatacept i opptil 8 år. Ett hundre og åttisju av 3877 (4,8%) pasienter utviklet anti-abatacept-antistoffer mens de ble behandlet. Blant pasienter som ble undersøkt for anti- abatacept-antistoffer etter seponering av abatacept (> 42 dager etter siste dose), var 103 av 1888 (5,5%) seropositive.

Prøver med bekreftet bindingsaktivitet til CTLA-4 ble undersøkt for tilstedeværelse av nøytraliserende antistoffer. Tjueto av 48 evaluerbare pasienter viste betydelig nøytraliserende aktivitet. Den potensielle kliniske relevansen av utvikling av nøytraliserende antistoffer er ukjent.

Det var generelt ingen tilsynelatende korrelasjon mellom utvikling av antistoffer og klinisk respons eller bivirkninger. Antall pasienter som utviklet antistoffer var imidlertid for begrenset til å gjøre en endelig vurdering. Fordi analyser på immunogenisitet er spesifikke for preparat, er sammenligning av antistoffdannelse med andre preparater ikke egnet.

Sikkerhetsinformasjon relatert til farmakologisk klasse

Abatacept er den første selektive kostimulatormodulatoren. Informasjon om relativ sikkerhet sammenlignet med infliksimab i en klinisk studie er oppsummert i pkt. 5.1.

Sammendrag av bivirkningsprofilen ved psoriasisartritt

Abatacept har blitt undersøkt hos pasienter med aktiv psoriasisartritt i to placebokontrollerte kliniske studier (341 pasienter med abatacept, 253 pasienter med placebo) (se pkt. 5.1). I løpet av den 24-ukers placebokontrollerte perioden i den større studien PsA-II, var andelen av pasienter med bivirkninger tilsvarende i abatacept- og placebobehandlingsgruppene (henholdsvis 15,5 % og 11,4 %). Det var

ingen bivirkninger som forekom hos ≥ 2 % i noen av behandlingsgruppene i løpet av den 24-ukers placebokontrollerte perioden. Den samlede bivirkningsprofilen var sammenlignbar mellom studiene PsA-I og PsA-II og i overenstemmelse med bivirkningsprofilen ved revmatoid artritt (tabell 2).

Bivirkninger hos pediatriske pasienter med polyartikulær juvenil idiopatisk artritt

ORENCIA er undersøkt hos 190 pediatriske pasienter fra 6 til 17 år med polyartikulær JIA (se pkt. 5.1). Bivirkninger under den 4 måneders, innledende, åpne delen av studien tilsvarte bivirkningene som ble sett i voksne (tabell 2) i type og frekvens, med følgende unntak:

Vanlige: øvre luftveisinfeksjoner (inkludert sinusitt, nasofaryngitt og rhinitt), otitt (media og ekstern), hematuri, feber.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Infeksjoner

Type infeksjoner var i overenstemmelse med de som vanligvis ses hos polikliniske pediatriske pasienter. Infeksjonene gikk over uten sekvele. Én alvorlig infeksjon (varicella) ble rapportert i løpet av de 4 første månedene med ORENCIA.

Infusjonsrelaterte reaksjoner

Av de 190 pasientene med JIA som ble behandlet med ORENCIA i denne studien seponerte én (0,5%) pasient behandlingen på grunn av reaksjoner som ikke skyldtes infusjonen og som omfattet bronkospasmer og urtikaria. Under periode A, B og C opptrådde akutte infusjonsrelaterte reaksjoner med en frekvens på henholdsvis 4%, 2% og 4% og var i overenstemmelse med de typer reaksjoner som er rapportert hos voksne.

Immunogenisitet

Antistoffer mot abataceptmolekylet eller mot CTLA-4-delen av abatacept ble undersøkt med ELISA- assay hos pasienter med polyartikulær JIA etter gjentatt behandling med ORENCIA. Andelen seropositive pasienter under behandling med abatacept var 0,5% (1/189) i løpet av periode A, 13,0% (7/54) i løpet av periode B og 12,8 % (19/148) i løpet av periode C. For pasienter som var randominisert til placebo i periode B (og derfor seponert fra behandling i opp til 6 måneder) var andelen seropositive 40,7% (22/54). Tilstedeværelse av anti-abatacept-antistoffer var generelt forbigående og med lav titer. Når samtidig behandling med metotreksat (MTX) ble utelatt, så det ikke ut til å være assosiert med en høyere andel av seropositive blant de som fikk placebo i periode B. Tilstedeværelsen av antistoffer var ikke assosiert med bivirkninger eller infusjonsrelaterte reaksjoner, eller med endring i effekt eller serumkonsentrasjoner av abatacept. Av de 54 pasientene som ble tatt av behandlingen med ORENCIA i opptil 6 måneder i løpet av den dobbeltblinde perioden, var det ingen som hadde en infusjonsrelatert reaksjon når behandling med ORENCIA ble gjenopptatt.

Åpen forlengelsesfase

Ved fortsatt behandling i den åpne forlengelsesfasen av studien tilsvarte bivirkningene dem som ble sett hos voksne pasienter. Én pasient ble diagnostisert med multippel sklerose i løpet av periode C (åpen forlengelsesfase).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Doser opp til 50 mg/kg har blitt administrert uten noen tilsynelatende toksisk effekt. Ved overdosering anbefales det at pasienten overvåkes med tanke på tegn på bivirkninger og instituering av hensiktsmessig symptomatisk behandling.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: selektive immunsuppressive midler, ATC-kode: L04AA24

Abatacept er et fusjonsprotein som består av det ekstracellulære domenet til humant cytotoksisk T-lymfocyttassosiert antigen 4 (CTLA-4) bundet til en modifisert Fc-del av humant

immunglobulin G1 (IgG1). Abatacept blir produsert ved rekombinant DNA-teknologi i ovarieceller fra kinesisk hamster.

Virkningsmekanisme

Abatacept modulerer selektivt et ko-stimulerende nøkkelsignal som er nødvendig for full aktivering av T-lymfocytter som uttrykker CD28. Full aktivering av T-lymfocyttene krever to signaler fra antigenpresenterende celler: gjenkjennelse av et spesifikt antigen av en T-cellereseptor (signal 1) og et annet, kostimulerende signal. En hovedreaksjonsvei for kostimulering involverer binding av CD80- og CD86-molekyler på overflaten av de antigenpresenterende cellene til CD28-reseptoren på T- lymfocyttene (signal 2). Abatacept hemmer selektivt denne kostimulerende reaksjonsveien ved spesifikk binding til CD80 og CD86. Studier indikerer at den naive responsen til T-lymfocytter er mer påvirket av abatacept enn hukommelsesresponsen til T-lymfocytter.

Studier in vitro og med dyremodeller viser at abatacept modulerer T-lymfocyttavhengige antistoffresponser og inflammasjon. In vitro reduserer abatacept aktivering av humane T-lymfocytter målt som nedsatt proliferasjon og dannelse av cytokiner. Abatacept reduserer dannelsen av antigenspesifikk TNFα, interferon-γ og interleukin-2 fra T-lymfocytter.

Farmakodynamiske effekter

Abatacept ga en doseavhengig reduksjon i serumnivå av løselig interleukin-2-reseptor, en markør for aktivering av T-lymfocytter; serum-interleukin-6, et produkt av aktiverte synoviale makrofager og fibroblastlignende synoviocytter ved revmatoid artritt; revmatoid faktor, et autoantistoff produsert av plasmaceller; og C-reaktivt protein, en indikator for inflammasjon i akuttfasen. I tillegg ble serumnivået av matriks-metalloproteinase-3, som fører til ødeleggelse av brusk og remodellering av

vev, redusert. Det ble også observert reduksjon i serum-TNFα.

Klinisk effekt og sikkerhet ved revmatoid artritt hos voksne

Effekt og sikkerhet av abatacept ble undersøkt i randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte kliniske studier hos voksne pasienter med aktiv revmatoid artritt diagnostisert i henhold til kriteriene til American College of Rheumatology (ACR). I studiene I, II, III, V og VI måtte pasientene ha minimum 12 ømme og 10 hovne ledd ved randomisering. I studie IV var det ikke nødvendig med noe bestemt antall ømme eller hovne ledd.

I studiene I, II og V ble effekt og sikkerhet av abatacept sammenlignet med placebo, undersøkt hos pasienter som hadde utilstrekkelig respons på metotreksat og som fortsatte med samme metotreksatdose. I tillegg ble sikkerhet og effekt av abatacept eller infliksimab sammenlignet med placebo undersøkt i studie V. I studie III ble effekt og sikkerhet av abatacept undersøkt hos pasienter med utilstrekkelig respons på en TNF-hemmer. TNF-hemmeren ble seponert før randomisering; andre DMARDs var tillatt. Studie IV undersøkte primært sikkerhet hos pasienter med aktiv revmatoid artritt som trengte tilleggsintervensjon til tross for at de sto på behandling med et ikke-biologisk og/eller biologisk DMARD. Pasientene fortsatte å bruke alle DMARDs som ble brukt ved inklusjon. I studie VI ble effekt og sikkerhet av abatacept vurdert hos pasienter som var metotreksat-naive og positive med hensyn til revmatoid faktor (RF) og/eller anti-syklisk citrullinert peptid 2 (anti-CCP2), og som hadde tidlig, eroderende revmatoid artritt (≤ 2 år sykdomsvarighet) og var randomisert til å få abatacept pluss metotreksat eller metotreksat pluss placebo. Studie SC-II undersøkte den relative effekten og sikkerheten av abatacept og adalimumab, begge gitt subkutant uten en intravenøs bolusdose og med MTX grunnbehandling, hos pasienter med moderat til alvorlig aktiv RA og en utilstrekkelig respons på tidligere MTX-behandling. Studie SC-III undersøkte subkutan abatacept i kombinasjon med metotreksat (MTX) eller som monoterapi, og sammenlignet med MTX som

monoterapi ved induksjon av remisjon etter 12 måneders behandling, og mulig vedlikehold av legemiddelfri remisjon etter fullstendig legemiddelavbrudd. Denne studien ble utført hos voksne MTX-naive pasienter med svært aktiv tidlig revmatoid artitt (gjennomsnittlig DAS28-CRP på 5,4, gjennomsnittlig symptomvarighet under 6,7 måneder) med dårlige prognostiske faktorer for raskt progredierende sykdom (f.eks. anti-citrullinerte peptidantisstoffer [ACPA+], målt ved anti-CCP2 assay, og/eller RF+, ledderosjoner ved baseline).

Pasienter i studie I ble randomisert til behandling med abatacept 2 eller 10 mg/kg eller placebo i 12 måneder. Pasienter i studiene II, III, IV og VI ble randomisert til en fast dose på tilnærmet 10 mg/kg abatacept eller placebo i 12 (studie II, IV og VI) eller 6 måneder (studie III).

Abataceptdosen var 500 mg for pasientene som veide mindre enn 60 kg, 750 mg for pasientene som veide 60 til 100 kg, og 1000 mg for pasientene som veide mer enn 100 kg. Pasienter i studie V ble randomisert til denne samme faste dosen abatacept, 3 mg/kg infliksimab eller placebo i 6 måneder. Studie V fortsatte i ytterligere 6 måneder med kun abatacept- og infliksimabgruppene.

Studiene I, II, III, IV, V, VI, SC-II og SC-III inkluderte henholdvis 339, 638, 389, 1441, 431, 509, 646 og 351 voksne pasienter.

Klinisk respons

ACR-respons

Prosentdelen av pasienter som fikk abatacept og oppnådde ACR 20, 50 og 70-respons i studie II (pasienter med utilstrekkelig respons på metotreksat), studie III (pasienter med utilstrekkelig respons på TNF-hemmer) og studie VI (metotreksat-naive pasienter) er vist i tabell 3.

Hos pasientene som fikk abatacept i studie II og III observerte man en statistisk signifikant forbedring i ACR 20-respons versus placebo etter administrasjon av den første dosen (dag 15). Denne forbedringen forble signifikant gjennom hele studien. I studie VI ble det ved 29 dager observert statistisk signifikant forbedring i ACR 20-responsen hos pasienter behandlet med abatacept pluss metotreksat kontra pasienter behandlet med metotreksat pluss placebo, og dette vedvarte gjennom hele studien. I studie II oppnådde 43% av pasientene som ikke hadde oppnådd ACR 20-respons etter

6 måneder en ACR 20-respons etter 12 måneder.

Tabell 3:

Klinisk respons i kontrollerte studier

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prosentandel av pasientene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MTX-naive

Inadekvat respons på

 

Inadekvat respons på

 

 

 

MTX

 

 

TNF-hemmer

 

Studie VI

Studie II

 

 

Studie III

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacepta

Placebo

Abatacepta

Placebo

 

Abatacepta

Placebo

Respons-

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

 

+DMARDsb

+DMARDsb

frekvens

n = 256

n = 253

n = 424

n = 214

 

n = 256

n = 133

ACR 20

 

 

23%*

 

 

18%**

 

Dag 15

24%

18%

14%

 

5%

Måned 3

64%††

53%

62%***

37%

 

46%***

18%

Måned 6

75%

62%

68%***

40%

 

50%***

20%

Måned 12

76%

62%

73%***

40%

 

NAd

NAd

ACR 50

 

 

32%***

 

 

18%**

 

Måned 3

40%

23%

8%

 

6%

Måned 6

53%

38%

40%***

17%

 

20%***

4%

Måned 12

57%

42%

48%***

18%

 

NAd

NAd

ACR 70

 

 

13%***

 

 

 

 

 

Måned 3

19%

10%

3%

 

6%††

1%

Måned 6

32%

20%

20%***

7%

 

10%**

2%

Måned 12

43%

27%

29%***

6%

 

NAd

NAd

Større klinisk

 

***

 

 

 

d

d

responsc

27%

12%

14%

2%

 

NA

 

NA

DAS28-CRP

 

 

 

 

 

 

 

 

Bedringe

 

 

 

 

 

 

 

 

Måned 6

28%

15%

NA

NA

 

NA

NA

Måned 12

41%

23%

NA

NA

 

NA

NA

*p < 0,05, abatacept kontra placebo.

**p < 0,01, abatacept kontra placebo.

***p < 0,001, abatacept kontra placebo.

p < 0,01, abatacept pluss MTX kontra MTX pluss placebo

p < 0,001, abatacept pluss MTX kontra MTX pluss placebo †† p < 0,05, abatacept pluss MTX kontra MTX pluss placebo

aFast dose tilsvarende 10 mg/kg (se pkt. 4.2).

bSamtidige DMARDs inkluderte en eller flere av de følgende: metotreksat, klorokin/hydroksyklorokin, sulfasalazin, leflunomid, azatioprin, gull og anakinra.

cBetydelig klinisk respons er definert som oppnådd ACR 70-respons kontinuerlig gjennom en periode på 6 måneder.

dEtter 6 måneder fikk pasientene mulighet til å gå over til en åpen studie.

eDAS28-CRP-bedring er definert som en DAS28-CRP-score < 2,6

I den åpne forlengelsen av studiene I, II, III og VI ble det observert varig og vedvarende ACR 20, 50 og 70-respons etter henholdsvis 7 års, 5 års, 5 års og 2 års behandling med abatacept. I studie I ble ACR-responser vurdert etter 7 år hos 43 pasienter med 72% ACR 20-respons, 58% ACR 50-respons og 44% ACR 70-respons. I studie II ble ACR-respons vurdert etter 5 år hos 270 pasienter med 84% ACR 20-respons, 61% ACR 50-respons og 40% ACR 70-respons. I studie III ble ACR-respons

vurdert etter 5 år hos 91 pasienter med 74% ACR 20-respons, 51% ACR 50-respons og 23% ACR 70- respons. I studie VI, ble ACR-respons vurdert etter 2 år hos 232 pasienter med 85% ACR 20-respons, 74% ACR 50-respons og 54% ACR 70-respons.

Med bruk av andre målemetoder for sykdomsaktivitet ved revmatoid artritt som ikke inkluderte ACR- responskriterier, f.eks. morgenstivhet, så man en større forbedring med abatacept enn med placebo.

DAS28-respons

Sykdomsaktivitet ble også målt ved hjelp av Disease Activity Score 28. Det var signifikant forbedring i DAS i studiene II, III, V og VI, sammenlignet med placebo eller komparator.

I studie VI, som kun inkluderte voksne, oppnådde en signifikant høyere andel av pasientene i abatacept pluss metotreksat-gruppen (41%) DAS28-definert (CRP) bedring (score < 2,6) kontra gruppen med metotreksat pluss placebo (23%) ved år 1. Responsen ved år 1 i abatacept-gruppen ble opprettholdt gjennom år 2.

Pasienter som hadde oppnådd remisjon etter 2 år (DAS 28 ESR < 2,6) og etter minst 1 års behandling med abatacept i studie VI, og som var kvalifisert til å inngå i en substudie, inngikk i substudien av studie VI. I substudien ble 108 personer randomisert 1:1 på en dobbeltblindet måte til å få abatacept i doser tilnærmet 10 mg/kg (ABA 10) eller 5 mg/kg (ABA 5). Etter 1 års behandling, ble opprettholdelse av remisjon vurdert ved tilbakefall av sykdommen. Tiden til og andel pasienter med tilbakefall av sykdommen observert mellom de to gruppene var lik.

Studie V: abatacept eller infliksimab vs. placebo

En randomisert, dobbeltblindet studie ble utført for å vurdere sikkerhet og effekt av abatacept eller infliksimab sammenlignet med placebo hos pasienter med utilstrekkelig respons på metotreksat (studie V). Primært endepunkt var gjennomsnittlig endring i sykdomsaktivitet etter 6 måneder hos pasientene som fikk abatacept sammenlignet med pasientene som fikk placebo, med en påfølgende dobbeltblindet vurdering av sikkerhet og effekt av abatacept og infliksimab etter 12 måneder. I den placebokontrollerte fasen av studien ble det etter seks måneder observert en større forbedring

(p < 0,001) med abatacept og infliksimab enn med placebo. Resultatene fra abatacept- og infliksimabgruppene var tilsvarende. ACR-responsen i studie V samsvarte med DAS28-score. Ytterligere forbedring ble observert etter 12 måneder med abatacept. Ved 6 måneder var insidensen av infeksjoner rapportert som bivirkninger 48,1% (75), 52,1% (86) og 51,8% (57), og insidensen av infeksjoner rapportert som alvorlige bivirkninger var 1,3% (2), 4,2% (7) og 2,7% (3) for henholdsvis abatacept-, infliksimab- og placebogruppen. Ved 12 måneder var insidensen av infeksjoner rapportert som bivirkninger 59,6% (93) og 68,5% (113), og insidensen av infeksjoner rapportert som alvorlige bivirkninger var 1,9% (3) og 8,5% (14) for henholdsvis abatacept- og infliksimabgruppen. Den åpne perioden av studien ga grunnlag for en vurdering av abatacepts evne til å opprettholde effekten hos testpersoner som opprinnelig var randomisert til abatacept og effektresponsen til de testpersonene som ble overført til abatacept etter behandling med infliksimab. Reduksjonen fra baseline i median DAS28- score ved dag 365 (-3,06) ble opprettholdt gjennom dag 729 (-3,34) hos de pasientene som fortsatte med abatacept. Hos de pasientene som i utgangspunktet fikk infliksimab og så ble overført til abatacept, var reduksjonen i median DAS28-score fra baseline 3,29 på dag 729 og 2,48 på dag 365.

Studie SC-II: abatacept vs. adalimumab

En randomisert, enkelt(utprøver)-blindet, “non-inferiority”-studie ble utført for å vurdere sikkerhet og effekt av abatacept gitt subkutant (s.c.) ukentlig uten en abatacept intravenøs (i.v.) bolusdose, sammenlignet med adalimumab gitt subkutant annenhver uke, begge med MTX grunnbehandling, hos pasienter med utilstrekkelig respons på metotreksat (studie SC-II). Det primære endepunktet viste “non-inferiority” (forhåndsdefinert margin på 12 %) av ACR 20-respons etter 12 måneders behandling, 64,8 % (206/318) for subkutan abataceptgruppe og 63,4 % (208/328) for subkutan adalimumabgruppe. Behandlingsforskjellen var 1,8 % [95 % konfidensintervall (KI): -5,6, 9,2], med sammenlignbare responser gjennom hele 24 måneders perioden. De respektive verdiene for ACR 20 ved 24 måneder var 59,7 % (190/318) for subkutan abataceptgruppe og 60,1 % (197/328) for subkutan adalimumabgruppe. De respektive verdiene for ACR 50 og ACR 70 ved 12 måneder og 24 måneder var konsistente og like for abatacept og adalimumab. De justerte gjennomsnittlige endringene (standardfeil; SE) fra "baseline" i DAS28-CRP var -2,35 (SE 0,08) [95 % KI: -2,51, -2,19] og -2,33 (SE 0,08) [95 % KI: -2,50, -2,17] i henholdsvis subkutan abataceptgruppe og adalimumabgruppe ved 24 måneder, med lignende endring over tid. Ved 24 måneder oppnådde 50,6 % (127/251) [95 % KI: 44,4, 56,8] av pasientene i abataceptgruppen og 53,3 % (130/244) [95 % KI: 47,0, 59,5] av pasientene i adalimumabgruppen DAS 28 < 2,6. Forbedring fra "baseline" målt med HAQ-DI ved 24 måneder og over tid var også lik for subkutan abatacept og subkutan adalimumab.

Vurderinger av sikkerhet og strukturelle skader ble utført ved 1 og 2 år. Den generelle sikkerhetsprofilen med hensyn til bivirkninger var lik for de to gruppene gjennom 24 måneders perioden. Etter 24 måneder var bivirkninger rapportert hos henholdsvis 41,5 % (132/318) og 50 % (164/328) av pasientene som fikk behandling med abatacept og adalimumab. Alvorlige bivirkninger ble rapportert hos henholdsvis 3,5 % (11/318) og 6,1 % (20/328) i de to gruppene. Ved 24 måneder hadde 20,8 % (66/318) av pasientene i abataceptgruppen og 25,3 % (83/328) i adalimumabgruppen seponert behandlingen.

I SC-II ble alvorlige infeksjoner rapportert hos 3,8 % (12/318) av pasientene som fikk behandling med abatacept subkutant ukentlig, hvorav ingen førte til seponering, og hos 5,8 % (19/328) av pasientene behandlet med adalimumab subkutant annenhver uke, noe som førte til 9 seponeringer i løpet av 24 måneders perioden.

Hyppigheten av lokale reaksjoner på administrasjonsstedet var 3,8 % (12/318) og 9,1 % (30/328) ved 12 måneder (p=0,006) og 4,1 % (13/318) og 10,4 % (34/328) ved 24 måneder for henholdsvis subkutan abatacept og subkutan adalimumab. I løpet av studieperioden på 2 år rapporterte 3,8 % (12/318) og 1,5 % (5/328) av pasientene, behandlet med henholdsvis subkutan abatacept og subkutan adalimumab, om autoimmune sykdommer med mild til moderat alvorlighetsgrad (f.eks. psoriasis, Raynauds fenomen, erythema nodosum).

Studie SC-III: Induksjon av remisjon hos metotreksat-naive RA pasienter

En randomisert og dobbeltblindet studie vurderte subkutan abatacept i kombinasjon med metotreksat (abatacept+MTX), subkutan abatacept som monoterapi eller metotreksat som monoterapi (MTX- gruppen) ved induksjon av remisjon etter 12 måneders behandling, og vedlikehold av legemiddelfri remisjon etter fullstendig legemiddelavbrudd. Studien inkluderte MTX-naive voksne pasienter med svært aktiv tidlig revmatoid artritt med dårlige prognostiske faktorer. Fullstendig legemiddelavbrudd førte til tap av remisjon (tilbakefall av sykdomsaktivitet) i alle tre behandlingsarmer (abatacept med metotreksat, abatacept eller metotreksat alene) hos et flertall av pasientene (tabell 4).

Tabell 4:Remisjonsrater ved avslutning av legemiddelbehandling og ved seponeringsfaser i studie SC-III

 

Abatacept s.c. + MTX

MTX

Abatacept s.c.

Antall pasienter

n = 119

n = 116

n = 116

 

 

Andel randomiserte pasienter med induksjon av remisjon etter 12 måneders behandling

DAS28-remisjona

60,9 %

45,2 %

42,5 %

Odds ratio (95 % KI) vs. MTX

2,01 (1,18, 3,43)

NA

0,92 (0,55, 1,57)

P-verdi

0,010

NA

NA

SDAI klinisk remisjonb

42,0 %

25,0 %

29,3 %

Estimat av forskjell (95 % KI)

17,02 (4,30, 29,73)

NA

4,31 (-7,98, 16,61)

vs. MTX

 

 

 

Boolean klinisk remisjon

37,0 %

22,4 %

26,7 %

Estimat av forskjell (95 % KI)

14,56 (2,19, 26,94)

NA

4,31 (-7,62, 16,24)

vs. MTX

 

 

 

 

 

Andel randomiserte pasienter i remisjon etter 12 måneder og 18 måneder

(6 måneders fullstendig legemiddelavbrudd)

 

DAS28-remisjon a

14,8 %

7,8 %

12,4 %

Odds ratio (95 % KI) vs. MTX

2,51 (1,02, 6,18)

NA

2,04 (0,81, 5,14)

P-verdi

0,045

NA

NA

aDAS28-definert remisjon (DAS28-CRP < 2,6)

bSDAI-kriterium (SDAI 3,3)

I SC-III er bivirkningsprofilene til alle tre behandlingsgrupper (abatacept+MTX, abatacept monoterapi, MTX-gruppen) generelt like. I løpet av behandlingsperioden på 12 måneder ble bivirkninger rapportert hos henholdsvis 44,5 % (53/119), 41,4 % (48/116) og 44,0 % (51/116) og

alvorlige bivirkninger ble rapportert hos henholdsvis 2,5 % (3/119), 2,6 % (3/116) og 0,9 % (1/116) av pasientene i de tre behandlingsgruppene. Alvorlige infeksjoner ble rapportert hos 0,8 % (1/119), 3,4 % (4/116) og 0 % (0/116) pasienter.

Radiografisk respons

Strukturelle leddskader ble undersøkt radiografisk i løpet av en to-årsperiode i studie II og VI. Resultatene ble målt med Genant-modifisert total Sharp score (TSS) og dens komponenter: score for erosjoner og score for leddspalteavsmaling (joint space narrowing (JSN)).

I studie II var median TSS ved baseline 31,7 hos pasientene som fikk abatacept, og 33,4 hos pasientene som fikk placebo. Abatacept/metotreksat reduserte progresjonsraten for strukturelle skader sammenlignet med placebo/metotreksat etter 12 måneders behandling som vist i tabell 5. Progresjonsraten for strukturelle skader i år 2 var signifikant lavere enn i år 1 for pasienter randomisert til abatacept (p < 0,0001). Testpersoner som gikk inn i forlengelsesperioden etter 1 år med dobbeltblind-behandling, mottok alle behandling med abatacept og radiografisk progresjon ble undersøkt gjennom år 5. Data ble analysert i en observasjonsanalyse, ved hjelp av median endring i total score fra forrige årlige konsultasjon. Median endring var 0,41 og 0,74 fra år 1 til år 2 (n=290, 130), 0,37 og 0,68 fra år 2 til år 3 (n=293, 130), 0,34 og 0,43 fra år 3 til år 4 (n=290, 128) og endringen var 0,26 og 0,29 (n=233, 114) fra år 4 til år 5 for pasienter som opprinnelig var randomisert til henholdsvis abatacept pluss MTX og placebo pluss MTX.

Tabell 5:

Gjennomsnittlig radiografisk endring i løpet av 12 måneder i studie II

 

 

 

 

 

 

 

 

Parameter

Abatacept/MTX

Placebo/MTX

 

 

n = 391

n = 195

P-verdia

Total Sharp score

1,21

2,32

0,012

Erosjonsscore

0,63

1,14

0,029

JSN score

0,58

1,18

0,009

a Basert på ikke-parametrisk analyse.

I Studie VI var median endring i TSS ved 12 måneder signifikant lavere hos pasienter behandlet med abatacept pluss metotreksat, sammenlignet med pasienter behandlet med metotreksat pluss placebo. Ved 12 måneder hadde 61% (148/242) av pasientene behandlet med abatacept pluss metotreksat og 53% (128/242) av pasientene behandlet med metotreksat pluss placebo ingen progresjon (TSS ≤ 0). Progresjonen av strukturell skade var lavere hos pasienter som fikk behandling med abatacept pluss metotreksat (i 24 måneder), sammenlignet med pasienter som i utgangspunktet fikk metotreksat pluss placebo (i 12 måneder) og som ble overført til abatacept pluss metotreksat de neste 12. Blant pasientene som ble med i den åpne 12-månedersperioden, hadde 59% (125/213) av pasientene som fikk kontinuerlig behandling med abatacept pluss metotreksat og 48% (92/192) av pasientene som i utgangspunktet fikk metotrekskat og gikk over til kombinasjon med abatacept, ingen progresjon.

I studie SC-III ble strukturelle leddskader vurdert ved MR. Abatacept+MTX-gruppen hadde mindre progresjon av strukturell skade sammenlignet med MTX-gruppen, som vist ved gjennomsnittlig behandlingsforskjell i abatacept+MTX-gruppen sammenlignet med MTX-gruppen (tabell 6).

Tabell 6:Strukturell og inflammatorisk MR-vurdering i studie SC-III

Gjennomsnittlig behandlingsforskjell mellom subkutan abatacept+MTX vs. MTX etter 12 måneder (95 % KI)*

MR erosjonsscore

-1,22 (-2,20, -0,25)

MR osteitis/benødem-score

-1,43 (-2,68, -0,18)

MR synovitisscore

-1,60, (-2,42, -0,78)

* n = 119 for subkutan abatacept + MTX; n = 116 for MTX

Respons på fysisk funksjon

Forbedring i fysisk funksjon ble målt ved hjelp av Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) i studiene II, III, IV, V og VI, og med modifisert HAQ-DI i Studie I. Resultatene fra studie II, III og VI er vist i tabell 7.

Tabell 7:

Forbedring i fysisk funksjon i kontrollerte studier

 

 

 

Metotreksat-naiv

Inadekvat respons på

Inadekvat respons på

 

 

 

metotreksat

TNF-hemmer

 

 

 

 

 

Studie VI

Studie II

Studie III

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacepta

Placebo

Abatacepta

Placebo

Abatacepta

Placebo

HAQc uførhetsindeks

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

+DMARDsb

+DMARDsb

Baseline

1,7

1,7

1,69

1,69

1,83

1,82

(gjennomsnitt)

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

(n=249)

(n=130)

Gj.snittlig forbedring

 

 

 

 

 

 

fra baseline

 

 

 

 

 

 

Måned 6

0,85

0,68

0,59***

0,40

0,45***

0,11

 

(n=250)

(n=249)

(n=420)

(n=211)

(n=249)

(n=130)

Måned 12

0,96

0,76

0,66***

0,37

NAe

NAe

 

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Andel av pasienter

 

 

 

 

 

 

med klinisk

 

 

 

 

 

 

meningsfull

 

 

 

 

 

 

forbedringd

 

 

 

 

 

 

Måned 6

72%

63%

61%***

45%

47%***

23%

Måned 12

72%

62%

64%***

39%

NAe

NAe

*** p < 0,001, abatacept kontra placebo.

p < 0,05, abatacept pluss MTX kontra MTX pluss placebo

aFast dose tilsvarende 10 mg/kg (se pkt. 4.2).

bSamtidige DMARDs inkluderte ett eller flere av de følgende: metotreksat, klorokin/hydroksyklorokin, sulfasalazin, leflunomid, azatioprin, gull og anakinra.

cHealth Assessment Questionnaire; 0 = best, 3 = dårligst; 20 spørsmål; 8 kategorier: påkledning og stell, stå opp, måltider, spasering, hygiene, rekkevidde, grep og aktivitet.

dReduksjon i HAQ-DI på ≥ 0,3 enheter fra baseline.

eEtter 6 måneder fikk pasientene mulighet til å gå inn i den åpne studien.

I studie II opprettholdt 88% av pasientene med klinisk relevant forbedring etter 12 måneder denne responsen etter 18 måneder, og 85% opprettholdt responsen etter 24 måneder. I de åpne fasene av studie I, II, III og IV, vedvarte forbedringen i fysisk funksjon i henholdsvis 7 år, 5 år, 5 år og 2 år.

I studie SC-III var andelen personer med en HAQ-respons, som mål på klinisk meningsfull forbedring i fysisk funksjon (reduksjon fra baseline i HAQ-D1 score på > 0,3), større for abatacept+MTX-

gruppen sammenlignet med MTX-gruppen etter 12 måneder (henholdvis 65,5 % vs. 44,0 %, behandlingsforskjell vs. MTX-gruppen på 21,6 % [95 % KI: 8,3, 34,9]).

Helserelaterte utfall og livskvalitet

Helserelatert livskvalitet ble undersøkt ved hjelp av spørreskjemaet SF-36 etter 6 måneder i studiene I, II og III, og etter 12 måneder i studie I og II. I disse studiene observerte man en klinisk og statistisk signifikant forbedring av alle 8 dimensjoner i SF-36 (4 fysiske dimensjoner: fysisk funksjon, fysisk rollefunksjon, smerte, generell helse; og 4 mentale dimensjoner: vitalitet, sosial funksjon, emosjonell rollefunksjon, mental helse), og i samlet komponentscore for fysisk livskvalitet (Physical Component Summary, PCS) og for mental livskvalitet (Mental Component Summary, MCS) i abataceptgruppen sammenlignet med placebogruppen. I studie VI ble forbedring observert etter 12 måneder i gruppen med abatacept pluss metotreksat sammenlignet med gruppen med metotreksat pluss placebo i både PCS og MCS, og ble opprettholdt gjennom 2 år.

Studie VII: Sikkerheten til abatacept hos pasienter med eller uten utvasking av tidligere brukt TNF-hemmer.

En åpen studie med abatacept i kombinasjon med ikke-biologiske DMARDs ble utført på pasienter med aktiv RA som hadde inadekvat respons på tidligere (utvasking i minst 2 måneder; n=449) eller gjeldende (ingen utvaskingperiode; n=597) behandling med TNF-hemmer (Studie VII). Det primære utfallet, forekomsten av AE, SAE og opphør som følge av AE under 6 måneders behandling, var omtrent som hos pasienter som var tidligere og nåværende brukere av TNF-hemmer ved registrering, i likhet med hyppigheten av alvorlige infeksjoner.

Klinisk effekt og sikkerhet ved psoriasisartritt hos voksne

Effekt og sikkerhet av abatacept ble undersøkt i to randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte kliniske studier (studie PsA-I og PsA-II) hos voksne pasienter på 18 år eller eldre. Pasientene hadde aktiv PsA (≥ 3 hovne ledd og ≥ 3 ømme ledd) til tross for tidligere behandling med DMARDs og hadde én kvalifiserende psoriatisk hudlesjon på minst 2 cm i diameter.

I PsA-I-studien fikk 170 pasienter placebo eller abatacept intravenøst (i.v.) på dag 1, 15, 29, og deretter hver 28. dag på en dobbeltblindet måte i 24 uker, etterfulgt av åpen behandling med 10 mg/kg i.v. abatacept hver 28. dag. Pasientene ble randomisert til å få placebo eller abatacept på 3 mg/kg,

10 mg/kg eller to doser på 30 mg/kg, etterfulgt av 10 mg/kg uten stopp i 24 uker, og deretter åpen behandling med 10 mg/kg i.v. abatacept hver måned. Pasientene kunne få samtidig behandling med stabile doser metotreksat, lave doser kortikosteroider (tilsvarende ≤ 10 mg prednison) og/eller NSAIDs i løpet av studien.

I PsA-II-studien ble 424 pasienter randomisert 1:1 på en dobbeltblindet måte til å få ukentlige doser med subkutan (s.c.) placebo eller 125 mg abatacept uten en bolusdose i 24 uker, etterfulgt av åpen behandling med 125 mg s.c. abatacept ukentlig. Pasientene kunne få samtidig behandling med stabile doser metotreksat, sulfasalazin, leflunomid, hydroksyklorokin, lave doser kortikosteroider (tilsvarende ≤ 10 mg prednison) og/eller NSAIDs i løpet av studien. Pasienter som ikke oppnådde minst 20 % forbedring fra baseline i antall hovne og ømme ledd innen uke 16, ble flyttet til åpen behandling med 125 mg s.c. abatacept ukentlig.

Det primære endepunktet for både PsA-I og PsA-II var andel pasienter med ACR 20-respons i uke 24 (dag 169).

Klinisk respons Tegn og symptomer

Prosentandelen av pasienter som oppnådde ACR 20-, 50- eller 70-respons på den anbefalte abatacept- dosen i studiene PsA-I (10 mg/kg i.v.) og PsA-II (125 mg s.c.) er vist under i tabell 8.

Tabell 8:Andel pasienter med ACR-respons i uke 24 i studiene PsA-I og PsA-II

 

 

PsA-Ia

 

 

PsA-IIb,c

 

 

Abatacept

Placebo

Estimat av

Abatacept

Placebo

Estimat av

 

10 mg/kg

N=42

forskjell

125 mg s.c.

N=211

forskjell

 

i.v.

 

(95 % KI)

N=213

 

(95 % KI)

 

N=40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

47,5 %*

19,0 %

28,7 (9,4, 48,0)

39,4 %*

22,3 %

17,2 (8,7, 25,6)

ACR 50

25,0 %

2,4 %

22,7 (8,6, 36,9)

19,2 %

12,3 %

6,9 (0,1, 13,7)

ACR 70

12,5 %

0 %

12,5 (2,3, 22,7)

10,3 %

6,6 %

3,7 (-1,5, 8,9)

* p < 0,05 vs. placebo, p-verdier ikke vurdert for ACR 50 og ACR 70.

a37 % av pasientene er tidligere behandlet med TNF-hemmer.

b61 % av pasientene er tidligere behandlet med TNF-hemmer.

cPasienter med mindre enn 20 % forbedring av antall hovne eller ømme ledd i uke 16, oppfylte stoppkriterier og ble ansett som ikke-responderende.

En signifikant større andel pasienter oppnådde en ACR 20-respons etter behandling med abatacept 10 mg/kg i.v. i PsA-I eller 125 mg s.c. i PsA-II, sammenlignet med placebo, i uke 24 i den samlede studiepopulasjon. Høyere ACR 20-respons ble observert for abatacept vs. placebo uansett tidligere behandling med TNF-hemmer i begge studier. I den mindre studien PsA-I, var ACR 20-responser for 10 mg/kg i.v. abatacept vs. placebo hos pasienter uten tidligere TNF-hemmerbehandling henholdsvis 55,6 % vs. 20,0 %, og for pasienter tidligere behandlet med TNF-hemmer henholdsvis 30,8 % vs. 16,7 %. I studie PsA-II var ACR 20-responser med 125 mg s.c. abatacept vs. placebo hos pasienter uten tidligere TNF-hemmerbehandling henholdsvis 44,0 % vs. 22,2 % (21,9 [8,3, 35,6], estimat av forskjell [95 % KI]), og for pasienter tidligere behandlet med TNF-hemmer henholdsvis 36,4 % vs. 22,3 % (14,0 [3,3, 24,8], estimat av forskjell [95 % KI].

Høyere ACR 20-responser i studie PsA-II ble sett ved 125 mg s.c. abatacept vs. placebo, uavhengig av samtidig ikke-biologisk DMARD-behandling. ACR 20-respons ved 125 mg s.c. abatacept vs. placebo hos pasienter som ikke brukte ikke-biologiske DMARDs var henholdsvis 27,3 % vs. 12,1 % (15,15 [1,83, 28,47], estimat av forskjell [95 % KI]), og hos pasienter som hadde brukt ikke-biologiske DMARDs henholdsvis 44,9 % vs. 26,9 % (18,00 [7,20, 28,81], estimat av forskjell [95 % KI]. Klinisk respons ble opprettholdt eller fortsatte å forbedres i opptil ett år i studiene PsA-I og PsA-II.

Strukturell respons

I PsA-II-studien var andelen av radiografiske ikke-progressorer (0 endring fra baseline) totalt PsA- modifisert SHS på røntgen i uke 24, større med 125 mg s.c. abatacept (42,7 %) enn placebo (32,7 %) (10,0 [1,0, 19,1], estimat av forskjell [95 % KI]).

Fysisk funksjonsrespons

I PsA-I-studien var andelen av pasienter med 0,30 reduksjon fra baseline på HAQ-DI-skalaen 45,0 % for i.v. abatacept vs. 19,0 % for placebo (26,1 [6,8, 45,5], estimat av forskjell [95 % KI]) i

uke 24. I PsA-II-studien var andelen av pasienter med minst 0,35 reduksjon fra baseline på HAQ-DI 31,0 % med abatacept vs. 23,7% med placebo (7,2 [-1,1, 15,6], estimat av forskjell [95 % KI]). Forbedring i HAQ-DI-verdier ble opprettholdt eller forbedret i opptil 1 år ved fortsatt abatacept- behandling i både PsA-I- og PsA-II-studien.

Ingen signifikante forandringer i PASI-verdier for abatacept-behandling ble sett i løpet av den 24-ukers dobbeltblindede perioden. Pasienter som deltok i de to PsA-studiene hadde mild til moderat psoriasis med median PASI-verdier på 8,6 i PsA-I og 4,5 i PsA-II. I PsA-I-studien var andelen av pasienter som oppnådde PASI 50-respons 28,6 % med abatacept vs. 14,3 % med placebo (14,3 [-15,3, 43,9], estimat av forskjell [95 % KI]), og andelen av pasienter som oppnådde PASI 75-respons var 14,3 % med abatacept vs. 4,8 % med placebo (9,5 [-13,0, 32,0], estimat av forskjell [95 % KI]). I PsA-II-studien var andelen av pasienter som oppnådde PASI 50-respons 26,7 % med abatacept vs. 19,6 % med placebo (7,3 [-2,2, 16,7], estimat av forskjell [95 % KI]), og andelen av pasienter som

oppnådde PASI 75-respons var 16,4 % med abatacept vs. 10,1 % med placebo (6,4 [-1,3, 14,1], estimat av forskjell [95 % KI]).

Pediatriske pasienter med polyartikulær juvenil idiopatisk artritt

Barn og ungdom i alderen 6 til 17 år med moderat til alvorlig aktiv JIA og utilstrekkelig respons på eller intoleranse overfor minst en DMARD, som kan ha innbefattet biologiske legemidler, ble inkludert. Sikkerhet og effekt av abatacept ble evaluert i en tre-delt studie. Periode A var en

4 måneders åpen, innledende studie designet for å indusere en ACR Pedi 30-respons. Pasienter som oppnådde minst en ACR Pedi 30-respons ved slutten av periode A ble randomisert i en dobbeltblind seponeringsfase (periode B) og fikk enten abatacept eller placebo i 6 måneder eller til JIA-sykdommen blusset opp som definert i studien. Alle pasienter som fullførte eller hadde en episode med oppblussing i løpet av periode B eller var ikke-respondere i Periode A fikk tilbud om å fortsette i periode C med mindre de hadde seponert av sikkerhetsgrunner. Periode C var en åpen forlengelsesfase der man så på langtidssikkerhet og -effekt.

I periode A fikk alle pasientene en abatacept-dose på 10 mg/kg på dag 1, 15, 29, 57 og 85 og ble vurdert på dag 113. I løpet av periode A fikk 74% av pasientene metotreksat (gjennomsnittlig dose ved studiestart var 13,2 mg/m2/uke), det vil si at 26% av pasientene fikk abatacept som monoterapi i periode A. Av de 190 pasientene som deltok i studien hadde 57 (30%) tidligere fått behandling medTNF-hemmer.

ACR Pedi 30-respondere ved slutten av periode A ble randomisert til å få enten abatacept eller placebo i 6 måneder eller til JIA blusset opp i periode B, den dobbeltblinde seponeringsfasen.

Oppblussing ble definert som:

≥ 30% forverring i minst 3 av de 6 polyartikulære JIA kjernevariablene

≥ 30% forbedring i ikke flere enn 1 av de 6 polyartikulære JIA kjernevariablene

≥ 2 cm (mulig opptil 10 cm ) forverring må ha blitt påvist hvis Physician eller Parent Global Assessment ble brukt til å definere oppblussing

Forverring i ≥2 ledd må ha blitt påvist hvis antall aktive ledd eller ledd med begrenset bevegelsesfrihet ble brukt til å definere oppblussing

Pasientene som ble med i studien hadde en gjennomsnittsalder på 12,4 år og en gjennomsnittlig sykdomsvarighet på 4,4 år. De hadde en aktiv sykdom, med gjennomsnittlig 16 aktive ledd og 16 ledd med nedsatt bevegelighet ved baseline, forhøyede nivåer av C-reaktivt protein (CRP) (gjennomsnittlig 3,2 mg/dl) og erytrocytt-sedimentering (ESRs) (gjennomsnittlig 32 mm/time). Undergruppene av JIA ved sykdomsstart var: Oligoartikulær (16%), polyartikulær (64%; 20% av totalen hadde positiv revmatoid faktor) og systemisk (20%).

Av de 190 pasientene som ble inkludert fullførte 170 periode A, 65% (123/190) nådde en ACR Pedi 30-respons og 122 ble randomisert til periode B. Responsen var lik i alle undergruppene av JIA som ble undersøkt og for pasienter med eller uten behandling med metotreksat. Av de 133 (70%)

pasientene som ikke hadde fått behandling med TNF-hemmer tidligere, fikk 101 (76%) minst en ACR Pedi 30-respons. Av de 57 pasientene som hadde fått behandling med TNF-hemmer tidligere fikk

22 (39%) minst en ACR Pedi 30-respons.

I løpet av periode B var tid til oppblussing av sykdommen signifikant kortere for de pasientene som var randomisert til placebo enn for de som var randomisert til abatacept (primært endepunkt, p=0,0002; log-rank test). Det var signifikant flere pasienter i placebogruppen som fikk oppblussing i løpet av periode B (33/62; 53%) sammenlignet med de som fortsatte behandling med abatacept (12/60; 20%; chi-kvadrat p<0,001). Risiko for oppblussing av sykdommen hos pasienter som fortsatte på abatacept var mindre enn 1/3 av risikoen hos placebo-behandlede pasienter (estimat for hazard ratio=0,31; 95% KI 0,16, 0,59).

De fleste pasienter randomisert til periode B (58/60 som fikk abatacept i periode B; 59/62 som fikk placebo i periode B) og 36 av de 47 ikke-responderne i periode A fortsatte inn i Periode C

(n=153 pasienter totalt).

Responsraten ved slutten av periode A, ved slutten av periode B og etter 5 års eksponering i periode C er oppsummert i tabell 9:

Tabell 9:Andel (%) pasienter med polyartikulær JIA med ACR-respons eller ikke- aktiv sykdom

 

Slutten av

Slutten av periode

 

Periode Cb

 

 

periode A

Ba

 

 

(dag 1765)

 

 

(dag 113)

(dag 169)

 

 

 

 

Abatacept

Abatacept

Placebo

Abatacept-

Placebo-gruppe

Ikke-responder i

 

 

 

 

gruppe i

i periode B

periode A

 

 

 

 

periode B

 

 

 

n= 190

n= 58

n= 59

n= 33

n= 30

n= 13

ACR30

ACR50

ACR70

ACR90

Ikke-aktiv

Ikke

sykdom

vurdert

 

 

 

 

 

aDag 169 “Last Observation Carried Forward” (LOCF) for pasienter behandlet i Periode C

bSom observert

Deltagerne i periode C ved dag 1765 omfattet 33 av de 58 som fikk abatacept i periode B, 30 av de 59 som fikk placebo i periode B placebo og 13 av de 36 ikke-responderene fra periode A. Median varighet av abatacept-behandling i periode C var 1815 dager (range 57-2415 dager, nesten

61 måneder). 102 (67%) av pasientene hadde fått minst 1080 dager (~ 36 måneder) med abatacept- behandling i periode C. Alle pasientene hadde tidligere fått minst 4 måneders åpen behandling med abatacept i periode A.

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency, EMA) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med ORENCIA i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen fra fødsel opp til 18 år med revmatoid artritt (se pkt. 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Revmatoid artitt hos voksne

Etter gjentatte intravenøse infusjoner (dag 1, 15, 30, og deretter hver 4. uke) viste farmakokinetikken til abatacept hos pasienter med revmatoid artritt en doseproporsjonal økning i Cmax og AUC i doseområdet 2 mg/kg til 10 mg/kg. Ved dosen 10 mg/kg var gjennomsnittlig halveringstid 13,1 dager, og varierte fra 8 til 25 dager. Gjennomsnittlig distribusjonsvolum (Vss) var 0,07 l/kg og varierte fra 0,02 til 0,13 l/kg. Systemisk clearance var ca. 0,22 ml/time/kg. Gjennomsnittlig minimumskonsentrasjon ved steady-state var ca. 25 μg/ml, og gjennomsnittlig Cmax-konsentrasjon var ca. 290 μg/ml. Det forekom ingen systemisk akkumulering av abatacept ved kontinuerlig, gjentatt behandling med 10 mg/kg gitt med månedlige intervaller til pasienter med revmatoid artritt.

Populasjonsfarmakokinetiske analyser avslørte en tendens mot høyere clearance av abatacept med økende kroppsvekt. Alder og kjønn (korrigert for kroppsvekt) påvirket ikke clearance. Metotreksat, NSAIDs, kortikosteroider og TNF-hemmere så ikke ut til å påvirke clearance av abatacept. Det er ikke utført studier for å undersøke effekten av nedsatt nyre- eller leverfunksjon på farmakokinetikken til abatacept.

Psoriasisartritt hos voksne

I PsA-I ble pasienter randomisert til behandling med intravenøs placebo eller abatacept på 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg) eller to doser med 30 mg/kg, etterfulgt av 10 mg/kg

(30/10 mg/kg), på dag 1, 15, 29, og deretter hver 28. dag. I denne studien var konsentrasjonen av abatacept ved steady-state doserelatert. Det geometriske gjennomsnittet (CV %) Cmin på dag 169 var

7,8 mikrog/ml (56,3 %) for 3/3 mg/kg-, 24,3 mikrog/ml (40,8 %) for 10/10 mg/kg-, og 26,6 mikrog/ml (39,0 %) for 30/10 mg/kg-regimet.

I PsA-II-studien, etter ukentlig subkutan administrasjon av abatacept på 125 mg, ble steady-state for abatacept oppnådd på dag 57 med det geometriske gjennomsnittet (CV %) Cmin fra 22,3 (54,2 %) til 25,6 (47,7 %) mikrog/ml på henholdsvis dag 57 til 169.

I overenstemmelse med resultater observert tidligere for RA pasienter, har populasjonsfarmakokinetiske analyser for abatacept hos PsA-pasienter funnet en tendens mot høyere clearance (l/t) av abatacept med økende kroppsvekt.

Pediatrisk populasjon

Populasjonsfarmakokinetiske analyser av data for serumkonsentrasjonen av abatacept etter administrering av 10 mg/kg til pasienter mellom 6 og 17 år med JIA viste at estimert clearance av abatacept, etter normalisering for baseline kroppsvekt, var høyere hos JIA-pasienter (0,4 ml/time/kg for et barn som veide 40 kg) enn hos voksne pasienter med revmatoid artritt. Typiske estimater for distribusjonsvolum og eliminasjonshalveringstid var henholdsvis 0,12 l/kg og 11,4 dager for et barn som veide 40 kg. Som en følge av høyere clearance og distribusjonsvolum justert for kroppsvekt hos JIA-pasienter, var den antatte og observerte systemiske eksponeringen for abatacept lavere enn den som ble observert i voksne pasienter. De observerte gjennomsnittlige (range) topp- og bunnkonsentrasjonene var henholdsvis 204 (66 til 595) mikrog/ml og 10,6 (0,15 til 44,2) mikrog/ml for pasienter som veide under 40 kg, og 229 (58 til 700) mikrog/ml og 13,1 (0,34 til 44,6) mikrog/ml for pasienter som veide 40 kg eller mer.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Det ble ikke observert mutagene eller klastogene effekter av abatacept i en serie in vitro-studier. I en karsinogenisitetsstudie med mus økte forekomsten av maligne lymfomer og brystkjerteltumorer (hos hunner). Den økte forekomsten av lymfomer og brystkjerteltumorer som er sett hos mus som har fått abatacept kan skyldes redusert kontroll av henholdsvis murint leukemivirus og brystkjertelvirus hos mus sammen med langvarig immunmodulering. I en ett-års toksisitetsstudie med cynomolgusaper ble abatacept ikke assosiert med signifikant toksisitet. Reversible farmakologiske effekter var en minimal, forbigående reduksjon i serum IgG og minimal til alvorlig lymfoid forringelse av germinale sentre i milt og/eller lymfeknuter. Det ble ikke observert tegn på preneoplastiske, morfologiske endringer til tross for tilstedeværelse av et virus, lymfokryptovirus, som er kjent for å forårsake slike skader i aper med nedsatt immunforsvar innen tidsrammene til denne studien. Relevansen av disse funnene for klinisk bruk av abatacept er ukjent.

Hos rotter hadde abatacept ingen uønskede effekter på fertilitet hos hanner eller hunner. Studier på embryo/fosterutvikling er gjennomført med mus, rotter og kaniner i doser opptil 20 til 30 ganger en human dose på 10 mg/kg. Ingen bivirkninger ble sett hos avkommet. Hos rotter og kaniner var abatacepteksponeringen opptil 29 ganger en human eksponering på 10 mg/kg basert på AUC. Abatacept krysset placenta hos rotter og kaniner. I en studie av pre-og postnatal utvikling etter administrering av abatacept til rotter observerte man ingen uønskede effekter hos avkom av mødre som hadde fått abatacept i doser opptil 45 mg/kg, noe som tilsvarer 3 ganger en human eksponering på 10 mg/kg basert på AUC. Ved doser på 200 mg/kg, som tilsvarer 11 ganger en human eksponering på 10 mg/kg basert på AUC, så man begrensede endringer i immunfunksjon (9 ganger økning i gjennomsnittlig T-celleavhengig antistoffrespons hos hunner og betennelse i skjoldbruskkjertelen

til 1 hunn av totalt 10 hannvalper og 10 hunnvalper som ble evaluert ved denne dosen).

Ikke-kliniske studier relevant for bruk i pediatrisk populasjon

Studier med rotter eksponert for abatacept har vist abnormaliteter i immunsystemet inkludert en lav insidens av infeksjoner som fører til død (juvenile rotter). I tillegg ble det ofte sett inflammasjon av thyreoidea og pankreas i både juvenile og voksne rotter som ble eksponert for abatacept. Juvenile rotter så ut til å være mer sensitive for lymfocytisk inflammasjon i thyreoidea. Studier i voksne mus og aper har ikke vist lignende funn. Det er sannsynlig at den økte følsomheten for opportunistiske infeksjoner sett hos juvenile rotter er assosiert med eksponering for abatacept før utvikling av hukommelsesresponser. Relevansen av disse resultatene for mennesker eldre enn 6 år er ikke kjent.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Maltose

Natriumdihydrogenfosfatmonohydrat

Natriumklorid

6.2Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler. ORENCIA skal ikke infunderes samtidig i samme intravenøse slange som andre legemidler.

ORENCIA skal IKKE brukes sammen med silikonholdige sprøyter (se pkt. 6.6).

6.3Holdbarhet

Uåpnet hetteglass: 3 år

Etter rekonstituering: oppløsningen er kjemisk og fysisk stabil i 24 timer ved 2°C - 8°C. En mikrobiologisk vurdering tilsier at tilberedt oppløsning bør fortynnes umiddelbart.

Etter fortynning: når den tilberedte oppløsningen fortynnes umiddelbart er den kjemisk og fysisk stabil i 24 timer ved 2°C - 8°C. En mikrobiologisk vurdering tilsier at bruksferdig oppløsning bør anvendes umiddelbart.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2°C - 8°C).

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. Oppbevaringsbetingelser for rekonstituert og fortynnet legemiddel, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

Pulver i hetteglass (15 ml Type 1 glass) med propp (halobutylgummi) og flipp-topp-forsegling (aluminium) med en silikonfri sprøyte (polyetylen).

Pakning med 1 hetteglass og 1 silikonfri sprøyte og multipakninger som inneholder 2 eller 3 hetteglass og 2 eller 3 silikonfrie sprøyter (2 eller 3 pakninger av 1).

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Rekonstituering og fortynning skal følge regler for kvalitet i fremstillingen, spesielt med henblikk på aseptisk arbeidsteknikk.

Rekonstituering

1.Beregn dose og nødvendig antall ORENCIA hetteglass (se pkt. 4.2).

2.Hvert hetteglass rekonstitueres aseptisk med 10 ml vann til injeksjonsvæske ved hjelp av den silikonfrie engangssprøyten som medfølger hvert hetteglass (se pkt. 6.2) og en nål på 18-21 gauge. - Flipp-toppen fjernes fra hetteglasset og flasketoppen tørkes med en alkoholholdig våtserviett.

- Nålen stikkes ned i hetteglasset gjennom gummiproppen og strålen med vann til injeksjonsvæske rettes mot flaskeveggen.

- Hetteglass uten vakuum skal ikke benyttes.

-For å få minst mulig skumdannelse i ORENCIA-løsningen roteres flasken forsiktig til innholdet er fullstendig oppløst. Må ikke ristes. Unngå å rotere for lenge eller for kraftig.

-Når pulveret er fullstendig oppløst skal hetteglasset luftes med en nål for å fjerne eventuell skumdannelse.

-Etter rekonsituering skal oppløsningen være klar og fargeløs til svakt gul. Må ikke benyttes dersom den inneholder ugjennomsiktige partikler, er misfarget eller inneholder andre fremmede partikler.

Fortynning

3.Umiddelbart etter rekonstituering må konsentratet fortynnes ytterligere til 100 ml med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injeksjonsvæske.

- Trekk opp et volum natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injeksjonsvæske tilsvarende volumet av de rekonstituerte hetteglassene fra en 100 ml infusjonspose eller flaske.

- Rekonstituert ORENCIA-løsning fra hvert hetteglass settes langsomt til infusjonsposen eller -flasken ved å benytte den samme silikonfrie engangssprøyten som medfølger hvert hetteglass.

- Blandes forsiktig. Endelig konsentrasjon av abatacept i posen eller flasken vil være avhengig av mengden tilsatt virkestoff, men vil ikke være høyere enn 10 mg/ml.

- Ubrukt restinnhold i hetteglassene kasseres umiddelbart i henhold til lokale retningslinjer.

4.Når rekonstituering og fortynning gjøres aseptisk kan ORENCIA infusjonsløsning benyttes umiddelbart, eller innen 24 timer dersom den oppbevares i kjøleskap ved 2°C til 8°C. Før administrasjon inspiseres ORENCIA-oppløsningen visuelt med tanke på partikler og misfarging. Løsningen kasseres dersom man observerer partikler eller misfarging. Hele den ferdig fortynnede ORENCIA-oppløsningen skal administreres i løpet av en periode på 30 minutter, og må administreres via et infusjonssett og et sterilt, ikke-pyrogent filter med lav proteinbindingsgrad (porestørrelse 0,2 til 1,2 mikrometer).

- Ubrukte rester av infusjonsløsningen må ikke oppbevares for senere bruk.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/07/389/001-003

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 21. mai 2007

Dato for siste fornyelse: 21. mai 2012

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

ORENCIA 125 mg injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver ferdigfylte sprøyte inneholder 125 mg abatacept i én ml.

Abatacept er et fusjonsprotein som er produsert ved rekombinant DNA-teknologi i ovarieceller fra kinesisk hamster.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning (injeksjon) i ferdigfylt sprøyte.

Oppløsningen er klar, fargeløs til svakt gul med en pH på 6,8 til 7,4.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Revmatoid artritt

ORENCIA er i kombinasjon med metotreksat indisert for:

behandling av moderat til alvorlig aktiv revmatoid artritt (RA) hos voksne pasienter som har hatt utilstrekkelig respons på tidligere behandling med ett eller flere sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARDs), inkludert metotreksat (MTX) eller en hemmer av tumornekrosefaktor-alfa (TNF-alfa).

behandling av svært aktiv og progressiv sykdom hos voksne pasienter med revmatoid artritt som ikke er behandlet med metotreksat tidligere.

Reduksjon i progresjonen av leddskader og forbedring av fysisk funksjon er vist ved kombinasjonsbehandling med abatacept og metotreksat.

Psoriasisartritt

ORENCIA er alene eller i kombinasjon med metotreksat (MTX) indisert for behandling av aktiv psoriasisartritt (PsA) hos voksne pasienter som har hatt utilstrekkelig respons på tidligere behandling med DMARDs, inkludert MTX, hvor ytterligere systemisk behandling av psoriatiske hudlesjoner ikke er nødvendig.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandlingen bør initieres og overvåkes av spesialist med erfaring i diagnostisering og behandling av revmatoid artritt.

Dersom responsen av abatacept uteblir etter 6 måneders behandling bør fortsettelse av behandlingen revurderes (se pkt. 5.1).

Dosering

Revmatoid artritt Voksne

Subkutan (s.c.) ORENCIA kan initieres med eller uten en intravenøs (i.v.) bolusdose. Subkutan ORENCIA bør administreres ukentlig med en dose på 125 mg ved subkutan injeksjon uavhengig av vekt (se pkt. 5.1). Dersom en enkelt i.v. infusjon gis for å initiere behandlingen (i.v. bolusdose før subkutan administrering), bør første 125 mg abatacept administreres subkutant innen én dag etter i.v. infusjonen, etterfulgt av ukentlige 125 mg abatacept subkutane injeksjoner (for dosering med en intravenøs bolusdose, se pkt. 4.2 for ORENICA 250 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning).

Pasienter som bytter fra behandling med intravenøs ORENCIA til subkutan administrasjon, bør gis første subkutane dose i stedet for den neste planlagte intravenøs dose.

Dosejustering er ikke nødvendig ved samtidig bruk av andre DMARDs, kortikosteroider, salisylater, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) eller analgetika.

Psoriasisartritt Voksne

ORENCIA bør administreres ukentlig med en dose på 125 mg ved subkutan injeksjon, uten behov for en intravenøs bolusdose.

Pasienter som bytter fra behandling med intravenøs ORENCIA til subkutan administrasjon, bør gis første subkutane dose i stedet for den neste planlagte intravenøse dose.

Uteglemt dose

Dersom en pasient glemmer en injeksjon med ORENCIA og er innenfor tre dager etter den planlagte datoen, bør han/hun instrueres til å ta den glemte dosen umiddelbart og deretter følge sin normale ukentlige plan. Dersom det er mer enn tre dager siden dosen skulle ha vært tatt, bør pasienten instrueres i når neste dose skal tas ut ifra en medisinsk vurdering (pasientens tilstand, status på sykdomsaktivitet. osv.).

Eldre pasienter

Dosejustering er ikke nødvendig (se pkt. 4.4).

Nedsatt nyre- og leverfunksjon

ORENCIA har ikke blitt undersøkt i disse pasientgruppene. Ingen doseanbefaling kan gjøres.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av ORENCIA administrert subkutant hos barn under 18 år er ikke fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Sikkerhet og effekt av ORENCIA administrert intravenøst har blitt studert hos barn. Nåværende tilgjengelige data er beskrevet i preparatomtalen for ORENCIA 250 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.

Administrasjonsmåte Til subkutant bruk.

ORENCIA er tiltenkt å brukes under veiledning av helsepersonell. Etter korrekt opplæring i subkutan injeksjonsteknikk kan pasienten selv injisere ORENCIA dersom en lege eller helsepersonell avgjør at det er hensiktsmessig.

Det totale innholdet (1 ml) av den ferdigfylte sprøyten skal kun administreres som en subkutan injeksjon. Injeksjonsstedet skal varieres og injeksjoner skal aldri gis i områder hvor huden er skjør, skadet, rød eller hard. Detaljerte instruksjoner for tilberedning og administrering av ORENCIA ferdigfylt sprøyte er gitt i pakningsvedlegget. For instruksjoner vedrørende tilberedning, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Alvorlige og ukontrollerte infeksjoner, f.eks. sepsis og opportunistiske infeksjoner (se pkt. 4.4).

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Kombinasjon med TNF-hemmere

Det er begrenset erfaring med bruk av abatacept i kombinasjon med TNF-hemmere (se pkt. 5.1). I placebokontrollerte, kliniske studier fikk pasienter som fikk TNF-hemmere sammen med abatacept en økning i generelle infeksjoner og alvorlige infeksjoner sammenlignet med pasienter som fikk TNF-hemmere og placebo (se pkt. 4.5). Abatacept anbefales ikke i kombinasjon med TNF-hemmere.

Ved bytte fra behandling med TNF-hemmer til ORENCIA bør pasientene monitoreres med henblikk på infeksjoner (se pkt. 5.1, studie VII).

Allergiske reaksjoner

Rapporter på allergiske reaksjoner i forbindelse med administrasjon av abatacept var mindre vanlig i kliniske studier. Pasientene fikk ikke forbehandling for å forebygge allergiske reaksjoner (se pkt. 4.8). Anafylaksi eller anafylaktoide reaksjoner kan oppstå etter den første infusjonen og kan være livstruende. Etter markedsføring har det blitt rapportert om et tilfelle av fatal anafylaksi etter første infusjon av ORENCIA. Hvis det oppstår en alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaksjon må intravenøs eller subkutan ORENCIA-behandling seponeres umiddelbart, og hensiktsmessig behandling initieres. Bruk av ORENCIA bør avsluttes permanent (se pkt. 4.8).

Effekter på immunsystemet

Legemidler som påvirker immunsystemet, inkl. ORENCIA, kan påvirke vertens forsvar mot infeksjoner og maligniteter samt respons på vaksiner.

Samtidig administrasjon av ORENCIA med biologiske immunsuppressive eller immunmodulerende legemidler kan potensere effektene av abatacept på immunsystemet (se pkt. 4.5).

Infeksjoner

Alvorlige infeksjoner, inkludert sepsis og pneumoni, har vært rapportert med abatacept (se pkt. 4.8). Noen av disse infeksjonene har vært fatale. Mange av de alvorlige infeksjonene har oppstått hos pasienter på samtidig immunsuppresiv behandling, noe som i tillegg til deres underliggende sykdom kan predisponere dem ytterligere for infeksjoner. Behandling med ORENCIA bør ikke initieres hos pasienter med aktive infeksjoner før infeksjonene er under kontroll. Leger bør utvise forsiktighet når bruk av ORENCIA overveies hos pasienter som har hatt gjentatte infeksjoner eller som har underliggende tilstander som kan predisponere for infeksjoner. Pasienter som utvikler en ny infeksjon mens de får ORENCIA bør monitoreres nøye. ORENCIA bør seponeres dersom pasienten utvikler en alvorlig infeksjon.

Det ble ikke observert økt forekomst av tuberkulose i de pivotale placebokontrollerte studiene, men alle pasientene som fikk ORENCIA ble imidlertid undersøkt for tuberkulose. Sikkerheten av ORENCIA hos individer med latent tuberkulose er ukjent. Det har vært rapportert om tuberkulose hos pasienter som har mottatt ORENCIA (se pkt. 4.8). Pasientene bør undersøkes for latent tuberkulose før behandling med ORENCIA initieres. Det bør også tas hensyn til gjeldende medisinske retningslinjer.

Antirevmatisk behandling har vært assosiert med reaktivering av hepatitt B. Testing for viral hepatitt bør derfor gjennomføres i henhold til publiserte retningslinjer før behandlingen med ORENCIA initieres.

Behandling med immunsuppressive legemidler som ORENCIA kan være forbundet med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Hvis det oppstår nevrologiske symptomer som tyder på PML

under behandling med ORENCIA, skal behandling med ORENCIA avbrytes og hensiktsmessige diagnostiske tiltak igangsettes.

Maligniteter

I de placebokontrollerte, kliniske studiene var forekomsten av maligniteter hos pasienter som fikk abatacept og placebo henholdsvis 1,2% og 0,9% (se pkt. 4.8). Pasienter med kjente maligniteter var ikke inkludert i disse studiene. I karsinogenisitetsstudier med mus ble det registrert en økning i lymfomer og brysttumorer. Den kliniske betydningen av disse observasjonene er ukjent (se pkt. 5.3). Den potensielle rollen til abatacept ved utvikling av maligniteter, inkl. lymfomer, hos mennesker er ikke kjent. Det er rapportert hudkreft av ikke-melanomtype hos pasienter som har fått ORENCIA (se pkt. 4.8). Undersøkelse av huden med jevne mellom er anbefalt for alle pasienter, særlig for de med risikofaktorer for hudkreft.

Vaksinasjoner

Pasienter behandlet med ORENCIA kan få samtidig vaksineringer, med unntak av levende vaksiner. Levende vaksiner bør ikke gis sammen med abatacept eller innen 3 måneder etter seponering. Legemidler som kan påvirke immunsystemet, inkl. abatacept, kan svekke effekten av enkelte immuniseringer (se pkt. 4.5).

Eldre pasienter

Totalt 404 pasienter fra 65 år og oppover, inkl. 67 pasienter som var 75 år og eldre, fikk abatacept intravenøst i placebokontrollerte, kliniske studier. Totalt 270 pasienter fra 65 år og oppover, inkl. 46 pasienter som var 75 år og eldre, fikk abatacept subkutant i kontrollerte kliniske studier.

Forekomsten av alvorlige infeksjoner og maligniteter sammenlignet med placebo hos pasientene over 65 år som fikk abatacept intravenøst, var høyere enn blant de under 65 år. Tilsvarende var forekomsten av alvorlig infeksjoner og maligniteter blant pasienter over 65 år som fikk abatacept subkutant, høyere enn hos pasientene under 65 år. På grunn av en generelt høyere forekomst av infeksjoner og maligniteter hos eldre bør forsiktighet utvises ved behandling av eldre (se pkt. 4.8).

Autoimmune prosesser

Det er en teoretisk mulighet for at behandling med abatacept kan øke risikoen for autoimmune prosesser hos voksne, for eksempel forverring av multippel sklerose. I de placebokontrollerte, kliniske studiene medførte ikke behandling med abatacept økt dannelse av autoantistoffer, f.eks. antinukleære antistoffer og antistoffer mot dobbelttrådet DNA (anti-dsDNA), sammenlignet med placebo (se

pkt. 4.8 og 5.3).

Pasienter som står på kontrollert natriumdiett

Dette legemidlet inneholder 0,014 mmol natrium (0,322 mg) i hver ferdigfylt sprøyte, dvs. nærmest uten natrium.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Kombinasjon med TNF-hemmere

Det er begrenset erfaring med bruk av abatacept i kombinasjon med TNF-hemmere (se pkt. 5.1). TNF-hemmere påvirket ikke abataceptclearance i placebokontrollerte, kliniske studier, men pasienter som fikk samtidig behandling med abatacept og TNF-hemmere fikk flere infeksjoner og flere alvorlige infeksjoner enn pasienter som kun fikk TNF-hemmere. Samtidig behandling med ORENCIA og en TNF-hemmer anbefales derfor ikke.

Kombinasjon med andre legemidler

Populasjonsfarmakokinetiske analyser avdekket ingen effekter av metotreksat, NSAIDs og kortikosteroider på abataceptclearance (se pkt. 5.2).

Ingen betydelige sikkerhetsaspekter har blitt identifisert ved bruk av abatacept sammen med sulfasalazin, hydroksyklorokin eller leflunomid.

Kombinasjon med andre legemidler som påvirker immunsystemet og med vaksiner

Samtidig administrasjon av ORENCIA med biologiske immunsuppresive eller immunmodulerende legemidler kan potensere effektene av abatacept på immunsystemet. Det finnes ikke tilstrekkelig dokumentasjon til å vurdere sikkerhet og effekt av ORENCIA gitt sammen med anakinra eller rituximab (se pkt. 4.4).

Vaksinasjoner

Levende vaksiner bør ikke gis sammen med abatacept eller innen 3 måneder etter seponering. Det foreligger ingen data vedrørende sekundær overføring av infeksjoner fra personer som får levende vaksiner til personer som får ORENCIA. Legemidler som påvirker immunsystemet, inkl. ORENCIA, kan svekke effekten av enkelte immuniseringer (se pkt. 4.4 og 4.6).

Undersøkende studier for å vurdere effekten av abatacept på antistoffresponsen mot vaksinering hos friske individer, samt antistoffresponsen mot influensa og pneumokokkvaksiner hos pasienter med revmatoid artritt, viste at abatacept kan dempe effektiviteten av immunresponsen, men hemmet ikke evnen betydelig nok til å utvikle en klinisk signifikant eller positiv immunrespons.

Abatacept ble evaluert i en åpen studie hos pasienter med revmatoid artritt vaksinert med 23-valent pneumokokkvaksine. Etter pneumokokkvaksineringen var 62 av 112 pasienter behandlet med abatacept i stand til å gi en adekvat immunrespons på minst 2 ganger økning av antistofftiter mot pneumokokkpolysakkaridvaksine.

Abatacept ble også evaluert i en åpen studie av pasienter med revmatoid artritt vaksinert med treverdig sesonginfluensa virus vaksine. Etter influensavaksinering var 73 av 119 pasienter behandlet med abatacept uten beskyttende antistoffnivåer ved baseline i stand til å gi en adekvat immunrespons på minst 4 ganger økning i antistofftiter mot treverdig influensavaksine.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet og fertile kvinner

Det foreligger ikke data på bruk av abatacept hos gravide kvinner. Prekliniske studier på embryo/fosterutvikling har ikke avdekket skadelige effekter ved doser opp til 29 ganger en human dose på 10 mg/kg, basert på AUC. I en studie på pre- og postnatal utvikling ble det observert begrensede endringer i immunfunksjon hos rotter ved doser som tilsvarte 11 ganger mer enn en human dose på 10 mg/kg, basert på AUC (se pkt. 5.3). ORENCIA skal ikke brukes hos gravide kvinner hvis ikke strengt nødvendig. Kvinner i fruktbar alder skal bruke effektiv prevensjon mens de får ORENCIA og opp til 14 uker etter siste abataceptdose.

Abatacept kan passere over placenta og inn i serum hos barn født av kvinner behandlet med abatacept under graviditeten. Disse barna kan derfor ha økt risiko for infeksjon. Sikkerheten av administrasjon av levende vaksiner til spedbarn eksponert for abatacept in utero er ukjent. Administrasjon av levende vaksiner til spedbarn eksponert for abatacept in utero er ikke anbefalt i løpet av de 14 ukeneetter morens siste eksponering for abatacept under graviditeten.

Amming

Abatacept er påvist i rottemelk. Det er ikke kjent om abatacept skilles ut i morsmelk hos mennesker. Kvinner skal ikke amme mens de får ORENCIA og i inntil 14 uker etter siste abataceptdose.

Fertilitet

Det er ikke gjennomført formelle studier med abatacept på human fertilitet. Abatacept hadde ingen skadelige effekter på fertiliteten hos hann- eller hunnrotter (se pkt. 5.3).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

På grunnlag av virkningsmekanismen, er abatacept forventet å ha ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Svimmelhet og redusert skarpsyn er imidlertid rapportert som

henholdsvis vanlige og mindre vanlige bivirkninger hos pasienter som behandles med ORENCIA, og pasienter som opplever slike symptomer bør derfor unngå å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av bivirkningsprofilen ved revmatoid artritt

Abatacept har blitt undersøkt hos pasienter med aktiv revmatoid artritt i placebokontrollerte, kliniske studier (2653 pasienter med abatacept, 1485 pasienter med placebo).

I placebokontrollerte, kliniske studier med abatacept ble bivirkninger rapportert hos 49,4% av pasientene som fikk abatacept, og hos 45,8% av pasientene som fikk placebo. De hyppigst rapporterte

bivirkningene (≥ 5%) blant pasientene som fikk abatacept, var hodepine, kvalme og øvre luftveisinfeksjoner (inkludert sinusitt). 3,0% av pasientene i abataceptgruppen og 2,0% i placebogruppen seponerte behandlingen på grunn av bivirkninger.

Liste over bivirkninger i tabellform

Tabell 1 viser bivirkninger observert i kliniske studier og etter markedsføring, inndelt etter organklassesystem og frekvens, ved bruk av følgende kategorier: svært vanlige (≥ 1/10); vanlige (≥ 1/100 til < 1/10); mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100); sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000); svært sjeldne (< 1/10 000). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 1:

Bivirkninger

 

 

 

 

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Svært vanlige

Infeksjon i øvre luftveier (inkl. trakeitt,

 

 

 

nasofaryngitt og sinusitt)

 

 

Vanlige

Infeksjon i nedre luftveier (inkl. bronkitt),

 

 

 

urinveisinfeksjon, herpesinfeksjoner

 

 

 

(inkludert herpes simplex, oral herpes og

 

 

 

herpes zoster), pneumoni, influensa

 

 

Mindre vanlige

Tanninfeksjon, onykomykose, sepsis,

 

 

 

infeksjoner i muskler og skjelett,

 

 

 

hudabcesser, pyelonefritt, rhinitt,

 

 

 

øreinfeksjon

 

 

Sjeldne

Tuberkulose, bakteriemi, gastrointestinal

 

 

 

infeksjon, bekkeninfeksjon

 

 

 

Godartede, ondartede og uspesifiserte

Mindre vanlige

Basalcellekarsinom, hudpapillom

svulster (inkludert cyster og

 

Sjeldne

Lymfom, ondartet lungesvulst,

polypper)

 

 

plateepitelkarsinom

 

 

 

Sykdommer i blod og lymfatiske

Mindre vanlige

Trombocytopeni, leukopeni

organer

 

 

 

 

 

 

 

Forstyrrelser i immunsystemet

 

Mindre vanlige

Hypersensitivitet

 

 

 

 

Psykiatriske lidelser

 

Mindre vanlige

Depresjon, angst, søvnforstyrrelser (inkludert

 

 

 

insomni)

 

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

Vanlige

Hodepine, svimmelhet

 

Mindre vanlige

Migrene, parestesier

 

 

 

Øyesykdommer

Mindre vanlige

Konjunktivitt, tørre øyne, redusert skarpsyn

 

 

 

Sykdommer i øre og labyrint

Mindre vanlige

Vertigo

 

 

 

Hjertesykdommer

Mindre vanlige

Palpitasjoner, takykardi, bradykardi

 

 

 

Karsykdommer

Vanlige

Hypertensjon, forhøyet blodtrykk

 

Mindre vanlige

Hypotensjon, hetetokter, rødming, vaskulitt,

 

 

redusert blodtrykk

 

 

 

Sykdommer i respirasjonsorganer,

Vanlige

Hoste

thorax og mediastinum

Mindre vanlige

Kronisk obstruktiv lungesykdom,

 

 

bronkospasme, tungpustethet, dyspné, tett

 

 

hals

 

 

 

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige

Magesmerter, diaré, kvalme, dyspepsi,

 

 

munnsår, aftøs stomatitt, oppkast

 

Mindre vanlige

Gastritt

 

 

 

Sykdommer i lever og galleveier

Vanlige

Unormale leverfunksjonsprøver (inkludert

 

 

forhøyede transaminaser)

 

 

 

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige

Utslett (inkl. dermatitt)

 

Mindre vanlige

Økt tendens til blåmerker, tørr hud, alopesi,

 

 

pruritus, urtikaria, psoriasis, akne, erytem,

 

 

hyperhidrose

 

 

 

Sykdommer i muskler, bindevev og

Mindre vanlige

Artralgi, smerter i ekstremitetene

skjelett

 

 

 

 

 

Lidelser i kjønnsorganer og

Mindre vanlige

Amenoré, menoragi

brystsykdommer

 

 

 

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på

Vanlige

Tretthet (fatigue), asteni, lokale reaksjoner på

administrasjonsstedet

 

injeksjonsstedet, systemiske reaksjoner etter

 

 

injeksjon*

 

Mindre vanlige

Influensalignende sykdom, vektøkning

 

 

 

*(f.eks. pruritus, tett hals, dyspné)

 

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Infeksjoner

I de placebokontrollerte, kliniske studiene med abatacept ble infeksjoner med i det minste en mulig årsakssammenheng med behandlingen rapportert hos 22,7% av pasientene som fikk abatacept, og hos 20,5% av pasientene som fikk placebo.

Alvorlige infeksjoner med i det minste en mulig årsakssammenheng med behandlingen ble rapportert hos 1,5% av pasientene som fikk abatacept, og hos 1,1% av pasientene som fikk placebo. Typen alvorlige infeksjoner var lik for abatacept- og placebo-behandlingsgruppene (se pkt. 4.4).

Forekomsten (95 % KI) av alvorlige infeksjoner var 3,0 (2,3, 3,8) per 100 pasientår for pasienter behandlet med abatacept og 2,3 (1,5, 3,3) per 100 pasientår for pasienter behandlet med placebo i de dobbeltblindede studiene.

I den kumulative perioden i kliniske studier av 7044 pasienter behandlet med abatacept i løpet av 20 510 pasientår, var forekomsten av alvorlige infeksjoner 2,4 per 100 pasientår, og den årlige forekomsten fortsatte å være stabil.

Maligniteter

I placebokontrollerte, kliniske studier ble maligniteter rapportert hos 1,2 % (31/2653) av pasienter som fikk abatacept og hos 0,9 % (14/1485) av pasienter som fikk placebo. Forekomsten av maligniteter var 1,3 (0,9, 1,9) per 100 pasientår for pasienter som fikk abatacept og 1,1 (0,6, 1,9) per 100 pasientår for pasienter som fikk placebo.

I den kumulative perioden med 7044 pasienter som fikk abatacept i løpet av 21 011 pasientår (der mer enn 1000 var behandlet med abatacept i mer enn 5 år), var forekomsten av maligniteter 1,2 (1,1, 1,4) pr. 100 pasientår, og den årlige forekomsten fortsatte å være stabil.

Den hyppigst rapporterte maligniteten i de placebokontrollerte kliniske studiene var ikke-melanom hudkreft; 0,6 (0,3, 1,0) per 100 pasientår for pasienter behandlet med abatacept og 0,4 (0,1, 0,9) per 100 pasientår for pasienter som fikk placebo, og 0,5 (0,4, 0,6) per 100 pasientår i den kumulative perioden.

Den hyppigst rapporterte tumoren i de placebokontrollerte kliniske studiene var lungekreft; 0,17 (0,05, 0,43) pr. 100 pasientår for pasienter behandlet med abatacept, 0 for pasienter som fikk placebo og 0,12 (0,08, 0,17) per 100 pasientår i den kumulative perioden. Den vanligste hematologiske maligniteten var lymfom 0,04 (0, 0,24) pr. 100 pasientår for pasienter behandlet med abatacept, 0 for pasienter som fikk placebo, og 0,06 (0,03, 0,1) per 100 pasientår i den kumulative perioden.

Bivirkninger hos pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS)

I Studie IV fikk 37 pasienter med KOLS intravenøs abatacept og 17 fikk placebo. KOLS-pasientene som fikk abatacept fikk bivirkninger hyppigere enn de som fikk placebo (henholdsvis 51,4%

vs. 47,1%). Respiratoriske sykdommer forekom hyppigere hos pasientene som fikk abatacept enn hos pasientene som fikk placebo (henholdsvis 10,8% vs. 5,9%); disse inkluderte forverring av KOLS og dyspné. Alvorlige bivirkninger forekom hos en større prosentandel av KOLS-pasientene som fikk abatacept enn hos de som fikk placebo (5,4% vs. 0%), inkl. forverring av KOLS (1 av 37 pasienter [2,7%]) og bronkitt (1 av 37 pasienter [2,7%]).

Autoimmune prosesser

Behandling med abatacept medførte ikke økning i produksjonen av autoantistoffer, dvs. antinukleære antistoffer og dobbeltkjedet DNA antistoffer, sammenlignet med placebo.

Forekomsten av autoimmune lidelser hos pasienter behandlet med abatacept i den dobbeltblindede perioden var 8,8 (7,6, 10,1) per 100 personår med eksponering. Forekomsten hos pasienter som fikk placebo var 9,6 (7,9, 11,5) per 100 personår med eksponering. Forekomsten hos pasienter behandlet med abatacept i den kumulative perioden var 3,8 per 100 personår. De hyppigst rapporterte

autoimmun-relaterte lidelsene, utenom indikasjonen som ble undersøkt, under den kumulative perioden var psoriasis, revmatoide knuter og Sjøgrens syndrom.

Immunogenisitet hos voksne behandlet med intravenøs abatacept

Antistoffer mot abataceptmolekylet ble undersøkt med ELISA-assay hos 3985 pasienter med revmatoid artritt som fikk abatacept i opptil 8 år. Ett hundre og åttisju av 3877 (4,8%) pasienter utviklet anti-abatacept-antistoffer mens de ble behandlet. Blant pasienter som ble undersøkt for anti- abatacept-antistoffer etter seponering av abatacept (> 42 dager etter siste dose), var 103 av 1888 (5,5%) seropositive.

Prøver med bekreftet bindingsaktivitet til CTLA-4 ble undersøkt for tilstedeværelse av nøytraliserende antistoffer. Tjueto av 48 evaluerbare pasienter viste betydelig nøytraliserende aktivitet. Den potensielle kliniske relevansen av utvikling av nøytraliserende antistoffer er ukjent.

Det var generelt ingen tilsynelatende korrelasjon mellom utvikling av antistoffer og klinisk respons eller bivirkninger. Antall pasienter som utviklet antistoffer var imidlertid for begrenset til å gjøre en endelig vurdering. Fordi analyser på immunogenisitet er spesifikke for preparat, er sammenligning av antistoffdannelse med andre preparater ikke egnet.

Immunogenisitet hos voksne behandlet med subkutan abatacept

Studien SC-I sammenlignet immunogenisiteten til abatacept etter subkutan eller intravenøs administrasjon ved bruk av ELISA-assay. I løpet av den innledende dobbeltblinde 6 måneders perioden (korttidsperioden) var den samlede immunogenisitetsfrekvensen til abatacept henholdsvis 1,1 % (8/725) og 2,3 % (16/710) for de subkutane og intravenøse gruppene. Raten er konsistent med tidligere erfaringer og det var ingen effekt av immunogenisitet på farmakokinetikk, sikkerhet eller effekt.

Immunogenisitet til abatacept etter langvarig subkutan administrasjon ble vurdert ved bruk av et nytt ECL-assay. Sammenligning av insidensrater på tvers av ulike analyser er ikke hensiktsmessig, da ECL-assay ble utviklet for å være mer sensitiv og legemiddeltolerant enn det forrige ELISA-assayet. Den kumulative immunogenisitetsfrekvensen til abatacept ved bruk av ECL-assayet, med minst én positiv prøve når korttidsperioden og langtidsperioden ble kombinert, var 15,7 % (215/1369) mens de sto på abatacept, med en gjennomsnittlig eksponeringsvarighet på 48,8 måneder og 17,3 % (194/1121) etter seponering (> 21 dager opp til 168 dager etter siste dose). Den eksponeringsjusterte insidensraten (uttrykt per 100 pasientår) var stabil under hele behandlingen.

I overensstemmelse med tidligere erfaringer var titere og vedvarende antistoffrespons generelt lave, og økte ikke ved fortsatt dosering (6,8 % av personene var seropositive ved 2 påfølgende besøk), og det var ingen tydelig sammenheng mellom antistoffutvikling og klinisk respons, bivirkninger, eller farmakokinetikk.

I studie SC-III ble lignende immunogenisitetsrater sett hos pasienter som fikk behandling med abatacept+MTX og abatacept som monoterapi (henholdsvis 2,9 % (3/103) og 5,0 % (5/101)) i løpet av den dobbeltblinde 12 måneders perioden. Som i studie SC-I, var det ingen effekt av immunogenisitet på sikkerhet eller effekt.

Immunogenisitet og sikkerhet av abatacept ved avbrudd og gjenoppstart av behandling

En studie i det subkutane programmet ble gjennomført for å undersøke effekten av avbrudd (tre måneder) og gjenoppstart av subkutan abataceptbehandling på immunogenisitet. Ved avbrudd av subkutan abataceptbehandling var økt forekomst av immunogenisitet konsistent med det som ble sett ved seponering av intravenøs abatacept. Ved reinitiering av behandling var det ingen injeksjonsreaksjoner eller annen sikkerhetsproblematikk hos pasienter som avbrøt subkutan behandling i inntil 3 måneder sammenlignet med dem som forble på subkutan behandling, verken om behandlingen ble reinitiert med eller uten en intravenøs bolusdose. Sikkerheten observert i behandlingensgruppen som reinitierte behandling uten en intravenøs bolusdose, var også i overensstemmelse med det som er observert i de andre studiene.

I SC-III ble det observert økte immunogenisitetsrater hos personer testet i løpet av 6 måneder med fullstendig legemiddelavbrudd i abatacept+MTX-gruppen og abatacept monoterapigruppen (henholdsvis 37,7 % [29/77] og 44,1 % [27/59]) med generelt lav titer antistoffrespons. Ingen klinisk effekt av disse antistoffresponsene ble avdekket, og ingen bekymringer rundt sikkerhet ble observert når behandling med abatacept ble gjenopptatt.

Reaksjoner etter injeksjon hos voksne pasienter behandlet med subkutan abatacept

Studien SC-I sammenliknet sikkerheten til abatacept inkludert reaksjoner på injeksjonsstedet etter subkutan eller intravenøs administrasjon. Den totale frekvensen av reaksjoner på injeksjonsstedet var henholdsvis 2,6 % (19/736) og 2,5 % (18/721) for den subkutane abataceptgruppen og den subkutane (intravenøs abatacept) placebogruppen. Alle reaksjoner på injeksjonsstedet ble beskrevet som milde til moderate (hematom, kløe eller erytem) og nødvendiggjorde generelt ikke seponering av legemidlet. Under den kumulative studieperioden, når alle pasienter behandlet med abatacept i 7 subkutane studier ble inkludert, var frekvensen av reaksjoner på injeksjonsstedet 4,6 % (116/2538), med en forekomst på 1,32 per 100 personår. Systemiske reaksjoner (f.eks. pruritus, tett hals, dyspné) etter subkutan injeksjon av ORENCIA.har blitt rapportert etter markedsføring.

Sikkerhetsinformasjon relatert til farmakologisk klasse

Abatacept er den første selektive kostimulatormodulatoren. Informasjon om relativ sikkerhet sammenlignet med infliksimab i en klinisk studie er oppsummert i pkt. 5.1.

Sammendrag av bivirkningsprofilen ved psoriasisartritt

Abatacept har blitt undersøkt hos pasienter med aktiv psoriasisartritt i to placebokontrollerte kliniske studier (341 pasienter med abatacept, 253 pasienter med placebo) (se pkt. 5.1). I løpet av den 24-ukers placebokontrollerte perioden i den større studien PsA-II, var andelen av pasienter med bivirkninger tilsvarende i abatacept- og placebobehandlingsgruppene (henholdsvis 15,5 % og 11,4 %). Det var

ingen bivirkninger som forekom hos ≥ 2 % i noen av behandlingsgruppene i løpet av den 24-ukers placebokontrollerte perioden. Den samlede bivirkningsprofilen var sammenlignbar mellom studiene PsA-I og PsA-II og i overenstemmelse med bivirkningsprofilen ved revmatoid artritt (tabell 1).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Doser opp til 50 mg/kg har blitt administrert intravenøst uten noen tilsynelatende toksisk effekt. Ved overdosering anbefales det at pasienten overvåkes med tanke på tegn på bivirkninger og instituering av hensiktsmessig symptomatisk behandling.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: selektive immunsuppressive midler, ATC-kode: L04AA24

Abatacept er et fusjonsprotein som består av det ekstracellulære domenet til humant cytotoksisk T-lymfocyttassosiert antigen 4 (CTLA-4) bundet til en modifisert Fc-del av humant

immunglobulin G1 (IgG1). Abatacept blir produsert ved rekombinant DNA-teknologi i ovarieceller fra kinesisk hamster.

Virkningsmekanisme

Abatacept modulerer selektivt et ko-stimulerende nøkkelsignal som er nødvendig for full aktivering av T-lymfocytter som uttrykker CD28. Full aktivering av T-lymfocyttene krever to signaler fra

antigenpresenterende celler: gjenkjennelse av et spesifikt antigen av en T-cellereseptor (signal 1) og et annet, kostimulerende signal. En hovedreaksjonsvei for kostimulering involverer binding av CD80- og CD86-molekyler på overflaten av de antigenpresenterende cellene til CD28-reseptoren på T- lymfocyttene (signal 2). Abatacept hemmer selektivt denne kostimulerende reaksjonsveien ved spesifikk binding til CD80 og CD86. Studier indikerer at den naive responsen til T-lymfocytter er mer påvirket av abatacept enn hukommelsesresponsen til T-lymfocytter.

Studier in vitro og med dyremodeller viser at abatacept modulerer T-lymfocyttavhengige antistoffresponser og inflammasjon. In vitro reduserer abatacept aktivering av humane T-lymfocytter målt som nedsatt proliferasjon og dannelse av cytokiner. Abatacept reduserer dannelsen av antigenspesifikk TNFα, interferon-γ og interleukin-2 fra T-lymfocytter.

Farmakodynamiske effekter

Abatacept ga en doseavhengig reduksjon i serumnivå av løselig interleukin-2-reseptor, en markør for aktivering av T-lymfocytter; serum-interleukin-6, et produkt av aktiverte synoviale makrofager og fibroblastlignende synoviocytter ved revmatoid artritt; revmatoid faktor, et autoantistoff produsert av plasmaceller; og C-reaktivt protein, en indikator for inflammasjon i akuttfasen. I tillegg ble serumnivået av matriks-metalloproteinase-3, som fører til ødeleggelse av brusk og remodellering av

vev, redusert. Det ble også observert reduksjon i serum-TNFα.

Klinisk effekt og sikkerhet ved revmatoid artritt hos voksne

Effekt og sikkerhet av intravenøst abatacept ble undersøkt i randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte kliniske studier hos voksne pasienter med aktiv revmatoid artritt diagnostisert i henhold til kriteriene til American College of Rheumatology (ACR). I studiene I, II, III, V og VI måtte pasientene ha minimum 12 ømme og 10 hovne ledd ved randomisering. I studie IV var det ikke nødvendig med noe bestemt antall ømme eller hovne ledd. Studien SC-I var en randomisert, dobbeltblind, “dobbel-dummy non-inferiority” studie, administrert til pasienter stratifisert etter kroppsvekt (<60 kg, 60 til 100 kg,> 100 kg), som sammenlignet effekt og sikkerhet av subkutan og intravenøs administrert abatacept hos pasienter med revmatoid artritt (RA), som fikk metotreksat (MTX) som grunnbehandling og opplevde en utilstrekkelig respons på metotreksat (MTX-IR).

I studiene I, II og V ble effekt og sikkerhet av abatacept sammenlignet med placebo, undersøkt hos pasienter som hadde utilstrekkelig respons på metotreksat og som fortsatte med samme metotreksatdose. I tillegg ble sikkerhet og effekt av abatacept eller infliksimab sammenlignet med placebo undersøkt i studie V. I studie III ble effekt og sikkerhet av abatacept undersøkt hos pasienter med utilstrekkelig respons på en TNF-hemmer. TNF-hemmeren ble seponert før randomisering; andre DMARDs var tillatt. Studie IV undersøkte primært sikkerhet hos pasienter med aktiv revmatoid artritt som trengte tilleggsintervensjon til tross for at de sto på behandling med et ikke-biologisk og/eller biologisk DMARD. Pasientene fortsatte å bruke alle DMARDs som ble brukt ved inklusjon. I studie VI ble effekt og sikkerhet av abatacept vurdert hos pasienter som var metotreksat-naive og positive med hensyn til revmatoid faktor (RF) og/eller anti-syklisk citrullinert peptid 2 (anti-CCP2), og som hadde tidlig, eroderende revmatoid artritt (≤ 2 år sykdomsvarighet) og var randomisert til å få abatacept pluss metotreksat eller metotreksat pluss placebo. I studien SC-I var målet å demonstrere “non-inferiority” effekt og sammenlignbar sikkerhet av subkutan abatacept i forhold til intravenøs administrasjon hos pasienter med moderat til alvorlig aktiv RA og som opplever utilstrekkelig respons på MTX. Studie SC-II undersøkte den relative effekten og sikkerheten av abatacept og adalimumab, begge gitt subkutant uten en intravenøs bolusdose og med MTX grunnbehandling, hos pasienter med moderat til alvorlig aktiv RA og en utilstrekkelig respons på tidligere MTX-behandling. Studie SC-III undersøkte subkutan abatacept i kombinasjon med metotreksat (MTX) eller som monoterapi, og sammenlignet med MTX som monoterapi ved induksjon av remisjon etter 12 måneders behandling, og mulig vedlikehold av legemiddelfri remisjon etter fullstendig legemiddelavbrudd. Denne studien ble utført hos voksne MTX-naive pasienter med svært aktiv tidlig revmatoid artitt (gjennomsnittlig DAS28-CRP på 5,4, gjennomsnittlig symptomvarighet under 6,7 måneder) med dårlige prognostiske faktorer for raskt progredierende sykdom (f.eks. anti-citrullinerte peptidantisstoffer [ACPA+], målt ved anti-CCP2 assay, og/eller RF+, ledderosjoner ved baseline).

Pasienter i studie I ble randomisert til behandling med abatacept 2 eller 10 mg/kg eller placebo i 12 måneder. Pasienter i studiene II, III, IV og VI ble randomisert til en fast dose på tilnærmet 10 mg/kg abatacept eller placebo i 12 (studie II, IV og VI) eller 6 måneder (studie III).

Abataceptdosen var 500 mg for pasientene som veide mindre enn 60 kg, 750 mg for pasientene som veide 60 til 100 kg, og 1000 mg for pasientene som veide mer enn 100 kg. I studien SC-I ble abatacept gitt subkutant til pasienter etter én enkelt bolusdose av intravenøs abatacept, og deretter hver uke. Forsøkspersoner fortsatte å ta sin vanlige dose av MTX fra randomiseringsdagen. Pasienter i studie V ble randomisert til denne samme faste dosen abatacept, 3 mg/kg infliksimab eller placebo i 6 måneder. Studie V fortsatte i ytterligere 6 måneder med kun abatacept- og infliksimabgruppene.

Studiene I, II, III, IV, V, VI, SC-I, SC-II og SC-III inkluderte henholdvis 339, 638, 389, 1441, 431, 509, 1371, 646 og 351 voksne pasienter.

Klinisk respons

ACR-respons

Prosentdelen av pasienter som fikk abatacept og oppnådde ACR 20, 50 og 70-respons i studie II (pasienter med utilstrekkelig respons på metotreksat), studie III (pasienter med utilstrekkelig respons på TNF-hemmer), studie VI (metotreksat-naive pasienter) og studie SC-I (subkutan abatacept) er vist i tabell 2.

Hos pasientene som fikk abatacept i studie II og III observerte man en statistisk signifikant forbedring i ACR 20-respons versus placebo etter administrasjon av den første dosen (dag 15). Denne forbedringen forble signifikant gjennom hele studien. I studie VI ble det ved 29 dager observert statistisk signifikant forbedring i ACR 20-responsen hos pasienter behandlet med abatacept pluss metotreksat kontra pasienter behandlet med metotreksat pluss placebo, og dette vedvarte gjennom hele studien. I studie II oppnådde 43% av pasientene som ikke hadde oppnådd ACR 20-respons etter

6 måneder en ACR 20-respons etter 12 måneder.

I studien SC-I var abatacept administrert subkutant (s.c.) “non-inferior” i forhold til intravenøse (i.v.) infusjoner av abatacept med hensyn til ACR 20 responser ved inntil 6 måneders behandling. Pasienter som ble behandlet med subkutan abatacept, oppnådde også tilsvarende ACR 50 og 70 responser ved 6 måneder som de pasientene som fikk abatacept intravenøst.

Ingen forskjell i klinisk respons mellom subkutan og intravenøs abatacept ble sett på tvers i de 3 vektgruppene. I SC-1 var ACR 20 responser på dag 169 for subkutan og intravenøs abatacept

henholdsvis 78,3 % (472/603 s.c.) og 76,0 % (456/600 i.v.) hos pasienter <65 år, mot 61,1 % (55/90 s.c.) og 74,4 % (58/78 i.v.) for pasienter ≥65 år.

Tabell 2:

Klinisk respons i kontrollerte studier

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prosentandel av pasientene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Intravenøs administrasjon

 

Subkutan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

administrasjon

 

 

MTX-naive

Inadekvat respons

 

Inadekvat respons på

Inadekvat respons på

 

 

 

 

på MTX

 

TNF-hemmer

MTX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie VI

Studie II

 

Studie III

Studie SC-I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacepta Placebo

Abatacepta Placebo

 

Abatacepta

Placebo

Abataceptf

Abataceptf

Respons-

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

 

+DMARDsb

+DMARDsb

s.c. +MTX

i.v. +MTX

frekvens

n = 256

n = 253

n = 424

n = 214

 

n = 256

n = 133

n = 693

n = 678

ACR 20

 

 

23%*

 

 

18%**

 

 

 

Dag 15

 

24%

18%

14%

 

5%

25%

25%

Måned

64%††

53%

62%***

37%

 

46%***

18%

68%

69%

Måned

75%

62%

68%***

40%

 

50%***

20%

76%§

76%

Måned

76%

62%

73%***

40%

 

NAd

NAd

NA

NA

ACR 50

 

 

32%***

 

 

18%**

 

 

 

Måned

40%

23%

8%

 

6%

33%

39%

Måned

53%

38%

40%***

17%

 

20%***

4%

52%

50%

Måned

57%

42%

48%***

18%

 

NAd

NAd

NA

NA

ACR 70

 

 

13%***

 

 

 

 

 

 

Måned

19%

10%

3%

 

6%††

1%

13%

16%

Måned

32%

20%

20%***

7%

 

10%**

2%

26%

25%

Måned

43%

27%

29%***

6%

 

NAd

NAd

NA

NA

Større

 

27%

 

14%***

 

 

NAd

NAd

 

 

klinisk

 

12%

2%

 

NA

NA

responsc

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CRP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bedringe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Måned

28%

15%

NA

NA

 

NA

NA

24%§§

25%

Måned

41%

23%

NA

NA

 

NA

NA

NA

NA

*p < 0,05, abatacept kontra placebo.

**p < 0,01, abatacept kontra placebo.

***p < 0,001, abatacept kontra placebo

p < 0,01, abatacept pluss MTX kontra MTX pluss placebo

p < 0,001, abatacept pluss MTX kontra MTX pluss placebo †† p < 0,05, abatacept pluss MTX kontra MTX pluss placebo

§ 95 % KI: −4,2, 4,8 (basert på forhåndsdefinert margin for “non-inferiority” på −7,5 %) §§ITT data er presentert i tabell

aFast dose tilsvarende 10 mg/kg (se pkt. 4.2).

bSamtidige DMARDs inkluderte en eller flere av de følgende: metotreksat, klorokin/hydroksyklorokin, sulfasalazin, leflunomid, azatioprin, gull og anakinra.

cBetydelig klinisk respons er definert som oppnådd ACR 70-respons kontinuerlig gjennom en periode på 6 måneder.

dEtter 6 måneder fikk pasientene mulighet til å gå over til en åpen studie.

eDAS28-CRP-bedring er definert som en DAS28-CRP-score < 2,6

fPer protokolldata er presentert i tabell. For ITT; henholdsvis n = 736, 721 for subkutan (s.c.) og intravenøs (i.v.) abatacept

I den åpne forlengelsen av studiene I, II, III, VI og SC-I ble det observert varig og vedvarende ACR 20, 50 og 70-respons etter henholdsvis 7 års, 5 års, 5 års, 2 års og 5 års behandling med

abatacept. I studie I ble ACR-responser vurdert etter 7 år hos 43 pasienter med 72% ACR 20-respons, 58% ACR 50-respons og 44% ACR 70-respons. I studie II ble ACR-respons vurdert etter 5 år hos 270 pasienter med 84% ACR 20-respons, 61% ACR 50-respons og 40% ACR 70-respons. I studie III ble ACR-respons vurdert etter 5 år hos 91 pasienter med 74% ACR 20-respons, 51% ACR 50-respons

og 23% ACR 70-respons. I studie VI, ble ACR-respons vurdert etter 2 år hos 232 pasienter med 85% ACR 20-respons, 74% ACR 50-respons og 54% ACR 70-respons. I studie SC-I ble ACR-respons vurdert etter 5 år med 85 % (356/421) ACR 20-respons, 66 % (277/423) ACR 50-respons og 45 % (191/425) ACR 70-respons.

Med bruk av andre målemetoder for sykdomsaktivitet ved revmatoid artritt som ikke inkluderte ACR- responskriterier, f.eks. morgenstivhet, så man en større forbedring med abatacept enn med placebo.

DAS28-respons

Sykdomsaktivitet ble også målt ved hjelp av Disease Activity Score 28. Det var signifikant forbedring i DAS i studiene II, III, V og VI, sammenlignet med placebo eller komparator.

I studie VI, som kun inkluderte voksne, oppnådde en signifikant høyere andel av pasientene i abatacept pluss metotreksat-gruppen (41%) DAS28-definert (CRP) bedring (score < 2,6) kontra gruppen med metotreksat pluss placebo (23%) ved år 1. Responsen ved år 1 i abataceptgruppen ble opprettholdt gjennom år 2.

Studie V: abatacept eller infliksimab vs. placebo

En randomisert, dobbeltblindet studie ble utført for å vurdere sikkerhet og effekt av intravenøs abatacept eller infliksimab sammenlignet med placebo hos pasienter med utilstrekkelig respons på metotreksat (studie V). Primært endepunkt var gjennomsnittlig endring i sykdomsaktivitet etter

6 måneder hos pasientene som fikk abatacept sammenlignet med pasientene som fikk placebo, med en påfølgende dobbeltblindet vurdering av sikkerhet og effekt av abatacept og infliksimab etter

12 måneder. I den placebokontrollerte fasen av studien ble det etter seks måneder observert en større forbedring (p < 0,001) med abatacept og infliksimab enn med placebo. Resultatene fra abatacept- og infliksimabgruppene var tilsvarende. ACR-responsen i studie V samsvarte med DAS28-score.

Ytterligere forbedring ble observert etter 12 måneder med abatacept. Ved 6 måneder var insidensen av infeksjoner rapportert som bivirkninger 48,1% (75), 52,1% (86) og 51,8% (57), og insidensen av infeksjoner rapportert som alvorlige bivirkninger var 1,3% (2), 4,2% (7) og 2,7% (3) for henholdsvis abatacept-, infliksimab- og placebogruppen. Ved 12 måneder var insidensen av infeksjoner rapportert som bivirkninger 59,6% (93) og 68,5% (113), og insidensen av infeksjoner rapportert som alvorlige bivirkninger var 1,9% (3) og 8,5% (14) for henholdsvis abatacept- og infliksimabgruppen. Den åpne perioden av studien ga grunnlag for en vurdering av abatacepts evne til å opprettholde effekten hos testpersoner som opprinnelig var randomisert til abatacept og effektresponsen til de testpersonene som ble overført til abatacept etter behandling med infliksimab. Reduksjonen fra baseline i median DAS28- score ved dag 365 (-3,06) ble opprettholdt gjennom dag 729 (-3,34) hos de pasientene som fortsatte med abatacept. Hos de pasientene som i utgangspunktet fikk infliksimab og så ble overført til abatacept, var reduksjonen i median DAS28-score fra baseline 3,29 på dag 729 og 2,48 på dag 365.

Studie SC-II: abatacept vs. adalimumab

En randomisert, enkelt(utprøver)-blindet, “non-inferiority”-studie ble utført for å vurdere sikkerhet og effekt av abatacept gitt subkutant (s.c.) ukentlig uten en abatacept intravenøs (i.v.) bolusdose, sammenlignet med adalimumab gitt subkutant annenhver uke, begge med MTX grunnbehandling, hos pasienter med utilstrekkelig respons på metotreksat (studie SC-II). Det primære endepunktet viste “non-inferiority” (forhåndsdefinert margin på 12 %) av ACR 20-respons etter 12 måneders behandling, 64,8 % (206/318) for subkutan abataceptgruppe og 63,4 % (208/328) for subkutan adalimumabgruppe. Behandlingsforskjellen var 1,8 % [95 % konfidensintervall (KI): -5,6, 9,2], med sammenlignbare responser gjennom hele 24 måneders perioden. De respektive verdiene for ACR 20 ved 24 måneder var 59,7 % (190/318) for subkutan abataceptgruppe og 60,1 % (197/328) for subkutan adalimumabgruppe. De respektive verdiene for ACR 50 og ACR 70 ved 12 måneder og 24 måneder var konsistente og like for abatacept og adalimumab. De justerte gjennomsnittlige endringene (standardfeil; SE) fra "baseline" i DAS28-CRP var -2,35 (SE 0,08) [95 % KI: -2,51, -2,19] og -2,33 (SE 0,08) [95 % KI: -2,50, -2,17] i henholdsvis subkutan abataceptgruppe og subkutan adalimumabgruppe ved 24 måneder, med lignende endring over tid. Ved 24 måneder oppnådde

50,6 % (127/251) [95 % KI: 44,4, 56,8] av pasientene i abataceptgruppen og 53,3 % (130/244) [95 % KI: 47,0, 59,5] av pasientene i adalimumabgruppen DAS 28 < 2,6. Forbedring fra "baseline" målt med HAQ-DI ved 24 måneder og over tid var også lik for subkutan abatacept og subkutan adalimumab.

Vurderinger av sikkerhet og strukturelle skader ble utført ved 1 og 2 år. Den generelle sikkerhetsprofilen med hensyn til bivirkninger var lik for de to gruppene gjennom 24 måneders perioden. Etter 24 måneder var bivirkninger rapportert hos henholdsvis 41,5 % (132/318) og 50 % (164/328) av pasientene som fikk behandling med abatacept og adalimumab. Alvorlige bivirkninger ble rapportert hos henholdsvis 3,5 % (11/318) og 6,1 % (20/328) i de to gruppene. Ved 24 måneder hadde 20,8 % (66/318) av pasientene i abataceptgruppen og 25,3 % (83/328) i adalimumabgruppen seponert behandlingen.

I SC-II ble alvorlige infeksjoner rapportert hos 3,8 % (12/318) av pasientene som fikk behandling med abatacept subkutant ukentlig, hvorav ingen førte til seponering, og hos 5,8 % (19/328) av pasientene behandlet med adalimumab subkutant annenhver uke, noe som førte til 9 seponeringer i løpet av 24 måneders perioden.

Hyppigheten av lokale reaksjoner på administrasjonsstedet var 3,8 % (12/318) og 9,1 % (30/328) ved 12 måneder (p=0,006) og 4,1 % (13/318) og 10,4 % (34/328) ved 24 måneder for henholdsvis subkutan abatacept og subkutan adalimumab. I løpet av studieperioden på 2 år rapporterte 3,8 % (12/318) og 1,5 % (5/328) av pasientene, behandlet med henholdsvis subkutan abatacept og subkutan adalimumab, om autoimmune sykdommer med mild til moderat alvorlighetsgrad (f.eks. psoriasis, Raynauds fenomen, erythema nodosum).

Studie SC-III: Induksjon av remisjon hos metotreksat-naive RA pasienter

En randomisert og dobbeltblindet studie vurderte subkutan abatacept i kombinasjon med metotreksat (abatacept+MTX), subkutan abatacept som monoterapi eller metotreksat som monoterapi (MTX- gruppen) ved induksjon av remisjon etter 12 måneders behandling, og vedlikehold av legemiddelfri remisjon etter fullstendig legemiddelavbrudd. Studien inkluderte MTX-naive voksne pasienter med svært aktiv tidlig revmatoid artritt med dårlige prognostiske faktorer. Fullstendig legemiddelavbrudd førte til tap av remisjon (tilbakefall av sykdomsaktivitet) i alle tre behandlingsarmer (abatacept med metotreksat, abatacept eller metotreksat alene) hos et flertall av pasientene (tabell 3).

Tabell 3:Remisjonsrater ved avslutning av legemiddelbehandling og ved seponeringsfaser i studie SC-III

 

Abatacept s.c. + MTX

MTX

Abatacept s.c.

Antall pasienter

n = 119

n = 116

n = 116

 

 

Andel randomiserte pasienter med induksjon av remisjon etter 12 måneders behandling

DAS28-remisjona

60,9 %

45,2 %

42,5 %

Odds ratio (95 % KI) vs. MTX

2,01 (1,18, 3,43)

NA

0,92 (0,55, 1,57)

P-verdi

0,010

NA

NA

SDAI klinisk remisjonb

42,0 %

25,0 %

29,3 %

Estimat av forskjell (95 % KI)

17,02 (4,30, 29,73)

NA

4,31 (-7,98, 16,61)

vs. MTX

 

 

 

Boolean klinisk remisjon

37,0 %

22,4 %

26,7 %

Estimat av forskjell (95 % KI)

14,56 (2,19, 26,94)

NA

4,31 (-7,62, 16,24)

vs. MTX

 

 

 

 

 

Andel randomiserte pasienter i remisjon etter 12 måneder og 18 måneder

(6 måneders fullstendig legemiddelavbrudd)

 

DAS28-remisjon a

14,8 %

7,8 %

12,4 %

Odds ratio (95 % KI) vs. MTX

2,51 (1,02, 6,18)

NA

2,04 (0,81, 5,14)

P-verdi

0,045

NA

NA

aDAS28-definert remisjon (DAS28-CRP < 2,6)

bSDAI-kriterium (SDAI 3,3)

I SC-III er bivirkningsprofilene til alle tre behandlingsgrupper (abatacept+MTX, abatacept monoterapi, MTX-gruppen) generelt like. I løpet av behandlingsperioden på 12 måneder ble

bivirkninger rapportert hos henholdsvis 44,5 % (53/119), 41,4 % (48/116) og 44,0 % (51/116) og alvorlige bivirkninger ble rapportert hos henholdsvis 2,5 % (3/119), 2,6 % (3/116) og 0,9 % (1/119) av pasientene i de tre behandlingsgruppene. Alvorlige infeksjoner ble rapportert hos 0,8 % (1/119), 3,4 % (4/116) og 0 % (0/116) pasienter.

Radiografisk respons

Strukturelle leddskader ble undersøkt radiografisk i løpet av en to-årsperiode i studie II, VI og SC-II. Resultatene ble målt med Genant-modifisert total Sharp score (TSS) og dens komponenter: score for erosjoner og score for leddspalteavsmaling (joint space narrowing (JSN)).

I studie II var median TSS ved baseline 31,7 hos pasientene som fikk abatacept, og 33,4 hos pasientene som fikk placebo. Abatacept/metotreksat reduserte progresjonsraten for strukturelle skader sammenlignet med placebo/metotreksat etter 12 måneders behandling som vist i tabell 4. Progresjonsraten for strukturelle skader i år 2 var signifikant lavere enn i år 1 for pasienter randomisert til abatacept (p < 0,0001). Testpersoner som gikk inn i forlengelsesperioden etter 1 år med dobbeltblind-behandling, mottok alle behandling med abatacept og radiografisk progresjon ble undersøkt gjennom år 5. Data ble analysert i en observasjonsanalyse, ved hjelp av gjennomsnittlig endring i total score fra forrige årlige konsultasjon. Gjennomsnittlig endring var 0,41 og 0,74 fra år 1 til år 2 (n=290, 130), 0,37 og 0,68 fra år 2 til år 3 (n=293, 130), 0,34 og 0,43 fra år 3 til år 4 (n=290, 128) og endringen var 0,26 og 0,29 (n=233, 114) fra år 4 til år 5 for pasienter som opprinnelig var randomisert til henholdsvis abatacept pluss MTX og placebo pluss MTX.

Tabell 4:

Gjennomsnittlig radiografisk endring i løpet av 12 måneder i studie II

 

 

 

 

 

 

 

 

Parameter

Abatacept/MTX

Placebo/MTX

 

 

n = 391

n = 195

P-verdia

Total Sharp score

1,21

2,32

0,012

Erosjonsscore

0,63

1,14

0,029

JSN score

0,58

1,18

0,009

a Basert på ikke-parametrisk analyse.

I Studie VI var gjennomsnittlig endring i TSS ved 12 måneder signifikant lavere hos pasienter behandlet med abatacept pluss metotreksat, sammenlignet med pasienter behandlet med metotreksat pluss placebo. Ved 12 måneder hadde 61% (148/242) av pasientene behandlet med abatacept pluss metotreksat og 53% (128/242) av pasientene behandlet med metotreksat pluss placebo ingen progresjon (TSS ≤ 0). Progresjonen av strukturell skade var lavere hos pasienter som fikk behandling med abatacept pluss metotreksat (i 24 måneder), sammenlignet med pasienter som i utgangspunktet fikk metotreksat pluss placebo (i 12 måneder) og som ble overført til abatacept pluss metotreksat de neste 12. Blant pasientene som ble med i den åpne 12-månedersperioden, hadde 59% (125/213) av pasientene som fikk kontinuerlig behandling med abatacept pluss metotreksat og 48% (92/192) av pasientene som i utgangspunktet fikk metotrekskat og gikk over til kombinasjon med abatacept, ingen progresjon.

I Studie SC-II ble strukturelle leddskader undersøkt radiografisk og uttrykt som en endring fra baseline med van der Heijde-modifisert total Sharp score (mTSS) og dens komponenter. Lignende hemming ble observert i begge behandlingsgruppene frem til 24 måneder (mTSS (gjennomsnitt ± standardavvik [SD] = 0,89 ± 4,13 versus 1,13 ± 8,66), erosjonsscore (0,41 ± 2,57 versus 0,41 ± 5,04) og JSN score (0,48 ± 2,18 versus 0,72 ± 3,81)) for henholdsvis abatacept- (n=257) og adalimumab- (n = 260) gruppene.

I studie SC-III ble strukturelle leddskader vurdert ved MR. Abatacept+MTX-gruppen hadde mindre progresjon av strukturell skade sammenlignet med MTX-gruppen, som vist ved gjennomsnittlig behandlingsforskjell i abatacept+MTX-gruppen sammenlignet med MTX-gruppen (tabell 5).

Tabell 5:Strukturell og inflammatorisk MR-vurdering i studie SC-III

Gjennomsnittlig behandlingsforskjell mellom subkutan abatacept + MTX vs. MTX etter 12 måneder (95 % KI)*

MR erosjonsscore

-1,22 (-2,20, -0,25)

MR osteitis/benødem-score

-1,43 (-2,68, -0,18)

MR synovitisscore

-1,60, (-2,42, -0,78)

* n = 119 for subkutan abatacept + MTX; n = 116 for MTX

Respons på fysisk funksjon

Forbedring i fysisk funksjon ble målt ved hjelp av Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) i studiene II, III, IV, V og VI, og med modifisert HAQ-DI i Studie I. I studien SC-I var forbedring fra baseline målt ved HAQ-DI ved 6 måneder og over tid lik mellom subkutan og intravenøs administrasjon. Resultatene fra studie II, III og VI er vist i tabell 6.

Tabell 6:

Forbedring i fysisk funksjon i kontrollerte studier

 

 

 

Metotreksat-naiv

Inadekvat respons på

Inadekvat respons på

 

 

 

metotreksat

TNF-hemmer

 

 

 

 

 

Studie VI

Studie II

Studie III

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacepta

Placebo

Abatacepta

Placebo

Abatacepta

Placebo

HAQc uførhetsindeks

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

+DMARDsb

+DMARDsb

Baseline

1,7

1,7

1,69

1,69

1,83

1,82

(gjennomsnitt)

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

(n=249)

(n=130)

Gj.snittlig forbedring

 

 

 

 

 

 

fra baseline

 

 

 

 

 

 

Måned 6

0,85

0,68

0,59***

0,40

0,45***

0,11

 

(n=250)

(n=249)

(n=420)

(n=211)

(n=249)

(n=130)

Måned 12

0,96

0,76

0,66***

0,37

NAe

NAe

 

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Andel av pasienter

 

 

 

 

 

 

med klinisk

 

 

 

 

 

 

meningsfull

 

 

 

 

 

 

forbedringd

 

 

 

 

 

 

Måned 6

72%

63%

61%***

45%

47%***

23%

Måned 12

72%

62%

64%***

39%

NAe

NAe

*** p < 0,001, abatacept kontra placebo.

p < 0,05, abatacept pluss MTX kontra MTX pluss placebo

aFast dose tilsvarende 10 mg/kg (se pkt. 4.2).

bSamtidige DMARDs inkluderte ett eller flere av de følgende: metotreksat, klorokin/hydroksyklorokin, sulfasalazin, leflunomid, azatioprin, gull og anakinra.

cHealth Assessment Questionnaire; 0 = best, 3 = dårligst; 20 spørsmål; 8 kategorier: påkledning og stell, stå opp, måltider, spasering, hygiene, rekkevidde, grep og aktivitet.

dReduksjon i HAQ-DI på ≥ 0,3 enheter fra baseline.

eEtter 6 måneder fikk pasientene mulighet til å gå inn i den åpne studien.

I studie II opprettholdt 88% av pasientene med klinisk relevant forbedring etter 12 måneder denne responsen etter 18 måneder, og 85% opprettholdt responsen etter 24 måneder. I de åpne fasene av studie I, II, III og IV, vedvarte forbedringen i fysisk funksjon i henholdsvis 7 år, 5 år, 5 år og 2 år.

I studie SC-III var andelen personer med en HAQ-respons, som mål på klinisk meningsfull forbedring i fysisk funksjon (reduksjon fra baseline i HAQ-D1 score på > 0,3), større for abatacept+MTX-

gruppen sammenlignet med MTX-gruppen etter 12 måneder (henholdvis 65,5 % vs. 44,0 %, behandlingsforskjell vs. MTX-gruppen på 21,6 % [95 % KI: 8,3, 34,9]).

Helserelaterte utfall og livskvalitet

Helserelatert livskvalitet ble undersøkt ved hjelp av spørreskjemaet SF-36 etter 6 måneder i studiene I, II og III, og etter 12 måneder i studie I og II. I disse studiene observerte man en klinisk og statistisk signifikant forbedring av alle 8 dimensjoner i SF-36 (4 fysiske dimensjoner: fysisk funksjon, fysisk rollefunksjon, smerte, generell helse; og 4 mentale dimensjoner: vitalitet, sosial funksjon, emosjonell rollefunksjon, mental helse), og i samlet komponentscore for fysisk livskvalitet (Physical Component Summary, PCS) og for mental livskvalitet (Mental Component Summary, MCS) i abataceptgruppen sammenlignet med placebogruppen. I studie VI ble forbedring observert etter 12 måneder i gruppen med abatacept pluss metotreksat sammenlignet med gruppen med metotreksat pluss placebo i både PCS og MCS, og ble opprettholdt gjennom 2 år.

Studie VII: Sikkerheten til abatacept hos pasienter med eller uten utvasking av tidligere brukt TNF-hemmer.

En åpen studie med intravenøs abatacept i kombinasjon med ikke-biologiske DMARDs ble utført på pasienter med aktiv RA som hadde inadekvat respons på tidligere (utvasking i minst 2 måneder; n=449) eller gjeldende (ingen utvaskingperiode; n=597) behandling med TNF-hemmer (Studie VII). Det primære utfallet, forekomsten av AE, SAE og opphør som følge av AE under 6 måneders behandling, var omtrent som hos pasienter som var tidligere og nåværende brukere av TNF-hemmer ved registrering, i likhet med hyppigheten av alvorlige infeksjoner.

Klinisk effekt og sikkerhet ved psoriasisartritt hos voksne

Effekt og sikkerhet av abatacept ble undersøkt i to randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte kliniske studier (studie PsA-I og PsA-II) hos voksne pasienter på 18 år eller eldre. Pasientene hadde aktiv PsA (≥ 3 hovne ledd og ≥ 3 ømme ledd) til tross for tidligere behandling med DMARDs og hadde én kvalifiserende psoriatisk hudlesjon på minst 2 cm i diameter.

I PsA-I-studien fikk 170 pasienter placebo eller abatacept intravenøst (i.v.) på dag 1, 15, 29, og deretter hver 28. dag på en dobbeltblindet måte i 24 uker, etterfulgt av åpen behandling med 10 mg/kg i.v. abatacept hver 28. dag. Pasientene ble randomisert til å få placebo eller abatacept på 3 mg/kg,

10 mg/kg eller to doser på 30 mg/kg, etterfulgt av 10 mg/kg uten stopp i 24 uker, og deretter åpen behandling med 10 mg/kg i.v. abatacept hver måned. Pasientene kunne få samtidig behandling med stabile doser metotreksat, lave doser kortikosteroider (tilsvarende ≤ 10 mg prednison) og/eller NSAIDs i løpet av studien.

I PsA-II-studien ble 424 pasienter randomisert 1:1 på en dobbeltblindet måte til å få ukentlige doser med subkutan (s.c.) placebo eller 125 mg abatacept uten en bolusdose i 24 uker, etterfulgt av åpen behandling med 125 mg s.c. abatacept ukentlig. Pasientene kunne få samtidig behandling med stabile doser metotreksat, sulfasalazin, leflunomid, hydroksyklorokin, lave doser kortikosteroider (tilsvarende ≤ 10 mg prednison) og/eller NSAIDs i løpet av studien. Pasienter som ikke oppnådde minst 20 % forbedring fra baseline i antall hovne og ømme ledd innen uke 16, ble flyttet til åpen behandling med 125 mg s.c. abatacept ukentlig.

Det primære endepunktet for både PsA-I og PsA-II var andel pasienter med ACR 20-respons i uke 24 (dag 169).

Klinisk respons Tegn og symptomer

Prosentandelen av pasienter som oppnådde ACR 20-, 50- eller 70-respons på den anbefalte abatacept- dosen i studiene PsA-I (10 mg/kg i.v.) og PsA-II (125 mg s.c.) er vist under i tabell 7.

Tabell 7:Andel pasienter med ACR-respons i uke 24 i studiene PsA-I og PsA-II

 

 

PsA-Ia

 

 

PsA-IIb,c

 

 

Abatacept

Placebo

Estimat av

Abatacept

Placebo

Estimat av

 

10 mg/kg

N=42

forskjell

125 mg s.c.

N=211

forskjell

 

i.v.

 

(95 % KI)

N=213

 

(95 % KI)

 

N=40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

47,5 %*

19,0 %

28,7 (9,4, 48,0)

39,4 %*

22,3 %

17,2 (8,7, 25,6)

ACR 50

25,0 %

2,4 %

22,7 (8,6, 36,9)

19,2 %

12,3 %

6,9 (0,1, 13,7)

ACR 70

12,5 %

0 %

12,5 (2,3, 22,7)

10,3 %

6,6 %

3,7 (-1,5, 8,9)

* p < 0,05 vs. placebo, p-verdier ikke vurdert for ACR 50 og ACR 70.

a37 % av pasientene er tidligere behandlet med TNF-hemmer.

b61 % av pasientene er tidligere behandlet med TNF-hemmer.

cPasienter med mindre enn 20 % forbedring av antall hovne eller ømme ledd i uke 16, oppfylte stoppkriterier og ble ansett som ikke-responderende.

En signifikant større andel pasienter oppnådde en ACR 20-respons etter behandling med abatacept 10 mg/kg i.v. i PsA-I eller 125 mg s.c. i PsA-II, sammenlignet med placebo, i uke 24 i den samlede studiepopulasjon. Høyere ACR 20-respons ble observert for abatacept vs. placebo uansett tidligere behandling med TNF-hemmer i begge studier. I den mindre studien PsA-I, var ACR 20-responser for 10 mg/kg i.v. abatacept vs. placebo hos pasienter uten tidligere TNF-hemmerbehandling henholdsvis 55,6 % vs. 20,0 %, og for pasienter tidligere behandlet med TNF-hemmer henholdsvis 30,8 % vs. 16,7 %. I studie PsA-II var ACR 20-responser med 125 mg s.c. abatacept vs. placebo hos pasienter uten tidligere TNF-hemmerbehandling henholdsvis 44,0 % vs. 22,2 % (21,9 [8,3, 35,6], estimat av forskjell [95 % KI]), og for pasienter tidligere behandlet med TNF-hemmer henholdsvis 36,4 % vs. 22,3 % (14,0 [3,3, 24,8], estimat av forskjell [95 % KI].

Høyere ACR 20-responser i studie PsA-II ble sett ved 125 mg s.c. abatacept vs. placebo, uavhengig av samtidig ikke-biologisk DMARD-behandling. ACR 20-respons ved 125 mg s.c. abatacept vs. placebo hos pasienter som ikke brukte ikke-biologiske DMARDs var henholdsvis 27,3 % vs. 12,1 % (15,15 [1,83, 28,47], estimat av forskjell [95 % KI]), og hos pasienter som hadde brukt ikke-biologiske DMARDs henholdsvis 44,9 % vs. 26,9 % (18,00 [7,20, 28,81], estimat av forskjell [95 % KI]. Klinisk respons ble opprettholdt eller fortsatte å forbedres i opptil ett år i studiene PsA-I og PsA-II.

Strukturell respons

I PsA-II-studien var andelen av radiografiske ikke-progressorer (0 endring fra baseline) totalt PsA- modifisert SHS på røntgen i uke 24, større med 125 mg s.c. abatacept (42,7 %) enn placebo (32,7 %) (10,0 [1,0, 19,1], estimat av forskjell [95 % KI]).

Fysisk funksjonsrespons

I PsA-I-studien var andelen av pasienter med 0,30 reduksjon fra baseline på HAQ-DI-skalaen 45,0 % for i.v. abatacept vs. 19,0 % for placebo (26,1 [6,8, 45,5], estimat av forskjell [95 % KI]) i

uke 24. I PsA-II-studien var andelen av pasienter med minst 0,35 reduksjon fra baseline på HAQ-DI 31,0 % med abatacept vs. 23,7% med placebo (7,2 [-1,1, 15,6], estimat av forskjell [95 % KI]). Forbedring i HAQ-DI-verdier ble opprettholdt eller forbedret i opptil 1 år ved fortsatt abatacept- behandling i både PsA-I- og PsA-II-studien.

Ingen signifikante forandringer i PASI-verdier for abatacept-behandling ble sett i løpet av den 24-ukers dobbeltblindede perioden. Pasienter som deltok i de to PsA-studiene hadde mild til moderat psoriasis med median PASI-verdier på 8,6 i PsA-I og 4,5 i PsA-II. I PsA-I-studien var andelen av pasienter som oppnådde PASI 50-respons 28,6 % med abatacept vs. 14,3 % med placebo (14,3 [-15,3, 43,9], estimat av forskjell [95 % KI]), og andelen av pasienter som oppnådde PASI 75-respons var 14,3 % med abatacept vs. 4,8 % med placebo (9,5 [-13,0, 32,0], estimat av forskjell [95 % KI]). I PsA-II-studien var andelen av pasienter som oppnådde PASI 50-respons 26,7 % med abatacept vs. 19,6 % med placebo (7,3 [-2,2, 16,7], estimat av forskjell [95 % KI]), og andelen av pasienter som

oppnådde PASI 75-respons var 16,4 % med abatacept vs. 10,1 % med placebo (6,4 [-1,3, 14,1], estimat av forskjell [95 % KI]).

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency, EMA) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med subkutan ORENCIA i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved kronisk ideopatisk artritt (inkludert revmatoid artritt, ankyloserende spondylitt, psoriasis artritt og juvenil idiopatisk artritt) (se pkt. 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Revmatoid artitt hos voksne

Det geometriske gjennomsnittsestimatet (90 % konfidensintervall) for biotilgjengeligheten av abatacept etter subkutan administrasjon i forhold til intravenøs administrasjon er 78,6 % (64,7 %, 95,6 %). Gjennomsnittet (område) for Cmin og Cmax ved “steady state” observert etter 85 dagers behandling var henholdsvis 32,5 mikrogram/ml (6,6 til 113,8 mikrogram/ml) og 48,1 mikrogram/ml (9,8 til 132,4 mikrogram/ml). Gjennomsnittlig estimat for systemisk clearance (0,28 ml/t/kg), distribusjonsvolum (0,11 l/kg) og terminal halveringstid (14,3 dager) var sammenlignbar mellom subkutan og intravenøs administrasjon.

En enkelt studie ble utført for å bestemme effekten av bruk av abatacept som monoterapi på immunogenisitet etter subkutan administrasjon uten en intravenøs bolusdose. Når intravenøs bolusdose ikke ble gitt, ble gjennomsnittlig bunnkonsentrasjon på 12,6 mikrogram/ml oppnådd etter 2 uker med dosering. Effektresponsen over tid i denne studien viste seg å være konsistent med studier som inkluderte en intravenøs bolusdose. Effekten av utelatelse av intravenøs bolusdose på innsetting av effekt er imidlertid ikke blitt formelt undersøkt.

I overensstemmelse med data for intravenøst bruk, avslørte populasjonsfarmakokinetiske analyser for subkutan abatacept hos RA-pasienter en tendens mot høyere clearance av abatacept med økende kroppsvekt. Alder og kjønn (korrigert for kroppsvekt) påvirket tilsynelatende ikke clearance. Samtidig MTX, NSAIDs, kortikosteroider og TNF-hemmere påvirket tilsynelatende ikke clearance av abatacept.

Psoriasisartritt hos voksne

I PsA-I ble pasienter randomisert til behandling med intravenøs placebo eller abatacept på 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg) eller to doser med 30 mg/kg, etterfulgt av 10 mg/kg

(30/10 mg/kg), på dag 1, 15, 29, og deretter hver 28. dag. I denne studien var konsentrasjonen av abatacept ved steady-state doserelatert. Det geometriske gjennomsnittet (CV %) Cmin på dag 169 var 7,8 mikrog/ml (56,3 %) for 3/3 mg/kg-, 24,3 mikrog/ml (40,8 %) for 10/10 mg/kg-, og 26,6 mikrog/ml (39,0 %) for 30/10 mg/kg-regimet.

I PsA-II-studien, etter ukentlig subkutan administrasjon av abatacept på 125 mg, ble steady-state for abatacept oppnådd på dag 57 med det geometriske gjennomsnittet (CV %) Cmin fra 22,3 (54,2 %) til 25,6 (47,7 %) mikrog/ml på henholdsvis dag 57 til 169.

I overenstemmelse med resultater observert tidligere for RA pasienter, har populasjonsfarmakokinetiske analyser for abatacept hos PsA-pasienter funnet en tendens mot høyere clearance (l/t) av abatacept med økende kroppsvekt.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Det ble ikke observert mutagene eller klastogene effekter av abatacept i en serie in vitro-studier. I en karsinogenisitetsstudie med mus økte forekomsten av maligne lymfomer og brystkjerteltumorer (hos hunner). Den økte forekomsten av lymfomer og brystkjerteltumorer som er sett hos mus som har fått abatacept kan skyldes redusert kontroll av henholdsvis murint leukemivirus og brystkjertelvirus hos mus sammen med langvarig immunmodulering. I en ett-års toksisitetsstudie med cynomolgusaper ble abatacept ikke assosiert med signifikant toksisitet. Reversible farmakologiske effekter var en minimal, forbigående reduksjon i serum-IgG og minimal til alvorlig lymfoid forringelse av germinale sentre i milt og/eller lymfeknuter. Det ble ikke observert tegn på lymfomer eller preneoplastiske, morfologiske

endringer til tross for tilstedeværelse av et virus, lymfokryptovirus, som er kjent for å forårsake slike skader i aper med nedsatt immunforsvar innen tidsrammene til denne studien. Relevansen av disse funnene for klinisk bruk av abatacept er ukjent.

Hos rotter hadde abatacept ingen uønskede effekter på fertilitet hos hanner eller hunner. Studier på embryo/fosterutvikling er gjennomført med mus, rotter og kaniner i doser opptil 20 til 30 ganger en human dose på 10 mg/kg. Ingen bivirkninger ble sett hos avkommet. Hos rotter og kaniner var abatacepteksponeringen opptil 29 ganger en human eksponering på 10 mg/kg basert på AUC. Abatacept krysset placenta hos rotter og kaniner. I en studie av pre-og postnatal utvikling etter administrering av abatacept til rotter observerte man ingen uønskede effekter hos avkom av mødre som hadde fått abatacept i doser opptil 45 mg/kg, noe som tilsvarer 3 ganger en human eksponering på 10 mg/kg basert på AUC. Ved doser på 200 mg/kg, som tilsvarer 11 ganger en human eksponering på 10 mg/kg basert på AUC, så man begrensede endringer i immunfunksjon (9 ganger økning i gjennomsnittlig T-celleavhengig antistoffrespons hos hunner og betennelse i skjoldbruskkjertelen

til 1 hunn av totalt 10 hannvalper og 10 hunnvalper som ble evaluert ved denne dosen).

Ikke-kliniske studier relevant for bruk i pediatrisk populasjon

Studier med rotter eksponert for abatacept har vist abnormaliteter i immunsystemet inkludert en lav insidens av infeksjoner som fører til død (juvenile rotter). I tillegg ble det ofte sett inflammasjon av thyreoidea og pankreas i både juvenile og voksne rotter som ble eksponert for abatacept. Juvenile rotter så ut til å være mer sensitive for lymfocytisk inflammasjon i thyreoidea. Studier i voksne mus og aper har ikke vist lignende funn. Det er sannsynlig at den økte følsomheten for opportunistiske infeksjoner sett hos juvenile rotter, er assosiert med eksponering for abatacept før utvikling av hukommelsesresponser. Relevansen av disse resultatene for mennesker eldre enn 6 år er ikke kjent.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Sukrose

Poloksamer 188

Natriumdihydrogenfosfatmonohydrat

Dinatriumfosfat, vannfritt

Vann til injeksjonsvæsker

6.2 Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3 Holdbarhet

2 år

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2°C - 8°C). Skal ikke fryses.

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Én ml ferdigfylt sprøyte (Type 1 glass) med forlenget krage eller én ml ferdigfylt sprøyte med en passiv nålebeskytter og forlenget krage. Sprøyten med Type 1 glass har en belagt propp og en fast nål av rustfritt stål, dekket med en hard nålhette.

Pakninger med 1 eller 4 ferdigfylte sprøyter og multipakninger som inneholder 12 ferdigfylte sprøyter (3 pakninger á 4).

Pakninger med 1, 3 eller 4 ferdigfylte sprøyter med nålebeskytter og multipakninger som inneholder 12 ferdigfylte sprøyter med nålebeskytter (3 pakninger á 4).

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Dette legemidlet er kun til engangsbruk. Etter at den ferdigfylte sprøyten er tatt ut av kjøleskapet, bør den ferdigfylte sprøyten tillates å nå romtemperatur ved å vente 30 minutter før ORENCIA injiseres. Sprøyten skal ikke ristes.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/07/389/004-010

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 21. mai 2007

Dato for siste fornyelse: 21. mai 2012

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

ORENCIA 125 mg injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver ferdigfylte penn inneholder 125 mg abatacept i én ml.

Abatacept er et fusjonsprotein som er produsert ved rekombinant DNA-teknologi i ovarieceller fra kinesisk hamster.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning (injeksjon) i ferdigfylt penn (ClickJect).

Oppløsningen er klar, fargeløs til svakt gul med en pH på 6,8 til 7,4.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Revmatoid artritt

ORENCIA er i kombinasjon med metotreksat indisert for:

behandling av moderat til alvorlig aktiv revmatoid artritt hos voksne pasienter som har hatt utilstrekkelig respons på tidligere behandling med ett eller flere sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARDs), inkludert metotreksat (MTX) eller en hemmer av tumornekrosefaktor-alfa (TNF-alfa).

behandling av svært aktiv og progressiv sykdom hos voksne pasienter med revmatoid artritt som ikke er behandlet med metotreksat tidligere.

Reduksjon i progresjonen av leddskader og forbedring av fysisk funksjon er vist ved kombinasjonsbehandling med abatacept og metotreksat.

Psoriasisartritt

ORENCIA er alene eller i kombinasjon med metotreksat (MTX) indisert for behandling av aktiv psoriasisartritt (PsA) hos voksne pasienter som har hatt utilstrekkelig respons på tidligere behandling med DMARDs, inkludert MTX, hvor ytterligere systemisk behandling av psoriatiske hudlesjoner ikke er nødvendig.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandlingen bør initieres og overvåkes av spesialist med erfaring i diagnostisering og behandling av revmatoid artritt.

Dersom responsen av abatacept uteblir etter 6 måneders behandling bør fortsettelse av behandlingen revurderes (se pkt. 5.1).

Dosering

Revmatoid artritt Voksne

Subkutan (s.c.) ORENCIA kan initieres med eller uten en intravenøs (i.v.) bolusdose. Subkutan ORENCIA bør administreres ukentlig med en dose på 125 mg ved subkutan injeksjon uavhengig av vekt (se pkt. 5.1). Dersom en enkelt i.v. infusjon gis for å initiere behandlingen (i.v. bolusdose før subkutan administrering), bør første 125 mg abatacept administreres subkutant innen én dag etter i.v. infusjonen, etterfulgt av ukentlige 125 mg abatacept subkutane injeksjoner (for dosering med en intravenøs bolusdose, se pkt. 4.2 for ORENICA 250 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning).

Pasienter som bytter fra behandling med intravenøs ORENCIA til subkutan administrasjon, bør gis første subkutane dose i stedet for den neste planlagte intravenøs dose.

Dosejustering er ikke nødvendig ved samtidig bruk av andre DMARDs, kortikosteroider, salisylater, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) eller analgetika.

Psoriasisartritt Voksne

ORENCIA bør administreres ukentlig med en dose på 125 mg ved subkutan injeksjon, uten behov for en intravenøs bolusdose.

Pasienter som bytter fra behandling med intravenøs ORENCIA til subkutan administrasjon, bør gis første subkutane dose i stedet for den neste planlagte intravenøse dose.

Uteglemt dose

Dersom en pasient glemmer en injeksjon med ORENCIA og er innenfor tre dager etter den planlagte datoen, bør han/hun instrueres til å ta den glemte dosen umiddelbart og deretter følge sin normale ukentlige plan. Dersom det er mer enn tre dager siden dosen skulle ha vært tatt, bør pasienten instrueres i når neste dose skal tas ut ifra en medisinsk vurdering (pasientens tilstand, status på sykdomsaktivitet. osv.).

Eldre pasienter

Dosejustering er ikke nødvendig (se pkt. 4.4).

Nedsatt nyre- og leverfunksjon

ORENCIA har ikke blitt undersøkt i disse pasientgruppene. Ingen doseanbefaling kan gjøres.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av ORENCIA administrert subkutant hos barn under 18 år er ikke fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Sikkerhet og effekt av ORENCIA administrert intravenøst har blitt studert hos barn. Nåværende tilgjengelige data er beskrevet i preparatomtalen for ORENCIA 250 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.

Administrasjonsmåte Til subkutant bruk.

ORENCIA er tiltenkt å brukes under veiledning av helsepersonell. Etter korrekt opplæring i subkutan injeksjonsteknikk kan pasienten selv injisere ORENCIA dersom en lege eller helsepersonell avgjør at det er hensiktsmessig.

Det totale innholdet (1 ml) av den ferdigfylte pennen skal kun administreres som en subkutan injeksjon. Injeksjonsstedet skal varieres og injeksjoner skal aldri gis i områder hvor huden er skjør, skadet, rød eller hard.

Detaljerte instruksjoner for tilberedning og administrering av ORENCIA ClickJect ferdigfylt penn er gitt i pakningsvedlegget og «Viktige instruksjoner for bruk». For instruksjoner vedrørende tilberedning, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Alvorlige og ukontrollerte infeksjoner, f.eks. sepsis og opportunistiske infeksjoner (se pkt. 4.4).

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Kombinasjon med TNF-hemmere

Det er begrenset erfaring med bruk av abatacept i kombinasjon med TNF-hemmere (se pkt. 5.1). I placebokontrollerte, kliniske studier fikk pasienter som fikk TNF-hemmere sammen med abatacept en økning i generelle infeksjoner og alvorlige infeksjoner sammenlignet med pasienter som fikk TNF-hemmere og placebo (se pkt. 4.5). Abatacept anbefales ikke i kombinasjon med TNF-hemmere.

Ved bytte fra behandling med TNF-hemmer til ORENCIA bør pasientene monitoreres med henblikk på infeksjoner (se pkt. 5.1, studie VII).

Allergiske reaksjoner

Rapporter på allergiske reaksjoner i forbindelse med administrasjon av abatacept var mindre vanlig i kliniske studier. Pasientene fikk ikke forbehandling for å forebygge allergiske reaksjoner (se pkt. 4.8). Anafylaksi eller anafylaktoide reaksjoner kan oppstå etter den første infusjonen og kan være livstruende. Etter markedsføring har det blitt rapportert om et tilfelle av fatal anafylaksi etter første infusjon av ORENCIA. Hvis det oppstår en alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaksjon må intravenøs eller subkutan ORENCIA-behandling seponeres umiddelbart, og hensiktsmessig behandling initieres. Bruk av ORENCIA bør avsluttes permanent (se pkt. 4.8).

Effekter på immunsystemet

Legemidler som påvirker immunsystemet, inkl. ORENCIA, kan påvirke vertens forsvar mot infeksjoner og maligniteter samt respons på vaksiner.

Samtidig administrasjon av ORENCIA med biologiske immunsuppressive eller immunmodulerende legemidler kan potensere effektene av abatacept på immunsystemet (se pkt. 4.5).

Infeksjoner

Alvorlige infeksjoner, inkludert sepsis og pneumoni, har vært rapportert med abatacept (se pkt. 4.8). Noen av disse infeksjonene har vært fatale. Mange av de alvorlige infeksjonene har oppstått hos pasienter på samtidig immunsuppresiv behandling, noe som i tillegg til deres underliggende sykdom kan predisponere dem ytterligere for infeksjoner. Behandling med ORENCIA bør ikke initieres hos pasienter med aktive infeksjoner før infeksjonene er under kontroll. Leger bør utvise forsiktighet når bruk av ORENCIA overveies hos pasienter som har hatt gjentatte infeksjoner eller som har underliggende tilstander som kan predisponere for infeksjoner. Pasienter som utvikler en ny infeksjon mens de får ORENCIA bør monitoreres nøye. ORENCIA bør seponeres dersom pasienten utvikler en alvorlig infeksjon.

Det ble ikke observert økt forekomst av tuberkulose i de pivotale placebokontrollerte studiene, men alle pasientene som fikk ORENCIA ble imidlertid undersøkt for tuberkulose. Sikkerheten av ORENCIA hos individer med latent tuberkulose er ukjent. Det har vært rapportert om tuberkulose hos pasienter som har mottatt ORENCIA (se pkt. 4.8). Pasientene bør undersøkes for latent tuberkulose før behandling med ORENCIA initieres. Det bør også tas hensyn til gjeldende medisinske retningslinjer.

Antirevmatisk behandling har vært assosiert med reaktivering av hepatitt B. Testing for viral hepatitt bør derfor gjennomføres i henhold til publiserte retningslinjer før behandlingen med ORENCIA initieres.

Behandling med immunsuppressive legemidler som ORENCIA kan være forbundet med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Hvis det oppstår nevrologiske symptomer som tyder på PML

under behandling med ORENCIA, skal behandling med ORENCIA avbrytes og hensiktsmessige diagnostiske tiltak igangsettes.

Maligniteter

I de placebokontrollerte, kliniske studiene var forekomsten av maligniteter hos pasienter som fikk abatacept og placebo henholdsvis 1,2% og 0,9% (se pkt. 4.8). Pasienter med kjente maligniteter var ikke inkludert i disse studiene. I karsinogenisitetsstudier med mus ble det registrert en økning i lymfomer og brysttumorer. Den kliniske betydningen av disse observasjonene er ukjent (se pkt. 5.3). Den potensielle rollen til abatacept ved utvikling av maligniteter, inkl. lymfomer, hos mennesker er ikke kjent. Det er rapportert hudkreft av ikke-melanomtype hos pasienter som har fått ORENCIA (se pkt. 4.8). Undersøkelse av huden med jevne mellom er anbefalt for alle pasienter, særlig for de med risikofaktorer for hudkreft.

Vaksinasjoner

Pasienter behandlet med ORENCIA kan få samtidig vaksineringer, med unntak av levende vaksiner. Levende vaksiner bør ikke gis sammen med abatacept eller innen 3 måneder etter seponering. Legemidler som kan påvirke immunsystemet, inkl. abatacept, kan svekke effekten av enkelte immuniseringer (se pkt. 4.5).

Eldre pasienter

Totalt 404 pasienter fra 65 år og oppover, inkl. 67 pasienter som var 75 år og eldre, fikk abatacept intravenøst i placebokontrollerte, kliniske studier. Totalt 270 pasienter fra 65 år og oppover, inkl. 46 pasienter som var 75 år og eldre, fikk abatacept subkutant i kontrollerte kliniske studier.

Forekomsten av alvorlige infeksjoner og maligniteter sammenlignet med placebo hos pasientene over 65 år som fikk abatacept intravenøst, var høyere enn blant de under 65 år. Tilsvarende var forekomsten av alvorlig infeksjoner og maligniteter blant pasienter over 65 år som fikk abatacept subkutant, høyere enn hos pasientene under 65 år. På grunn av en generelt høyere forekomst av infeksjoner og maligniteter hos eldre bør forsiktighet utvises ved behandling av eldre (se pkt. 4.8).

Autoimmune prosesser

Det er en teoretisk mulighet for at behandling med abatacept kan øke risikoen for autoimmune prosesser hos voksne, for eksempel forverring av multippel sklerose. I de placebokontrollerte, kliniske studiene medførte ikke behandling med abatacept økt dannelse av autoantistoffer, f.eks. antinukleære antistoffer og antistoffer mot dobbelttrådet DNA (anti-dsDNA), sammenlignet med placebo (se

pkt. 4.8 og 5.3).

Pasienter som står på kontrollert natriumdiett

Dette legemidlet inneholder 0,014 mmol natrium (0,322 mg) i hver ferdigfylt penn, dvs. nærmest uten natrium.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Kombinasjon med TNF-hemmere

Det er begrenset erfaring med bruk av abatacept i kombinasjon med TNF-hemmere (se pkt. 5.1). TNF-hemmere påvirket ikke abataceptclearance i placebokontrollerte, kliniske studier, men pasienter som fikk samtidig behandling med abatacept og TNF-hemmere fikk flere infeksjoner og flere alvorlige infeksjoner enn pasienter som kun fikk TNF-hemmere. Samtidig behandling med ORENCIA og en TNF-hemmer anbefales derfor ikke.

Kombinasjon med andre legemidler

Populasjonsfarmakokinetiske analyser avdekket ingen effekter av metotreksat, NSAIDs og kortikosteroider på abataceptclearance (se pkt. 5.2).

Ingen betydelige sikkerhetsaspekter har blitt identifisert ved bruk av abatacept sammen med sulfasalazin, hydroksyklorokin eller leflunomid.

Kombinasjon med andre legemidler som påvirker immunsystemet og med vaksiner

Samtidig administrasjon av ORENCIA med biologiske immunsuppresive eller immunmodulerende legemidler kan potensere effektene av abatacept på immunsystemet. Det finnes ikke tilstrekkelig dokumentasjon til å vurdere sikkerhet og effekt av ORENCIA gitt sammen med anakinra eller rituximab (se pkt. 4.4).

Vaksinasjoner

Levende vaksiner bør ikke gis sammen med abatacept eller innen 3 måneder etter seponering. Det foreligger ingen data vedrørende sekundær overføring av infeksjoner fra personer som får levende vaksiner til personer som får ORENCIA. Legemidler som påvirker immunsystemet, inkl. ORENCIA, kan svekke effekten av enkelte immuniseringer (se pkt. 4.4 og 4.6).

Undersøkende studier for å vurdere effekten av abatacept på antistoffresponsen mot vaksinering hos friske individer, samt antistoffresponsen mot influensa og pneumokokkvaksiner hos pasienter med revmatoid artritt, viste at abatacept kan dempe effektiviteten av immunresponsen, men hemmet ikke evnen betydelig nok til å utvikle en klinisk signifikant eller positiv immunrespons.

Abatacept ble evaluert i en åpen studie hos pasienter med revmatoid artritt vaksinert med 23-valent pneumokokkvaksine. Etter pneumokokkvaksineringen var 62 av 112 pasienter behandlet med abatacept i stand til å gi en adekvat immunrespons på minst 2 ganger økning av antistofftiter mot pneumokokkpolysakkaridvaksine.

Abatacept ble også evaluert i en åpen studie av pasienter med revmatoid artritt vaksinert med treverdig sesonginfluensa virus vaksine. Etter influensavaksinering var 73 av 119 pasienter behandlet med abatacept uten beskyttende antistoffnivåer ved baseline i stand til å gi en adekvat immunrespons på minst 4 ganger økning i antistofftiter mot treverdig influensavaksine.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet og fertile kvinner

Det foreligger ikke data på bruk av abatacept hos gravide kvinner. Prekliniske studier på embryo/fosterutvikling har ikke avdekket skadelige effekter ved doser opp til 29 ganger en human dose på 10 mg/kg, basert på AUC. I en studie på pre- og postnatal utvikling ble det observert begrensede endringer i immunfunksjon hos rotter ved doser som tilsvarte 11 ganger mer enn en human dose på 10 mg/kg, basert på AUC (se pkt. 5.3). ORENCIA skal ikke brukes hos gravide kvinner hvis ikke strengt nødvendig. Kvinner i fruktbar alder skal bruke effektiv prevensjon mens de får ORENCIA og opp til 14 uker etter siste abataceptdose.

Abatacept kan passere over placenta og inn i serum hos barn født av kvinner behandlet med abatacept under graviditeten. Disse barna kan derfor ha økt risiko for infeksjon. Sikkerheten av administrasjon av levende vaksiner til spedbarn eksponert for abatacept in utero er ukjent. Administrasjon av levende vaksiner til spedbarn eksponert for abatacept in utero er ikke anbefalt i løpet av de 14 ukene etter morens siste eksponering for abatacept under graviditeten.

Amming

Abatacept er påvist i rottemelk. Det er ikke kjent om abatacept skilles ut i morsmelk hos mennesker. Kvinner skal ikke amme mens de får ORENCIA og i inntil 14 uker etter siste abataceptdose.

Fertilitet

Det er ikke gjennomført formelle studier med abatacept på human fertilitet. Abatacept hadde ingen skadelige effekter på fertiliteten hos hann- eller hunnrotter (se pkt. 5.3).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

På grunnlag av virkningsmekanismen, er abatacept forventet å ha ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Svimmelhet og redusert skarpsyn er imidlertid rapportert som

henholdsvis vanlige og mindre vanlige bivirkninger hos pasienter som behandles med ORENCIA, og pasienter som opplever slike symptomer bør derfor unngå å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av bivirkningsprofilen ved revmatoid artritt

Abatacept har blitt undersøkt hos pasienter med aktiv revmatoid artritt i placebokontrollerte, kliniske studier (2653 pasienter med abatacept, 1485 pasienter med placebo).

I placebokontrollerte, kliniske studier med abatacept ble bivirkninger rapportert hos 49,4% av pasientene som fikk abatacept, og hos 45,8% av pasientene som fikk placebo. De hyppigst rapporterte

bivirkningene (≥ 5%) blant pasientene som fikk abatacept, var hodepine, kvalme og øvre luftveisinfeksjoner (inkludert sinusitt). 3,0% av pasientene i abataceptgruppen og 2,0% i placebogruppen seponerte behandlingen på grunn av bivirkninger.

Liste over bivirkninger i tabellform

Tabell 1 viser bivirkninger observert i kliniske studier og etter markedsføring, inndelt etter organklassesystem og frekvens, ved bruk av følgende kategorier: svært vanlige (≥ 1/10); vanlige (≥ 1/100 til < 1/10); mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100); sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000); svært sjeldne (< 1/10 000). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 1:

Bivirkninger

 

 

 

 

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Svært vanlige

Infeksjon i øvre luftveier (inkl. trakeitt,

 

 

 

nasofaryngitt og sinusitt)

 

 

Vanlige

Infeksjon i nedre luftveier (inkl. bronkitt),

 

 

 

urinveisinfeksjon, herpesinfeksjoner

 

 

 

(inkludert herpes simplex, oral herpes og

 

 

 

herpes zoster), pneumoni, influensa

 

 

Mindre vanlige

Tanninfeksjon, onykomykose, sepsis,

 

 

 

infeksjoner i muskler og skjelett,

 

 

 

hudabcesser, pyelonefritt, rhinitt,

 

 

 

øreinfeksjon

 

 

Sjeldne

Tuberkulose, bakteriemi, gastrointestinal

 

 

 

infeksjon, bekkeninfeksjon

 

 

 

Godartede, ondartede og uspesifiserte

Mindre vanlige

Basalcellekarsinom, hudpapillom

svulster (inkludert cyster og

 

Sjeldne

Lymfom, ondartet lungesvulst,

polypper)

 

 

plateepitelkarsinom

 

 

 

Sykdommer i blod og lymfatiske

Mindre vanlige

Trombocytopeni, leukopeni

organer

 

 

 

 

 

 

 

Forstyrrelser i immunsystemet

 

Mindre vanlige

Hypersensitivitet

 

 

 

 

Psykiatriske lidelser

 

Mindre vanlige

Depresjon, angst, søvnforstyrrelser (inkludert

 

 

 

insomni)

 

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

 

Vanlige

Hodepine, svimmelhet

 

 

Mindre vanlige

Migrene, parestesier

Øyesykdommer

Mindre vanlige

Konjunktivitt, tørre øyne, redusert skarpsyn

 

 

 

Sykdommer i øre og labyrint

Mindre vanlige

Vertigo

 

 

 

Hjertesykdommer

Mindre vanlige

Palpitasjoner, takykardi, bradykardi

 

 

 

Karsykdommer

Vanlige

Hypertensjon, forhøyet blodtrykk

 

Mindre vanlige

Hypotensjon, hetetokter, rødming, vaskulitt,

 

 

redusert blodtrykk

 

 

 

Sykdommer i respirasjonsorganer,

Vanlige

Hoste

thorax og mediastinum

Mindre vanlige

Forverret kronisk obstruktiv lungesykdom,

 

 

bronkospasme, tungpustethet, dyspné, tett

 

 

hals

 

 

 

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige

Magesmerter, diaré, kvalme, dyspepsi,

 

 

munnsår, aftøs stomatitt, oppkast

 

Mindre vanlige

Gastritt

 

 

 

Sykdommer i lever og galleveier

Vanlige

Unormale leverfunksjonsprøver (inkludert

 

 

forhøyede transaminaser)

 

 

 

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige

Utslett (inkl. dermatitt)

 

Mindre vanlige

Økt tendens til blåmerker, tørr hud, alopesi,

 

 

pruritus, urtikaria, psoriasis, akne, erytem,

 

 

hyperhidrose

 

 

 

Sykdommer i muskler, bindevev og

Mindre vanlige

Artralgi, smerter i ekstremitetene

skjelett

 

 

 

 

 

Lidelser i kjønnsorganer og

Mindre vanlige

Amenoré, menoragi

brystsykdommer

 

 

 

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på

Vanlige

Tretthet (fatigue), asteni, lokale reaksjoner på

administrasjonsstedet

 

injeksjonsstedet, systemiske reaksjoner etter

 

 

injeksjon*

 

Mindre vanlige

Influensalignende sykdom, vektøkning

 

 

 

*(f.eks. pruritus, tett hals, dyspné)

 

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

 

 

Infeksjoner

I de placebokontrollerte, kliniske studiene med abatacept ble infeksjoner med i det minste en mulig årsakssammenheng med behandlingen rapportert hos 22,7% av pasientene som fikk abatacept, og hos 20,5% av pasientene som fikk placebo.

Alvorlige infeksjoner med i det minste en mulig årsakssammenheng med behandlingen ble rapportert hos 1,5% av pasientene som fikk abatacept, og hos 1,1% av pasientene som fikk placebo. Typen alvorlige infeksjoner var lik for abatacept- og placebo-behandlingsgruppene (se pkt. 4.4).

Forekomsten (95 % KI) av alvorlige infeksjoner var 3,0 (2,3, 3,8) per 100 pasientår for pasienter behandlet med abatacept og 2,3 (1,5, 3,3) per 100 pasientår for pasienter behandlet med placebo i de dobbeltblindede studiene.

I den kumulative perioden i kliniske studier av 7044 pasienter behandlet med abatacept i løpet av 20 510 pasientår, var forekomsten av alvorlige infeksjoner 2,4 per 100 pasientår, og den årlige forekomsten fortsatte å være stabil.

Maligniteter

I placebokontrollerte, kliniske studier ble maligniteter rapportert hos 1,2 % (31/2653) av pasienter som fikk abatacept og hos 0,9 % (14/1485) av pasienter som fikk placebo. Forekomsten av maligniteter var 1,3 (0,9, 1,9) per 100 pasientår for pasienter som fikk abatacept og 1,1 (0,6, 1,9) per 100 pasientår for pasienter som fikk placebo.

I den kumulative perioden med 7044 pasienter som fikk abatacept i løpet av 21 011 pasientår (der mer enn 1000 var behandlet med abatacept i mer enn 5 år), var forekomsten av maligniteter 1,2 (1,1, 1,4) pr. 100 pasientår, og den årlige forekomsten fortsatte å være stabil.

Den hyppigst rapporterte maligniteten i de placebokontrollerte kliniske studiene var ikke-melanom hudkreft; 0,6 (0,3, 1,0) per 100 pasientår for pasienter behandlet med abatacept og 0,4 (0,1, 0,9) per 100 pasientår for pasienter som fikk placebo, og 0,5 (0,4, 0,6) per 100 pasientår i den kumulative perioden.

Den hyppigst rapporterte tumoren i de placebokontrollerte kliniske studiene var lungekreft 0,17 (0,05, 0,43) pr. 100 pasientår for pasienter behandlet med abatacept, 0 for pasienter som fikk placebo og 0,12 (0,08, 0,17) per 100 pasientår i den kumulative perioden. Den vanligste hematologiske maligniteten var lymfom 0,04 (0, 0,24) pr. 100 pasientår for pasienter behandlet med abatacept, 0 for pasienter som fikk placebo, og 0,06 (0,03, 0,1) per 100 pasientår i den kumulative perioden.

Bivirkninger hos pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS)

I Studie IV fikk 37 pasienter med KOLS intravenøs abatacept og 17 fikk placebo. KOLS-pasientene som fikk abatacept fikk bivirkninger hyppigere enn de som fikk placebo (henholdsvis 51,4%

vs. 47,1%). Respiratoriske sykdommer forekom hyppigere hos pasientene som fikk abatacept enn hos pasientene som fikk placebo (henholdsvis 10,8% vs. 5,9%); disse inkluderte forverring av KOLS og dyspné. Alvorlige bivirkninger forekom hos en større prosentandel av KOLS-pasientene som fikk abatacept enn hos de som fikk placebo (5,4% vs. 0%), inkl. forverring av KOLS (1 av 37 pasienter [2,7%]) og bronkitt (1 av 37 pasienter [2,7%]).

Autoimmune prosesser

Behandling med abatacept medførte ikke økning i produksjonen av autoantistoffer, dvs. antinukleære antistoffer og dobbeltkjedet DNA antistoffer, sammenlignet med placebo.

Forekomsten av autoimmune lidelser hos pasienter behandlet med abatacept i den dobbeltblindede perioden var 8,8 (7,6, 10,1) per 100 personår med eksponering. Forekomsten for pasienter som fikk placebo var 9,6 (7,9, 11,5) per 100 personår med eksponering. Forekomsten hos pasienter behandlet med abatacept i den kumulative perioden var 3,8 per 100 personår. De hyppigst rapporterte autoimmun-relaterte lidelsene, utenom indikasjonen som ble undersøkt, under den kumulative perioden var psoriasis, revmatoide knuter og Sjøgrens syndrom.

Immunogenisitet hos voksne behandlet med intravenøs abatacept

Antistoffer mot abataceptmolekylet ble undersøkt med ELISA-assay hos 3985 pasienter med revmatoid artritt som fikk abatacept i opptil 8 år. Ett hundre og åttisju av 3877 (4,8%) pasienter utviklet anti-abatacept-antistoffer mens de ble behandlet. Blant pasienter som ble undersøkt for anti-

abatacept-antistoffer etter seponering av abatacept (> 42 dager etter siste dose), var 103 av 1888 (5,5%) seropositive.

Prøver med bekreftet bindingsaktivitet til CTLA-4 ble undersøkt for tilstedeværelse av nøytraliserende antistoffer. Tjueto av 48 evaluerbare pasienter viste betydelig nøytraliserende aktivitet. Den potensielle kliniske relevansen av utvikling av nøytraliserende antistoffer er ukjent.

Det var generelt ingen tilsynelatende korrelasjon mellom utvikling av antistoffer og klinisk respons eller bivirkninger. Antall pasienter som utviklet antistoffer var imidlertid for begrenset til å gjøre en endelig vurdering. Fordi analyser på immunogenisitet er spesifikke for preparat, er sammenligning av antistoffdannelse med andre preparater ikke egnet.

Immunogenisitet hos voksne behandlet med subkutan abatacept

Studien SC-I sammenlignet immunogenisiteten til abatacept etter subkutan eller intravenøs administrasjon ved bruk av ELISA-assay. I løpet av den innledende dobbeltblinde 6 måneders perioden (korttidsperioden) var den samlede immunogenisitetsfrekvensen til abatacept henholdsvis 1,1 % (8/725) og 2,3 % (16/710) for de subkutane og intravenøse gruppene. Raten er konsistent med tidligere erfaringer og det var ingen effekt av immunogenisitet på farmakokinetikk, sikkerhet eller effekt.

Immunogenisitet til abatacept etter langvarig subkutan administrasjon ble vurdert ved bruk av et nytt ECL-assay. Sammenligning av insidensrater på tvers av ulike analyser er ikke hensiktsmessig, da ECL-assay ble utviklet for å være mer sensitiv og legemiddeltolerant enn det forrige ELISA-assayet. Den kumulative immunogenisitetsfrekvensen til abatacept ved bruk av ECL-assayet, med minst én positiv prøve når korttidsperioden og langtidsperioden ble kombinert, var 15,7 % (215/1369) mens de sto på abatacept, med en gjennomsnittlig eksponeringsvarighet på 48,8 måneder og 17,3 % (194/1121) etter seponering (> 21 dager opp til 168 dager etter siste dose). Den eksponeringsjusterte insidensraten (uttrykt per 100 pasientår) var stabil under hele behandlingen.

I overensstemmelse med tidligere erfaringer var titere og vedvarende antistoffrespons generelt lave, og økte ikke ved fortsatt dosering (6,8 % av personene var seropositive ved 2 påfølgende besøk), og det var ingen tydelig sammenheng mellom antistoffutvikling og klinisk respons, bivirkninger, eller farmakokinetikk.

I studie SC-III ble lignende immunogenisitetsrater sett hos pasienter som fikk behandling med abatacept+MTX og abatacept som monoterapi (henholdsvis 2,9 % (3/103) og 5,0 % (5/101)) i løpet av den dobbeltblinde 12 måneders perioden. Som i studie SC-I, var det ingen effekt av immunogenisitet på sikkerhet eller effekt.

Immunogenisitet og sikkerhet av abatacept ved avbrudd og gjenoppstart av behandling

En studie i det subkutane programmet ble gjennomført for å undersøke effekten av avbrudd (tre måneder) og gjenoppstart av subkutan abataceptbehandling på immunogenisitet. Ved avbrudd av subkutan abataceptbehandling var økt forekomst av immunogenisitet konsistent med det som ble sett ved seponering av intravenøs abatacept. Ved reinitiering av behandling var det ingen injeksjonsreaksjoner eller annen sikkerhetsproblematikk hos pasienter som avbrøt subkutan behandling i inntil 3 måneder sammenlignet med dem som forble på subkutan behandling, verken om behandlingen ble reinitiert med eller uten en intravenøs bolusdose. Sikkerheten observert i behandlingensgruppen som reinitierte behandling uten en intravenøs bolusdose, var også i overensstemmelse med det som er observert i de andre studiene.

I SC-III ble det observert økte immunogenisitetsrater hos personer testet i løpet av 6 måneder med fullstendig legemiddelavbrudd i abatacept+MTX-gruppen og abatacept monoterapigruppen (henholdsvis 37,7 % [29/77] og 44,1 % [27/59]) med generelt lav titer antistoffrespons. Ingen klinisk effekt av disse antistoffresponsene ble avdekket, og ingen bekymringer rundt sikkerhet ble observert når behandling med abatacept ble gjenopptatt.

Reaksjoner etter injeksjon hos voksne pasienter behandlet med subkutan abatacept

Studien SC-I sammenliknet sikkerheten til abatacept inkludert reaksjoner på injeksjonsstedet etter subkutan eller intravenøs administrasjon. Den totale frekvensen av reaksjoner på injeksjonsstedet var henholdsvis 2,6 % (19/736) og 2,5 % (18/721) for den subkutane abataceptgruppen og den subkutane (intravenøs abatacept) placebogruppen. Alle reaksjoner på injeksjonsstedet ble beskrevet som milde til moderate (hematom, kløe eller erytem) og nødvendiggjorde generelt ikke seponering av legemidlet. Under den kumulative studieperioden, når alle pasienter behandlet med abatacept i 7 subkutane studier ble inkludert, var frekvensen av reaksjoner på injeksjonsstedet 4,6 % (116/2538), med en forekomst på 1,32 per 100 personår. Systemiske reaksjoner (f.eks. pruritus, tett hals, dyspné) etter subkutan injeksjon av ORENCIA.har blitt rapportert etter markedsføring.

Sikkerhetsinformasjon relatert til farmakologisk klasse

Abatacept er den første selektive kostimulatormodulatoren. Informasjon om relativ sikkerhet sammenlignet med infliksimab i en klinisk studie er oppsummert i pkt. 5.1.

Sammendrag av bivirkningsprofilen ved psoriasisartritt

Abatacept har blitt undersøkt hos pasienter med aktiv psoriasisartritt i to placebokontrollerte kliniske studier (341 pasienter med abatacept, 253 pasienter med placebo) (se pkt. 5.1). I løpet av den 24-ukers placebokontrollerte perioden i den større studien PsA-II, var andelen av pasienter med bivirkninger tilsvarende i abatacept- og placebobehandlingsgruppene (henholdsvis 15,5 % og 11,4 %). Det var

ingen bivirkninger som forekom hos 2 % i noen av behandlingsgruppene i løpet av den 24-ukers placebokontrollerte perioden. Den samlede bivirkningsprofilen var sammenlignbar mellom studiene PsA-I og PsA-II og i overenstemmelse med bivirkningsprofilen ved revmatoid artritt (tabell 1).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Doser opp til 50 mg/kg har blitt administrert intravenøst uten noen tilsynelatende toksisk effekt. Ved overdosering anbefales det at pasienten overvåkes med tanke på tegn på bivirkninger og instituering av hensiktsmessig symptomatisk behandling.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: selektive immunsuppressive midler, ATC-kode: L04AA24

Abatacept er et fusjonsprotein som består av det ekstracellulære domenet til humant cytotoksisk T-lymfocyttassosiert antigen 4 (CTLA-4) bundet til en modifisert Fc-del av humant

immunglobulin G1 (IgG1). Abatacept blir produsert ved rekombinant DNA-teknologi i ovarieceller fra kinesisk hamster.

Virkningsmekanisme

Abatacept modulerer selektivt et ko-stimulerende nøkkelsignal som er nødvendig for full aktivering av T-lymfocytter som uttrykker CD28. Full aktivering av T-lymfocyttene krever to signaler fra antigenpresenterende celler: gjenkjennelse av et spesifikt antigen av en T-cellereseptor (signal 1) og et annet, kostimulerende signal. En hovedreaksjonsvei for kostimulering involverer binding av CD80- og CD86-molekyler på overflaten av de antigenpresenterende cellene til CD28-reseptoren på T- lymfocyttene (signal 2). Abatacept hemmer selektivt denne kostimulerende reaksjonsveien ved

spesifikk binding til CD80 og CD86. Studier indikerer at den naive responsen til T-lymfocytter er mer påvirket av abatacept enn hukommelsesresponsen til T-lymfocytter.

Studier in vitro og med dyremodeller viser at abatacept modulerer T-lymfocyttavhengige antistoffresponser og inflammasjon. In vitro reduserer abatacept aktivering av humane T-lymfocytter målt som nedsatt proliferasjon og dannelse av cytokiner. Abatacept reduserer dannelsen av antigenspesifikk TNFα, interferon-γ og interleukin-2 fra T-lymfocytter.

Farmakodynamiske effekter

Abatacept ga en doseavhengig reduksjon i serumnivå av løselig interleukin-2-reseptor, en markør for aktivering av T-lymfocytter; serum-interleukin-6, et produkt av aktiverte synoviale makrofager og fibroblastlignende synoviocytter ved revmatoid artritt; revmatoid faktor, et autoantistoff produsert av plasmaceller; og C-reaktivt protein, en indikator for inflammasjon i akuttfasen. I tillegg ble serumnivået av matriks-metalloproteinase-3, som fører til ødeleggelse av brusk og remodellering av vev, redusert. Det ble også observert reduksjon i serum-TNFα.

Klinisk effekt og sikkerhet ved revmatoid artritt hos voksne

Effekt og sikkerhet av intravenøst abatacept ble undersøkt i randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte kliniske studier hos voksne pasienter med aktiv revmatoid artritt diagnostisert i henhold til kriteriene til American College of Rheumatology (ACR). I studiene I, II, III, V og VI måtte pasientene ha minimum 12 ømme og 10 hovne ledd ved randomisering. I studie IV var det ikke nødvendig med noe bestemt antall ømme eller hovne ledd. Studien SC-I var en randomisert, dobbeltblind, “dobbel-dummy non-inferiority” studie, administrert til pasienter stratifisert etter kroppsvekt (<60 kg, 60 til 100 kg,> 100 kg), som sammenlignet effekt og sikkerhet av subkutan og intravenøs administrert abatacept hos pasienter med revmatoid artritt (RA), som fikk metotreksat (MTX) som grunnbehandling og opplevde en utilstrekkelig respons på metotreksat (MTX-IR).

I studiene I, II og V ble effekt og sikkerhet av abatacept sammenlignet med placebo, undersøkt hos pasienter som hadde utilstrekkelig respons på metotreksat og som fortsatte med samme metotreksatdose. I tillegg ble sikkerhet og effekt av abatacept eller infliksimab sammenlignet med placebo undersøkt i studie V. I studie III ble effekt og sikkerhet av abatacept undersøkt hos pasienter med utilstrekkelig respons på en TNF-hemmer. TNF-hemmeren ble seponert før randomisering; andre DMARDs var tillatt. Studie IV undersøkte primært sikkerhet hos pasienter med aktiv revmatoid artritt som trengte tilleggsintervensjon til tross for at de sto på behandling med et ikke-biologisk og/eller biologisk DMARD. Pasientene fortsatte å bruke alle DMARDs som ble brukt ved inklusjon. I studie VI ble effekt og sikkerhet av abatacept vurdert hos pasienter som var metotreksat-naive og positive med hensyn til revmatoid faktor (RF) og/eller anti-syklisk citrullinert peptid 2 (anti-CCP2), og som hadde tidlig, eroderende revmatoid artritt (≤ 2 år sykdomsvarighet) og var randomisert til å få abatacept pluss metotreksat eller metotreksat pluss placebo. I studien SC-I var målet å demonstrere “non-inferiority” effekt og sammenlignbar sikkerhet av subkutan abatacept i forhold til intravenøs administrasjon hos pasienter med moderat til alvorlig aktiv RA og som opplever utilstrekkelig respons på MTX. Studie SC-II undersøkte den relative effekten og sikkerheten av abatacept og adalimumab, begge gitt subkutant uten en intravenøs bolusdose og med MTX grunnbehandling, hos pasienter med moderat til alvorlig aktiv RA og en utilstrekkelig respons på tidligere MTX-behandling. Studie SC-III undersøkte subkutan abatacept i kombinasjon med metotreksat (MTX) eller som monoterapi, og sammenlignet med MTX som monoterapi ved induksjon av remisjon etter 12 måneders behandling, og mulig vedlikehold av legemiddelfri remisjon etter fullstendig legemiddelavbrudd. Denne studien ble utført hos voksne MTX-naive pasienter med svært aktiv tidlig revmatoid artitt (gjennomsnittlig DAS28-CRP på 5,4, gjennomsnittlig symptomvarighet under 6,7 måneder) med dårlige prognostiske faktorer for raskt progredierende sykdom (f.eks. anti-citrullinerte peptidantisstoffer [ACPA+], målt ved anti-CCP2 assay, og/eller RF+, ledderosjoner ved baseline).

Pasienter i studie I ble randomisert til behandling med abatacept 2 eller 10 mg/kg eller placebo i 12 måneder. Pasienter i studiene II, III, IV og VI ble randomisert til en fast dose på tilnærmet 10 mg/kg abatacept eller placebo i 12 (studie II, IV og VI) eller 6 måneder (studie III).

Abataceptdosen var 500 mg for pasientene som veide mindre enn 60 kg, 750 mg for pasientene som veide 60 til 100 kg, og 1000 mg for pasientene som veide mer enn 100 kg. I studien SC-I ble abatacept

gitt subkutant til pasienter etter én enkelt bolusdose av intravenøs abatacept, og deretter hver uke. Forsøkspersoner fortsatte å ta sin vanlige dose av MTX fra randomiseringsdagen. Pasienter i studie V ble randomisert til denne samme faste dosen abatacept, 3 mg/kg infliksimab eller placebo i 6 måneder. Studie V fortsatte i ytterligere 6 måneder med kun abatacept- og infliksimabgruppene.

Studiene I, II, III, IV, V, VI, SC-I, SC-II og SC-III inkluderte henholdvis 339, 638, 389, 1441, 431, 509, 1371, 646 og 351 voksne pasienter.

Klinisk respons

ACR-respons

Prosentdelen av pasienter som fikk abatacept og oppnådde ACR 20, 50 og 70-respons i studie II (pasienter med utilstrekkelig respons på metotreksat), studie III (pasienter med utilstrekkelig respons på TNF-hemmer), studie VI (metotreksat-naive pasienter) og studie SC-I (subkutan abatacept) er vist i tabell 2.

Hos pasientene som fikk abatacept i studie II og III observerte man en statistisk signifikant forbedring i ACR 20-respons versus placebo etter administrasjon av den første dosen (dag 15). Denne forbedringen forble signifikant gjennom hele studien. I studie VI ble det ved 29 dager observert statistisk signifikant forbedring i ACR 20-responsen hos pasienter behandlet med abatacept pluss metotreksat kontra pasienter behandlet med metotreksat pluss placebo, og dette vedvarte gjennom hele studien. I studie II oppnådde 43% av pasientene som ikke hadde oppnådd ACR 20-respons etter

6 måneder en ACR 20-respons etter 12 måneder.

I studien SC-I var abatacept administrert subkutant (s.c.) “non-inferior” i forhold til intravenøse (i.v.) infusjoner av abatacept med hensyn til ACR 20 responser ved inntil 6 måneders behandling. Pasienter som ble behandlet med subkutan abatacept, oppnådde også tilsvarende ACR 50 og 70 responser ved 6 måneder som de pasientene som fikk abatacept intravenøst.

Ingen forskjell i klinisk respons mellom subkutan og intravenøs abatacept ble sett på tvers i de 3 vektgruppene. I SC-1 var ACR 20 responser på dag 169 for subkutan og intravenøs abatacept

henholdsvis 78,3 % (472/603 s.c.) og 76,0 % (456/600 i.v.) hos pasienter <65 år, mot 61,1 % (55/90 s.c.) og 74,4 % (58/78 i.v.) for pasienter ≥65 år.

Tabell 2:

Klinisk respons i kontrollerte studier

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prosentandel av pasientene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Intravenøs administrasjon

 

Subkutan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

administrasjon

 

 

MTX-naive

Inadekvat respons

 

Inadekvat respons på

Inadekvat respons på

 

 

 

 

på MTX

 

TNF-hemmer

MTX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie VI

Studie II

 

Studie III

Studie SC-I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacepta Placebo

Abatacepta Placebo

 

Abatacepta

Placebo

Abataceptf

Abataceptf

Respons-

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

 

+DMARDsb

+DMARDsb

s.c. +MTX

i.v. +MTX

frekvens

n = 256

n = 253

n = 424

n = 214

 

n = 256

n = 133

n = 693

n = 678

ACR 20

 

 

23%*

 

 

18%**

 

 

 

Dag 15

 

24%

18%

14%

 

5%

25%

25%

Måned

64%††

53%

62%***

37%

 

46%***

18%

68%

69%

Måned

75%

62%

68%***

40%

 

50%***

20%

76%§

76%

Måned

76%

62%

73%***

40%

 

NAd

NAd

NA

NA

ACR 50

 

 

32%***

 

 

18%**

 

 

 

Måned

40%

23%

8%

 

6%

33%

39%

Måned

53%

38%

40%***

17%

 

20%***

4%

52%

50%

Måned

57%

42%

48%***

18%

 

NAd

NAd

NA

NA

ACR 70

 

 

13%***

 

 

 

 

 

 

Måned

19%

10%

3%

 

6%††

1%

13%

16%

Måned

32%

20%

20%***

7%

 

10%**

2%

26%

25%

Måned

43%

27%

29%***

6%

 

NAd

NAd

NA

NA

Større

 

27%

 

14%***

 

 

NAd

NAd

 

 

klinisk

 

12%

2%

 

NA

NA

responsc

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CRP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bedringe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Måned

28%

15%

NA

NA

 

NA

NA

24%§§

25%

Måned

41%

23%

NA

NA

 

NA

NA

NA

NA

*p < 0,05, abatacept kontra placebo.

**p < 0,01, abatacept kontra placebo.

***p < 0,001, abatacept kontra placebo

p < 0,01, abatacept pluss MTX kontra MTX pluss placebo

p < 0,001, abatacept pluss MTX kontra MTX pluss placebo †† p < 0,05, abatacept pluss MTX kontra MTX pluss placebo

§ 95 % KI: −4,2, 4,8 (basert på forhåndsdefinert margin for “non-inferiority” på −7,5 %) §§ITT data er presentert i tabell

aFast dose tilsvarende 10 mg/kg (se pkt. 4.2).

bSamtidige DMARDs inkluderte en eller flere av de følgende: metotreksat, klorokin/hydroksyklorokin, sulfasalazin, leflunomid, azatioprin, gull og anakinra.

cBetydelig klinisk respons er definert som oppnådd ACR 70-respons kontinuerlig gjennom en periode på 6 måneder.

dEtter 6 måneder fikk pasientene mulighet til å gå over til en åpen studie.

eDAS28-CRP-bedring er definert som en DAS28-CRP-score < 2,6

fPer protokolldata er presentert i tabell. For ITT; henholdsvis n = 736, 721 for subkutan (s.c.) og intravenøs (i.v.) abatacept

I den åpne forlengelsen av studiene I, II, III, VI og SC-I ble det observert varig og vedvarende ACR 20, 50 og 70-respons etter henholdsvis 7 års, 5 års, 5 års, 2 års og 5 års behandling med

abatacept. I studie I ble ACR-responser vurdert etter 7 år hos 43 pasienter med 72% ACR 20-respons, 58% ACR 50-respons og 44% ACR 70-respons. I studie II ble ACR-respons vurdert etter 5 år hos 270 pasienter med 84% ACR 20-respons, 61% ACR 50-respons og 40% ACR 70-respons. I studie III ble ACR-respons vurdert etter 5 år hos 91 pasienter med 74% ACR 20-respons, 51% ACR 50-respons

og 23% ACR 70-respons. I studie VI, ble ACR-respons vurdert etter 2 år hos 232 pasienter med 85% ACR 20-respons, 74% ACR 50-respons og 54% ACR 70-respons. I studie SC-I ble ACR-respons vurdert etter 5 år med 85 % (356/421) ACR 20-respons, 66 % (277/423) ACR 50-respons og 45 % (191/425) ACR 70-respons.

Med bruk av andre målemetoder for sykdomsaktivitet ved revmatoid artritt som ikke inkluderte ACR- responskriterier, f.eks. morgenstivhet, så man en større forbedring med abatacept enn med placebo.

DAS28-respons

Sykdomsaktivitet ble også målt ved hjelp av Disease Activity Score 28. Det var signifikant forbedring i DAS i studiene II, III, V og VI, sammenlignet med placebo eller komparator.

I studie VI, som kun inkluderte voksne, oppnådde en signifikant høyere andel av pasientene i abatacept pluss metotreksat-gruppen (41%) DAS28-definert (CRP) bedring (score < 2,6) kontra gruppen med metotreksat pluss placebo (23%) ved år 1. Responsen ved år 1 i abataceptgruppen ble opprettholdt gjennom år 2.

Studie V: abatacept eller infliksimab vs. placebo

En randomisert, dobbeltblindet studie ble utført for å vurdere sikkerhet og effekt av intravenøs abatacept eller infliksimab sammenlignet med placebo hos pasienter med utilstrekkelig respons på metotreksat (studie V). Primært endepunkt var gjennomsnittlig endring i sykdomsaktivitet etter

6 måneder hos pasientene som fikk abatacept sammenlignet med pasientene som fikk placebo, med en påfølgende dobbeltblindet vurdering av sikkerhet og effekt av abatacept og infliksimab etter

12 måneder. I den placebokontrollerte fasen av studien ble det etter seks måneder observert en større forbedring (p < 0,001) med abatacept og infliksimab enn med placebo. Resultatene fra abatacept- og infliksimabgruppene var tilsvarende. ACR-responsen i studie V samsvarte med DAS28-score.

Ytterligere forbedring ble observert etter 12 måneder med abatacept. Ved 6 måneder var insidensen av infeksjoner rapportert som bivirkninger 48,1% (75), 52,1% (86) og 51,8% (57), og insidensen av infeksjoner rapportert som alvorlige bivirkninger var 1,3% (2), 4,2% (7) og 2,7% (3) for henholdsvis abatacept-, infliksimab- og placebogruppen. Ved 12 måneder var insidensen av infeksjoner rapportert som bivirkninger 59,6% (93) og 68,5% (113), og insidensen av infeksjoner rapportert som alvorlige bivirkninger var 1,9% (3) og 8,5% (14) for henholdsvis abatacept- og infliksimabgruppen. Den åpne perioden av studien ga grunnlag for en vurdering av abatacepts evne til å opprettholde effekten hos testpersoner som opprinnelig var randomisert til abatacept og effektresponsen til de testpersonene som ble overført til abatacept etter behandling med infliksimab. Reduksjonen fra baseline i median DAS28- score ved dag 365 (-3,06) ble opprettholdt gjennom dag 729 (-3,34) hos de pasientene som fortsatte med abatacept. Hos de pasientene som i utgangspunktet fikk infliksimab og så ble overført til abatacept, var reduksjonen i median DAS28-score fra baseline 3,29 på dag 729 og 2,48 på dag 365.

Studie SC-II: abatacept vs. adalimumab

En randomisert, enkelt(utprøver)-blindet, “non-inferiority”-studie ble utført for å vurdere sikkerhet og effekt av abatacept gitt subkutant (s.c.) ukentlig uten en abatacept intravenøs (i.v.) bolusdose, sammenlignet med adalimumab gitt subkutant annenhver uke, begge med MTX grunnbehandling, hos pasienter med utilstrekkelig respons på metotreksat (studie SC-II). Det primære endepunktet viste “non-inferiority” (forhåndsdefinert margin på 12 %) av ACR 20-respons etter 12 måneders behandling, 64,8 % (206/318) for subkutan abataceptgruppe og 63,4 % (208/328) for subkutan adalimumabgruppe. Behandlingsforskjellen var 1,8 % [95 % konfidensintervall (KI): -5,6, 9,2], med sammenlignbare responser gjennom hele 24 måneders perioden. De respektive verdiene for ACR 20 ved 24 måneder var 59,7 % (190/318) for subkutan abataceptgruppe og 60,1 % (197/328) for subkutan adalimumabgruppe. De respektive verdiene for ACR 50 og ACR 70 ved 12 måneder og 24 måneder var konsistente og like for abatacept og adalimumab. De justerte gjennomsnittlige endringene (standardfeil; SE) fra "baseline" i DAS28-CRP var -2,35 (SE 0,08) [95 % KI: -2,51, -2,19] og -2,33 (SE 0,08) [95 % KI: -2,50, -2,17] i henholdsvis subkutan abataceptgruppe og subkutan adalimumabgruppe ved 24 måneder, med lignende endring over tid. Ved 24 måneder oppnådde

50,6 % (127/251) [95 % KI: 44,4, 56,8] av pasientene i abataceptgruppen og 53,3 % (130/244) [95 % KI: 47,0, 59,5] av pasientene i adalimumabgruppen DAS 28 < 2,6. Forbedring fra "baseline" målt med HAQ-DI ved 24 måneder og over tid var også lik for subkutan abatacept og subkutan adalimumab.

Vurderinger av sikkerhet og strukturelle skader ble utført ved 1 og 2 år. Den generelle sikkerhetsprofilen med hensyn til bivirkninger var lik for de to gruppene gjennom 24 måneders perioden. Etter 24 måneder var bivirkninger rapportert hos henholdsvis 41,5 % (132/318) og 50 % (164/328) av pasientene som fikk behandling med abatacept og adalimumab. Alvorlige bivirkninger ble rapportert hos henholdsvis 3,5 % (11/318) og 6,1 % (20/328) i de to gruppene. Ved 24 måneder hadde 20,8 % (66/318) av pasientene i abataceptgruppen og 25,3 % (83/328) i adalimumabgruppen seponert behandlingen.

I SC-II ble alvorlige infeksjoner rapportert hos 3,8 % (12/318) av pasientene som fikk behandling med abatacept subkutant ukentlig, hvorav ingen førte til seponering, og hos 5,8 % (19/328) av pasientene behandlet med adalimumab subkutant annenhver uke, noe som førte til 9 seponeringer i løpet av 24 måneders perioden.

Hyppigheten av lokale reaksjoner på administrasjonsstedet var 3,8 % (12/318) og 9,1 % (30/328) ved 12 måneder (p=0,006) og 4,1 % (13/318) og 10,4 % (34/328) ved 24 måneder for henholdsvis subkutan abatacept og subkutan adalimumab. I løpet av studieperioden på 2 år rapporterte 3,8 % (12/318) og 1,5 % (5/328) av pasientene, behandlet med henholdsvis subkutan abatacept og subkutan adalimumab, om autoimmune sykdommer med mild til moderat alvorlighetsgrad (f.eks. psoriasis, Raynauds fenomen, erythema nodosum).

Studie SC-III: Induksjon av remisjon hos metotreksat-naive RA pasienter

En randomisert og dobbeltblindet studie vurderte subkutan abatacept i kombinasjon med metotreksat (abatacept+MTX), subkutan abatacept som monoterapi eller metotreksat som monoterapi (MTX- gruppen) ved induksjon av remisjon etter 12 måneders behandling, og vedlikehold av legemiddelfri remisjon etter fullstendig legemiddelavbrudd. Studien inkluderte MTX-naive voksne pasienter med svært aktiv tidlig revmatoid artritt med dårlige prognostiske faktorer. Fullstendig legemiddelavbrudd førte til tap av remisjon (tilbakefall av sykdomsaktivitet) i alle tre behandlingsarmer (abatacept med metotreksat, abatacept eller metotreksat alene) hos et flertall av pasientene (tabell 3).

Tabell 3:Remisjonsrater ved avslutning av legemiddelbehandling og ved seponeringsfaser i studie SC-III

 

Abatacept s.c. + MTX

MTX

Abatacept s.c.

Antall pasienter

n = 119

n = 116

n = 116

 

 

Andel randomiserte pasienter med induksjon av remisjon etter 12 måneders behandling

DAS28-remisjona

60,9 %

45,2 %

42,5 %

Odds ratio (95 % KI) vs. MTX

2,01 (1,18, 3,43)

NA

0,92 (0,55, 1,57)

P-verdi

0,010

NA

NA

SDAI klinisk remisjonb

42,0 %

25,0 %

29,3 %

Estimat av forskjell (95 % KI)

17,02 (4,30, 29,73)

NA

4,31 (-7,98, 16,61)

vs. MTX

 

 

 

Boolean klinisk remisjon

37,0 %

22,4 %

26,7 %

Estimat av forskjell (95 % KI)

14,56 (2,19, 26,94)

NA

4,31 (-7,62, 16,24)

vs. MTX

 

 

 

 

 

Andel randomiserte pasienter i remisjon etter 12 måneder og 18 måneder

(6 måneders fullstendig legemiddelavbrudd)

 

DAS28-remisjon a

14,8 %

7,8 %

12,4 %

Odds ratio (95 % KI) vs. MTX

2,51 (1,02, 6,18)

NA

2,04 (0,81, 5,14)

P-verdi

0,045

NA

NA

aDAS28-definert remisjon (DAS28-CRP < 2,6)

bSDAI-kriterium (SDAI 3,3)

I SC-III er bivirkningsprofilene til alle tre behandlingsgrupper (abatacept+MTX, abatacept monoterapi, MTX-gruppen) generelt like. I løpet av behandlingsperioden på 12 måneder ble

bivirkninger rapportert hos henholdsvis 44,5 % (53/119), 41,4 % (48/116) og 44,0 % (51/116) og alvorlige bivirkninger ble rapportert hos henholdsvis 2,5 % (3/119), 2,6 % (3/116) og 0,9 % (1/116) av pasientene i de tre behandlingsgruppene. Alvorlige infeksjoner ble rapportert hos 0,8 % (1/119), 3,4 % (4/116) og 0 % (0/116) pasienter.

Radiografisk respons

Strukturelle leddskader ble undersøkt radiografisk i løpet av en to-årsperiode i studie II, VI og SC-II. Resultatene ble målt med Genant-modifisert total Sharp score (TSS) og dens komponenter: score for erosjoner og score for leddspalteavsmaling (joint space narrowing (JSN)).

I studie II var median TSS ved baseline 31,7 hos pasientene som fikk abatacept, og 33,4 hos pasientene som fikk placebo. Abatacept/metotreksat reduserte progresjonsraten for strukturelle skader sammenlignet med placebo/metotreksat etter 12 måneders behandling som vist i tabell 4. Progresjonsraten for strukturelle skader i år 2 var signifikant lavere enn i år 1 for pasienter randomisert til abatacept (p < 0,0001). Testpersoner som gikk inn i forlengelsesperioden etter 1 år med dobbeltblind-behandling, mottok alle behandling med abatacept og radiografisk progresjon ble undersøkt gjennom år 5. Data ble analysert i en observasjonsanalyse, ved hjelp av gjennomsnittlig endring i total score fra forrige årlige konsultasjon. Gjennomsnittlig endring var 0,41 og 0,74 fra år 1 til år 2 (n=290, 130), 0,37 og 0,68 fra år 2 til år 3 (n=293, 130), 0,34 og 0,43 fra år 3 til år 4 (n=290, 128) og endringen var 0,26 og 0,29 (n=233, 114) fra år 4 til år 5 for pasienter som opprinnelig var randomisert til henholdsvis abatacept pluss MTX og placebo pluss MTX.

Tabell 4:

Gjennomsnittlig radiografisk endring i løpet av 12 måneder i studie II

 

 

 

 

 

 

 

 

Parameter

Abatacept/MTX

Placebo/MTX

 

 

n = 391

n = 195

P-verdia

Total Sharp score

1,21

2,32

0,012

Erosjonsscore

0,63

1,14

0,029

JSN score

0,58

1,18

0,009

a Basert på ikke-parametrisk analyse.

I Studie VI var gjennomsnittlig endring i TSS ved 12 måneder signifikant lavere hos pasienter behandlet med abatacept pluss metotreksat, sammenlignet med pasienter behandlet med metotreksat pluss placebo. Ved 12 måneder hadde 61% (148/242) av pasientene behandlet med abatacept pluss metotreksat og 53% (128/242) av pasientene behandlet med metotreksat pluss placebo ingen progresjon (TSS ≤ 0). Progresjonen av strukturell skade var lavere hos pasienter som fikk behandling med abatacept pluss metotreksat (i 24 måneder), sammenlignet med pasienter som i utgangspunktet fikk metotreksat pluss placebo (i 12 måneder) og som ble overført til abatacept pluss metotreksat de neste 12. Blant pasientene som ble med i den åpne 12-månedersperioden, hadde 59% (125/213) av pasientene som fikk kontinuerlig behandling med abatacept pluss metotreksat og 48% (92/192) av pasientene som i utgangspunktet fikk metotrekskat og gikk over til kombinasjon med abatacept, ingen progresjon.

I Studie SC-II ble strukturelle leddskader undersøkt radiografisk og uttrykt som en endring fra baseline med van der Heijde-modifisert total Sharp score (mTSS) og dens komponenter. Lignende hemming ble observert i begge behandlingsgruppene frem til 24 måneder (mTSS (gjennomsnitt ± standardavvik [SD] = 0,89 ± 4,13 versus 1,13 ± 8,66), erosjonsscore (0,41 ± 2,57 versus 0,41 ± 5,04) og JSN score (0,48 ± 2,18 versus 0,72 ± 3,81)) for henholdsvis abatacept- (n=257) og adalimumab- (n = 260) gruppene.

I studie SC-III ble strukturelle leddskader vurdert ved MR. Abatacept+MTX-gruppen hadde mindre progresjon av strukturell skade sammenlignet med MTX-gruppen, som vist ved gjennomsnittlig behandlingsforskjell i abatacept+MTX-gruppen sammenlignet med MTX-gruppen (tabell 5).

Tabell 5:Strukturell og inflammatorisk MR-vurdering i studie SC-III

Gjennomsnittlig behandlingsforskjell mellom subkutan abatacept + MTX vs. MTX etter 12 måneder (95 % KI)*

MR erosjonsscore

-1,22 (-2,20, -0,25)

MR osteitis/benødem-score

-1,43 (-2,68, -0,18)

MR synovitisscore

-1,60, (-2,42, -0,78)

* n = 119 for subkutan abatacept + MTX; n = 116 for MTX

Respons på fysisk funksjon

Forbedring i fysisk funksjon ble målt ved hjelp av Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) i studiene II, III, IV, V og VI, og med modifisert HAQ-DI i Studie I. I studien SC-I var forbedring fra baseline målt ved HAQ-DI ved 6 måneder og over tid lik mellom subkutan og intravenøs administrasjon. Resultatene fra studie II, III og VI er vist i tabell 6.

Tabell 6:

Forbedring i fysisk funksjon i kontrollerte studier

 

 

 

Metotreksat-naiv

Inadekvat respons på

Inadekvat respons på

 

 

 

metotreksat

TNF-hemmer

 

 

 

 

 

Studie VI

Studie II

Studie III

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacepta

Placebo

Abatacepta

Placebo

Abatacepta

Placebo

HAQc uførhetsindeks

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

+DMARDsb

+DMARDsb

Baseline

1,7

1,7

1,69

1,69

1,83

1,82

(gjennomsnitt)

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

(n=249)

(n=130)

Gj.snittlig forbedring

 

 

 

 

 

 

fra baseline

 

 

 

 

 

 

Måned 6

0,85

0,68

0,59***

0,40

0,45***

0,11

 

(n=250)

(n=249)

(n=420)

(n=211)

(n=249)

(n=130)

Måned 12

0,96

0,76

0,66***

0,37

NAe

NAe

 

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Andel av pasienter

 

 

 

 

 

 

med klinisk

 

 

 

 

 

 

meningsfull

 

 

 

 

 

 

forbedringd

 

 

 

 

 

 

Måned 6

72%

63%

61%***

45%

47%***

23%

Måned 12

72%

62%

64%***

39%

NAe

NAe

*** p < 0,001, abatacept kontra placebo.

p < 0,05, abatacept pluss MTX kontra MTX pluss placebo

aFast dose tilsvarende 10 mg/kg (se pkt. 4.2).

bSamtidige DMARDs inkluderte ett eller flere av de følgende: metotreksat, klorokin/hydroksyklorokin, sulfasalazin, leflunomid, azatioprin, gull og anakinra.

cHealth Assessment Questionnaire; 0 = best, 3 = dårligst; 20 spørsmål; 8 kategorier: påkledning og stell, stå opp, måltider, spasering, hygiene, rekkevidde, grep og aktivitet.

dReduksjon i HAQ-DI på ≥ 0,3 enheter fra baseline.

eEtter 6 måneder fikk pasientene mulighet til å gå inn i den åpne studien.

I studie II opprettholdt 88% av pasientene med klinisk relevant forbedring etter 12 måneder denne responsen etter 18 måneder, og 85% opprettholdt responsen etter 24 måneder. I de åpne fasene av studie I, II, III og IV, vedvarte forbedringen i fysisk funksjon i henholdsvis 7 år, 5 år, 5 år og 2 år.

I studie SC-III var andelen personer med en HAQ-respons, som mål på klinisk meningsfull forbedring i fysisk funksjon (reduksjon fra baseline i HAQ-D1 score på > 0,3), større for abatacept+MTX-

gruppen sammenlignet med MTX-gruppen etter 12 måneder (henholdvis 65,5 % vs. 44,0 %, behandlingsforskjell vs. MTX-gruppen på 21,6 % [95 % KI: 8,3, 34,9]).

Helserelaterte utfall og livskvalitet

Helserelatert livskvalitet ble undersøkt ved hjelp av spørreskjemaet SF-36 etter 6 måneder i studiene I, II og III, og etter 12 måneder i studie I og II. I disse studiene observerte man en klinisk og statistisk signifikant forbedring av alle 8 dimensjoner i SF-36 (4 fysiske dimensjoner: fysisk funksjon, fysisk rollefunksjon, smerte, generell helse; og 4 mentale dimensjoner: vitalitet, sosial funksjon, emosjonell rollefunksjon, mental helse), og i samlet komponentscore for fysisk livskvalitet (Physical Component Summary, PCS) og for mental livskvalitet (Mental Component Summary, MCS) i abataceptgruppen sammenlignet med placebogruppen. I studie VI ble forbedring observert etter 12 måneder i gruppen med abatacept pluss metotreksat sammenlignet med gruppen med metotreksat pluss placebo i både PCS og MCS, og ble opprettholdt gjennom 2 år.

Studie VII: Sikkerheten til abatacept hos pasienter med eller uten utvasking av tidligere brukt TNF-hemmer.

En åpen studie med intravenøs abatacept i kombinasjon med ikke-biologiske DMARDs ble utført på pasienter med aktiv RA som hadde inadekvat respons på tidligere (utvasking i minst 2 måneder; n=449) eller gjeldende (ingen utvaskingperiode; n=597) behandling med TNF-hemmer (Studie VII). Det primære utfallet, forekomsten av AE, SAE og opphør som følge av AE under 6 måneders behandling, var omtrent som hos pasienter som var tidligere og nåværende brukere av TNF-hemmer ved registrering, i likhet med hyppigheten av alvorlige infeksjoner.

Studie SC-I: Substudie med ferdigfylt penn (ClickJect)

Pasienter i substudien (n=117) i den åpne forlengelsen av SC-I-studien fikk 125 mg subkutan (s.c.) abatacept ukentlig administrert via den ferdigfylte sprøyten i minst 4 måneder, og ble deretter byttet til å få 125 mg s.c. abatacept administrert ukentlig i ferdigfylt penn i 12 uker. Det justerte geometriske gjennomsnittet av abatacept ved «trough» konsentrasjon ved steady state (Cminss) var 25,3 µg/ml for s.c. ferdigfylt penn og 27,8 µg/ml for s.c. ferdigfylt sprøyte med en ratio på 0,91 [90 % KI: 0,83, 1,00]. I løpet av 12-ukers perioden i substudien med ferdigfylt penn, var det ingen dødsfall eller relaterte alvorlige uønskede hendelser (SAEs). Tre pasienter fikk SAEs (postoperativ sårinfeksjon, H1N1- influensa og hjerteiskemi, hver hos 1 pasient ) som ikke ble antatt å være relatert til studiemedisinen. Det var totalt seks som avsluttet studien i denne perioden, kun 1 var på grunn av en uønsket hendelse (SAE med postoperativ sårinfeksjon)). To pasienter (2/117, 1,7 %) som brukte s.c. ferdigfylt penn opplevde lokale reaksjoner på injeksjonsstedet.

Klinisk effekt og sikkerhet ved psoriasisartritt hos voksne

Effekt og sikkerhet av abatacept ble undersøkt i to randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte kliniske studier (studie PsA-I og PsA-II) hos voksne pasienter på 18 år eller eldre. Pasientene hadde aktiv PsA (≥ 3 hovne ledd og ≥ 3 ømme ledd) til tross for tidligere behandling med DMARDs og hadde én kvalifiserende psoriatisk hudlesjon på minst 2 cm i diameter.

I PsA-I-studien fikk 170 pasienter placebo eller abatacept intravenøst (i.v.) på dag 1, 15, 29, og deretter hver 28. dag på en dobbeltblindet måte i 24 uker, etterfulgt av åpen behandling med 10 mg/kg i.v. abatacept hver 28. dag. Pasientene ble randomisert til å få placebo eller abatacept på 3 mg/kg,

10 mg/kg eller to doser på 30 mg/kg, etterfulgt av 10 mg/kg uten stopp i 24 uker, og deretter åpen behandling med 10 mg/kg i.v. abatacept hver måned. Pasientene kunne få samtidig behandling med stabile doser metotreksat, lave doser kortikosteroider (tilsvarende ≤ 10 mg prednison) og/eller NSAIDs i løpet av studien.

I PsA-II-studien ble 424 pasienter randomisert 1:1 på en dobbeltblindet måte til å få ukentlige doser med subkutan (s.c.) placebo eller 125 mg abatacept uten en bolusdose i 24 uker, etterfulgt av åpen behandling med 125 mg s.c. abatacept ukentlig. Pasientene kunne få samtidig behandling med stabile doser metotreksat, sulfasalazin, leflunomid, hydroksyklorokin, lave doser kortikosteroider (tilsvarende ≤ 10 mg prednison) og/eller NSAIDs i løpet av studien. Pasienter som ikke oppnådde minst 20 % forbedring fra baseline i antall hovne og ømme ledd innen uke 16, ble flyttet til åpen behandling med 125 mg s.c. abatacept ukentlig.

Det primære endepunktet for både PsA-I og PsA-II var andel pasienter med ACR 20-respons i uke 24 (dag 169).

Klinisk respons Tegn og symptomer

Prosentandelen av pasienter som oppnådde ACR 20-, 50- eller 70-respons på den anbefalte abatacept- dosen i studiene PsA-I (10 mg/kg i.v.) og PsA-II (125 mg s.c.) er vist under i tabell 7.

Tabell 7:Andel pasienter med ACR-respons i uke 24 i studiene PsA-I og PsA-II

 

 

PsA-Ia

 

 

PsA-IIb,c

 

 

Abatacept

Placebo

Estimat av

Abatacept

Placebo

Estimat av

 

10 mg/kg

N=42

forskjell

125 mg s.c.

N=211

forskjell

 

i.v.

 

(95 % KI)

N=213

 

(95 % KI)

 

N=40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

47,5 %*

19,0 %

28,7 (9,4, 48,0)

39,4 %*

22,3 %

17,2 (8,7, 25,6)

ACR 50

25,0 %

2,4 %

22,7 (8,6, 36,9)

19,2 %

12,3 %

6,9 (0,1, 13,7)

ACR 70

12,5 %

0 %

12,5 (2,3, 22,7)

10,3 %

6,6 %

3,7 (-1,5, 8,9)

* p < 0,05 vs. placebo, p-verdier ikke vurdert for ACR 50 og ACR 70.

a37 % av pasientene er tidligere behandlet med TNF-hemmer.

b61 % av pasientene er tidligere behandlet med TNF-hemmer.

cPasienter med mindre enn 20 % forbedring av antall hovne eller ømme ledd i uke 16, oppfylte stoppkriterier og ble ansett som ikke-responderende.

En signifikant større andel pasienter oppnådde en ACR 20-respons etter behandling med abatacept 10 mg/kg i.v. i PsA-I eller 125 mg s.c. i PsA-II, sammenlignet med placebo, i uke 24 i den samlede studiepopulasjon. Høyere ACR 20-respons ble observert for abatacept vs. placebo uansett tidligere behandling med TNF-hemmer i begge studier. I den mindre studien PsA-I, var ACR 20-responser for 10 mg/kg i.v. abatacept vs. placebo hos pasienter uten tidligere TNF-hemmerbehandling henholdsvis 55,6 % vs. 20,0 %, og for pasienter tidligere behandlet med TNF-hemmer henholdsvis 30,8 % vs. 16,7 %. I studie PsA-II var ACR 20-responser med 125 mg s.c. abatacept vs. placebo hos pasienter uten tidligere TNF-hemmerbehandling henholdsvis 44,0 % vs. 22,2 % (21,9 [8,3, 35,6], estimat av forskjell [95 % KI]), og for pasienter tidligere behandlet med TNF-hemmer henholdsvis 36,4 % vs. 22,3 % (14,0 [3,3, 24,8], estimat av forskjell [95 % KI].

Høyere ACR 20-responser i studie PsA-II ble sett ved 125 mg s.c. abatacept vs. placebo, uavhengig av samtidig ikke-biologisk DMARD-behandling. ACR 20-respons ved 125 mg s.c. abatacept vs. placebo hos pasienter som ikke brukte ikke-biologiske DMARDs var henholdsvis 27,3 % vs. 12,1 % (15,15 [1,83, 28,47], estimat av forskjell [95 % KI]), og hos pasienter som hadde brukt ikke-biologiske DMARDs henholdsvis 44,9 % vs. 26,9 % (18,00 [7,20, 28,81], estimat av forskjell [95 % KI]. Klinisk respons ble opprettholdt eller fortsatte å forbedres i opptil ett år i studiene PsA-I og PsA-II.

Strukturell respons

I PsA-II-studien var andelen av radiografiske ikke-progressorer (≤ 0 endring fra baseline) totalt PsA- modifisert SHS på røntgen i uke 24, større med 125 mg s.c. abatacept (42,7 %) enn placebo (32,7 %) (10,0 [1,0, 19,1], estimat av forskjell [95 % KI]).

Fysisk funksjonsrespons

I PsA-I-studien var andelen av pasienter med ≥ 0,30 reduksjon fra baseline på HAQ-DI-skalaen 45,0 % for i.v. abatacept vs. 19,0 % for placebo (26,1 [6,8, 45,5], estimat av forskjell [95 % KI]) i

uke 24. I PsA-II-studien var andelen av pasienter med minst ≥ 0,35 reduksjon fra baseline på HAQ-DI 31,0 % med abatacept vs. 23,7% med placebo (7,2 [-1,1, 15,6], estimat av forskjell [95 % KI]). Forbedring i HAQ-DI-verdier ble opprettholdt eller forbedret i opptil 1 år ved fortsatt abatacept- behandling i både PsA-I- og PsA-II-studien.

Ingen signifikante forandringer i PASI-verdier for abatacept-behandling ble sett i løpet av den 24-ukers dobbeltblindede perioden. Pasienter som deltok i de to PsA-studiene hadde mild til moderat psoriasis med median PASI-verdier på 8,6 i PsA-I og 4,5 i PsA-II. I PsA-I-studien var andelen av pasienter som oppnådde PASI 50-respons 28,6 % med abatacept vs. 14,3 % med placebo (14,3 [-15,3, 43,9], estimat av forskjell [95 % KI]), og andelen av pasienter som oppnådde PASI 75-respons var 14,3 % med abatacept vs. 4,8 % med placebo (9,5 [-13,0, 32,0], estimat av forskjell [95 % KI]). I PsA-II-studien var andelen av pasienter som oppnådde PASI 50-respons 26,7 % med abatacept vs. 19,6 % med placebo (7,3 [-2,2, 16,7], estimat av forskjell [95 % KI]), og andelen av pasienter som oppnådde PASI 75-respons var 16,4 % med abatacept vs. 10,1 % med placebo (6,4 [-1,3, 14,1], estimat av forskjell [95 % KI]).

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency, EMA) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med subkutan ORENCIA i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved kronisk ideopatisk artritt (inkludert revmatoid artritt, ankyloserende spondylitt, psoriasis artritt og juvenil idiopatisk artritt) (se pkt. 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Revmatoid artitt hos voksne

Det geometriske gjennomsnittsestimatet (90 % konfidensintervall) for biotilgjengeligheten av abatacept etter subkutan administrasjon i forhold til intravenøs administrasjon er 78,6 % (64,7 %, 95,6 %). Gjennomsnittet (område) for Cmin og Cmax ved “steady state” observert etter 85 dagers behandling var henholdsvis 32,5 mikrogram/ml (6,6 til 113,8 mikrogram/ml) og 48,1 mikrogram/ml (9,8 til 132,4 mikrogram/ml). Gjennomsnittlig estimat for systemisk clearance (0,28 ml/t/kg), distribusjonsvolum (0,11 l/kg) og terminal halveringstid (14,3 dager) var sammenlignbar mellom subkutan og intravenøs administrasjon.

En enkelt studie ble utført for å bestemme effekten av bruk av abatacept som monoterapi på immunogenisitet etter subkutan administrasjon uten en intravenøs bolusdose. Når intravenøs bolusdose ikke ble gitt, ble gjennomsnittlig bunnkonsentrasjon på 12,6 mikrogram/ml oppnådd etter 2 uker med dosering. Effektresponsen over tid i denne studien viste seg å være konsistent med studier som inkluderte en intravenøs bolusdose. Effekten av utelatelse av intravenøs bolusdose på innsetting av effekt er imidlertid ikke blitt formelt undersøkt.

I overensstemmelse med data for intravenøst bruk, avslørte populasjonsfarmakokinetiske analyser for subkutan abatacept hos RA-pasienter en tendens mot høyere clearance av abatacept med økende kroppsvekt. Alder og kjønn (korrigert for kroppsvekt) påvirket tilsynelatende ikke clearance. Samtidig MTX, NSAIDs, kortikosteroider og TNF-hemmere påvirket tilsynelatende ikke clearance av abatacept.

Psoriasisartritt hos voksne

I PsA-I ble pasienter randomisert til behandling med intravenøs placebo eller abatacept på 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg) eller to doser med 30 mg/kg, etterfulgt av 10 mg/kg

(30/10 mg/kg), på dag 1, 15, 29, og deretter hver 28. dag. I denne studien var konsentrasjonen av abatacept ved steady-state doserelatert. Det geometriske gjennomsnittet (CV %) Cmin på dag 169 var 7,8 mikrog/ml (56,3 %) for 3/3 mg/kg-, 24,3 mikrog/ml (40,8 %) for 10/10 mg/kg-, og 26,6 mikrog/ml (39,0 %) for 30/10 mg/kg-regimet.

I PsA-II-studien, etter ukentlig subkutan administrasjon av abatacept på 125 mg, ble steady-state for abatacept oppnådd på dag 57 med det geometriske gjennomsnittet (CV %) Cmin fra 22,3 (54,2 %) til 25,6 (47,7 %) mikrog/ml på henholdsvis dag 57 til 169.

I overenstemmelse med resultater observert tidligere for RA pasienter, har populasjonsfarmakokinetiske analyser for abatacept hos PsA-pasienter funnet en tendens mot høyere clearance (l/t) av abatacept med økende kroppsvekt.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Det ble ikke observert mutagene eller klastogene effekter av abatacept i en serie in vitro-studier. I en karsinogenisitetsstudie med mus økte forekomsten av maligne lymfomer og brystkjerteltumorer (hos hunner). Den økte forekomsten av lymfomer og brystkjerteltumorer som er sett hos mus som har fått abatacept kan skyldes redusert kontroll av henholdsvis murint leukemivirus og brystkjertelvirus hos mus sammen med langvarig immunmodulering. I en ett-års toksisitetsstudie med cynomolgusaper ble abatacept ikke assosiert med signifikant toksisitet. Reversible farmakologiske effekter var en minimal, forbigående reduksjon i serum-IgG og minimal til alvorlig lymfoid forringelse av germinale sentre i milt og/eller lymfeknuter. Det ble ikke observert tegn på lymfomer eller preneoplastiske, morfologiske endringer til tross for tilstedeværelse av et virus, lymfokryptovirus, som er kjent for å forårsake slike skader i aper med nedsatt immunforsvar innen tidsrammene til denne studien. Relevansen av disse funnene for klinisk bruk av abatacept er ukjent.

Hos rotter hadde abatacept ingen uønskede effekter på fertilitet hos hanner eller hunner. Studier på embryo/fosterutvikling er gjennomført med mus, rotter og kaniner i doser opptil 20 til 30 ganger en human dose på 10 mg/kg. Ingen bivirkninger ble sett hos avkommet. Hos rotter og kaniner var abatacepteksponeringen opptil 29 ganger en human eksponering på 10 mg/kg basert på AUC. Abatacept krysset placenta hos rotter og kaniner. I en studie av pre-og postnatal utvikling etter administrering av abatacept til rotter observerte man ingen uønskede effekter hos avkom av mødre som hadde fått abatacept i doser opptil 45 mg/kg, noe som tilsvarer 3 ganger en human eksponering på 10 mg/kg basert på AUC. Ved doser på 200 mg/kg, som tilsvarer 11 ganger en human eksponering på 10 mg/kg basert på AUC, så man begrensede endringer i immunfunksjon (9 ganger økning i gjennomsnittlig T-celleavhengig antistoffrespons hos hunner og betennelse i skjoldbruskkjertelen

til 1 hunn av totalt 10 hannvalper og 10 hunnvalper som ble evaluert ved denne dosen).

Ikke-kliniske studier relevant for bruk i pediatrisk populasjon

Studier med rotter eksponert for abatacept har vist abnormaliteter i immunsystemet inkludert en lav insidens av infeksjoner som fører til død (juvenile rotter). I tillegg ble det ofte sett inflammasjon av thyreoidea og pankreas i både juvenile og voksne rotter som ble eksponert for abatacept. Juvenile rotter så ut til å være mer sensitive for lymfocytisk inflammasjon i thyreoidea. Studier i voksne mus og aper har ikke vist lignende funn. Det er sannsynlig at den økte følsomheten for opportunistiske infeksjoner sett hos juvenile rotter, er assosiert med eksponering for abatacept før utvikling av hukommelsesresponser. Relevansen av disse resultatene for mennesker eldre enn 6 år er ikke kjent.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Sukrose

Poloksamer 188

Natriumdihydrogenfosfatmonohydrat

Dinatriumfosfat, vannfritt

Vann til injeksjonsvæsker

6.2 Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3 Holdbarhet

2 år

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2°C - 8°C). Skal ikke fryses.

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Én ml ferdigfylt sprøyte (Type 1 glass) i en ClickJect ferdigfylt penn. Sprøyten med Type 1 glass har en belagt propp og en fast nål av rustfritt stål, dekket med en hard nålhette.

Pakninger med 4 ferdigfylte penner og multipakninger som inneholder 12 ferdigfylte penner (3 pakninger á 4).

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Dette legemidlet er kun til engangsbruk. Etter at den ferdigfylte pennen er tatt ut av kjøleskapet, bør den ferdigfylte pennen tillates å nå romtemperatur ved å vente 30 minutter før ORENCIA injiseres. Pennen skal ikke ristes.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/07/389/011-012

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 21. mai 2007

Dato for siste fornyelse: 21. mai 2012

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter