Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pemetrexed medac (pemetrexed) – Preparatomtale - L01BA04

Updated on site: 09-Oct-2017

Medikamentets navnPemetrexed medac
ATC-kodeL01BA04
Stoffpemetrexed
ProdusentMedac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH

1.LEGEMIDLETS NAVN

Pemetrexed medac 100 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning Pemetrexed medac 500 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning Pemetrexed medac 1000 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Pemetrexed medac 100 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

Hvert hetteglass inneholder 100 mg pemetreksed (som pemetrekseddinatriumhemipentahydrat).

Hjelpestoff med kjent effekt

Hvert 100 mg hetteglass inneholder tilnærmet 11 mg natrium.

Pemetrexed medac 500 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

Hvert hetteglass inneholder 500 mg pemetreksed (som pemetrekseddinatriumhemipentahydrat).

Hjelpestoff med kjent effekt

Hvert 500 mg hetteglass inneholder tilnærmet 54 mg natrium.

Pemetrexed medac 1000 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

Hvert hetteglass inneholder 1000 mg pemetreksed (som pemetrekseddinatriumhemipentahydrat).

Hjelpestoff med kjent effekt

Hvert 1000 mg hetteglass inneholder tilnærmet 108 mg natrium.

Etter tilberedning (se pkt. 6.6) inneholder hvert hetteglass 25 mg/ml pemetreksed.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.

Hvitt til lysegult pulver.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Malignt pleuralt mesoteliom

Pemetrexed medac i kombinasjon med cisplatin er indisert til behandling av kjemoterapi naive pasienter med ikke-resecerbar malignt pleuralt mesoteliom.

Ikke-småcellet lungekreft

Pemetrexed medac i kombinasjon med cisplatin er indisert som førstelinjebehandling av pasienter med lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft annet enn predominant plateepitelhistologi (se pkt. 5.1).

Pemetrexed medac er indisert som monoterapi for vedlikeholdsbehandling av lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft annet enn predominant plateepitelhistologi hos pasienter med sykdom som ikke har vist progresjon umiddelbart etter platinabasert kjemoterapi (se pkt. 5.1).

Pemetrexed medac er indisert som monoterapi til annenlinjebehandling av pasienter med lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft annet enn predominant plateepitelhistologi (se pkt. 5.1).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Pemetrexed medac skal bare administreres under veiledning av en lege som har erfaring med kjemoterapi mot kreft.

Dosering

Pemetreksed i kombinasjon med cisplatin

Anbefalt dose med Pemetrexed medac er 500 mg/m² kroppsoverflate (BSA), gitt som intravenøs infusjon i løpet av 10 minutter på dag 1 i hver 21–dagers kur. Den anbefalte dosen med cisplatin er 75 mg/m² kroppsoverflate infundert i løpet av to timer, omtrent 30 minutter etter at pemetreksedinfusjonen er avsluttet på dag 1 i hver 21-dagers kur. Pasienter skal gis adekvat antiemetisk behandling og passende hydrering før og/eller etter cisplatinbehandling (se også Preparatomtalen for cisplatin for nøyaktig doseringsanvisning).

Pemetreksed som monoterapi

Til pasienter som behandles for ikke-småcellet lungekreft etter tidligere kjemoterapi er den anbefalte dose med Pemetrexed medac 500 mg/m² kroppsoverflate, gitt som intravenøs infusjon i løpet av

10 minutter på dag 1 i hver 21–dagers kur.

Premedisinering

For å redusere forekomst og alvorlighetsgrad av hudreaksjoner bør et kortikosteroid gis dagen før, samme dagen, samt dagen etter pemetreksedadministrasjon. Kortikosteroidet bør være ekvivalent med 4 mg deksametason gitt oralt to ganger daglig (se pkt. 4.4).

For å redusere toksisitet må pasienter som behandles med pemetreksed også gis vitamintilskudd (se pkt. 4.4). Pasienten må få oral folsyre eller et multivitamin som inneholder folsyre

(350 - 1000 mikrog) daglig. Minst fem doser med folsyre skal tas i løpet av de syv dagene forut for den første dosen med pemetreksed, og doseringen skal fortsette gjennom hele behandlingskuren og i 21 dager etter siste dose pemetreksed. Pasientene skal også gis en intramuskulær injeksjon vitamin B12 (1000 mikrog) i løpet av den uken som går forut for første pemetrekseddose, samt en for hver tredje kur deretter. Etterfølgende vitamin B12 injeksjoner kan gis på samme dag som pemetreksed.

Overvåking

Pasienter som får pemetreksed bør overvåkes før hver dose ved hjelp av full blodcelletelling, inkludert differensialtelling av hvite blodlegemer (WCC) og blodplater. Før hver omgang kjemoterapi skal det tas prøver for blodkjemi for vurdering av nyre- og leverfunksjon. Før hver ny omgang med kjemoterapi skal pasientene ha følgende: absolutt antall nøytrofile (ANC) bør være ≥ 1500 celler/mm³ og blodplater bør være ≥ 100 000 celler/mm³. Kreatininclearance må være ≥ 45 ml/min.

Totalt bilirubin bør være ≤ 1,5 ganger øvre grenseverdi for det normale. Alkalisk fosfatase (AP), aspartat aminotransferase (ASAT eller SGOT) og alanin aminotransferase (ALAT eller SGPT) bør være ≤ 3 ganger øvre grenseverdi for det normale. Alkalisk fosfatase, ASAT og ALAT ≤ 5 ganger øvre normalgrense er akseptabelt hvis leveren er tumorinvolvert.

Dosejusteringer

Dosejusteringer ved inngangen til en påfølgende syklus bør være basert på nadir hematologiske tall eller maksimal ikke-hematologisk toksisitet fra foregående behandlingssyklus. Behandlingen kan utsettes for at pasienten skal få tilstrekkelig tid til å komme seg. Etter å ha kommet seg bør pasientene behandles på nytt i henhold til retningslinjene i Tabell 1, 2 og 3, som gjelder for Pemetrexed medac brukt som monoterapi eller i kombinasjon med cisplatin.

Tabell 1 - Dosejusteringstabell for pemetreksed (monoterapi eller i kombinasjon) og cisplatin – hematologisk toksisitet

Nadir ANC < 500/mm³ og nadir blodplatetall ≥ 50 000/mm³

75 % av forutgående dose

 

 

(både pemetreksed og

 

 

cisplatin)

Nadir blodplatetall < 50

000/mm³ uansett nadir ANC

75 % av forutgående dose

 

 

(både pemetreksed og

 

 

cisplatin)

Nadir blodplatetall < 50

000/mm³ med blødninga, uansett ANC nadir

50 % av forutgående dose

 

 

(både pemetreksed og

 

 

cisplatin)

a Disse kriterier oppfyller betingelsene fra National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC versjon 2.0; NCI 1998) for definisjoner av ≥ CTC grad 2 blødning

Hvis pasienten utvikler ikke-hematologisk toksisitet ≥ Grad 3 (unntatt nevrotoksisitet), bør pemetreksed holdes tilbake inntil det har gått over eller det er på samme nivå som før pasienten startet behandlingen. Behandling bør startes opp igjen i henhold til retningslinjene i Tabell 2.

Tabell 2 - Dosejusteringstabell for pemetreksed (monoterapi eller i kombinasjon) og cisplatin – ikke-hematologisk toksisiteta,b

 

pemetreksed (mg/m²)

cisplatin (mg/m²)

Enhver toksisitet av Grad 3 eller 4

75 % av forutgående dose

75 % av forutgående dose

unntatt mukositt

 

 

Enhver diaré som trenger

75 % av forutgående dose

75 % av forutgående dose

sykehusinnleggelse (uansett grad) eller

 

 

Grad 3 eller 4 diaré

 

 

Mukositt av Grad 3 eller 4

50 % av forutgående dose

100 % av forutgående dose

a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC versjon 2.0; NCI 1998) b Unntatt nevrotoksisitet

Dersom nevrotoksisitet foreligger vil dosejusteringsanbefalinger for pemetreksed og cisplatin oppgis i Tabell 3. Pasienten bør avslutte behandlingen hvis nevrotoksisitet av Grad 3 eller Grad 4 foreligger.

Tabell 3 – Dosejusteringstabell for pemetreksed (monoterapi eller i kombinasjon) og cisplatin – nevrotoksisitet

CTCa Grad

pemetreksed (mg/m²)

cisplatin (mg/ m²)

0 – 1

100 % av forutgående dose

100 % av forutgående dose

100 % av forutgående dose

50 % av forutgående dose

a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC versjon 2.0; NCI 1998)

Behandling med pemetreksed bør avsluttes hvis en pasient utsettes for hematologisk eller ikke- hematologisk toksisitet av Grad 3 eller 4 etter to dosereduksjoner eller umiddelbart etter observasjon av nevrotoksisitet av Grad 3 eller 4.

Spesielle populasjoner

Eldre

I kliniske studier er det ikke indikasjon for at pasienter som er 65 år eller eldre har høyere risiko for bivirkninger enn pasienter under 65 år. Det er ikke påkrevet med andre dosejusteringer enn de som anbefales for alle pasienter.

Pediatrisk populasjon

Det er ikke relevant å bruke Pemetrexed medac i den pediatriske populasjonen for malignt pleuralt mesoteliom og ikke-småcellet lungekreft.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon (Standard Cockcroft og Gault formel eller Glomerulær Filtrasjonshastighet, målt ved Tc99m-DPTA serum clearance-metoden)

Pemetreksed elimineres hovedsakelig uendret ved utskillelse gjennom nyrene. I kliniske studier var det ikke behov for dosejusteringer hos pasienter med kreatininclearance ≥ 45 ml/min, andre enn slike som anbefales for alle pasienter. Det foreligger ikke tilstrekkelige data om bruk av pemetreksed hos pasienter med en kreatininclearance lavere enn 45 ml/min, derfor anbefales ikke pemetreksed hos disse pasientene (se pkt. 4.4).

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Det er ikke påvist sammenheng mellom ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) eller total bilirubin, og farmakokinetikken til pemetreksed. Pasienter med nedsatt leverfunksjon slik som bilirubin

> 1,5 ganger øvre grense for normalverdien og/eller aminotransferase > 3,0 ganger øvre grense for normalverdien (i fravær av levermetastaser) eller > 5,0 ganger øvre grense for normalverdiene (med levermetastaser) har imidlertid ikke vært spesifikt undersøkt.

Administrasjonsmåte

For instruksjoner vedrørende håndtering eller administrering av Pemetrexed medac, se pkt. 6.6.

Pemetreksed skal administreres som en intravenøs infusjon i løpet av 10 minutter på dag 1 i hver 21– dagers kur. For instruksjoner vedrørende rekonstituering og fortynning av Pemetrexed medac før administrering, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Amming (se pkt. 4.6).

Samtidig vaksine mot gulfeber (se pkt. 4.5).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Pemetreksed kan undertrykke benmargsfunksjonen uttrykt ved nøytropeni, trombocytopeni og anemi (eller pancytopeni) (se pkt. 4.8). Benmargssuppresjon er vanligvis den dosebegrensende toksisiteten. Pasientene bør overvåkes for myelosuppresjon under behandlingen og pemetreksed bør ikke gis til pasienter før det absolutte nøytrofiltallet (ANC) er ≥ 1500 celler/mm³ og blodplatetallet er

≥ 100 000 celler/mm³. Dosereduksjon i etterfølgende kurer baseres på laveste ANC, blodplatetall og maksimal ikke-hematologisk toksisitet i forutgående behandlingssyklus (se pkt. 4.2).

Lavere toksisitet og en reduksjon av hematologisk og ikke-hematologisk Grad 3 og 4 toksisitet, slik som nøytropeni, febril nøytropeni og infeksjon med nøytropeni av Grad 3/4 ble påvist når det ble gitt forbehandling med folsyre og vitamin B12. Derfor skal alle pasienter som behandles med pemetreksed instrueres om å ta folsyre og vitamin B12 som profylakse for å redusere behandlingsrelatert toksisitet (se pkt. 4.2).

Hudreaksjoner er rapportert hos pasienter som ikke har fått forbehandling med et kortikosteroid. Forbehandling med deksametason (eller tilsvarende) kan redusere forekomst og alvorlighetsgrad av hudreaksjoner (se pkt. 4.2).

Et utilstrekkelig antall pasienter med kreatininclearance lavere enn 45 ml/min har vært undersøkt, derfor anbefales det ikke å bruke pemetreksed til slike pasienter (se pkt. 4.2).

Pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 45 til 79 ml/min), bør unngå å ta ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler (NSAIDs) som ibuprofen og acetylsalisylsyre

(> 1,3 gram daglig) i 2 dager før, på samme dag og 2 dager etter pemetreksedbehandling (se pkt. 4.5).

Pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon som er vurdert for pemetreksedbehandling bør seponere NSAIDs med lang halveringstid i minst 5 dager før, på samme dag og i minst 2 dager etter pemetreksed-administreringen (se pkt. 4.5).

Det er rapportert om alvorlige nyreproblemer, inkludert akutt nyresvikt, med pemetreksed alene eller sammen med andre kjemoterapeutiske midler. Mange av pasientene der dette oppstod hadde underliggende risikofaktorer for utvikling av nyreproblemer, inkludert dehydrering eller allerede eksisterende hypertensjon eller diabetes.

Betydningen av pleuravæske, slik som pleuraeffusjon eller ascites, ved pemetreksedbehandling er ikke fullstendig kjent. En fase 2 studie på pemetreksed i 31 pasienter med solide tumorer med stabil pleuravæske viste ingen forskjell i forhold til dose-normalisert pemetreksed-plasmakonsentrasjon eller clearance sammenlignet med pasienter som ikke hadde fått tappet pleuravæsken. Derfor bør tapping av pleuravæsken før pemetreksedbehandling vurderes, men er ikke nødvendig.

Det har vært observert alvorlig dehydrering på grunn av pemetrekseds gastrointestinale bivirkninger når det gis sammen med cisplatin. Derfor bør pasientene få adekvat kvalmestillende behandling og passende hydrering før og/eller etter at behandling gis.

Alvorlige kardiovaskulære hendelser, deriblant myokardinfarkt og cerebrovaskulære hendelser er mindre vanlig rapportert under kliniske studier med pemetreksed, vanligvis når det har vært gitt i kombinasjon med annet cytotoksisk middel. De fleste pasientene hvor slike hendelser er rapportert hadde kardiovaskulære risikofaktorer fra før (se pkt. 4.8).

Det er vanlig at kreftpasienter er immunsupprimerte. Derfor anbefales det ikke å bruke levende, svekkede vaksiner (se pkt. 4.3 og 4.5).

Pemetreksed kan gi genetisk skadelige effekter. Kjønnsmodne menn frarådes å få barn i løpet behandlingen og opp til 6 måneder etterpå. Bruk av prevensjon eller avholdenhet er anbefalt. På grunn av risikoen for at pemetreksedbehandling kan forårsake irreversibel sterilitet bør menn gis råd om å oppsøke veiledning vedrørende oppbevaring av sæd før behandlingsstart.

Kvinner i fruktbar alder må benytte sikker prevensjon under pemetreksedbehandling (se pkt. 4.6).

Tilfeller av strålingspneumonitt er rapportert hos pasienter som er strålebehandlet før, under eller etter pemetreksedbehandling. Det bør utvises særlig forsiktighet hos disse pasientene ved bruk av andre strålesensitiserende midler.

Tilfeller av oppblussing av strålingsinduserte hudreaksjoner (radiation recall) har blitt rapportert hos pasienter som fikk strålebehandling uker eller år tidligere.

Hjelpestoffer

Pemetrexed medac 100 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per hetteglass, dvs. så godt som natriumfritt.

Pemetrexed medac 500 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

Dette legemidlet inneholder omtrent 54 mg natrium per hetteglass. Dette må tas i betraktning hos pasienter som er på en kontrollert natriumdiett.

Pemetrexed medac 1000 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

Dette legemidlet inneholder omtrent 108 mg natrium per hetteglass. Dette må tas i betraktning hos pasienter som er på en kontrollert natriumdiett.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Pemetreksed elimineres hovedsakelig uendret via nyrene ved tubulær sekresjon og i mindre grad ved glomerulær filtrasjon. Samtidig administrasjon av nyretoksiske legemidler (for eksempel aminoglykosider, sløyfediuretika, platinaforbindelser, syklosporin) kan forårsake nedsatt clearance av pemetreksed. Denne kombinasjonen bør brukes med varsomhet. Kreatininclearance bør om nødvendig overvåkes nøye.

Samtidig administrasjon av substanser som også utskilles tubulært (f.eks. probenecid, penicillin) kan forårsake forsinket pemetreksedclearance. Det bør utvises varsomhet når slike legemidler brukes i kombinasjon med pemetreksed. Om nødvendig bør kreatininclearance overvåkes nøye.

Hos pasienter med normal nyrefunksjon (kreatininclearance ≥ 80 ml/min), kan høye doser av ikke- steroide anti-inflammatoriske midler (NSAIDs som ibuprofen 1600 mg/dag) og høydose acetylsalisylsyre (≥ 1,3 g/dag) redusere pemetreksedeliminering og som en konsekvens, øke faren for bivirkninger. Det anbefales derfor forsiktighet når høye doser NSAIDs eller høye doser acetylsalisylsyre gis samtidig med pemetreksed til pasienter med normal nyrefunksjon (kreatininclearance ≥ 80 ml/min).

Hos pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 45 til 79 ml/min) bør det unngås å gi samtidig behandling med pemetreksed og NSAIDs (for eksempel ibuprofen) eller høye doser acetylsalisylsyre i 2 dager før, på samme dag og 2 dager etter pemetreksedbehandlingen (se pkt. 4.4).

I fravær av data vedrørende mulig interaksjon med NSAIDs med lengre halveringstider, som piroksikam eller rofekoksib, bør samtidig administrasjon med pemetreksed til pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon seponeres i minst 5 dager før, på samme dag og i minst 2 dager etter at pemetreksed tas (se pkt. 4.4). Dersom samtidig administrering av NSAIDs er nødvendig, bør pasienter følges nøye mht. toksisitet, spesielt myelosuppresjon og gastrointestinal toksisitet.

Pemetreksed gjennomgår begrenset levermetabolisme. Resulter fra in vitro-studier med humane levermikrosomer har vist at pemetreksed ikke kan antas å forårsake klinisk signifikant hemming av metabolsk clearance av legemidler som metaboliseres ved CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 og CYP1A2.

Interaksjoner som er felles for alle cytotoksiske midler

Antikoagulasjonsbehandling forekommer ofte på grunn av den økte risiko for trombose hos pasienter med kreft. Den høye intraindividuelle variabiliteten for koagulasjonsstatus i løpet av sykdommen og muligheten for interaksjon mellom orale antikoagulantika og kjemoterapi mot kreft, krever at INR (International Normalised Ratio) overvåkes oftere dersom det besluttes å gi pasienten antikoagulasjonsbehandling.

Samtidig bruk er kontraindisert: Vaksine mot gulfeber: fare for dødelig generell vaksinsykdom (se pkt. 4.3).

Samtidig bruk anbefales ikke: Levende hemmede vaksiner (unntatt gulfeber hvor samtidig bruk er kontraindisert): Fare for systemisk, muligens dødelig, sykdom. Risikoen øker hos personer som allerede er immunsupprimert av den underliggende sykdommen. Bruk deaktivert vaksine dersom slik finnes (poliomyelitt) (se pkt. 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Prevensjon hos menn og kvinner

Kvinner i fruktbar alder må benytte sikker prevensjon under behandling med pemetreksed. Pemetreksed kan ha genetisk skadelige effekter. Kjønnsmodne menn bør frarådes å få barn i løpet av behandlingen og i opp til 6 måneder etterpå. Prevensjon eller avholdenhet anbefales.

Graviditet

Det er ingen data på bruk av pemetreksed hos gravide kvinner. Pemetreksed mistenkes imidlertid, som

andre antimetabolitter, å forårsake alvorlige fosterskader dersom det gis under graviditet. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Pemetreksed bør ikke brukes under graviditet dersom det ikke er åpenbart påkrevet, etter nøye vurdering av morens behov og risikoen for fosteret (se pkt. 4.4).

Amming

Det er ukjent om pemetreksed blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Bivirkninger hos et diende spedbarn kan ikke utelukkes. Amming må avsluttes under behandlingen med pemetreksed (se pkt. 4.3).

Fertilitet

På grunn av risikoen for at pemetreksedbehandling kan forårsake irreversibel sterilitet, bør menn rådes til å oppsøke veiledning om oppbevaring av sæd før behandling starter.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Det har imidlertid vært rapportert at pemetreksed kan føre til fatigue. Derfor bør pasientene advares mot å kjøre bil eller bruke maskiner hvis dette skjer.

4.8Bivirkninger

Sammenfatning av sikkerhetsprofilen

De mest vanlige bivirkningene relatert til pemetreksed enten det blir brukt som monoterapi eller i kombinasjon er benmargssuppresjon uttrykt som anemi, nøytropeni, leukopeni og trombocytopeni; gastrointestinal toksisitet uttrykt som anoreksi, kvalme, oppkast, diaré, forstoppelse, faryngitt, mucositis og stomatitt. Andre uønskede hendelser inkluderer nyretoksistet, økning i aminotransferaser, alopesi, fatigue, dehydrering, utslett, infeksjon/sepsis og nevropati. Hendelser som er sett med sjelden frekvens inkluderer Steven-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse.

Oppsummering av bivirkninger i tabellform

Tabellen nedenfor angir forekomst og alvorlighetsgrad for bivirkninger som er rapportert hos > 5 % av 168 pasienter med mesoteliom som ble randomisert til behandling med cisplatin og pemetreksed, og 163 pasienter med mesoteliom som ble randomisert til behandling med cisplatin monoterapi. I begge behandlingsarmer fikk disse pasientene, som tidligere ikke hadde fått kjemoterapi, fullt tilskudd av folsyre og vitamin B12.

Frekvensestimering: Svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data).

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pemetreksed/cisplatin

 

 

Cisplatin

 

 

Organklasse-

 

 

Fre-

 

 

 

 

 

(N = 168)

 

(N = 163)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hendelse*

 

 

Alle

 

 

Grad 3 –

 

 

Alle

 

 

Grad

 

 

system

 

 

kvens

 

 

 

 

grader

 

 

 

 

grader

 

 

3 – 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

toksisitet

 

 

toksisitet

 

 

toksisite

 

 

toksisite

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

(%)

 

 

t (%)

 

 

t (%)

 

 

Sykdommer i

 

Svært

 

Reduksjon av

56,0

 

23,2

 

13,5

 

3,1

 

 

blod og

 

vanlige

 

nøytrofile/granulocyt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lymfatiske

 

 

 

 

ter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

organer

 

 

 

 

Reduksjon av

53,0

 

14,9

 

16,6

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

leukocytter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reduksjon av

26,2

 

4,2

 

10,4

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

hemoglobin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reduksjon av

23,2

 

5,4

 

8,6

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

blodplater

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoffskifte- og

 

Vanlige

 

Dehydrering

6,5

 

4,2

 

0,6

 

0,6

 

 

ernærings-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

betingede

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevrologiske

 

Svært

 

Sensorisk nevropati

10,1

 

0,0

 

9,8

 

0,6

 

 

sykdommer

 

vanlige

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vanlige

 

Smaksforstyrrelser

7,7

 

0,0***

 

6,1

 

0,0***

 

 

Øyesykdommer

 

Vanlige

 

Konjunktivitt

5,4

 

0,0

 

0,6

 

0,0

 

 

Gastro-

 

Svært

 

Diaré

16,7

 

3,6

 

8,0

 

0,0

 

 

intestinale

 

vanlige

 

Oppkast

56,5

 

10,7

 

49,7

 

4,3

 

 

sykdommer

 

 

 

 

Stomatitt/

23,2

 

3,0

 

6,1

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

faryngitt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kvalme

82,1

 

11,9

 

76,7

 

5,5

 

 

 

 

 

 

 

 

Anoreksi

20,2

 

1,2

 

14,1

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

Konstipasjon

11,9

 

0,6

 

7,4

 

0,6

 

 

 

 

 

Vanlige

 

Dyspepsi

5,4

 

0,6

 

0,6

 

0,0

 

 

Hud- og

 

Svært

 

Utslett

16,1

 

0,6

 

4,9

 

0,0

 

 

underhuds-

 

vanlige

 

Alopesi

11,3

 

0,0***

 

5,5

 

0,0***

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i

 

Svært

 

Økt kreatinin

10,7

 

0,6

 

9,8

 

1,2

 

 

nyre og

 

vanlige

 

Redusert kreatinin-

16,1

 

0,6

 

17,8

 

1,8

 

 

urinveier

 

 

 

 

clearance**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Generelle

 

Svært

 

Fatigue

47,6

 

10,1

 

42,3

 

9,2

 

 

lidelser og

 

vanlige

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reaksjoner på

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

administrasjons

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-stedet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Se National Cancer Institute CTC, version 2 for graden av toksisitet, unntatt for begrepet redusert kreatinin-clearance

**Som er hentet fra begrepet andre: nyre/genitalia-urinveier

***Ifølge National Cancer Institute CTC (versjon 2.0; NCI 1998) skal smaksforstyrrelser og alopesi kun rapporteres som grad 1 eller 2

I denne tabellen er et avskjæringsnivå på 5 % brukt for til å omfatte alle hendelser hvor rapportøren antok en mulig sammenheng med pemetreksed og cisplatin.

Klinisk relevant CTC-toksisitet som ble rapportert hos ≥ 1 % og ≤ 5 % av pasientene som ble randomisert til behandling med cisplatin og pemetreksed omfatter: nyresvikt, infeksjon, pyreksi, febril nøytropeni, økt ASAT, ALAT og GGT, urtikaria og brystsmerter.

Klinisk relevant CTC toksisitet som ble rapportert hos < 1 % av pasientene som ble randomisert til

behandling med cisplatin og pemetreksed omfatter arytmier og motorisk nevropati.

Tabellen nedenfor angir forekomst og alvorlighetsgrad av bivirkninger som ble rapportert hos > 5 % av 265 pasienter som ble randomisert til pemetreksed monoterapi med folsyre og vitamin B12 - tilskudd, og 276 pasienter som ble randomisert til docetaksel monoterapi. Alle pasientene ble diagnostisert med lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft og hadde fått forutgående kjemoterapi.

Organklassesystem

Frekvens

Hendelse *

Pemetreksed

Docetaksel

 

 

 

N = 265

N = 276

 

 

 

Alle

Grad

Alle

Grad

 

 

 

grader

3 – 4

grader

3 – 4

 

 

 

toksisitet

toksisitet

toksisitet

toksisitet

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

Sykdommer i blod og

Svært

Reduserte

10,9

5,3

45,3

40,2

lymfatiske organer

vanlige

nøytrofile/

 

 

 

 

 

 

granulocytter

 

 

 

 

 

 

Reduserte

12,1

4,2

34,1

27,2

 

 

leukocytter

 

 

 

 

 

 

Reduksjon av

19,2

4,2

22,1

4,3

 

 

hemoglobin

 

 

 

 

 

Vanlige

Reduserte

8,3

1,9

1,1

0,4

 

 

blodplater

 

 

 

 

Gastrointestinale

Svært

Diaré

12,8

0,4

24,3

2,5

sykdommer

vanlige

Oppkast

16,2

1,5

12,0

1,1

 

 

Stomatitt/

14,7

1,1

17,4

1,1

 

 

faryngitt

 

 

 

 

 

 

Kvalme

30,9

2,6

16,7

1,8

 

 

Anoreksi

21,9

1,9

23,9

2,5

 

Vanlige

Konstipasjon

5,7

0,0

4,0

0,0

Sykdommer i lever og

Vanlige

Økt SGPT

7,9

1,9

1,4

0,0

galleveier

 

(ALAT)

 

 

 

 

 

 

Økt SGOT

6,8

1,1

0,7

0,0

 

 

(ASAT)

 

 

 

 

Hud- og underhuds-

Svært

Utslett/

14,0

0,0

6,2

0,0

sykdommer

vanlige

deskvamasjon

 

 

 

 

 

Vanlige

Pruritus

6,8

0,4

1,8

0,0

 

 

Alopesi

6,4

0,4**

37,7

2,2**

Generelle lidelser og

Svært

Fatigue

34,0

5,3

35,9

5,4

reaksjoner på

vanlige

 

 

 

 

 

administrasjonsstedet

 

 

 

 

 

 

Vanlige

Feber

8,3

0,0

7,6

0,0

* Se National Cancer Institute CTCversjon 2, for hver toksisitetsgrad.

** Ifølge National Cancer Institute CTC (versjon 2.0; NCI 1998) skal alopesi kun rapporteres som grad 1 eller 2.

I denne tabellen er et avskjæringsnivå på 5 % brukt for å omfatte alle hendelser hvor rapportøren antok en mulig sammenheng med pemetreksed.

Klinisk relevant CTC-toksisitet som ble rapportert hos ≥ 1 % og ≤ 5 % av pasientene som var randomisert til pemetreksed omfatter: infeksjon uten nøytropeni, febril nøytropeni, allergiske reaksjoner/overfølsomhet, økt kreatinin, motorisk nevropati, sensorisk nevropati, erythema multiforme og abdominale smerter.

Klinisk relevant CTC-toksisitet rapportert hos < 1 % av pasientene som ble randomisert til pemetreksed omfatter supraventrikulære arytmier.

Klinisk relevant laboratorietoksisitet av Grad 3 og Grad 4 var lik i de samlede fase 2-resultatene ved tre pemetreksed monoterapistudier (n = 164) og fase 3 pemetreksed monoterapistudien som er beskrevet ovenfor, bortsett fra nøytropeni (henholdsvis 12,8 % og 5,3 %) og alanin- aminotransferaseøkning (henholdsvis 15,2 % og 1,9 %). Disse forskjellene var sannsynligvis forårsaket av forskjeller i pasientpopulasjonen, siden fase 2 studiene omfattet både kjemonaive og tungt forbehandlede brystkreftpasienter med levermetastaser og/eller unormale leverfunksjonstester ved baseline.

Tabellen nedenfor angir frekvens og alvorlighetsgrad av bivirkninger vurdert til å være mulig relatert til studielegemidlet, som er rapportert hos > 5 % av 839 pasienter med NSCLC randomisert til cisplatin og pemetreksed, og hos 830 pasienter med NSCLC randomisert til cisplatin og gemcitabin. Alle pasienter mottok studielegemidlene som initiell behandling for lokalavansert eller metastatisk NSCLC, og pasientene i begge behandlingsgrupper fikk fullt supplement med folsyre og vitamin B12.

 

 

 

Pemetreksed/

Gemcitabin/

 

 

 

cisplatin

cisplatin

Organklasse-

Frekvens

Hendelse*

(N = 839)

(N = 830)

Alle

Grad

Alle

Grad

system

 

 

grader

3 – 4

grader

3 – 4

 

 

 

 

 

 

toksisitet

toksisitet

toksisitet

toksisitet

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

Sykdommer i blod

Svært

Redusert hemoglobin

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

og lymfatiske

vanlige

 

 

 

 

 

organer

 

 

 

 

 

 

 

Reduserte nøytrofile/

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

 

 

granulocytter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reduserte leukocytter

17,8

4,8*

20,6

7,6*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reduserte blodplater

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

 

 

 

 

 

 

 

Nevrologiske

Vanlige

Sensorisk nevropati

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

sykdommer

 

 

 

 

 

 

 

 

Smaksforstyrrelser

8,1

0,0***

8,9

0,0***

Gastrointestinale

Svært

Kvalme

56,1

7,2*

53,4

3,9*

sykdommer

vanlige

Oppkast

39,7

6,1

35,5

6,1

 

 

Anoreksi

26,6

2,4*

24,2

0,7*

 

 

Konstipasjon

21,0

0,8

19,5

0,4

 

 

Stomatitt/

13,5

0,8

12,4

0,1

 

 

faryngitis

 

 

 

 

 

 

Diaré uten kolostomi

12,4

1,3

12,8

1,6

 

 

colostomy

 

 

 

 

 

Vanlige

Dyspepsi/

5,2

0,1

5,9

0,0

 

 

halsbrann

 

 

 

 

Hud- og

Svært

Alopesi

11,9*

0***

21,4*

0,5***

underhuds-

vanlige

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

Vanlige

Utslett/deskvamasjon

6,6

0,1

8,0

0,5

Sykdommer i nyre

Svært

Økt kreatinin

10,1*

0,8

6,9*

0,5

og urinveier

vanlige

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Generelle lidelser

Svært

Fatigue

42,7

6,7

44,9

4,9

og reaksjoner på

vanlige

 

 

 

 

 

administrasjons-

 

 

 

 

 

 

stedet

 

 

 

 

 

 

* P-verdier < 0,05 ved sammenligning av pemetreksed/cisplatin mot gemcitabin/cisplatin, Fisher Exact test

**Se National Cancer Institute CTC” versjon 2.0; NCI 1998 for hver grad av toksisitet

***Ifølge “National Cancer Institute CTC” versjon 2.0; NCI 1998 skal smaksforstyrrelser og alopesi kun rapporteres som grad 1 eller 2.

I denne tabellen er et avskjæringsnivå på 5 % brukt for å omfatte alle hendelser der rapportør har antatt en mulig sammenheng med pemetreksed og cisplatin.

Klinisk relevant toksisitet som ble rapportert hos ≥ 1 % og ≤ 5 % av pasientene randomisert til behandling med cisplatin og pemetreksed omfatter: økt ASAT, økt ALAT, infeksjon, febril nøytropeni, nyresvikt, pyreksi, dehydrering, konjunktivitt og redusert kreatininclearance. Klinisk relevant toksisitet som ble rapportert hos < 1 % av pasientene randomisert til behandling med cisplatin og pemetreksed omfatter: økt GGT, brystsmerter, arytmier og motorisk nevropati.

Klinisk relevant toksisitet etter kjønn var tilnærmet lik som i totalpopulasjonen hos pasienter behandlet med pemetreksed pluss cisplatin.

Tabellen nedenfor angir frekvens og alvorlighetsgrad av bivirkninger ansett som mulig relatert til studiemedisin, og som ble rapportert hos > 5 % av de 800 pasientene som ble randomisert til å få pemetreksed monoterapi og de 402 pasientene som ble randomisert til å få placebo i vedlikeholdsstudien med pemetreksed monoterapi (JMEN: n = 663) og studien med fortsatt pemetreksed vedlikeholdsbehandling (PARAMOUNT: n = 539). Alle pasientene var diagnostisert med NSCLC stadium IIIB eller IV og hadde tidligere fått platinabasert kjemoterapi. Pasientene i begge studiearmene fikk fullt supplement av folsyre og vitamin B12.

Organklassesystem

Frekvens*

Hendelse**

Pemetreksed***

Placebo***

 

 

 

(N = 800)

(N = 402)

 

 

 

Alle

Grad

Alle

Grad

 

 

 

grader

3 – 4

grader

3 – 4

 

 

 

toksisitet

toksisitet

toksisitet

toksisitet

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

Sykdommer i blod og

Svært

Hemoglobin-

18,0

4,5

5,2

0,5

lymfatiske organer

vanlige

reduksjon

 

 

 

 

 

Vanlige

Leukocytt-

5,8

1,9

0,7

0,2

 

 

reduksjon

 

 

 

 

 

 

Nøytrofil-

8,4

4,4

0,2

0,0

 

 

reduksjon

 

 

 

 

Nevrologiske

Vanlige

Sensorisk

7,4

0,6

5,0

0,2

sykdommer

 

nevropati

 

 

 

 

Gastrointestinale

Svært

Kvalme

17,3

0,8

4,0

0,2

sykdommer

vanlige

 

 

 

 

 

Anoreksi

12,8

1,1

3,2

0,0

 

Vanlige

Oppkast

8,4

0,3

1,5

0,0

 

 

Mukositt/

6,8

0,8

1,7

0,0

 

 

Stomatitt

 

 

 

 

Sykdommer i lever og

Vanlige

Forhøyet ALAT

6,5

0,1

2,2

0,0

galleveier

 

(SGPT)

 

 

 

 

 

 

Forhøyet ASAT

5,9

0,0

1,7

0,0

 

 

(SGOT)

 

 

 

 

Hud- og underhuds-

Vanlige

Utslett/

8,1

0,1

3,7

0,0

sykdommer

 

deskvamasjon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Generelle lidelser og

Svært

Fatigue

24,1

5,3

10,9

0,7

reaksjoner på

vanlige

 

 

 

 

 

administrasjonsstedet

Vanlige

Smerter

7,6

0,9

4,5

0,0

 

 

Ødem

5,6

0,0

1,5

0,0

Sykdommer i nyre og

Vanlige

Nyre-

7,6

0,9

1,7

0,0

urinveier

 

sykdommer****

 

 

 

 

Forkortelser: ALAT = alanin aminotransferase; ASAT = aspartat aminotransferase; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = National Cancer Institute; SGOT = serum-glutamin-oksalsyre- aminotransferase; SGPT = serum-glutamin-pyruvin-aminotransferase

* Definisjon av frekvensangivelse: Svært vanlige - ≥ 10 %; vanlige - > 5 % og < 10 %. I denne tabellen ble et avskjæringsnivå på 5 % brukt for inklusjon av alle hendelser der rapportøren antok en mulig sammenheng med pemetreksed.

**Refererer til NCI CTCAE-kriterier (Versjon 3.0; NCI 2003) for hver grad av toksisitet. Rapporteringsgrader er iht. CTCAE versjon 3.0.

***Den integrerte bivirkningstabellen kombinerer resultatene fra studiene JMEN (pemetreksed vedlikehold

(N = 663)) og PARAMOUNT (fortsettelse av pemetreksedbehandling med pemetreksed vedlikehold (N = 539).

**** Kombinert term som inkluderer økning i serum/blod kreatinin, nedsatt glomerulær filtrasjonshastighet, nyresvikt og andre nyre- og urogenitale forhold.

Klinisk relevant CTC-toksisitet av enhver grad som ble rapportert hos ≥ 1 % og ≤ 5 % av pasientene som ble randomisert til pemetreksed, omfatter: febril nøytropeni, infeksjon, redusert platetall, diaré, konstipasjon, alopesi, pruritus/kløe, feber (ved fravær av nøytropeni), overflatesykdom på øyet (inkludert konjunktivitt), økt lakrimasjon, svimmelhet og motorisk nevropati.

Klinisk relevant CTC-toksisitet som ble rapportert hos < 1 % av pasientene som ble randomisert til pemetreksed, omfatter: allergisk reaksjon/hypersensitivitet, erythema multiforme, supraventrikulær arytmi og pulmonal emboli.

Sikkerhet ble vurdert for pasienter som var randomisert til pemetreksedbehandling (n = 800). Forekomsten av bivirkninger ble vurdert for pasienter som fikk ≤ 6 sykluser med pemetreksed vedlikeholdsbehandling (n = 519) og sammenlignet med pasienter som fikk > 6 sykluser med pemetreksed (n = 281). Økning av bivirkninger (alle grader) ble sett ved lengre eksponering. Det ble observert en signifikant økning i forekomsten av grad 3/4 nøytropeni, som var mulig relatert til legemiddelet i studien, og ble observert ved lengre tids eksponering for pemetreksed (≤ 6 sykluser; 3,3 %, > 6 sykluser: 6,4 %: p = 0,046). Det ble ikke sett noen statistisk signifikant forskjell i andre individuelle bivirkninger grad 3/4/5 ved lengre eksponering.

Tilfeller av alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære hendelser, deriblant myokardinfarkt, angina pectoris, cerebrovaskulær hendelse og forbigående iskemisk anfall (TIA) med pemetreksed, har vært mindre vanlig rapportert i kliniske studier, vanligvis når det har vært gitt i kombinasjon med et annet cytotoksisk middel. De fleste pasientene hvor disse hendelsene er rapportert hadde kardiovaskulære risikofaktorer.

Sjeldne tilfeller av hepatitt, potensielt alvorlige, er rapportert i kliniske studier med pemetreksed.

Pancytopeni er rapportert mindre vanlig i kliniske studier med pemetreksed.

Det er rapportert (mindre vanlige) tilfeller av kolitt (inkludert intestinal og rektal blødning, noen ganger fatal, intestinal perforering, intestinal nekrose og typhlitis) hos pasienter behandlet med pemetreksed i kliniske studier.

Det er rapportert (mindre vanlige) tilfeller av interstitiell pneumonitt med nedsatt respirasjonsfunksjon, noen ganger fatal, hos pasienter behandlet med pemetreksed i kliniske studier.

Det er rapportert mindre vanlige tilfeller av ødem hos pasienter behandlet med pemetreksed.

I kliniske studier med pemetreksed er øsofagitt/strålingsøsofagitt rapportert mindre vanlig.

I kliniske studier med pemetreksed er sepsis, noen ganger dødelig, rapportert vanlig.

Etter markedsføring er følgende bivirkninger rapportert hos pasienter behandlet med pemetreksed:

Det er rapportert mindre vanlig tilfeller av akutt nyresvikt med pemetreksed alene eller sammen med andre kjemoterapeutiske midler (se pkt. 4.4).

Mindre vanlig tilfeller av strålingspneumonitt er rapportert hos pasienter som er strålebehandlet før, under eller etter pemetreksedbehandlingen (se pkt. 4.4).

Sjeldne tilfeller av oppblussing av strålingsinduserte hudreaksjoner (radiation recall) har blitt rapportert hos pasienter som fikk strålebehandling tidligere (se pkt. 4.4).

Det er rapportert mindre vanlig tilfeller av perifer iskemi som noen ganger har ført til nekrose i ekstremiteter.

Sjeldne tilfeller er rapportert av bulløse tilstander inkludert Steven-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, som i noen tilfeller har vært dødelig.

Immunmediert hemolytisk anemi er sjeldent rapportert hos pasienter som er behandlet med pemetreksed.

Sjeldne tilfeller av anafylaktisk sjokk er rapportert.

Erytematøst ødem, hovedsaklig i nedre ekstremiteter, er rapportert med ukjent frekvens.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Rapporterte symptomer på overdose omfatter nøytropeni, anemi, trombocytopeni, mukositt, sensorisk polynevropati og utslett. Forventede komplikasjoner etter overdosering omfatter benmargssuppresjon som gir seg utslag i nøytropeni, trombocytopeni og anemi. I tillegg kan infeksjon med eller uten feber, diaré og/eller mukositt forekomme. Ved mistanke om overdosering bør pasienten overvåkes med blodverdier, og bør få adekvat støttebehandling etter behov. Det bør vurderes bruk av kalsiumfolinat/folinsyre ved behandling av overdosering med pemetreksed.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: antineoplastiske midler, folsyreanaloger, ATC-kode: L01B A04

Pemetrexed medac er et anticancer antifolatmiddel med multiple mål, som virker ved å avbryte viktige folatavhengige metabolske prosesser som er vesentlige for cellereplikasjonen.

In vitro-studier har vist at pemetreksed opptrer som et multimålsøkende antifolat ved å hemme tymidylatsyntase (TS), dihydrofolatreduktase (DHFR) og glycinamid ribonukleotid formyltransferase (GARFT), som er de avgjørende folatavhengige enzymene ved de novo biosyntese av tymidin- og purinnukleotider. Pemetrexed transporteres inn i cellene både ved redusert folatbærer- transportsystemet og ved membranfolatbindingsprotein-transportsystemet. Når den først er i cellen vil

pemetreksed hurtig og effektivt konverteres til polyglutamatformer ved hjelp av enzymet folylpolyglutamat-syntetase. Polyglutamatformene bevares i cellene og er enda sterkere hemmere av TS og GARFT. Polyglutamatasjon er en tids- og konsentrasjonsavhengig prosess som forekommer i tumorceller og, i mindre grad, i normalt vev. Polyglutamerte metabolitter har økt intracellulær halveringstid som gir forlenget virkning av legemidlet i ondartede celler.

Klinisk effekt

Mesoteliom

EMPHACIS, en multisenter, randomisert, enkeltblind fase 3-studie av pemetreksed + cisplatin sammenlignet med cisplatin i kjemonaive pasienter med malignt pleuralt mesoteliom, har vist at pasienter som behandles med pemetreksed + cisplatin hadde en klinisk meningsfylt 2,8 måneders median overlevelse ut over overlevelsen til pasientene som fikk cisplatin alene.

Under studien ble lavdose folsyre og vitamin B12 -tilskudd lagt inn i pasientenes behandling for å redusere toksisiteten. Den primære analysen i denne studien ble gjort på populasjonen som omfattet alle pasienter randomisert til en behandlingsarm hvor de fikk studiemedisin (randomisert og behandlet). En subgruppeanalyse ble gjennomført på pasienter som fikk folsyre og vitamin B12- tilskudd gjennom hele studiens behandlingstid (fullt tilskudd). Resultatet av disse analysene på effekten er sammenfattet i tabellen nedenfor.

Effekt av pemetreksed + cisplatin versus cisplatin ved malignt pleuralt mesoteliom

 

Randomiserte og behandlede

Fullt tilskudd pasienter

 

pasienter

 

 

 

Effektparameter

Pemetreksed/

 

Cisplatin

Pemetreksed/

Cisplatin

cisplatin

 

(N = 222)

Cisplatin

(N = 163)

 

(N = 226)

 

(N = 168)

 

 

 

 

Median totaloverlevelse (måneder)

12,1

 

9,3

13,3

10,0

(95 % KI)

(10,0 – 14,4)

 

(7,8 – 10,7)

(11,4 – 14,9)

(8,4 – 11,9)

Log Rank p-verdi*

0,020

 

0,051

Mediantid til tumorprogresjon

5,7

 

3,9

6,1

3,9

(måneder)

 

 

 

 

 

(95 % KI)

(4,9 – 6,5)

 

(2,8 – 4,4)

(5,3 – 7,0)

(2,8 – 4,5)

Log Rank p-verdi*

0,001

 

0,008

Tid til behandlingssvikt (måneder)

4,5

 

2,7

4,7

2,7

(95 % KI)

(3,9 – 4,9)

 

(2,1 – 2,9)

(4,3 – 5,6)

(2,2 – 3,1)

Log Rank p-verdi*

0,001

 

0,001

Total respons-rate**

41,3 %

 

16,7 %

45,5 %

19,6 %

(95 % KI)

(34,8 – 48,1)

 

(12,0 – 22,2)

(37,8 – 53,4)

(13,8 –

 

 

 

 

 

26,6)

Fishers eksakte p-verdi*

< 0,001

 

< 0,001

Forkortelser: KI = konfidensintervall

* p-verdi viser til sammenligning mellom behandlingsarmene

** I pemetreksed/cisplatin-armen, randomiserte og behandlede (N = 225) og med fullt tilskudd (N = 167)

Det ble påvist statistisk signifikant forbedring av klinisk relevante symptomer (smerter og dyspné) som relateres til malignt pleuralt mesoteliom i pemetreksed/cisplatinarmen (212 pasienter) sammenlignet med bare cisplatinarmen (218 pasienter), i henhold til Lung Cancer Symptom Scale. Det ble også påvist statistisk signifikante forskjeller ved lungefunksjonstester. Atskillelse av behandlingsarmene ble observert som forbedring i lungefunksjon i pemetreksed/cisplatinarmen, og forverring over tid av lungefunksjonen i kontrollarmen.

Det er begrensede data fra pasienter med malignt pleuralt mesoteliom som er behandlet kun med pemetreksed. Pemetreksed ble undersøkt som monoterapi ved en dosering på 500 mg/m² i

64 kjemonaive pasienter med malignt pleuralt mesoteliom. Total responsrate var 14,1 %.

NSCLC, andrelinjebehandling

En multisenter, randomisert, åpen fase 3-studie av pemetreksed sammenlignet med docetaksel i pasienter med lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) etter forutgående kjemoterapi har vist median overlevelsestider på 8,3 måneder hos pasienter som er behandlet med pemetreksed (“Intent To Treat”-populasjon n = 283) og 7,9 måneder hos pasienter behandlet med docetaksel (ITT n = 288). Forutgående kjemoterapi inkluderte ikke pemetreksed. En analyse av NSCLC- histologiens betydning for behandlingseffekten på total overlevelse, var til fordel for pemetreksed vs docetaksel hos pasienter med annen enn predominant plateepitelhistologi (n = 399, 9,3 vs. 8,0 måneder, justert HR = 0,78; 95 % KI = 0,61 – 1,00, p = 0,047) og var til fordel for docetaksel blant pasienter med plateepitelhistologi (n = 172, 6,2 vs. 7,4 måneder, justert HR = 1,56; 95 % KI = 1,08 – 2,26, p = 0,018). Det ble ikke observert noen klinisk relevante forskjeller i sikkerhetsprofilen for pemetreksed innen de histologiske undergruppene.

Begrensede kliniske data fra en separat randomisert, fase 3, kontrollert studie antyder at effektdata (total overlevelse, progresjonsfri overlevelse) for pemetreksed er tilnærmet like for pasienter tidligere behandlet med docetaksel (n = 41) og pasienter som tidligere ikke er blitt behandlet med docetaksel (n = 540).

Effekt av pemetreksed versus docetaksel i NSCLC – ITT-populasjon

 

 

Pemetreksed

 

Docetaksel

Overlevelsestid (måneder)

(n = 283)

 

(n = 288)

Median (m)

8,3

7,9

95 % KI for median

(7,0 – 9,4)

 

(6,3 – 9,2)

HR

 

0,99

95 % KI for HR

(0,82 – 1,20)

Non-inferiority p-verdi (HR)

 

0,226

Overlevelse uten progresjon (måneder)

(n = 283)

 

(n = 288)

Median

2,9

2,9

HR (95 % KI)

0,97 (0,82 – 1,16)

Tid til behandlingssvikt (TTTF – måneder)

(n = 283)

 

(n = 288)

Median

2,3

2,1

HR (95 % KI)

0,84 (0,71 – 0,997)

Respons (n: kvalifisert for respons)

(n = 264)

 

(n = 274)

Responsrate (%)(95 % KI)

9,1 (5,9 – 13,2)

 

8,8 (5,7 – 12,8)

Stabil sykdom (%)

45,8

46,4

Forkortelser: KI = konfidensintervall; HR = hazard ratio; ITT = (behandlingshensikt (intent to treat); n = total populasjonsstørrelse

NSCLC, førstelinjebehandling

En multisenter, randomisert, åpen fase 3 studie med pemetreksed pluss cisplatin mot gemcitabin pluss cisplatin hos kjemonaive pasienter med lokalavansert eller metastatisk (Stadium IIIb eller IV) ikke- småcellet lungekreft (NSCLC), viste at pemetreksed pluss cisplatin (Intent-to-Treat (ITT) populasjon, n = 862) nådde primært endepunkt og viste tilsvarende klinisk effekt som gemcitabin pluss cisplatin (ITT, n = 863) på total overlevelse (justert hazard ratio 0,94; 95 % KI = 0,84 – 1,05). Alle pasientene i denne studien hadde en ECOG performance status på 0 eller 1.

Den primære effektanalysen var basert på ITT populasjonen. Sensitivitetsanalyser av sentrale effektendepunkter ble også vurdert hos den protokollkvalifiserte (PQ) populasjonen. Effektanalysene av PQ-populasjonen samsvarer med analysene av ITT-populasjonen og understøtter non-inferiority resultat for PC vs. GC.

Progresjonsfri overlevelse (PFS) og total responsrate var lik mellom behandlingsarmene: median PFS var 4,8 måneder for pemetreksed pluss cisplatin mot 5,1 måneder for gemcitabin pluss cisplatin (justert hazard ratio 1,04; 95 % KI = 0,94 – 1,15), og total responsrate var 30,6 % (95 % KI = 27,3 – 33,9) for pemetreksed pluss cisplatin mot 28,2 % (95 % KI = 25,0 – 31,4) for gemcitabin pluss cisplatin. PFS data ble delvis bekreftet ved uavhengig gjennomgang (400/1725 pasienter ble vilkårlig

valgt for en gjennomgang).

Analysen av NSCLC-histologiens betydning for total overlevelse, viste kliniske relevante forskjeller i overlevelse med hensyn på histologien, se tabellen nedenfor.

Effekt av pemetreksed pluss cisplatin vs. gemcitabin pluss cisplatin i førstelinje ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) – ITT-populasjon og histologiske undergrupper.

ITT-populasjon

 

 

Median total overlevelse i måneder

Justert hazard

Superiority

og histologiske

 

 

 

(95 % KI)

 

ratio (HR)

p-verdi

undergrupper

 

Pemetreksed +

Gemcitabin +

(95 % KI)

 

 

 

cisplatin

cisplatin

 

 

ITT-populasjon

10,3

N = 862

10,3

N = 863

0,94a

0,259

(N = 1725)

(9,8

– 11,2)

 

(9,6 – 10,9)

 

(0,84 – 1,05)

 

Adenokarsinom

12,6

N = 436

10,9

N = 411

0,84

0,033

(N = 847)

(10,7 – 13,6)

 

(10,2 – 11,9)

 

(0,71 – 0,99)

 

Storcellet

10,4

N = 76

6,7

N = 77

0,67

0,027

karsinom

(8,6

– 14,1)

 

(5,5 – 9,0)

 

(0,48 – 0,96)

 

(N = 153)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Andre

 

8,6

N = 106

9,2

N = 146

1,08

0,586

(N = 252)

(6,8

– 10,2)

 

(8,1 – 10,6)

 

(0,81 – 1,45)

 

Plateepitel-

 

9,4

N = 244

10,8

N = 229

1,23

0,050

karsinom

(8,4

– 10,2)

 

(9,5 – 12,1)

 

(1,00 – 1,51)

 

(N = 473)

 

 

 

 

 

 

 

Forkortelser: KI = konfidensintervall; ITT = intent-to-treat; N = total populasjonsstørrelse

a Statistisk significant for non-inferiority, med hele konfidensintervallet for HR godt under non-inferiority marginen på 1,17645 (p < 0,001)

Kaplan Meier-diagrammer av total overlevelse etter histologi

 

 

PC

 

 

 

PC

 

 

 

 

 

Sannsynlighet for overlevelse

 

GC

 

Sannsynlighet for overlevelse

 

GC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Overlevelsestid (måneder)

Overlevelsestid (måneder)

 

 

 

 

 

Ingen klinisk relevante forskjeller ble observert for sikkerhetsprofilen for pemetreksed pluss cisplatin innen de histologiske undergruppene.

Pasienter behandlet med pemetreksed og cisplatin hadde behov for færre transfusjoner (16,4 % vs. 28,9 %, p < 0,001), transfusjoner av røde blodceller (16,1 % vs. 27,3 %, p < 0,001) og blodplatetransfusjoner (1,8 % vs. 4,5 %, p = 0,002). Pasientene hadde også mindre behov for erytropoietin/darbepoetin (10,4 % vs 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % vs. 6,1 %,

p = 0,004), og jernpreparater (4,3 % vs. 7,0 %, p = 0,021).

NSCLC, vedlikeholdsbehandling

JMEN

En multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase-3-studie (JMEN) sammenlignet

effekten og sikkerheten av vedlikeholdsbehandling med pemetreksed pluss beste støttebehandling (BSC) (n = 441) med placebo pluss BSC (n = 222) hos pasienter med lokalavansert (stadium IIIB) eller metastaserende (stadium IV) ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som ikke viste progresjon etter 4 sykluser med førstelinjedublett med cisplatin eller karboplatin i kombinasjon med gemcitabin, paklitaksel eller docetaksel. Førstelinjedublett med pemetreksed var ikke inkludert. Alle pasientene som var inkludert i denne studien hadde en ECOG-performance status på 0 eller 1. Pasientene fikk vedlikeholdsbehandling frem til sykdomsprogresjon. Effekt og sikkerhet ble målt fra tidspunktet for randomisering etter fullført førstelinje(induksjons)behandling. Pasientene fikk mediant 5 sykluser med vedlikeholdsbehandling med pemetreksed og 3,5 sykluser med placebo. Totalt 213 pasienter (48,3 %) fullførte ≥ 6 sykluser, og totalt 103 pasienter (23,4 %) fullførte ≥ 10 behandlingssykluser med pemetreksed.

Studien nådde sitt primære endepunkt og viste en statistisk signifikant forbedring i PFS i pemetreksed- armen sammenlignet med placeboarmen (n = 581, uavhengig vurdert populasjon; median på henholdsvis 4,0 måneder og 2,0 måneder) (hazard ratio = 0,60, 95 % KI = 0,49 – 0,73, p < 0,00001). Den uavhengige gjennomgangen av pasientskanningene bekreftet funnene i utprøvers vurdering av PFS. Median OS for totalpopulasjonen (n = 663) var 13,4 måneder for pemetreksed-armen og

10,6 måneder for placeboarmen, hazard ratio = 0,79 (95 % KI = 0,65 – 0,95, p = 0,01192).

I overensstemmelse med andre pemetreksedstudier ble en forskjell i effekt i følge NSCLC -histologi sett i JMEN. For pasienter med NSCLC annet enn predominant plateepitelhistologi (n = 430, uavhengig vurdert populasjon) var median PFS 4,4 måneder for pemetreksed-armen og 1,8 måneder for placeboarmen, hazard ratio = 0,47 (95 % KI = 0,37 – 0,60, p = 0,00001). Median OS for pasienter med NSCLC annet enn predominant plateepitelhistologi (n = 481) var 15,5 måneder for pemetreksed- armen og 10,3 måneder for placeboarmen, hazard ratio = 0,70 (95 % KI = 0,56 – 0,88, p = 0,002). Inkludert induksjonsfasen var median OS for pasienter med NSCLC annet enn predominant plateepitelhistologi 18,6 måneder for pemetreksed-armen og 13,6 måneder for placeboarmen, hazard ratio = 0,71 (95 % KI = 0,56 – 0,88, p = 0,002).

Hos pasienter med plateepitelhistologi tydet ikke resultatene for PFS og OS på noen fordel for pemetreksed fremfor placebo.

Det ble ikke sett noen klinisk relevante forskjeller i sikkerhetsprofilen for pemetreksed innenfor de histologiske undergruppene.

JMEN: Kaplan Meier-diagrammer av progresjonsfri overlevelse (PFS) og totaloverlevelse (OS) for pemetreksed versus placebo hos pasienter med NSCLC annet enn predominant plateepitelhistologi

PFS

Sannsynlighet for

Pemetrekse d

Placebo

PFS-tid (måneder)

Progresjonsfri overlevelse

Sannsynlighet for overlevelse

Pemetrekse d

Placebo

Overlevelsestid (måneder)

Totaloverlevelse

PARAMOUNT

En multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase-3 studie (PARAMOUNT) sammenlignet effekt og sikkerhet av fortsatt vedlikeholdsbehandling med pemetreksed pluss BSC (n = 359) med placebo pluss BSC (n = 180) hos pasienter med lokalavansert (stadium IIIB) eller metastaserende (stadium IV) NSCLC annet enn predominant plateepitelhistologi som ikke viste

progresjon etter 4 sykluser førstelinje dublett-terapi med pemetreksed i kombinasjon med cisplatin. Av de 939 pasientene som fikk behandling med pemetreksed pluss cisplatin induksjon, ble 539 av pasientene randomisert til vedlikeholdsbehandling med pemetreksed eller placebo. 44,9 % av de randomiserte pasientene hadde komplett eller partiell respons og 51,9 % responderte med stabil sykdom på pemetreksed pluss cisplatin induksjon. Pasienter randomisert til vedlikeholdsbehandling skulle ha en ECOG-performance status på 0 eller 1. Median tid fra start av pemetreksed pluss cisplatin induksjonsterapi til start av vedlikeholdsbehandling var 2,96 måneder både i pemetreksed-armen og placebo-armen. Randomiserte pasienter fikk vedlikeholdsbehandling frem til sykdomsprogresjon. Effekt og sikkerhet ble målt fra tidspunkt for randomisering etter fullført førstelinje (induksjon) behandling. Median var 4 sykluser vedlikeholdsbehandling med pemetreksed og 4 sykluser med placebo. Totalt 169 pasienter (47,1 %) fullførte ≥ 6 sykluser vedlikeholdsbehandling med pemetreksed, noe som representerte minst 10 totale sykluser av pemetreksed.

Studien nådde sitt primære endepunkt og viste en statistisk signifikant forbedring i PFS i pemetreksed- armen sammenlignet med placeboarmen (n = 472, uavhengig vurdert populasjon; median på henholdsvis 3,9 måneder og 2,6 måneder) (hazard ratio = 0,64, 95 % KI = 0,51 – 0,81, p = 0,0002). Den uavhengige gjennomgangen av pasientskanningene bekreftet funnene i utprøvers vurdering av PFS. For randomiserte pasienter, målt fra start av pemetreksed pluss cisplatin førstelinje induksjonsbehandling, var median utprøvervurdert PFS 6,9 måneder for pemetreksed-armen og

5,6 måneder for placeboarmen (hazard ratio = 0,59, 95 % KI = 0,47 – 0,74).

Etter pemetreksed pluss cisplatin i induksjonsbehandling (4 sykluser), var behandlingen med pemetreksed statistisk superior i forhold til placebo for total overlevelse (median 13,9 måneder versus 11,0 måneder, hazard ratio = 0,78, 95 % KI = 0,64 – 0,96, p = 0,0195). Ved tidspunktet for denne siste overlevelsesanalysen var 28,7 % av pasientene i live eller kunne ikke følges opp i pemetreksedd- armen versus 21,7 % i placeboarmen. Relativ behandlingseffekt av pemetreksed var konsistent internt på tvers av subgruppene (inkludert sykdomsstadie, induksjonsrespons, ECOG PS, røykestatus, kjønn, histologi og alder) og lignende ble observert i ikke-justerte total overlevelse- og progresjonsfrioverlevelses-analyser. 1 og 2 års overlevelsesrate for pasienter behandlet med pemetreksed var henholdsvis 58 % og 32 %, sammenlignet med 45 % og 21 % for pasienter behandlet med placebo. Målt fra starttidspunkt for pemetreksed pluss cisplatin førstelinje induksjonsbehandling, var median total overlevelse 16,9 måneder for pemetreksed-armen og 14,0 måneder for placeboarmen (hazard ratio = 0,78, 95 % KI = 0,64 – 0,96). Andelen av pasienter som mottok behandling etter

studien var 64,3 % for pemetreksed og 71,7 % for placebo.

PARAMOUNT: Kaplan Meier-diagram av progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) for fortsatt pemetrksxed vedlikeholdsbehandling versus placebo hos pasienter med NSCLC annet enn predominant plateepitelhistologi (målt fra randomisering)

PFS

Sannsynlighet for

Pemetreksed

Placebo

PFS-tid (måneder)

Progresjonsfri overlevelse

OS Probability

Pemetreksed

Placebo

OS-tid (måneder)

Total overlevelse

Sikkerhetsprofilen til pemetreksed ved vedlikeholdsbehandling var like for de to studiene JMEN og PARAMOUNT.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med pemetreksed i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen for de godkjente indikasjonene (se pkt. 4.2).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Pemetrekseds farmakokinetiske egenskaper etter administrasjon som monoterapi er vurdert i

426 kreftpasienter med forskjellige solide tumortyper ved dosenivåer fra 0,2 til 838 mg/m² gitt som infusjon over 10 minutter. Pemetreksed har et “steady-state” distribusjonsvolum på 9 l/m². In vitro- studier viser at ca. 81 %av pemetreksed er plasmaproteinbundet. Bindingen ble ikke merkbart påvirket av nedsatt nyrefunksjon av varierende grad. Pemetreksed gjennomgår begrenset levermetabolisme. Pemetreksed elimineres hovedsakelig gjennom urinen, med 70 % til 90 % av administrert dose gjenfunnet uendret i urinen i løpet av de første 24 timer etter administrasjon. Studier gjort in vitro indikerer at pemetreksed skilles aktivt ut av OAT3 (organisk anion transportør). Total systemisk clearance for pemetreksed er 91,8 ml/min og eliminasjonshalveringstid i plasma er 3,5 timer i pasienter med normal nyrefunksjon (kreatinin-clearance på 90 ml/min). Intra-pasient-variabilitet for clearance ligger på et moderat nivå med 19,3 %. Totalt systemisk opptak av pemetreksed (AUC) og maksimal plasmakonsentrasjon øker proporsjonalt med dosen. Farmakokinetikken til pemetreksed er konsistent gjennom flere behandlingssykluser.

De farmakokinetiske egenskapene til pemetreksed påvirkes ikke av cisplatin som administreres samtidig. Oral folsyre og intramuskulære vitamin B12 -tilskudd påvirker ikke farmakokinetikken til pemetreksed.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Pemetreksed-administrasjon til drektige mus ga nedsatt fosteroverlevelse, nedsatt fostervekt, ufullstendig bendannelse i enkelte skjelettstrukturer og ganespalte.

Pemetreksed-administrasjon til hannmus forårsaket reproduksjonstoksisitet karakterisert ved nedsatt fertilitetsrate og testikulær atrofi. I en studie med beaglehunder over 9 måneder med intravenøs

bolusinjeksjon, ble det observert endringer i testiklene (degenerasjon/nekrose av spermieproduserende epitel). Dette antyder at pemetreksed kan svekke fruktbarheten hos menn. Hunnens befruktningsdyktighet har ikke vært undersøkt.

Pemetreksed var ikke mutagen verken i in vitro kromosomavvikstester i ovarieceller fra kinesisk hamster, eller i Ames-test. Pemetreksed er vist å være klastogen i in vivo mikronukleus test i mus.

Det har ikke vært gjennomført studier for å påvise karsinogent potensiale for pemetreksed.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Mannitol (E421)

Saltsyre (til justering av pH)

Natriumhydroksid (til justering av pH)

6.2Uforlikeligheter

Pemetreksed er fysisk uforlikelig med oppløsningsvæsker som inneholder kalsium, deriblant laktert Ringers væske og Ringers væske. Da det ikke foreligger andre undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3Holdbarhet

Uåpnet hetteglass 3 år

Tilberedt infusjonsvæske og oppløsning

Når det er tilberedt i henhold til anvising, inneholder ikke Pemetrexed medac oppløsning eller tilberedt infusjonsvæske noen antimikrobielle konserveringsmidler.

Kjemisk og fysisk bruksstabilitet for pemetreksedoppløsning og tilberedt infusjonsvæske er påvist til 24 timer i kjøleskap.

Av mikrobiologiske hensyn bør legemidlet brukes umiddelbart. Hvis det ikke brukes med en gang må brukeren ta ansvar for oppbevaringstid og lagringsforhold før bruk. Lagringstid skal ikke være over 24 timer ved 2 °C til 8 °C.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

Oppbevaringsbetingelser etter rekonstituering av legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

Hetteglass (glass type I) med gummipropp (bromobutylgummi med fluorplastbelegg) som inneholder 100, 500 eller 1000 mg pemetreksed.

Pakning med ett hetteglass.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

1.Bruk aseptisk teknikk ved tilberedning og videre fortynning av pemetreksed til administrasjon av intravenøs infusjon.

2.Beregn dosen og antall hetteglass med pemetreksed som er nødvendig. Hvert hetteglass inneholder et overskudd med pemetreksed slik at den angitte mengde kan trekkes opp.

3.Tilbered 100 mg hetteglass med 4,2 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning, uten konserveringsmiddel, som gir en oppløsning med 25 mg/ml pemetreksed. Snu hvert hetteglass forsiktig opp ned til pulveret er helt oppløst. Denne oppløsningen er klar og har farge fra fargeløs til gul uten at produktets kvalitet er påvirket. pH for den tilberedte oppløsningen er mellom 6,6 og 7,8. Ytterligere fortynning er nødvendig.

Tilbered 500 mg hetteglass med 20 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning, uten konserveringsmiddel, som gir en oppløsning med 25 mg/ml pemetreksed. Snu hvert hetteglass forsiktig opp ned til pulveret er helt oppløst. Denne oppløsningen er klar og har farge fra fargeløs til gul uten at produktets kvalitet er påvirket. pH for den tilberedte oppløsningen er mellom 6,6 og 7,8. Ytterligere fortynning er nødvendig.

Tilbered 1000 mg hetteglass med 40 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning, uten konserveringsmiddel, som gir en oppløsning med 25 mg/ml pemetreksed. Snu hvert hetteglass forsiktig opp ned til pulveret er helt oppløst. Denne oppløsningen er klar og har farge fra fargeløs til gul uten at produktets kvalitet er påvirket. pH for den tilberedte oppløsningen er mellom 6,6 og 7,8. Ytterligere fortynning er nødvendig.

4.Et passende volum av den tilberedte pemetreksedoppløsningen må fortynnes ytterligere til 100 ml ved hjelp av natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning, uten konserveringsmiddel, og administreres som en intravenøs infusjon over 10 minutter.

5.Pemetreksed infusjonsoppløsning som er tilberedt som beskrevet ovenfor er forlikelige med polyvinylklorid og polyolefinforede administrasjonssett og infusjonsposer.

6.Parenterale legemidler må inspiseres visuelt med hensyn på partikler og misfarging før de administreres. Ikke gi legemidlet dersom det observeres partikler.

7.Pemetreksedoppløsninger er bare til engangsbruk. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

Forsiktighetsregler for tilberedning og administrasjon:

På samme måte som for andre potensielt toksiske midler mot kreft, må det utvises forsiktighet i forbindelse med håndtering og tilberedning av pemetreksedoppløsning for infusjonsvæske. Det anbefales å benytte hansker. Dersom pemetreksedoppløsning kommer i kontakt med hud skal huden straks vaskes grundig med såpe og vann. Hvis pemetreksedoppløsning kommer i kontakt med slimhinner skal det skylles grundig med vann. Pemetreksed er ikke en vesikant. Det finnes ingen spesifikk antidot ved pemetreksed ekstravasasjon. Få tilfeller av pemetreksed ekstravasasjon er rapportert, og ble heller ikke vurdert som alvorlige av utprøveren. Ekstravasasjon skal behandles i henhold til lokal standard prosedyre for andre ikke-vesikante midler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Tyskland

faks: +49 4103 8006-100

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/15/1038/001

Pemetrexed medac 100 mg

EU/1/15/1038/002

Pemetrexed medac 500 mg

EU/1/15/1038/003

Pemetrexed medac 1000 mg

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 27 november 2015

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.emea.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter