Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Prolia (denosumab) – Preparatomtale - M05BX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Medikamentets navnProlia
ATC-kodeM05BX04
Stoffdenosumab
ProdusentAmgen Europe B.V.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Prolia 60 mg injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver ferdigfylte sprøyte inneholder 60 mg denosumab i 1 ml oppløsning (60 mg/ml).

Denosumab er et humant, monoklonalt IgG2-antistoff som produseres i en pattedyrcellelinje (CHO) ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjelpestoff med kjent effekt:

Hver ml oppløsning inneholder 47 mg sorbitol (E420) (se pkt. 4.4).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning (injeksjon).

Klar, fargeløs til lett gul oppløsning.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Behandling av osteoporose hos postmenopausale kvinner og hos menn som har økt risiko for brudd. Hos postmenopausale kvinner reduserer Prolia signifikant risikoen for vertebrale brudd, ikke- vertebrale brudd og hoftebrudd.

Behandling av bentap assosiert med hormonbehandling hos menn med prostatakreft med økt risiko for brudd (se pkt. 5.1). Hos menn med prostatakreft som får hormonbehandling, reduserer Prolia signifikant risikoen for vertebrale brudd.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Anbefalt dose av Prolia er 60 mg administrert som én enkelt, subkutan injeksjon, én gang hver 6. måned i låret, magen eller overarmen.

Pasienten må få tilstrekkelig tilskudd av kalsium og D-vitamin (se pkt. 4.4).

Pasienter som behandles med Prolia, bør få utlevert pakningsvedlegg og pasientkort.

Optimal total lengde på antiresorptiv behandling mot osteoporose (med både denosumab og bisfosfonater) er ennå ikke kartlagt. Behovet for fortsatt behandling skal vurderes periodisk ut fra en nytte-risiko-vurdering for denosumab for den enkelte pasient, spesielt etter bruk i 5 år eller mer (se pkt. 4.4).

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.4 for anbefalinger angående overvåking av kalsium).

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Sikkerheten og effekten til denosumab er ikke studert hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2).

Eldre pasienter (alder 65)

Ingen dosejustering er nødvendig hos eldre pasienter.

Pediatrisk populasjon

Prolia anbefales ikke til barn (alder < 18 år), da sikkerheten og effekten av Prolia hos disse pasientene ikke er påvist. Hemming av RANK/RANK-ligand (RANKL) i dyrestudier har vært forbundet med hemming av benvekst og manglende tannfrembrudd (se også pkt. 5.3).

Administrasjonsmåte Til subkutan bruk.

Preparatet må administreres av en person som har fått tilstrekkelig opplæring i injeksjonsteknikker.

For instruksjoner vedrørende bruk, håndtering og kassering, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikasjoner

-

Hypokalsemi (se punkt 4.4).

-

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4

Advarsler og forsiktighetsregler

Tilskudd av kalsium og D-vitamin

Tilstrekkelig inntak av kalsium og D-vitamin er viktig hos alle pasienter.

Forsiktighetsregler

Hypokalsemi

Det er viktig å identifisere pasienter med risiko for hypokalsemi. Hypokalsemi må korrigeres med tilstrekkelig inntak av kalsium og D-vitamin før behandlingen igangsettes. Klinisk overvåking av kalsiumnivåer anbefales før hver dose, og for pasienter som er disponert for hypokalsemi, innen to uker etter første dose. Dersom pasienter viser tegn til mistenkte symptomer på hypokalsemi under behandlingen (se pkt. 4.8 for symptomer) skal kalsiumverdier kontrolleres. Pasientene skal oppfordres til å rapportere symptomer som kan indikere hypokalsemi.

Etter markedsføring er det rapportert om alvorlige symptomatisk hypokalsemi (se pkt. 4.8), der de fleste tilfellene har forekommet i de første ukene etter oppstart av behandling, men det kan oppstå senere.

Hudinfeksjoner

Pasienter som får Prolia, kan utvikle hudinfeksjoner (hovedsakelig cellulitt), som fører til sykehusinnleggelse (se pkt. 4.8). Pasientene bør informeres om at de umiddelbart må oppsøke lege hvis de utvikler tegn eller symptomer på cellulitt.

Osteonekrose i kjeven (ONJ)

Det har blitt rapportert om noen sjeldne tilfeller av ONJ hos pasienter som fikk Prolia mot osteoporose (se pkt. 4.8).

Oppstart av behandling/ny behandlingssyklus skal utsettes hos pasienter med ikke-tilhelede, åpne lesjoner i munnens bløtvev. Det anbefales forebyggende tannbehandling og en individuell nytte-risiko- analyse før behandling med Prolia igangsettes hos pasienter med samtidige risikofaktorer.

Følgende risikofaktorer bør vurderes ved evaluering av en pasients risiko for å utvikle ONJ:

potensen til legemidlet som hemmer benresorpsjon (høyere risiko ved høypotente forbindelser), administrasjonsvei (høyere risiko ved parenteral administrasjon) og kumulativ dose av benresorpsjonsbehandling.

kreft, komorbide tilstander (f.eks. anemi, koagulopatier, infeksjon), røyking.

samtidig behandling: kortikosteroider, kjemoterapi, angiogenesehemmere, strålebehandling av hode og nakke.

dårlig munnhygiene, periodontal sykdom, dårlig tilpassede tannproteser, tidligere tannsykdom, invasive tannbehandlinger, f.eks. trekking av tenner.

Alle pasienter skal oppfordres til å opprettholde god munnhygiene, gjennomgå rutinemessige tannkontroller og umiddelbart rapportere eventuelle orale symptomer som løse tenner, smerter eller hevelser, eller sår som ikke heles, eller væsking under behandling med Prolia. Mens behandlingen pågår, bør invasive tannbehandlinger bare utføres etter grundig vurdering og unngås i nær tilknytning til administrasjon av Prolia.

Behandlingsplanen for pasienter som utvikler ONJ, skal legges i nært samarbeid mellom behandlende lege og en tannlege eller oralkirurg med ekspertise på ONJ. Det bør vurderes å avbryte behandlingen midlertidig til tilstanden er bedret og de bidragende risikofaktorene om mulig er redusert.

Osteonekrose i ytre øregang

Osteonekrose i ytre øregang har blitt rapportert ved bruk av denosumab. Mulige risikofaktorer for osteonekrose i ytre øregang inkluderer bruk av steroider og kjemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som infeksjon eller traume. Muligheten for osteonekrose i ytre øregang bør vurderes hos pasienter som bruker denosumab, og som opplever øresymptomer, inkludert kronisk øreinfeksjon.

Atypiske lårbensbrudd

Det er rapportert om atypiske lårbensbrudd hos pasienter behandlet med Prolia (se pkt. 4.8). Atypiske lårbensbrudd kan forekomme ved små eller ingen traumer i de subtrokantære og diafyseale delene av femur. Disse hendelsene kjennetegnes ved spesifikke radiografiske funn. Atypiske lårbensbrudd er også rapportert hos pasienter med visse komorbide tilstander (f.eks. vitamin D-mangel, revmatoid artritt, hypofosfatasi) og ved bruk av visse farmasøytiske virkestoffer (f.eks. bisfosfonater, glukokortikoider, protonpumpehemmere). Disse hendelsene har også forekommet uten antiresorptiv behandling. Lignende frakturer rapportert i forbindelse med bisfosfonater er ofte bilaterale; den kontralaterale femur bør derfor undersøkes hos pasienter som behandles med Prolia, og som har opplevd en femurskaftfraktur. Seponering av behandlingen med Prolia hos pasienter som mistenkes å ha et atypisk lårbensbrudd, skal vurderes i påvente av en vurdering av pasienten basert på en individuell nytte-risiko-vurdering. Under behandling med Prolia bør pasientene rådes til å melde fra om nye eller uvanlige smerter i lårene, hoftene eller lysken. Pasienter som utvikler slike symptomer, skal undersøkes med tanke på et ukomplett lårbensbrudd.

Langvarig antiresorptiv behandling

Langvarig antiresorptiv behandling (med både denosumab og bisfosfonater) kan bidra til økt risiko for negative utfall som osteonekrose i kjeven og atypiske lårbensbrudd på grunn av signifikant suppresjon av benremodelleringen (se pkt. 4.2).

Samtidig behandling med andre legemidler som inneholder denosumab

Pasienter som behandles med Prolia, bør ikke samtidig behandles med andre legemidler som inneholder denosumab (mot skjelettrelaterte hendelser hos voksne med benmetastaser fra solide tumorer).

Nedsatt nyrefunksjon

Pasienter med kraftig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min) eller som får dialyse, har større risiko for å utvikle hypokalsemi. Risikoen for å utvikle hypokalsemi og medfølgende forhøyet paratyreoideahormon øker i takt med økende grad av nedsatt nyrefunksjon. Adekvat inntak av kalsium, vitamin D og regelmessig overvåking av kalsium er spesielt viktig hos disse pasientene, se ovenfor.

Tørr naturgummi

Nålebeskyttelsen over den ferdigfylte sprøyten inneholder tørr naturgummi (et derivat av lateks), som kan forårsake allergiske reaksjoner.

Advarsler om hjelpestoffer

Dette legemidlet inneholder sorbitol. Pasienter med den sjeldne, arvelige lidelsen fruktoseintoleranse må ikke bruke Prolia.

Dette legemidlet inneholder under 1 mmol natrium (23 mg) per 60 mg, dvs. hovedsakelig

“natriumfritt”.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

I en interaksjonsstudie hadde Prolia ingen effekt på farmakokinetikken for midazolam, som metaboliseres av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Dette tyder på at Prolia ikke endrer farmakokinetikken for legemidler som metaboliseres av CYP3A4.

Det finnes ikke kliniske data fra samtidig administrasjon av denosumab og hormonerstatningsterapi (østrogen), men potensialet for farmakodynamisk interaksjon anses å være lavt.

Hos postmenopausale kvinner med osteoporose ble ikke denosumabs farmakokinetikk og farmakodynamikk endret av tidligere alendronatterapi, basert på data fra en overgangsstudie (alendronat til denosumab).

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av Prolia hos gravide kvinner. Reproduksjonstoksisitet ble vist i en studie av cynomolgusaper som gjennom hele svangerskapet fikk denosumab med AUC- eksponeringer 119 ganger høyere enn human dose (se pkt. 5.3).

Prolia anbefales ikke til bruk hos gravide kvinner.

Amming

Det er ikke kjent om denosumab skilles ut i morsmelk. Hos genetisk modifiserte mus der RANKL er deaktivert ved eliminasjon av genet (en "knock-out-mus"), antyder studier at fravær av RANKL (målet for denosumab, se pkt. 5.1) under svangerskap kan påvirke modningen av brystkjertelen og føre til svekket laktasjon post-partum (se pkt. 5.3). Det bør tas en avgjørelse om å avstå fra ammingen eller avstå fra behandlingen med Prolia, der det tas hensyn til fordelene ved amming for den nyfødte/spedbarnet og fordelene ved Prolia-behandling for kvinnen.

Fertilitet

Det finnes ikke tilgjengelige data om effekten av denosumab på human fertilitet. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter med tanke på fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Prolia har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

I fem kliniske, placebokontrollerte fase III-studier var den totale sikkerhetsprofilen for Prolia lik hos osteoporosepasienter og hormonbehandlede bryst- eller prostatakreftpasienter.

De vanligste bivirkningene av Prolia (som ses hos flere enn én av ti pasienter) er smerter i muskler og skjelett og smerter i ekstremiteten. Mindre vanlige tilfeller av cellulitt, sjeldne tilfeller av hypokalsemi, overfølsomhet, osteonekrose i kjeven samt tilfeller av atypiske lårbensbrudd (se pkt. 4.4 og pkt. 4.8 – Beskrivelse av utvalgte bivirkninger) er observert hos pasienter som tar Prolia.

Liste over bivirkninger i tabellformat

Dataene i tabell 1 nedenfor beskriver bivirkninger rapportert fra kliniske fase II- og fase III-studier hos osteoporosepasienter og hormonbehandlede bryst- eller prostatakreftpasienter, og/eller spontane rapporter.

Følgende inndeling har vært brukt til klassifisering av bivirkningene (se tabell 1): svært vanlige

(≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1 000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1 000), svært sjeldne (< 1/10 000). Innenfor hvert organklassesystem og frekvensgruppering er bivirkningene presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 1 Rapporterte bivirkninger hos pasienter med osteoporose og hormonbehandlede pasienter med brystkreft eller prostatakreft

MedDRAs organklassesystem

Frekvenskategori

Bivirkninger

Infeksiøse og parasittære

Vanlige

Urinveisinfeksjon

sykdommer

Vanlige

Infeksjon i øvre luftveier

 

Mindre vanlige

Divertikulitt1

 

Mindre vanlige

Cellulitt1

 

Mindre vanlige

Øreinfeksjon

Forstyrrelser i immunsystemet

Sjeldne

Overfølsomhet mot legemidler1

 

Sjeldne

Anafylaktisk reaksjon1

Stoffskifte- og ernærings-

Sjeldne

Hypokalsemi1

betingede sykdommer

 

 

Nevrologiske sykdommer

Vanlige

Isjias

Øyesykdommer

Vanlige

Katarakt1

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige

Forstoppelse

 

Vanlige

Abdominalt ubehag

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige

Utslett

 

Vanlige

Eksem

 

 

 

Sykdommer i muskler,

Svært vanlige

Smerter i ekstremitetene

bindevev og skjelett

Svært vanlige

Muskel- og skjelettsmerter1

 

Sjeldne

Osteonekrose i kjeven1

 

Sjeldne

Atypiske lårbensbrudd1

 

Ikke kjent

Osteonekrose i ytre øregang2

1Se punktet Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

2Se pkt. 4.4

Ved en samlet analyse av data fra alle placebokontrollerte studier i fase II og III ble det rapportert om influensalignende sykdom med en insidensrate på 1,2 % for denosumab og 0,7 % for placebo. Selv om denne ubalansen ble identifisert i en samlet analyse, ble den ikke identifisert i en laginndelt analyse.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Hypokalsemi

Ved to placebokontrollerte, kliniske fase III-studier hos postmenopausale kvinner med osteoporose hadde omtrent 0,05 % (2 av 4 050) av pasientene en reduksjon i serumkalsiumnivåene (under

1,88 mmol/l) etter administrasjon av Prolia. Det ble ikke rapportert om reduserte serumkalsiumnivåer (under 1,88 mmol/l) verken i de to placebokontrollerte, kliniske fase III-studiene med

hormonbehandlede pasienter eller i den placebokontrollerte, kliniske fase III-studien med menn med osteoporose.

Etter markedsføring er det rapportert om sjeldne tilfeller av alvorlig symptomatisk hypokalsemi ved behandling med Prolia i hovedsak hos pasienter som har forhøyet risiko for hypokalsemi. De fleste tilfeller forekom i løpet av de første ukene etter oppstart av behandling. Eksempler på kliniske tegn på alvorlig symptomatisk hypokalsemi har omfattet forlenget QT-intervall, tetani, krampeanfall og endret mental status (se pkt. 4.4). Symptomer på hypokalsemi i kliniske studier med denosumab omfattet parestesi eller muskelstivhet, rykninger, spasmer og muskelkramper.

Hudinfeksjoner

Ved placebokontrollerte, kliniske fase III-studier var den generelle forekomsten av hudinfeksjoner lik i placebo- og Prolia-gruppene: hos postmenopausale kvinner med osteoporose (placebo [1,2 %, 50 av

4 041] mot Prolia [1,5 %, 59 av 4 050]); hos menn med osteoporose (placebo [0,8 %, 1 av 120] mot Prolia [0 %, 0 av 120]; hos hormonbehandlede pasienter med bryst- eller prostatakreft (placebo

[1,7 %, 14 av 845] mot Prolia [1,4 %, 12 av 860]). Det ble rapportert om hudinfeksjoner som førte til sykehusinnleggelse hos 0,1 % (3 av 4 041) av postmenopausale kvinner med osteoporose som fikk placebo, sammenlignet med 0,4 % (16 av 4 050) av kvinnene som fikk Prolia. Disse tilfellene var hovedsakelig cellulitt. Hudinfeksjoner som ble rapportert som alvorlige bivirkninger, var tilsvarende i placebogruppen (0,6 %, 5 av 845) og Prolia-gruppen (0,6 %, 5 av 860) i studiene med brystkreft og prostatakreft.

Osteonekrose i kjeven

ONJ er rapportert sjelden, hos 16 pasienter, i kliniske studier av osteoporose og av pasienter med bryst- eller prostatakreft som mottok hormonbehandling, som omfattet totalt 23 148 pasienter (se pkt. 4.4). Tretten av disse ONJ-tilfellene oppstod hos postmenopausale kvinner med osteoporose under den kliniske fase III-forlengelsesstudien etter behandling med Prolia i opptil 10 år. Forekomst av ONJ var 0,04 % ved 3 år, 0,06 % ved 5 år og 0,44 % ved 10 år med Prolia-behandling. Risikoen for ONJ økte med Prolia-behandlingens varighet.

Atypiske lårbensbrudd

I det kliniske studieprogrammet for osteoporose ble det rapportert om sjeldne tilfeller av atypiske lårbensbrudd hos pasienter behandlet med Prolia (se pkt. 4.4).

Katarakt

I en enkel, placebokontrollert, klinisk fase III-studie hos pasienter med prostatakreft, som fikk androgen deprivasjonsterapi (ADT), ble det observert en ubalanse i kataraktbivirkningene (4,7 % denosumab, 1,2 % placebo). Ingen ubalanse ble observert hos postmenopausale kvinner eller menn med osteoporose eller hos kvinner som gjennomgikk behandling med aromatasehemmer for ikke- metastatisk brystkreft.

Divertikulitt

Ved en enkel, placebokontrollert, klinisk fase III-studie hos pasienter med prostatakreft, som fikk ADT, ble det observert en ubalanse i divertikulittbivirkningene (1,2 % denosumab, 0 % placebo). Forekomsten av divertikulitt var sammenlignbar mellom behandlingsgruppene hos postmenopausale kvinner eller menn med osteoporose og hos kvinner som gjennomgikk aromatasehemmerterapi for ikke-metastatisk brystkreft.

Legemiddelrelaterte overfølsomhetsreaksjoner

Etter markedsføring er det rapportert om sjeldne tilfeller av legemiddelrelatert overfølsomhet, inkludert utslett, urticaria, opphovning av ansiktet, erytem og anafylaktiske reaksjoner hos pasienter behandlet med Prolia.

Muskel- og skjelettsmerter

Muskel- og skjelettsmerter, inkludert alvorlige tilfeller, er rapportert hos pasienter som har fått Prolia etter markedsføring. I kliniske studier var muskel- og skjelettsmerter svært vanlige både i denosumab-

og placebogruppen. Det var mindre vanlig at muskel- og skjelettsmerter førte til at studiebehandlingen ble avbrutt.

Andre spesielle populasjoner

Ved kliniske studier hadde pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min) eller dialysepasienter, større risiko for å utvikle hypokalsemi i fravær av kalsiumtilskudd. Tilstrekkelig inntak av kalsium og D-vitamin er viktig hos pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon eller som får dialyse (se pkt. 4.4).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det er ingen erfaringer fra overdosering ved kliniske studier. Denosumab er administrert i kliniske studier ved bruk av doser opptil 180 mg hver 4. uke (kumulative doser opptil 1 080 mg over

6 måneder), og ingen ytterligere bivirkninger ble observert.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Legemidler til behandling av bensykdommer – Andre legemidler som påvirker benstrukturen og mineraliseringen, ATC-kode: M05BX04

Virkningsmekanisme

Denosumab er et humant monoklonalt antistoff (IgG2) som bindes med høy affinitet og spesifisitet til RANKL. Dermed forhindres aktivering av dens reseptor, RANK, som finnes på overflaten av osteoklastprekursorer og osteoklaster. Når RANKL/RANK-interaksjonen forhindres, hemmes osteoklastdannelse, -funksjon og -overlevelse, slik at benresorpsjonen reduseres i både kortikalt og trabekulært ben.

Farmakodynamiske effekter

Behandling med Prolia reduserte raskt hastigheten av benomsetningen, og nadir for benresorpsjonsmarkøren i serum type 1 C-telopeptider (CTX) (85 % reduksjon) ble nådd innen

3 dager. Reduksjonen ble opprettholdt over doseringsintervallet. I slutten av hvert doseringsintervall avtok CTX-reduksjonene delvis fra maksimal reduksjon på ≥ 87 % til omtrent ≥ 45 % (område 45-80 %). Dette gjenspeiler reversibiliteten i Prolias effekter på benremodelleringen, så snart

serumnivåene minsker. Disse effektene ble opprettholdt ved fortsatt behandling. Innen 9 måneder etter siste dose var benomsetningsmarkørene vanligvis tilbake til samme nivå som før behandling. Ved ny behandlingsstart var reduksjonen i CTX forårsaket av denosumab lik reduksjonen som ble observert hos pasienter som startet primær behandling.

Immunogenisitet

I kliniske studier ble det ikke observert nøytraliserende antistoffer for Prolia. < 1 % av pasientene som ble behandlet med denosumab i opptil 5 år, testet positivt for ikke-nøytraliserende, bindende antistoffer ved bruk av sensitiv immunanalyse, uten evidens på endret farmakokinetikk, toksisitet eller klinisk respons.

Behandling av osteoporose hos postmenopausale kvinner

Effekten og sikkerheten av Prolia gitt én gang hver 6. måned i 3 år ble undersøkt hos postmenopausale kvinner (7 808 kvinner i alderen 60–91 år, 23,6 % av disse hadde prevalente vertebrale brudd) med T- score ved baseline for benmineraltetthet (BMD) ved lumbalcolumna eller total hofte på mellom –2,5

og –4,0 og en gjennomsnittlig absolutt 10-års bruddsannsynlighet på 18,60 % (desiler: 7,9–32,4 %) for større osteoporotiske brudd og 7,22 % (desiler: 1,4–14,9 %) for hoftebrudd. Kvinner med andre sykdommer eller som fikk terapi som kan påvirke skjelettet, ble utelukket fra studien. Kvinnene fikk kalsiumtilskudd (minst 1 000 mg) og D-vitamintilskudd (minst 400 IE) daglig.

Effekt på vertebrale brudd

Prolia reduserte signifikant risikoen for nye vertebrale brudd ved 1, 2 og 3 år (p < 0,0001) (se tabell 2).

Tabell 2 Effekten av Prolia på risikoen for nye vertebrale brudd

 

Andel av kvinner med brudd (%)

Absolutt

Relativ

 

Placebo

Prolia

risikoreduksjon

risikoreduksjon (%)

 

n = 3 906

n = 3 902

(%)

(95 % KI)

 

 

 

(95 % KI)

 

 

0–1 år

2,2

0,9

1,4 (0,8, 1,9)

(42, 74)**

0–2 år

5,0

1,4

3,5 (2,7, 4,3)

(61,79)**

0–3 år

7,2

2,3

4,8 (3,9, 5,8)

(59, 74)*

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – undersøkende analyse

Effekt på hoftebrudd

Prolia viste en relativ reduksjon på 40 % (0,5 % absolutt risikoreduksjon) i risikoen for hoftebrudd over 3 år (p < 0,05). Forekomsten av hoftebrudd var 1,2 % i placebogruppen sammenlignet med 0,7 % i Prolia-gruppen ved 3 år.

Ved en post-hoc-analyse hos kvinner > 75 år, ble det observert en relativ risikoreduksjon på 62 % for Prolia (1,4 % absolutt risikoreduksjon, p < 0,01).

Effekt på alle kliniske brudd

Prolia reduserte signifikant bruddene på tvers av alle bruddtyper/-grupper (se tabell 3).

Tabell 3 Effekten av Prolia på risikoen for kliniske brudd over 3 år

 

Andel av kvinner med

Absolutt

Relativ

 

brudd (%)+

risikoreduksjon

risikoreduksjon (%)

 

Placebo

Prolia

(%)

(95 % KI)

 

n = 3 906

n = 3 902

(95 % KI)

 

 

Alle kliniske brudd1

10,2

7,2

2,9 (1,6, 4,2)

(19, 41)***

Kliniske vertebrale brudd

2,6

0,8

1,8 (1,2, 2,4)

(53, 80)***

Ikke-vertebrale brudd2

8,0

6,5

1,5 (0,3, 2,7)

(5, 33)**

Større ikke-vertebrale

6,4

5,2

1,2 (0,1, 2,2)

(3, 34)*

brudd3

 

 

 

 

 

Større osteoporotiske brudd4

8,0

5,3

2,7 (1,6, 3,9)

(22, 45)***

*p ≤ 0,05, **p = 0,0106 (sekundært endepunkt inkludert i multiplisitetsjustering), ***p ≤ 0,0001 + Hendelsesfrekvenser basert på Kaplan-Meier-anslag ved 3 år.

(1)Omfatter kliniske vertebrale brudd og ikke-vertebrale brudd.

(2)Utelukker brudd i vertebra, kranium, ansikt, mandibula, metacarpus og finger- og tåfalanger.

(3)Omfatter bekken, distal femur, proksimal tibia, ribben, proksimal humerus, underarm og hofte.

(4)Omfatter kliniske vertebrale brudd, hofte-, underarms- og humerusbrudd, som definert av WHO.

Hos kvinner som hadde BMD i lårhalsen på ≤ –2,5 ved baseline, reduserte Prolia risikoen for ikke- vertebrale brudd (35 % relativ risikoreduksjon, 4,1 % absolutt risikoreduksjon, p < 0,001, undersøkende analyse).

Reduksjonen i forekomsten av nye vertebrale brudd, hoftebrudd og ikke-vertebrale brudd med Prolia over 3 år var konsistent, uavhengig av 10-års bruddrisiko ved baseline.

Effekt på benmineraltetthet

Prolia økte signifikant BMD ved alle kliniske steder som ble målt, i forhold til placebo ved 1, 2 og 3 år. Prolia økte BMD med 9,2 % for lumbalcolumna, 6,0 % for total hofte, 4,8 % for lårhals, 7,9 % for trokanter, 3,5 % for distal 1/3 radius og 4,1 % for total kropp over 3 år (alle p < 0,0001).

Ved kliniske studier som undersøkte effekten av seponering av Prolia, gikk BMD tilbake til omtrent samme nivå som før behandling og holdt seg over placebonivå, innen 18 måneder etter siste dose. Disse dataene antyder at fortsatt behandling med Prolia er nødvendig for å opprettholde effekten av legemidlet. Ny start av behandling med Prolia førte til økninger i BMD i likhet med da Prolia ble administrert for første gang.

Åpen forlengelsesstudie for behandling av postmenopausal osteoporose

Totalt 4 550 kvinner (2 343 Prolia og 2 207 placebo) som ikke hadde gått glipp av mer enn én dose av det undersøkte legemidlet i den pivotale studien beskrevet over, og som gjennomførte studiebesøket ved måned 36, samtykket i å delta i en 7-årig multinasjonal, multisenter, åpen, enarmet forlengelsesstudie for å evaluere den langsiktige sikkerheten og effekten av Prolia. Alle kvinner i forlengelsesstudien skulle få Prolia 60 mg hver 6. måned, samt daglig kalsium (minst 1 g) og D-vitamin (minst 400 IE). Til sammen 2 626 personer (58 % av kvinnene som deltok i forlengelsesstudien, dvs. 34 % av kvinnene som deltok i den pivotale studien) fullførte forlengelsesstudien.

Hos pasienter behandlet med Prolia i opptil 10 år økte BMD med 21,7 % i lumbalcolumna, 9,2 % i total hofte, 9,0 % i lårhalsen, 13,0 % i trokanter og 2,8 % i distal 1/3 radius i forhold til baseline i den pivotale studien. Gjennomsnittlig BMD T-score ved lumbalcolumna ved studiens slutt var -1,3 hos pasienter som var behandlet i 10 år.

Frakturinsidensen ble evaluert som sikkerhetsendepunkt, men effekten på frakturforebygging kan ikke estimeres på grunn av et høyt antall seponeringer og studiens åpne design. Kumulativ insidens av nye vertebrale og ikke-vertebrale frakturer var henholdsvis ca. 6,8 % og 13,1 % hos pasienter som ble behandlet med denosumab i 10 år (n = 1 278). Pasienter som ikke fullførte studien uavhengig av årsak hadde høyere frakturrater på behandling.

Det oppstod tretten erklærte tilfeller av osteonekrose i kjeven (ONJ) og to erklærte tilfeller av atypiske femurfrakturer i løpet av forlengelsesstudien.

Behandling av osteoporose hos menn

Sikkerheten og effekten av Prolia gitt én gang hver 6. måned i 1 år ble evaluert hos 242 menn i alderen 31–84 år. Pasienter med eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 ble utelukket fra studien. Alle menn fikk daglig tilskudd av kalsium (minst 1 000 mg) og vitamin D (minst 800 IE).

Den primære effektvariabelen var prosentvis endring i BMD for lumbalcolumna. Effekten på frakturer ble ikke evaluert. Prolia økte signifikant BMD ved alle kliniske steder som ble målt, i forhold til placebo ved 12 måneder: 4,8 % for lumbalcolumna, 2,0 % for total hofte, 2,2 % for lårhals, 2,3 % for trokanter og 0,9 % for distal 1/3 radius (alle p < 0,05). Prolia økte BMD for lumbalcolumna fra baseline hos 94,7 % av mennene ved 1 år. Signifikante økninger i BMD for lumbalcolumna, total hofte, lårhals og trokanter ble observert ved 6 måneder (p < 0,0001).

Benhistologi

Benhistologien ble evaluert etter 1–3 års behandling med Prolia hos 62 postmenopausale kvinner med osteoporose eller lav benmasse, som enten var naive til osteoporosebehandling eller hadde byttet fra tidligere alendronatbehandling. Femtini kvinner deltok i benbiopsi-understudien ved måned 24

(n = 41) og/eller måned 84 (n = 22) av forlengelsesstudien av postmenopausale kvinner med osteoporose. Benhistologien ble også evaluert hos 17 menn med osteoporose etter 1 års behandling med Prolia. Benbiopsiresultater viste ben med normal arkitektur og kvalitet, uten tegn på mineraliseringsdefekter, ikke-lamellært ben eller margfibrose. Histomorfometriresultater i

forlengelsesstudien av postmenopausale kvinner med osteoporose viste at den antiresorptive effekten av Prolia, målt ved aktiveringsfrekvens og hastighet på bendannelse, ble opprettholdt over tid.

Behandling av bentap assosiert med androgen deprivasjon

Effekten og sikkerheten ved Prolia gitt én gang hver 6. måned i 3 år ble undersøkt hos menn med histologisk bekreftet ikke-metastatisk prostatakreft som fikk ADT (1 468 menn i alderen 48–97 år) som hadde økt risiko for brudd (definert som > 70 år eller < 70 år med en T-score for BMD ved lumbalcolumna, total hofte eller lårhals på < –1,0 eller tidligere osteoporotiske brudd.) Alle menn fikk tilskudd av kalsium (minst 1 000 mg) og D-vitamin (minst 400 IE) daglig.

Prolia økte signifikant BMD ved alle kliniske steder som ble målt, i forhold til behandling med placebo ved 3 år: 7,9 % for lumbalcolumna, 5,7 % for total hofte, 4,9 % for lårhals, 6,9 % for trokanter, 6,9 % for distal 1/3 radius og 4,7 % for total kropp (alle p < 0,0001). Ved en prospektivt planlagt undersøkende analyse ble det observert signifikante økninger i BMD ved lumbalcolumna, total hofte, lårhals og trokanter 1 måned etter innledende dose.

Prolia viste en signifikant relativ risikoreduksjon for nye vertebrale brudd: 85 % (1,6 % absolutt risikoreduksjon) ved 1 år, 69 % (2,2 % absolutt risikoreduksjon) ved 2 år og 62 % (2,4 % absolutt risikoreduksjon) ved 3 år (alle p < 0,01).

Behandling av bentap assosiert med adjuvant behandling med aromatasehemmer

Effekten og sikkerheten av Prolia gitt én gang hver 6. måned i 2 år ble undersøkt hos kvinner med ikke-metastatisk brystkreft (252 kvinner i alderen 35–84 år) og T-score for BMD ved baseline på mellom –1,0 og –2,5 ved lumbalcolumna, total hofte eller lårhals. Alle kvinner fikk tilskudd av kalsium (minst 1 000 mg) og D-vitamin (minst 400 IE) daglig.

Den primære effektvariabelen var prosentvis endring i BMD ved lumbalcolumna. Bruddeffekt ble ikke evaluert. Prolia økte signifikant BMD ved alle kliniske steder som ble målt, i forhold til behandling med placebo ved 2 år: 7,6 % for lumbalcolumna, 4,7 % for total hofte, 3,6 % for lårhals, 5,9 % for trokanter, 6,1 % for distal 1/3 radius og 4,2 % for total kropp (alle p < 0,0001).

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Prolia i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av bentap assosiert med hormonbehandling, og i undergrupper av den pediatriske populasjonen under 2 års alder ved behandling av osteoporose. Se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Etter subkutan administrasjon av en dose på 1,0 mg/kg, tilsvarende godkjent dose på 60 mg, var eksponeringen basert på AUC 78 %, sammenlignet med intravenøs administrasjon ved samme dosenivå. Ved en subkutan dose på 60 mg oppsto maksimale denosumabkonsentrasjoner i serum (Cmax) på 6 μg/ml (område 1–17 μg/ml) i løpet av 10 dager (område 2–28 dager).

Biotransformasjon

Denosumab består kun av aminosyrer og karbohydrater som nativt immunglobulin, og vil trolig ikke elimineres via levermetabolisme. Metabolismen og elimineringen forventes å følge clearancebanene for immunglobulin, det vil si nedbryting til små peptider og individuelle aminosyrer.

Eliminasjon

Etter Cmax ble serumnivåene redusert med en halveringstid på 26 dager (område 6–52 dager) over en periode på 3 måneder (område 1,5–4,5 måneder). Hos femtitre prosent (53 %) av pasientene ble det ikke påvist målbare denosumabmengder 6 måneder etter dosering.

Ved subkutan gjentatt dosering på 60 mg én gang hver 6. måned ble det ikke observert noen akkumulasjon eller endring i denosumabs farmakokinetikk over tid. Denosumabs farmakokinetikk ble

ikke påvirket av dannelse av bindende antistoffer mot denosumab, og var tilsvarende for menn og kvinner. Alder (28–87 år), rase og sykdomstilstand (lav benmasse eller osteoporose, prostata- eller brystkreft) ser ikke ut til å påvirke denosumabs farmakokinetikk vesentlig.

Det ble observert en trend mellom høyere kroppsvekt og lavere eksponering, basert på AUC og Cmax. Trenden anses imidlertid ikke å ha klinisk betydning, siden de farmakodynamiske effektene, basert på benomsetningsmarkører og BMD, var konsistente ved et bredt spekter av kroppsvekter.

Linearitet/ikke-linearitet

I dosevarierende studier viste denosumab ikke-lineær, doseavhengig farmakokinetikk med lavere clearance ved høyere doser eller konsentrasjoner, men omtrent doseproporsjonale økninger i eksponeringen for doser på 60 mg og over.

Nedsatt nyrefunksjon

I en studie med 55 pasienter med varierende grad av nyrefunksjon, inkludert pasienter som fikk dialyse, hadde graden av nyresvekkelse ingen effekt på denosumabs farmakokinetikk.

Nedsatt leverfunksjon

Det ble ikke utført noen spesifikk studie av pasienter med nedsatt leverfunksjon. Generelt sett elimineres ikke monoklonale antistoffer via hepatisk-metabolske mekanismer. Farmakokinetikken til denosumab forventes ikke å påvirkes av nedsatt leverfunksjon.

Pediatrisk populasjon

Farmakokinetikkprofilen er ikke vurdert for pediatriske populasjoner.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Ved toksisitetstudier med enkelt og gjentatt dosering hos cynomolgusaper hadde denosumabdoser som førte til 100 til 150 ganger større systemisk eksponering enn anbefalte humane doser, ingen påvirkning på kardiovaskulær fysiologi, fertilitet hos hanner eller hunner eller produsert spesifikk målorgantoksisitet.

Standardtester for å undersøke det gentoksiske potensialet til denosumab er ikke vurdert, siden slike tester ikke er relevante for dette molekylet. På grunn av denosumabs karakter er det usannsynlig at preparatet har gentoksisk potensiale.

Det karsinogene potensialet til denosumab er ikke evaluert ved langsiktige dyrestudier.

Ved prekliniske studier som ble utført på knockout-mus som manglet RANK eller RANKL, ble det observert svekket lymfeknutedannelse hos fosteret. Manglende laktasjon på grunn av hemming av brystkjertelmodning (utvikling av den lobulo-alveolære kjertelen under svangerskap) ble også observert hos knockout-mus som manglet RANK eller RANKL.

I en studie av cynomolgusaper som ble dosert med denosumab med en AUC-eksponering opptil 99 ganger høyere enn human dose (60 mg hver 6. måned) i en periode som tilsvarer svangerskapets

første trimester, ble det ikke påvist tegn til skader hos mor eller foster. Fosterets lymfeknuter ble ikke undersøkt i denne studien.

I en annen studie av cynomolgusaper som gjennom hele svangerskapet ble dosert med denosumab med 119 ganger høyere AUC-eksponering enn human dose (60 mg hver 6. måned), ble det observert økt forekomst av dødfødsler og postnatal mortalitet, unormal benvekst som førte til nedsatt benstyrke, nedsatt hematopoese og feil tannstilling, fravær av perifere lymfeknuter og redusert neonatal vekst. Det ble ikke fastslått noe nivå for ingen observerte bivirkninger for reproduksjonseffekter. Seks måneder etter fødsel ble det observert bedring i de benrelaterte endringene, og det var ingen effekt på tannfrembrudd. Effekten på lymfeknuter og feil tannstilling vedvarte imidlertid, og det ble observert minimal til moderat mineralisering i flere vev hos ett dyr (usikkert om dette er behandlingsrelatert).

Det ble ikke observert tegn til skader på mor før fødselen, og det oppstod sjelden maternelle bivirkninger under fødsel. Utviklingen av melkekjertler hos mor var normal.

Ved prekliniske benkvalitetsstudier hos aper som fikk langvarig denosumabbehandling, ble reduksjoner i benomsetningen assosiert med forbedret benstyrke og normal benhistologi. Kalsiumnivåene ble midlertidig redusert, og paratyroidhormonnivåene midlertidig økt hos aper der eggstokkene var fjernet, og som ble behandlet med denosumab.

Hos hannmus genmodifisert til å uttrykke huRANKL (knock-in-mus), som ble utsatt for et transkortikalt brudd, forsinket denosumab fjerningen av brusk og remodelleringen av bruddcallus, sammenlignet med kontrollgruppen. Denosumab påvirket ikke den biomekaniske styrken negativt.

Knockout-mus (se pkt. 4.6) som manglet RANK eller RANKL, utviste redusert kroppsvekt, redusert benvekst og manglende tannfrembrudd. Hos neonatale rotter ble hemming av RANKL (målet for denosumabterapien) med høye doser av sammenbundet osteoprotegerin og Fc (OPG-Fc) assosiert med hemming av benvekst og tannfrembrudd. Disse endringene var delvis reversible i denne modellen når dosering med RANKL-hemmere ble seponert. Unge primater som fikk denosumabdoser som var 27 og 150 ganger høyere enn (10 og 50 mg/kg dose) ved den kliniske eksponeringen, hadde unormale vekstplater. Derfor kan behandling med denosumab svekke benveksten hos barn med åpne vekstplater og hemme tannfrembrudd.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Eddiksyre, konsentrert* Natriumhydroksid (til pH-justering)* Sorbitol (E420)

Polysorbat 20

Vann til injeksjonsvæsker

* Acetatbuffer dannes ved å blande eddiksyre med natriumhydroksid

6.2Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3Holdbarhet

3 år.

Prolia kan oppbevares i romtemperatur (opptil 25 °C) i originalbeholderen i opptil 30 dager. Etter at Prolia er tatt ut av kjøleskapet, må det brukes innen 30 dager.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 °C – 8 °C).

Skal ikke fryses.

Oppbevar beholderen i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

6.5Emballasje (type og innhold)

1 ml oppløsning i ferdigfylt sprøyte til engangsbruk av glass type I med 27 gauge nål i rustfritt stål, med eller uten nålebeskyttelse.

Nålehetten på den ferdigfylte sprøyten inneholder tørr naturgummi, som er et derivat av lateks (se pkt. 4.4).

Pakningsstørrelser på én, levert i blisterpakning (ferdigfylt sprøyte med eller uten nålebeskyttelse) eller uten blisterpakning (kun ferdigfylt sprøyte).

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Før administrasjon må oppløsningen undersøkes. Ikke injiser løsningen hvis den inneholder partikler, er sløret eller misfarget. Må ikke ristes kraftig. For å unngå ubehag på injeksjonsstedet må den ferdigfylte sprøyten oppnå romtemperatur (opptil 25 °C) før injeksjon. Injiser sakte. Injiser hele innholdet i den ferdigfylte sprøyten. Kast eventuelle legemiddelrester i den ferdigfylte sprøyten.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Nederland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/10/618/001

EU/1/10/618/002

EU/1/10/618/003

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 26. mai 2010

Dato for siste fornyelse: 15. januar 2015

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter