Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Repso (leflunomide) – Preparatomtale - L04AA13

Updated on site: 09-Oct-2017

Medikamentets navnRepso
ATC-kodeL04AA13
Stoffleflunomide
ProdusentTeva B.V.
Tablett, filmdrasjert (tablett).

1.LEGEMIDLETS NAVN

Repso 10 mg filmdrasjerte tabletter

Repso 20 mg filmdrasjerte tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Repso 10 mg filmdrasjerte tabletter

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 10 mg leflunomid.

Hjelpestoffer med kjent effekt

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 97,25 mg laktosemonohydrat og 3,125 mg vannfri laktose.

Repso 20 mg filmdrasjerte tabletter

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 20 mg leflunomid.

Hjelpestoffer med kjent effekt

Hver filmdrasjerte tablett inneholder194,50 mg laktosemonohydrat og 6,25 mg vannfri laktose. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Repso 20 mg filmdrasjerte tabletter

Repso 10 mg filmdrasjerte tablettermarkedsføringstillatelse Hvite, runde filmdrasjerte tabletter, preget med ”10” på en sid og ”L” på den andre.

Mørk beige, triangelformede filmdrasjerte tabl tter, preget med ”20” på en side og ”L” på den andre.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

aktiv revmatoidUtgåttartritt som et sykdomsmodifiserende antirevmatisk middel (DMARD).

aktiv psoriasisartritt

Nylig eller samtidig behandling med hepatotoksiske eller hematotoksiske DMARDs (f.eks. metotreksat) kan føre til økt forekomst av alvorlige bivirkninger, og oppstart av leflunomidbehandlingen må derfor vurderes nøye med hensyn til disse nytte/risiko-aspektene.

Bytte fra leflunomid til annen DMARD uten en forutgående utvaskingsprosedyre (se pkt. 4.4) kan dessuten føre til økt risiko for alvorlige bivirkninger, selv lang tid etter byttet.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med leflunomid bør igangsettes og overvåkes av leger med erfaring i behandling av revmatoid artritt og psoriasisartritt.

Kontroll av alaninaminotransferase (ALAT) eller serumglutamopyruvattransferase (SGPT) og en telling av alle blodceller, inkludert differensialtelling av hvite blodceller og telling av trombocytter, må foretas samtidig og med samme frekvens:

før behandlingstart med leflunomid

hver 2. uke de første seks måneder av behandlingen, og

deretter hver 8. uke (se pkt. 4.4).

Dosering

-Ved revmatoid artritt: leflunomidbehandling innledes vanligvis med en startdose på 100 mg én gang daglig i 3 dager. Ved å utelate startdosen kan risikoen for bivirkninger reduseres (se pkt 5.1)

Anbefalt vedlikeholdsdose er 10-20 mg leflunomid én gang daglig avhengig av hvor alvorlig (aktiv) sykdommen er

-Ved psoriasisartritt: leflunomidbehandling innledes med en startdose på 100 mg én gang daglig i 3 dager.

Anbefalt vedlikeholdsdose er 20 mg leflunomid én gang daglig (se pkt. 5.1).

Innsettende terapeutisk effekt sees vanligvis etter 4 til 6 uker og kan forbedres ytterligere i opp til 4 til 6 måneder.

Ingen dosejusteringer er anbefalt hosmarkedsføringstillatelsepasienter med lett nedsatt nyrefunksjon. Ingen dosejusteringer er nødvendig hos pasienter over 65 år.

Pediatrisk populasjon

Repso anbefales ikke til pasienter under 18 år da sikkerhet og effekt ikke har blitt fastslått for behandling av juvenil revmatoid artritt (se pkt. 5.1 og 5.2).

Administrasjonsmåte

Repso tabletter er tabletter til oral bruk. Tablettene bør svelges hele med en tilstrekkelig mengde væske. Absorpsjonsgraden av leflunomid påvirkes ikke av samtidig inntak av mat.

4.3Kontraindikasjoner

 

Overfølsomhet (spesielt ved tidligere Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse,

 

Utgått

 

erythema multiforme) overfor virkestoffet, overfor den viktigs aktive metabolitten

 

teriflunomid eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Pasienter med alvorlig immunsvikt, f.eks. AIDS

Pasienter med signifikant nedsatt benmargsfunksjon eller signifikant anemi, leukopeni, nøytropeni eller trombocytopeni av andre grunner enn revmatoid artritt eller psoriasisartritt

Pasienter med alvorlige infeksjoner (se pkt. 4.4)

Pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon, da det ikke foreligger tilstrekkelig klinisk erfaring hos denne pasientgruppen

Pasienter med alvorlig hypoproteinemi, f.eks. nefrotisk syndrom

Gravide eller fertile kvinner som ikke bruker sikker prevensjon under behandling med leflunomid, og deretter så lenge plasmanivåene av den aktive metabolitten er over 0,02 mg/l (se pkt. 4.6). Graviditet må utelukkes før oppstart av leflunomidbehandling

Ammende kvinner (se pkt. 4.6)

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Samtidig behandling med hepatotoksiske eller hematotoksiske DMARDs (f.eks. metotreksat) frarådes.

Den aktive metabolitten til leflunomid, A771726, har lang halveringstid, vanligvis 1 til 4 uker. Alvorlige bivirkninger kan oppstå (f.eks. hepatotoksisitet, hematotoksisitet eller allergiske reaksjoner, se nedenfor), selv om behandlingen med leflunomid er avsluttet. Dersom slike tilstander inntreffer, eller dersom A771726 av andre grunner raskt må fjernes fra kroppen, må utvaskningsprosedyren følges. Prosedyren kan gjentas når det er klinisk nødvendig.

For utvaskingsprosedyre og andre anbefalinger i tilfeller der graviditet er ønskelig, eller dersom utilsiktet graviditet skulle oppstå, se pkt. 4.6.

Leverpåvirkninger

Sjeldne tilfeller av alvorlig leverskade, inkludert tilfeller med fatal utgang, er rapportert under

ALAT (SGPT) må kontrolleres før behandlingsstart med leflunomid og med samme frekvens som telling av alle blodceller (hver 2. uke) de første seks måneder av behandlingen, deretter hver 8. uke.

Ved forhøyet ALAT (SGPT) på mellom 2 og 3 ganger øvre normalverdi, bør dosereduksjon fra 20 mg til 10 mg vurderes og monitorering må foretas ukentlig. Hv s ALAT (SGPT)-økning over 2 ganger øvre normalverdi vedvarer, eller hvis ALAT øker til over 3 ganger øvre normalverdi, må behandling med leflunomid avsluttes og utvaskingsprosedyre settes i gang. Det anbefales å fortsette monitorering av leverenzymer etter avsluttet behandling med leflunomid til leverenzymnivåene har sunket til det normale.

På grunn av muligheten for levertoksiske tilleggseffekter, anbefales det at alkoholinntak unngås under behandling med leflunomid.

behandling med leflunomid. De fleste tilfeller oppstod i løpet av de første seks måneder av behandling. Samtidig behandling medmarkedsføringstillatelseandre levertoksiske legemidler var ofte til stede. Det er meget viktig at monitoreringsanbefalingene følges nøye.

Siden den aktive metabolittenUtgåttil leflunomid, A771726, er sterk proteinbundet og utskilles via

levermetabolisme og biliær sekresjon, er det ventet at plasmanivået av A771726 er forhøyet hos pasienter med hypopro einemi. Leflunomid er kontraindisert hos pasienter med alvorlig hypoproteinemi eller nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3).

Kolitt

Kolitt, inkludert mikroskopisk kolitt har blitt rapportert hos pasienter som behandles med leflunomid. Hos pasienter som behandles med leflunomid og som opplever uforklarlig kronisk diaré, bør egnede diagnostiske prosedyrer utføres.

Hematologiske reaksjoner

Både ALAT og en telling av alle blodceller, inkludert differensialtelling av hvite blodceller og trombocytter, må utføres før behandlingen med leflunomid innledes, hver 2. uke de første 6 månedene av behandlingen og deretter hver 8. uke.

Risikoen for hematologiske forstyrrelser er økt hos pasienter som tidligere har hatt anemi, leukopeni og/eller trombocytopeni, og hos pasienter med nedsatt benmargsfunksjon eller som har risiko for benmargssuppresjon. Dersom slike effekter oppstår, bør man vurdere en utvaskingsprosedyre (se nedenfor) for å redusere plasmanivåene av A771726.

Ved alvorlige hematologiske reaksjoner, inkludert pancytopeni, må behandlingen med Repso og annen myelosuppressiv behandling som gis samtidig avbrytes, og utvaskingsprosedyre innledes.

Kombinasjon med andre behandlingsregimer

Samtidig bruk av leflunomid og antimalariamidler brukt ved revmatiske sykdommer (f.eks. klorokin og hydroksyklorokin), intramuskulært eller peroralt gull, D-penicillamin, azatioprin og andre immunsuppressive midler inkludert tumornekrosefaktor alfa-hemmere er ikke tilskrekkelig undersøkt i randomiserte studier på nåværende tidspunkt (unntatt metotreksat, se pkt. 4.5). Risikoen assosiert med kombinasjonsbehandling, særlig ved langtidsbehandling, er ukjent. Siden slik behandling kan føre til additiv eller til og med synergistisk toksisitet (f.eks. hepato- eller hematotoksisitet), er kombinasjon med annet sykdomsmodifiserende antirevmatikum (f.eks. metotreksat) ikke tilrådelig.

Samtidig bruk av teriflunomid og leflunomid er ikke anbefalt siden leflunomid er modersubstansen til teriflunomid.

Bytte til annen behandling

(f.eks. metotreksat), uten at en utvaskingsprosedyre er gjennomført (se nedenfor), øke muligheten for tilleggsrisiko selv lenge etter byttet (dvs. kinetiske interaksjoner, organtoksisitet).

På lignende måte kan ny behandling med hepatotoksiske eller hem totoksiske legemidler (f.eks. metotreksat) føre til økt forekomst av bivirkninger. Oppstart av lef unomidbehandling skal derfor vurderes nøye med hensyn til disse nytte/risiko-aspektene, og det anbefales grundigere kontroll i den innledende fasen etter legemiddelbyttet.

Siden leflunomid forblir lenge i kroppen,markedsføringstillatelsekan bytte til et annet sykdomsmodifis r nde antirevmatikum

Hudreaksjoner

Ved ulcerøs stomatitt bør behandling med leflunomid seponeres.

Svært sjeldne tilfeller av Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse og legemiddelutslett med eosinofili og systemis symptomer (DRESS) er rapportert hos pasienter behandlet med leflunomid. Så snar hud- og/eller slimhinnereaksjoner observeres, noe som styrker mistanken om slike alvorlige reaksjoner, skal behandlingen med Repso og andre mulige assosierte behandlinger avbrytes,Utgåttog u vaskingsprosedyre av leflunomid straks igangsettes. I slike tilfeller er en fullstendig utvasking meget vik ig, og ny behandling med leflunomid er kontraindisert (se pkt. 4.3).

Pustuløs psoriasis og forverret psoriasis har blitt rapportert etter bruk av leflunomid. Avslutning av behandlingen kan vurderes utifra hensyn til pasientens sykdom og sykdomshistorie.

Infeksjoner

Det er kjent at legemidler med immunsuppressive egenskaper, som leflunomid, kan føre til at pasienter blir mer mottakelige for infeksjoner, inklusive opportunistiske infeksjoner. Infeksjoner kan få et mer alvorlig forløp, og kan derfor kreve tidlig og aggressiv behandling. Hvis alvorlige, ukontrollerte infeksjoner skulle forekomme, kan det bli nødvendig å avbryte leflunomidbehandlingen og utføre en utvaskingsprosedyre som beskrevet nedenfor.

Sjeldne tilfeller av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er blitt rapportert hos pasienter som fikk leflunomid sammen med andre immunsuppressiva.

Før behandlingen starter bør alle pasienter sjekkes for aktiv og inaktiv (latent) tuberkulose i henhold til lokale retningslinjer. Dette kan inkludere medisinsk historie, mulig tidligere kontakt med tuberkulose, og/eller passende screening slik som røntgen, tuberkulintest og/eller ”interferon-gamma release assay” (IGRA-test). Forskrivere må huske risikoen for falske negative tuberkulintestresultater, særlig hos

pasienter som er alvorlig syke eller immunkompromitterte. Pasienter med tuberkulose i sykdomshistorien bør følges nøye opp pga. muligheten for reaktivering av infeksjonen.

Respiratoriske reaksjoner

Interstitiell lungesykdom og sjeldne tilfeller av pulmonal hypertensjon er rapportert under behandling med leflunomid (se pkt. 4.8). Risikoen for at dette kan inntreffe er økt hos pasienter med interstitiell lungesykdom i anamnesen. Interstitiell lungesykdom er en potensielt livstruende tilstand som kan oppstå akutt mens behandling pågår. Lungesymptomer som hoste og dyspné kan være grunnlag for seponering av behandlingen og for eventuelle videre undersøkelser.

Perifer nevropati

Tilfeller av perifer nevropati har blitt rapportert hos pasienter som tar Repso. Seponering av Repso førte til bedring hos de fleste pasientene. Imidlertid var det stor variasjon i endelig utfall, dvs. hos noen pasienter gikk nevropatien helt tilbake, mens andre pasienter fikk vedvarende symptomer. Alder

over 60 år, samtidig bruk av nevrotoksiske legemidler og diabetes kan øke risikoen for perifer

nevropati. Hvis en pasient som tar Repso utvikler perifer nevropati, bør seponering og

utvaskingsprosedyre vurderes (se pkt. 4.4).

Blodtrykk

markedsføringstillatelse

 

Blodtrykket må kontrolleres før start av leflunomidbehandling, og deretter med jevne mellomrom. Reproduksjon (anbefalinger for menn)

Mannlige pasienter skal gjøres oppmerksomme på risikoen for føtal toksisitet forårsaket av far. Sikker prevensjon skal brukes under leflunomidbehandling.

Det finnes ingen spesifikke data vedrørende risikoen for føtal toksisitet forårsaket av far under behandling. Dyrestudier har ikke blitt utført for å evaluere denne spesifikke risikoen. For å minimalisere eventuell risiko, bør menn som ønsker å gjøre en kvinne gravid vurdere å seponere leflunomid, samt ta 8 g kolestyramin 3 ganger daglig i 11 dager eller 50 g aktivt kull 4 ganger daglig i 11 dager.

I begge tilfeller foretasUtgåttførste måling av plasmakonsentrasjone av A771726 etter avsluttet inntak av kull/kolestyramin. Deretter m les den igjen etter en periode på minst 14 dager. Hvis begge målingene viser plasmakonsentrasjoner under 0,02 mg/l, og behandlingspausen har vart i minst 3 måneder, er risikoen for føtal toksisi et svært lav.

Utvaskingsprosedyre

Kolestyramin 8 g administreres 3 ganger daglig. Alternativt gis 50 g aktivt kull 4 ganger daglig. Varigheten av en fullstendig ”wash out” er vanligvis 11 dager, men kan endres avhengig av kliniske verdier og laboratoriefunn.

Laktose

Repso inneholder laktose. Pasienter med sjeldne, arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjonsstudier har kun blitt utført på voksne.

Et økt antall bivirkninger kan forekomme ved ny eller samtidig behandling med levertoksiske eller hematotoksiske legemidler, eller hvis leflunomidbehandlingen etterfølges av slike legemidler uten en utvaskingsperiode på forhånd (se også veiledning vedrørende kombinasjon med andre behandlinger, pkt. 4.4). Derfor er grundigere kontroll av leverenzymer og hematologiske parametre anbefalt i den første perioden etter legemiddelbytte.

Metotreksat

I en liten (n = 30) studie hvor leflunomid (10 – 20 mg daglig) ble gitt samtidig med metotreksat (10 - 25 mg ukentlig) så man en økning i leverenzymer på 2-3 ganger utgangsnivåene hos 5 av

30 pasienter. Nivåene normaliserte seg igjen hos alle pasientene, hos 2 ved fortsatt behandling med begge legemidler og hos 3 etter seponering av leflunomid. Økning i leverenzymer over 3 ganger utgangsnivåene ble observert hos 5 andre pasienter. Alle disse tilfellene normaliserte seg også, 2 ved fortsatt behandling med begge legemidlene og 3 etter seponering av leflunomid.

Det ble ikke observert noen farmakokinetiske interaksjoner mellom leflunomid (10 - 20 mg daglig) og metotreksat (10 - 25 mg ukentlig) hos pasienter med revmatoid artritt.

Vaksinasjoner

Ingen kliniske data vedrørende effektenmarkedsføringstillatelseog sikkerheten av vaksinasjon r under leflunomidbehandling

foreligger. Vaksinasjon med levende vaksiner er imidlertid ikke anbefalt. D t bør tas hensyn til den lange halveringstiden til leflunomid, dersom man vurderer vaksinasjon med levende vaksine etter seponering av Repso.

Warfarin og andre antikoagulantia av kumarintype

Tilfeller av økt protrombintid har blitt rapportert ved samtidig bruk av leflunomid og warfarin. En farmakodynamisk interaksjon mellom warfarin og A771726 ble sett i en klinisk farmakologisk studie (se under). Nøye oppfølging og monitorering av internasjonalt normalisert ratio (INR) anbefales derfor når warfarin eller andre kumarin-antikoagulant r brukes samtidig.

NSAIDs/kortikosterioder

Hvis pasienten allerede bruker ikke-steroide antiinflammatorisk legemidler (NSAIDs) og/eller kortikosteroider, kanUtgåttdisse brukes videre etter oppstart av leflunomid.

Påvirkning av andre le emidler på leflunomid

Kolestyramin eller aktivt kull

Det anbefales at pasienter som får leflunomid, ikke behandles med kolestyramin eller aktivt kull, fordi dette fører til en rask og signifikant reduksjon i plasmakonsentrasjonen av A771726 (den aktive metabolitten til leflunomid, se også pkt. 5). Det antas at mekanismen er avbrytelse av enterohepatisk kretsløp og/eller gastrointestinal dialyse av A771726.

CYP450-hemmere og induktorer

In vitro inhiberingsstudier med humane levermikrosomer tyder på at cytokrom P450 (CYP) 1A2, 2C19 og 3A4 er involvert i biotransformasjon av leflunomid. En in vivo interaksjonsstudie med leflunomid og cimetidin (uspesifikk svak cytokrom P450-hemmer) har ikke vist signifikant påvirkning på A771726-eksponering. Etter samtidig administrering av en enkeltdose med leflunomid til personer som fikk flere doser av rifampicin (uspesifikk cytokrom P450-induktor), økte maksimumnivåene av A771726 med ca. 40 %, mens AUC ikke ble endret signifikant. Virkningsmekanismen er ukjent.

Påvirkning av leflunomid på andre legemidler

Orale prevensjonsmidler

I en studie hvor leflunomid ble gitt samtidig med en trifasisk p-pille inneholdende 30 mikrogram etinyløstradiol til friske frivillige kvinner, ble ikke antikonsepsjonseffekten redusert, og A771726- farmakokinetikken var innenfor de forventede områdene. En farmakokinetisk interaksjon med orale prevensjonsmidler ble sett med A771726 (se nedenfor).

De følgende farmakokinetiske og farmakodynamiske interaksjonsstudiene ble utført med A771726 (aktiv hovedmetabolitt av leflunomid). Siden tilsvarende legemiddelinteraksjoner ikke kan utelukkes for leflunomid ved anbefalte doser, bør de følgende studieresultatene og anbefalingene tas i betraktning hos pasienter som behandles med leflunomid:

Påvirkning på repaglinid (CYP2C8-substrat)

Etter gjentatte doser av A771726 var det en økning i gjennomsnittlig Cmaks og AUC (henholdsvis 1,7 ganger og 2,4 ganger) for repaglinid, noe som tyder på at A771726 er en hemmer av CYP2C8 in vivo. Derfor anbefales oppfølging av pasienter som også bruker legemidler som metaboliseres av CYP2C8, som repaglinid, paklitaksel, pioglitason eller rosiglitason, siden disse kan få økt eksponering.

Gjentatte doser av A771726 reduserte gjennomsnittlig Cmaks og AUC for koffein (CYP1A2-substrat) med henholdsvis 18 % og 55 %, noe som tyder på at A771726 er en sv k induktor av CYP1A2 in vivo. Legemidler som metaboliseres av CYP1A2 (som dulokse n, a osetron, teofyllin og tizanidin) bør derfor brukes med forsiktighet under behandlingen, siden effekten av disse legemidlene kan bli redusert.

Påvirkning på organisk aniontransportør 3 (OAT3)-subst ater

Etter gjentatte doser av A771726 var det en økning gjennomsnittlig Cmaks og AUC (henholdsvis 1,43 ganger og 1,54 ganger) for cefaklor, noe som ty er på at A771726 er en hemmer av OAT3 in vivo. Forsiktighet er derfor påkrevd ved samtidig b handling med OAT3-substrater som cefaklor, benzylpenicillin, ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat og zidovudin.

Påvirkning på koffein (CYP1A2-substrat)markedsføringstillatelse

Påvirkning på BCRPUtgått(brystkref resistensprotein) og/eller organisk aniontransporterende polypeptid B1 og B3 (OATP1B1/B3)-subs rater

Etter gjentatte doser av A771726 var det en økning i gjennomsnittlig Cmaks og AUC (henholdsvis 2,65 ganger og 2,51 ganger) for rosuvastatin. Økningen i plasmaeksponering av rosuvastatin hadde imidlertid ingen tydelig innvirkning på HMG-CoA-reduktaseaktivitet. Ved samtidig bruk bør dosen av rosuvastatin ikke overstige 10 mg en gang daglig. For andre BCRP-substrater (f.eks. metotreksat, topotekan, sulfasalazin, daunorubicin, doksorubicin) og OATP-familien, spesielt HMG-CoA- reduktasehemmere (f.eks. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotreksat, nateglinid, repaglinid, rifampicin), bør forsiktighet utvises ved samtidig behandling. Pasienter bør følges nøye opp med hensyn til tegn og symptomer på for høy eksponering for legemidlene, og dosereduksjon av disse legemidlene bør vurderes.

Påvirkning på orale prevensjonsmidler (0,03 mg etinyløstradiol og 0,15 mg levonorgestrel)

Etter gjentatte doser av A771726 var det en økning i gjennomsnittlig Cmaks og AUC0-24 (henholdsvis 1,58 ganger og 1,54 ganger) for etinyløstradiol og i gjennomsnittlig Cmaks og AUC0-24 (henholdsvis 1,33 ganger og 1,41 ganger) for levonorgestrel. Selv om denne interaksjonen ikke er antatt å påvirke effekten av orale prevensjonsmidler, så bør det tas i betraktning ved valg av oralt prevensjonsmiddel.

Påvirkning på warfarin (CYP2C9-substrat)

Gjentatte doser av A771726 hadde ingen påvirkning på farmakokinetikken til S-warfarin, noe som tyder på at A771726 ikke er en induktor eller hemmer av CYP2C9. En 25 % reduksjon i maksimumsnivå av internasjonalt normalisert ratio (INR) ble imidlertid sett når A771726 ble gitt sammen med warfarin sammenlignet med warfarin alene. Nøye oppfølging og kontroll av INR er derfor anbefalt når warfarin brukes samtidig.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Den aktive metabolitten av leflunomid, A771726, mistenkes å forårsake alvorlige misdannelser ved bruk under graviditet. Repso er kontraindisert ved graviditet (se pkt. 4.3).

Kvinner i fertil alder må bruke adekvat prevensjon under og opp til 2 år etter behandling (se punktet “Behandlingspause” nedenfor) eller opp til 11 dager etter behandlingen (se punktet “Utvaskingsprosedyre” nedenfor).

Pasienten skal informeres om å kontakte lege hvis menstruasjonen er forsinket eller det er annet som kan tyde på graviditet, slik at graviditetstestmarkedsføringstillatelsekan utføres. Hvis graviditetstest n r positiv, må legen og pasienten diskutere risiko ved graviditet. Det er mulig at hurtig reduksjon av pla makonsentrasjonen

til den aktive metabolitten, med oppstart av nedenfor beskrevne eliminasjonsprosedyre ved første tegn på uteblitt menstruasjon, kan redusere den mulige skadevirkning av leflunomid på fosteret.

En liten prospektiv studie fulgte en gruppe kvinner (n = 64) som b e gravide uten at det var planlagt og som tok leflunomid i en periode inntil tre uker etter befruktning og etter dette gjennomgikk en prosedyre med legemiddelutvasking. Ingen signifikante forskjeller (p = 0,13) ble sett i totalantallet av store strukturelle misdannelser (5,4 %) sammenlignet med en av sammenligningsgruppene (4,2 % i en gruppe med samme sykdom [n = 108] og 4,2 % i friske g avide kvinner [n = 78]).

For kvinner som behandles med leflunomid, og om ønsker å bli gravide, anbefales én av følgende prosedyrer for å sikre at fosteret ikke blir ksponert for toksiske konsentrasjoner av A771726 (dvs. under 0,02 mg/l):

Behandlingspause

Plasmanivået av A771726Utgåttkan forventes å være over 0,02 mg/l en lang periode. Konsentrasjonen kan forventes å synke til under 0,02 mg/l ca. 2 år etter seponering av leflunomid.

Etter 2 års behandlingspause, foretas første måling av plasmakonsentrasjonen av A771726. Deretter må plasmakonsentrasjonen måles igjen etter en periode på minst 14 dager. Hvis begge disse målingene viser konsentrasjoner under 0,02 mg/l, forventes ikke teratogen risiko.

For ytterligere informasjonen om plasmakonsentrasjonstesten, vennligst kontakt innehaver av markedsføringstillatelsen eller den lokale representanten (se pkt. 7).

Utvaskingsprosedyre

Etter seponering av leflunomid gis:

8 g kolestyramin 3 ganger daglig i 11 dager.

alternativt 50 g aktivt kull 4 ganger daglig i 11 dager.

Selv etter en av ovenstående utvaskingsprosedyrer, er det nødvendig med to separate tester med minst 14 dagers mellomrom og en pause på halvannen måned fra første gang plasmakonsentrasjonen er under 0,02 mg/l til befruktning skjer.

Fertile kvinner bør informeres om at en pause på 2 år etter behandlingsstopp er nødvendig før de kan bli gravide. Hvis en pause på opp til ca. 2 år med sikker prevensjon ikke anses som praktisk gjennomførbart, kan en profylaktisk utvaskingsprosedyre anbefales.

Både kolestyramin og aktivt kull kan påvirke absorpsjonen av østrogener og progestogener, slik at sikker prevensjon ikke kan garanteres med p-piller under utvaskingsprosedyren med kolestyramin eller aktivt kull. Alternative prevensjonsmetoder anbefales.

Amming

Dyrestudier indikerer at leflunomid og dets metabolitter utskilles i morsmelk. Ammende kvinner skal derfor ikke bruke leflunomid.

Fertilitet

Resultater fra fertilitetsstudier på dyr viste ingen effekt på fertiliteten hos hanner og hunner, men negative effekter på forplantningsorganer hos hanner ble sett i toksisitetsstudier med gjentatt dosering (se pkt. 5.3).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Ved bivirkninger som svimmelhet, kan pasientens konsentrasjonsevne og r aksjonsevne svekkes. I slike tilfeller bør pasienten ikke kjøre bil eller betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

De hyppigst rapporterte bivirkningenemarkedsføringstillatelsemed leflunomid e : mild økning av blodtrykket, leukopeni, Tabell over bivirkninger

parestesi, hodepine, svimmelhet, diaré, kvalme, oppkast, påvirkning av munnslimhinnen (f.eks. aftøs stomatitt, munnsår), abdominalsmerter, økt hårtap, eksem, utslett (inkludert makulopastuløst utslett), pruritus, tørr hud, tenosynovitt, økning av CK, anoreksi, vekttap (vanligvis ubetydelig), asteni, milde allergiske reaksjoner og forhøyede leverparam tre (transaminase [spesielt ALAT], sjeldnere gamma GT, alkalisk fosfatase, bilirubin).

FrekvensgrupperingerUtgåtter definert i henhold til følgende konvensjon: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne

(≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Sjeldne: alvorlige infeksjoner, inklusive sepsis som kan være fatal

Som andre legemidler med immunsuppressiv effekt, kan leflunomid øke mottakeligheten for infeksjoner, inklusive opportunistiske infeksjoner (se også pkt. 4.4). Derfor kan den totale forekomsten av infeksjoner øke (spesielt rhinitt, bronkitt og pneumoni).

Godartede, ondartede og uspesifiserte svultser (inkludert cyster og polypper)

Risiko for malignitet, særlig lymfoproliferative sykdommer, er økt under behandling med visse immunsuppressive legemidler.

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

Vanlige:

leukopeni (leukocytter > 2 g/l)

Mindre vanlige:

anemi, mild trombocytopeni (trombocytter < 100 g/l)

Sjeldne:

pancytopeni (antagelig via antiproliferativ mekanisme), leukopeni

Mindre vanlige: Svært sjeldne:
Ikke kjent:

 

(leukocytter < 2 g/l), eosinofili

Svært sjeldne:

agranulocytose

Nylig eller samtidig behandling eller sammenhengende bruk av potensielle myelotoksiske midler kan være assosiert med økt risiko for hematologiske effekter.

Forstyrrelser i immunsystemet

 

Vanlige:

milde allergiske reaksjoner

Svært sjeldne:

alvorlige anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner, vaskulitt, inkludert

 

kutan nekrotiserende vaskulitt

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Vanlige:

økning av CK

Mindre vanlige:

hypokalemi, hyperlipidemi, hypofosfatemi

Sjeldne:

økning av LDH

Ikke kjent:

hypourikemi

 

Psykiatriske lidelser

 

 

Mindre vanlige:

angst

 

Nevrologiske sykdommer

 

Vanlige:

parestesi, hodepine, svimmelhet, perifer nevropa

Hjertesykdommer

 

markedsføringstillatelse

 

 

Vanlige:

mild økning av blodtrykket

Sjeldne:

alvorlig økning av blodtrykket

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Sjeldne:

interstitiell lungesykdom (inkl. interstitiell pneumoni) som kan være

 

livstruende

 

Ikke kjent:

pulmonal hypertensjon

Gastrointestinale sykdommer

 

Vanlige:

diaré, kvalme, oppk st, påvirkning av munnslimhinnen (f.eks. aftøs

 

stomatitt, munnsår), abdominalsmerter; kolitt, inkludert mikroskopisk

 

kolitt, som lymfocytisk kolitt, kollagen kolitt

Mindre vanlige:

smaksfors yrrelser

Svært sjeldne:

pankreatitt

 

Sykdommer i lever og galleveier

 

Vanlige:

Utgått

 

forhøyede leverparametre (transaminaser [spesielt ALAT], sjeldnere

 

gamma GT, alkalisk fosfatase, bilirubin)

Sjeldne:

hepatitt, gulsott/kolestase

Svært sjeldne:

alvorlig leverskade som leversvikt og akutt levernekrose som kan være

 

fatal

 

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige: økt hårtap, eksem, utslett (inkludert makulopapuløst utslett), pruritus, tørr hud

urtikaria

toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme

kutan lupus erythematosus, pustuløs psoriasis eller forverret psoriasis, legemiddelutslett med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS)

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

Vanlige: tenosynovitt

Symptomer

Mindre vanlige: seneruptur

Sykdommer i nyre og urinveier

Ikke kjent: nyresvikt

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

Ikke kjent: marginal (reversibel) reduksjon av spermiekonsentrasjon, totalt spermieantall og hurtig progressiv bevegelighet

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Vanlig:anoreksi, vekttap (vanligvis ubetydelig), asteni

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

opp til fem ganger anbefalt daglig dose, og akutt overdose hos voksne og barn har vært rapportert. Ingen bivirkninger ble rapportert i majoriteten av enkeltrapporter med overdose. Bivirkninger i samsvar med sikkerhetsprofilen for leflunomid var: abdominalsmerter, kvalme, diaré, forhøyede leverenzymer, anemi, leukopeni, pruritus og utslett.

Behandling

Det har vært rapportert kronisk overdosemarkedsføringstillatelsehos pasienter som daglig h r inntatt leflunomid i doser på

Ved overdose eller forgiftning anbefales d t å gi kolestyramin eller aktivt kull for å fremskynde utskillelsen. Kolestyramin gitt peroralt i en dose på 8 g tre ganger daglig i 24 timer til tre friske frivillige, reduserte plasmanivået av A771726 med ca. 40 % i løpet av 24 timer og med 49 % - 65 % i løpet av 48 timer.

Administrering av aktivtUtgåttkull (pulver blandet ut en suspensjon), enten peroralt eller via sonde (50 g hver 6. time i 24 timer), har vist seg å redusere plasmakonsentrasjonen av den aktive metabolitten A771726 med 37 % i løpet av 24 timer og med 48 % i løpet av 48 timer.

Disse utvaskingsprosedyrene kan gjentas hvis klinisk nødvendig.

Studier med både hemodialyse og CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) indikerer at A771726, hovedmetabolitten til leflunomid, ikke er dialyserbar.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: selektive immunsuppressiver, ATC-kode: L04A A13.

Farmakologi hos mennesker

Leflunomid er et sykdomsmodifiserende antirevmatisk legemiddel med antiproliferative egenskaper.

Farmakologi hos dyr

Leflunomid er effektivt i dyremodeller med artritt og andre autoimmune sykdommer og transplantasjon, særlig hvis det gis i løpet av sensibiliseringsfasen. Det har immunmodulerende/immunsuppressive karakteristika, virker som et antiproliferativt middel og har antiinflammatoriske egenskaper. Leflunomid har i dyremodeller vist best beskyttende effekt på autoimmune sykdommer når det blir gitt tidlig i sykdomsforløpet.

In vivo blir leflunomid raskt og nærmest fullstendig metabolisert til A771726, som er aktivt in vitro og som antas å være ansvarlig for den terapeutiske effekten.

Virkningsmekanisme

A771726, den aktive metabolitten til leflunomid, hemmer det humane enzymet dihydroorotat-dehydrogenase (DHODH) og viser antiproliferativ aktivitet.

Klinisk effekt og sikkerhet

Revmatoid artritt

Effekten av leflunomid i behandlingen av revmatoid artritt er vist i 4 kontroll rte studier (1 i fase II og 3 i fase III). I fase II-studien, studie YU203, ble 402 personer med aktiv revmatoid artritt randomisert til placebo (n = 102), leflunomid 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) eller 25 mg daglig (n = 104).

Behandlingen varte i 6 måneder.

Alle leflunomidpasientene i fase III-studiene fikk en startdose på 100 mg i 3 dager.

I studie MN301 ble 358 personer med aktiv revmatoid artritt randomisert til leflunomid 20 mg daglig (n = 133), sulfasalazin 2 g daglig (n = 133) eller placebo (n = 92). Behandlingen varte i 6 måneder.

(n = 182), metotreksat 7,5 mg pr. uke økende til 15 mg pr. uke (n = 182) eller placebo (n = 118). Alle pasienter fikk 1 mg folat 2 anger daglig. Behandlingen varte 12 måneder.

Studie MN303 var en valgfri 6-måneders blindet

ortsettelse av MN301 uten placeboarmen, hvilket ga

en 12-måneders sammenligning av leflunomid og

ulfasalazin.

 

I studie MN302 ble 999 personer med a

tiv r vmatoid artritt randomisert

leflunomid 20 mg daglig

(n = 501) eller metotreksat 7,5 mg pr. u

e ø ende til 15 mg pr. uke (n = 498). Folattilskudd var

valgfritt og ble bare benyttet av 10 % v pasientene. Behandlingen varte

12 måneder.

markedsføringstillatelse

I studie US301 ble 482 personer med aktiv revmatoid artritt randomisert til leflunomid 20 mg daglig

Utgått

 

 

 

Leflunomid ved en daglig dose på minst 10 mg (10 – 25 mg i studie YU203, 20 mg i studiene MN301 og US301) var statistisk signifikant bedre enn placebo når det gjaldt å redusere tegn og symptomer på revmatoid artritt i alle 3 placebo-kontrollerte studier. ACR (American College of Rheumatology)- responsratene i studie YU203 var 27,7 % for placebo, 31,9 % for 5 mg, 50,5 % for 10 mg og 54,5 % for 25 mg daglig. I fase III-studiene var ACR-responsratene for leflunomid 20 mg/dag versus placebo 54,6 % versus 28,6 % (studie MN301) og 49,4 % versus 26,3 % (studie US301). Etter 12 måneder med aktiv behandling var ACR-responsratene hos leflunomidpasientene 52,3 % (studie MN301/303), 50,5 % (studie MN302) og 49,4 % (studie US301) sammenlignet med 53,8 % (studie MN301/303) hos sulfasalazinpasienter, 64,8 % (studie MN302) og 43,9 % (studie US301) hos metotreksatpasienter. I studie MN302 hadde leflunomid signifikant mindre effekt enn metotreksat. Det ble imidlertid ikke observert signifikante forskjeller mellom leflunomid og metotreksat når det gjaldt de primære effektparametrene i studie US301. Ingen forskjeller ble observert mellom leflunomid og sulfasalazin (studie MN301). Effekten av leflunomidbehandling ble observert innen 1 måned, og den stabiliserte seg innen 3 - 6 måneder og fortsatte gjennom behandlingsforløpet.

En randomisert, dobbeltblindet, parallellgruppestudie sammenlignet den relative effekten av to ulike daglige vedlikeholdsdoser av leflunomid, 10 mg og 20 mg. Resultatene viser at en vedlikeholdsdose

Studier etter markedsføring

på 20 mg var mer effektiv enn 10 mg, på den annen side var sikkerhetsprofilen gunstigere for vedlikeholdsdosen på 10 mg.

Pediatrisk populasjon

Leflunomid er blitt undersøkt i en enkelt multisenter, randomisert, dobbeltblindet, kontrollert studie med 94 pasienter (47 per arm) med polyartikulær juvenil revmatoid artritt (JRA). Pasientene var 3–17 år gamle med aktiv polyartikulær JRA uavhengig av type ved debut og de var ikke tidligere behandlet med metotreksat eller leflunomid . I denne studien var startdosen og vedlikeholdsdosen av leflunomid valgt ut ifra tre vektklasser: < 20 kg, 20-40 kg, og > 40 kg. Etter 16 uker med behandling var forskjellen i responsratene statistisk signifikant i favør av metotreksat for JRA ”Definition of Improvement (DOI)” ≥ 30 % (p = 0,02). Blant de som fikk effekt av behandlingen, varte responsen i 48 uker (se pkt. 4.2).

Mønsteret for bivirkninger av leflunomid og metotreksat ser ut til å være likt, men dosene brukt hos de lettere pasientene gav relativ lav eksponering (se pkt. 5.2). Disse dataene gir ikke grunnlag for anbefaling av en effektiv og sikker dose.

Psoriasisartritt

Leflunomid 20 mg daglig var signifikant bedre enn placebo med hensyn til reduksjon av

Effekten av leflunomid ble vist i enmarkedsføringstillatelsekontrollert, randomisert, dobbeltblind t studie av 188 pasienter med psoriasisartritt behandlet med 20 mg daglig (studie 3L01). Behandlingstiden var 6 måneder.

artrittsymptomer hos pasienter med psoriasisartritt: PsARC (P oriatic Arthritis treatment Response

Criteria)-responsratene var 59 % i leflunomidgruppen og 29,7 % i placebogruppen ved 6 måneder

(p < 0,0001). Effekten av leflunomid hva angår funksjo sforbedring og reduksjon av hudlesjoner var begrenset.

En randomisert klinisk studie undersøkte r sponsraten for klinisk effekt hos pasienter med tidlig RA

som ikke hadde brukt DMARDs tidlige e (n = 121) som fikk enten 20 mg eller 100 mg leflunomid i to parallelle grupper i løpet av den innledende tre dagers dobbeltblinde perioden. Den innledende perioden ble fulgt av en ikke-blindet vedlikeholdsperiode på tr måneder, der begge grupper fikk

20 mg leflunomid daglig.UtgåttDet ble ikke sett noen økt samlet fordel i studiepopulasjonen ved bruk av startdose. Sikkerhetsdata fra begge behandlingsgruppene var i samsvar med den kjente

sikkerhetsprofilen for leflunomid, men forekomsten av gastrointestinale bivirkninger og forhøyede leverenzymverdier hadde en tendens til å være høyere i gruppen som fikk 100 mg leflunomid som startdose.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Leflunomid omdannes hurtig til den aktive metabolitten A771726 via førstepassasjemetabolisme (ringåpning) i tarmveggen og leveren. I en studie med radioaktivt merket 14C-leflunomid hos tre friske frivillige, ble det ikke funnet uforandret leflunomid i plasma, urin eller feces. I andre studier er uforandret leflunomid i sjeldne tilfeller gjenfunnet i plasma, og da i plasmakonsentrasjoner i ng/ml. A771726 var den eneste radiomerkede metabolitten som ble gjenfunnet i plasma. Denne metabolitten er ansvarlig for så å si all aktivitet av leflunomid in vivo.

Absorpsjon

Utskillelsesdata fra 14C-studien indikerte at minst omkring 82 - 95 % av dosen blir absorbert. Tiden til maksimal plasmakonsentrasjon av A771726 nås er meget varierende. Maksimale plasmakonsentrasjoner kan forekomme 1 - 24 timer etter inntak av en enkeltdose. Leflunomid kan tas i forbindelse med måltid siden absorpsjonen er uendret, uavhengig av om pasienten er fastende eller ikke. På grunn av den meget lange halveringstiden til A771726 (ca. 2 uker) ble det i kliniske studier

brukt en startdose på 100 mg i 3 dager for raskt å oppnå steady-state plasmakonsentrasjoner av A771726. Uten en startdose ville det tatt nærmere 2 måneder å oppnå steady-state plasmakonsentrasjoner. I flerdosestudier med pasienter med revmatoid artritt, var de farmakokinetiske parametrene for A771726 lineære i doseringsintervallet 5 - 25 mg. I disse studiene var den kliniske effekten i stor grad relatert til plasmakonsentrasjonen av A771726 og til den daglige dosen av leflunomid. Ved et dosenivå på 20 mg/døgn er den gjennomsnittlige plasmakonsentrasjonen av A771726 ved steady-state ca. 35 mikrogram/ml. Ved steady-state akkumulerer plasmakonsentrasjonene 33 - 35 ganger sammenlignet med en enkeltdose.

Distribusjon

I humant plasma er A771726 i uttalt grad proteinbundet (albumin). Den ubundne fraksjonen av A771726 er ca. 0,62 %. Bindingen av A771726 er lineær i det terapeutiske konsentrasjonsområdet. Binding av A771726 syntes å være litt redusert og mer variabel i plasma fra pasienter med revmatoid artritt eller kronisk nedsatt nyrefunksjon. Den uttalte proteinbindingen av A771726 kan føre til fortrengning av andre legemidler med høy proteinbinding. In vitro-interaksjonsstudier på plasmaproteinbinding med warfarin ved klinisk relevante konsentrasjoner, viste imidlertid ingen interaksjoner. Tilsvarende studier viste at ibuprofen og diklofenak ikke fortrengte A771726, mens den

ubundne fraksjonen av A771726 økte 2 - 3 ganger ved tilstedeværelse av tolbutamid. A771726 fortrengte ibuprofen, diklofenak ogmarkedsføringstillatelsetolbutamid, men den ubundne fraksjonen av disse legemidlene

økte kun med 10 % - 50 %. Det finnes ingen indikasjoner på at disse eff kt ne er klinisk relevante. I overensstemmelse med den uttalte proteinbindingen, har A771726 et li distribusjonsvolum (ca. 11 liter). Det skjer ikke fortrinnsberettiget opptak i erytrocytter.

Biotransformasjon

Leflunomid er metabolisert til én primær (A771726) og ma ge mindre viktige metabolitter, inkludert TFMA (4-trifluormetylanilin). Den metabolske biotransfo masjonen av leflunomid til A771726 og påfølgende metabolisering av A771726 kontrolleres ikke av ett nkelt enzym, og har vist seg å finne sted i mikrosomale og cytosoliske cellulære frak joner. Interaksjonsstudier med cimetidin (uspesifikk cytokrom P450-hemmer) og rifampicin (usp sifikk cytokrom P450-induktor), tyder på at cytokrom P450-enzymer in vivo kun i liten grad er involv rt i metaboliseringen av leflunomid.

Eliminasjon

Eliminasjonen av A771726Utgåtter langsom og karakterisert av en tilsynelatende clearance på ca. 31 ml/time. Eliminasjonshalveringstiden hos pasienter er ca. 2 uker. Etter administrering av en

radiomerket dose av leflunomid, ble radioaktiviteten utskilt i like mengder i feces, sannsynligvis via biliær eliminasjon, og i urinen. A771726 kunne fortsatt detekteres i urin og feces 36 dager etter en enkeltadministrering. Hovedmetabolittene i urin var glukuronidprodukter dannet fra leflunomid (hovedsakelig oppsamlet i tiden 0-24 timer) og et oksanilderivat dannet fra A771726. Hovedmetabolitten i feces var A771726.

Administrering av en peroral suspensjon av aktivt kull eller kolestyramin fører til en rask og signifikant økning av eliminasjonen av A771726 og fall i plasmakonsentrasjonen hos mennesker (se pkt. 4.9). Dette antas å skyldes en gastrointestinal dialysemekanisme og/eller en avbryting av enterohepatisk kretsløp.

Nedsatt nyrefunksjon

Leflunomid administrert som en enkeltdose på 100 mg ble gitt til 3 hemodialysepasienter og til 3 pasienter i kontinuerlig peritonealdialyse (CAPD). Farmakokinetikken til A771726 hos CAPD- pasienter så ut til å være tilsvarende som hos friske frivillige. Hos hemodialysepasienter ble det observert en raskere eliminasjon av A771726 som ikke hadde sammenheng med ekstraksjon av legemiddel i dialysatet.

Nedsatt leverfunksjon

Det finnes ingen tilgjengelige data vedrørende behandling av pasienter med nedsatt leverfunksjon. Den aktive metabolitten A771726 er i høy grad proteinbundet og elimineres via hepatisk metabolisering og biliær sekresjon. Disse prosessene kan muligens påvirkes av hepatisk dysfunksjon.

Pediatrisk populasjon

Farmakokinetikken til A771726 etter oral administrering av leflunomid er blitt undersøkt hos

73 pediatriske pasienter med polyartikulær juvenile revmatoid artritt (JRA) i alderen 3 til 17 år. Det ble vist at pediatriske pasienter med kroppsvekt ≤ 40 kg har redusert systemisk eksponering (målt ved Css) av A771726 sammenlignet med voksne pasienter med revmatoid artritt (se pkt. 4.2).

Eldre

Farmakokinetiske data hos eldre (> 65 år) er begrenset, men er tilsvarende farmakokinetikken hos yngre voksne.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Leflunomid, administrert peroraltmarkedsføringstillatelseog intraperitonealt, har blitt studert i akutte toksisitetsstudier hos

mus og rotter. Gjentatt peroral administrering av leflunomid til mus i opp il 3 måneder, til rotter og hunder i opp til 6 måneder og til aper i opp til 1 måned, viste at må org nene for toksisitet hovedsakelig var benmarg, blod, gastrointestinaltraktus, hud, m l , hymus og lymfeknuter. De primære effekter er anemi, leukopeni, reduserte trombocyttall og panmyelopati, hvilket gjenspeiler forbindelsens primære virkningsmekanisme (hemming av DNA-syntesen). Hos rotter og hunder ble det funnet Heinz-legemer og/eller Howell-Jollys legemer. A dre effekter funnet på hjerte, lever, cornea og luftveiene kan forklares som infeksjoner g unnet immunsuppresjon. Toksisitet hos dyr ble sett ved doser tilsvarende terapeutiske doser mennesker.

Leflunomid er ikke mutagent. Den mindre fr mtredende metabolitten TFMA (4-trifluormetylanilin) har imidlertid forårsaket klastogenisitet og punktmutasjoner in vitro, mens det foreligger utilstrekkelig informasjon på dets potensielle mulighet for også å utøve denne effekten in vivo.

I en karsinogenisitetsstudie på rotter viste leflunomid ikke karsinogent potensiale. I en karsinogenisitetsstudieUtgåttpå mus ble det observert økt forekomst av malignt lymfom hos hanner i den gruppen som fikk høyeste dose. Dette ble antatt å være på grunn av den immunsuppressive aktivitet av leflunomid. Hos hunnmus ble det observert en økt forekomst av bronkiole-alveolære adenomer og lungekarsinomer som var doseavhengige. Betydningen av disse funnene hos mus med hensyn til den kliniske bruken av leflunomid er usikker.

Leflunomid er ikke antigent i dyremodeller.

Leflunomid er embryotoksisk og teratogent hos rotter og kaniner ved doser i det terapeutiske doseintervallet til mennesker, og i toksisitetsforsøk med gjentatt dosering er det sett bivirkninger på forplantingsorganer hos hanner. Fertiliteten ble ikke nedsatt.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Repso 10 mg filmdrasjerte tabletter

Tablettkjerne

Laktosemonohydrat

Povidon

Krysspovidon type A Maisstivelse, pregelatinisert Talkum

Silika, kolloidal vannfri Laktose, vannfri Magnesiumstearat

Filmdrasjering

Titandioksid (E171)

Polydekstrose (E1200)

Hypromellose (E464)

Trietylsitrat (E1505)

Makrogol 8000

Repso 20 mg filmdrasjerte tabletter

Tablettkjerne

Laktosemonohydrat Povidon Krysspovidon type A

Maisstivelse, pregelatinisert Talkum

Silika, kolloidal vannfri Laktose, vannfri Magnesiumstearat

Filmdrasjering

Titandioksid (E171)

Hypromellose (E464)

Makrogol 8000

Gult jernoksid (E172)

Polysorbat (E433)

Kinolingult (E104)

Indigokarmin (E132)

6.2

Uforlikeligheter

Ikke relevant.

Utgått

6.3

Holdbarhet

 

 

markedsføringstillatelse

Repso 10 mg filmdrasjerte tabletter

HDPE beholdere: 2 år

Blisterpakninger: 2 år

Repso 20 mg filmdrasjerte tabletter

HDPE beholdere: 2 år

Blisterpakninger: 18 måneder

6.4Oppbevaringsbetingelser

HDPE beholdere: Oppbevares ved høyst 30 °C.

Blisterpakninger: Oppbevares ved høyst 25 °C.

6.5Emballasje (type og innhold)

HDPE beholder med polypropylen skrukork. Pakningsstørrelser á 30 og 100 filmdrasjerte tabletter.

OPA/Alu/PVC – aluminium blisterpakninger. Pakningsstørrelser á 28, 30 og 100 filmdrasjerte tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nederland

EU/1/11/674/001-010

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMERmarkedsføringstillatelse(NUMRE)

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 14. mars 2011

Dato for siste fornyelse:

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjonUtgåttom de e legemidlet er tilgjengelig på nettstedet Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter