Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rivastigmine Sandoz (rivastigmine) – Preparatomtale - N06DA03

Updated on site: 10-Oct-2017

Medikamentets navnRivastigmine Sandoz
ATC-kodeN06DA03
Stoffrivastigmine
ProdusentSandoz GmbH

1.LEGEMIDLETS NAVN

Rivastigmine Sandoz 1,5 mg harde kapsler

Rivastigmine Sandoz 3 mg harde kapsler

Rivastigmine Sandoz 4,5 mg harde kapsler

Rivastigmine Sandoz 6 mg harde kapsler

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver kapsel inneholder rivastigminhydrogentartrat tilsvarende 1,5 mg rivastigmin. Hver kapsel inneholder rivastigminhydrogentartrat tilsvarende 3 mg rivastigmin. Hver kapsel inneholder rivastigminhydrogentartrat tilsvarende 4,5 mg rivastigmin. Hver kapsel inneholder rivastigminhydrogentartrat tilsvarende 6 mg rivastigmin.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Harde kapseler

Gråhvitt til svakt gult pulver i en kapsel med gul topp og bunn. Bunnen er merket "RIV 1,5 mg" med rød trykkfarge.

Gråhvitt til svakt gult pulver i en kapsel med oransje topp og bunn. Bunnen er merket ”RIV 3 mg” med rød trykkfarge.

Gråhvitt til svakt gult pulver i en kapsel med rød topp og bunn. Bunnen er merket ”RIV 4,5 mg” med hvit trykkfarge.

Gråhvitt til svakt gult pulver i en kapsel med rød topp og oransje bunn. Bunnen er merket ”RIV 6 mg” med rød trykkfarge.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Symptomatisk behandling av Alzheimers demens av mild til moderat alvorlig grad.

Symptomatisk behandling av demens av mild til moderat alvorlig grad hos pasienter med idiopatisk Parkinsons sykdom.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling bør initieres og overvåkes av lege med erfaring innen diagnostisering og behandling av Alzheimers demens eller demens i tilknytning til Parkinsons sykdom. Diagnosen bør stilles i henhold til de gjeldende retningslinjer. Behandling med rivastigmin bør kun igangsettes dersom en omsorgsperson, som kan sørge for inntaket av legemiddel hos pasienten, er tilgjengelig.

Dosering

Rivastigmin bør tas to ganger daglig sammen med henholdsvis frokost og kveldsmat. Kapslene skal svelges hele.

Initialdose

1,5 mg to ganger daglig.

Dosetilpassing

Startdose er 1,5 mg to ganger daglig. Etter minimum to ukers behandling kan dosen, dersom den tolereres godt, økes til 3 mg to ganger daglig. Senere økninger til 4,5 mg to ganger daglig og videre til 6 mg to ganger daglig skal også være basert på at den aktuelle dosen tolereres godt, og vurderes etter minimum to ukers behandling på det enkelte dosenivå.

Dersom bivirkninger (f.eks. kvalme, oppkast, magesmerter eller manglende appetitt), vekttap eller forverring av ekstrapyramidale symptomer (f.eks. skjelvinger) hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom observeres under behandlingen, kan disse bedres ved at én eller flere doser utelates. Dersom bivirkningene vedvarer, bør den daglige dosen midlertidig reduseres til den tidligere godt tolererte dosen, eller behandlingen kan avbrytes.

Vedlikeholdsdose

Effektiv dose er 3–6 mg to ganger daglig; for å oppnå maksimal terapeutisk nytteeffekt bør den høyeste tolererte dosen benyttes. Anbefalt maksimal daglig dose er 6 mg to ganger daglig. Vedlikeholdsbehandling kan fortsette så lenge pasienten viser terapeutisk effekt. Den kliniske effekten av rivastigmin bør derfor revurderes jevnlig, spesielt hos pasienter som behandles med doser lavere enn 3 mg to ganger daglig. Dersom hastigheten av forverring av demenssymptomer ikke endres i gunstig retning etter tre måneders vedlikeholdsbehandling, bør behandlingen avbrytes. Seponering bør også vurderes når det ikke lenger er tegn på terapeutisk effekt.

Individuell respons på rivastigmin kan ikke forutsies. En større behandlingseffekt ble imidlertid observert hos pasienter med Parkinsons sykdom med moderat demens. Tilsvarende ble en større effekt observert hos pasienter med Parkinsons sykdom med visuelle hallusinasjoner (se pkt. 5.1).

Effekt av behandling er ikke undersøkt i placebokontrollerte studier utover 6 måneder.

Gjenopptak av behandling

Hvis behandling avbrytes lengre enn tre dager, bør behandling gjenopptas med 1,5 mg to ganger daglig. Dosetitrering bør deretter utføres som beskrevet ovenfor.

Nedsatt nyre- og leverfunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyre- eller leverfunksjon. På grunn av økt biotilgjengelighet hos disse pasientene bør imidlertid anbefalinger vedrørende titrering i henhold til individuell toleranse følges nøye da pasienter med klinisk signifikant nedsatt nyre- eller leverfunksjon kan få flere doseavhengige bivirkninger. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon har ikke blitt studert, imidlertid kan rivastigmin-kapsler brukes i denne pasientpopulasjonen så fremt de blir nøye overvåket (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pediatrisk populasjon

Det er ikke relevant å bruke rivastigmin i den pediatriske populasjonen ved behandling av Alzheimers sykdom.

4.3Kontraindikasjoner

Bruk av dette legemidlet er kontraindisert hos pasienter med kjent overfølsomhet overfor virkestoffet rivastigmin, overfor andre karbamatderivativer eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Tidligere tilfeller av reaksjoner på administrasjonsstedet ved bruk av plaster med rivastigmin som kan tyde på allergisk kontaktdermatitt (se pkt. 4.4).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Forekomsten og alvorlighetsgraden av bivirkninger øker vanligvis med høyere doser. Hvis

behandlingen avbrytes lengre enn tre dager, bør behandling gjenopptas med 1,5 mg to ganger daglig for å redusere muligheten for bivirkninger (f.eks. brekninger).

Det kan oppstå hudreaksjoner på administrasjonsstedet ved bruk av rivastigminplasteret, og reaksjonene er vanligvis milde eller moderate. Disse reaksjonene er ikke i seg selv en indikasjon på sensibilisering. Bruken av rivastigminplaster kan imidlertid gi allergisk kontaktdermatitt.

Det kan være mistanke om allergisk kontaktdermatitt dersom reaksjonene på administrasjonsstedet blir større enn plasteret, hvis det er tegn til en mer intens, lokal reaksjon (f.eks. økt erytem, ødem, papler, blemmer), og dersom symptomene ikke er signifikant bedre innen 48 timer etter at plasteret er fjernet. I slike tilfeller må behandlingen seponeres (se pkt. 4.3).

Pasienter som utvikler reaksjoner på administrasjonsstedet som kan være allergisk kontaktdermatitt pga. rivastigminplasteret og som fremdeles trenger behandling med rivastigmin, kan bytte over til oral behandling etter en negativ allergitest og under tett medisinsk oppfølging. Det er mulig at enkelte pasienter som er sensible for rivastigmin ved eksponering for rivastigminplaster ikke kan ta rivastigmin i noen form.

Det har forekommet sjeldne tilfeller i tiden etter markedsføring av pasienter som opplever allergisk eksem (disseminert) ved tilførsel av rivastigmin, uavhengig av administrasjonsvei (oral, transdermal). I slike tilfeller må behandlingen avsluttes (se pkt. 4.3).

Pasienter og omsorgsgivere må underrettes om dette.

Dosetitrering: Bivirkninger (f.eks. hypertensjon og hallusinasjoner hos pasienter med Alzheimers demens og forverring av ekstrapyramidale symptomer, spesielt skjelvinger, hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom) er sett kort tid etter en doseøkning. Disse kan bedres ved dosereduksjon. I andre tilfeller har rivastigmin blitt seponert (se pkt. 4.8).

Gastrointestinale forstyrrelser som kvalme, brekninger og diaré er doserelaterte, og kan oppstå, særlig ved behandlingsstart og/eller ved doseøkning (se pkt. 4.8). Disse bivirkningene er mer vanlig hos kvinner. Pasienter med tegn eller symptomer på dehydrering etter lang tids oppkast eller diaré kan håndteres med intravenøse væsker og dosereduksjon eller seponering dersom det blir oppdaget og behandlet øyeblikkelig. Dehydrering kan føre til alvorlige utfall.

Pasienter med Alzheimers sykdom kan gå ned i vekt. Kolinesterasehemmere, inkludert rivastigmin, har vært assosiert med vekttap hos disse pasientene. Pasientens vekt bør følges under behandlingen.

Dersom det oppstår kraftige brekninger i forbindelse med rivastigmin-behandlingen, må nødvendig dosejustering foretas, som anbefalt i pkt. 4.2. Enkelte tilfeller av kraftige brekninger er blitt assosiert med øsofagusruptur (se pkt. 4.8). Disse tilfellene syntes å oppstå spesielt etter doseøkninger eller ved høye doser av rivastigmin.

Rivastigmin må brukes med forsiktighet hos pasienter med "sick sinussyndrom" eller ledningsforstyrrelser (sinoatrielt blokk, atrioventrikulært blokk) (se pkt. 4.8).

Rivastigmin kan forårsake bradykardi som utgjør en risikofaktor for forekomst av torsade de pointes, hovedsakelig hos pasienter med risikofaktorer. Det anbefales å utvise forsiktighet hos pasienter med høyere risiko for å utvikle torsade de pointes; for eksempel de som har ukompensert hjertesvikt, nylig gjennomgått hjerteinfarkt, bradyarytmier, er predisponert for hypokalemi eller hypomagnesemi, eller samtidig bruker legemidler som er kjent for å indusere QT-forlengelse og/eller torsade de pointes (se pkt. 4.5 og 4.8).

Rivastigmin kan forårsake økt magesyresekresjon. Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter med aktivt magesår eller duodenalsår eller hos predisponerte pasienter.

Kolinesterasehemmere bør forskrives med forsiktighet til pasienter som tidligere har hatt astma eller andre obstruktive lungesykdommer.

Kolinomimetika kan forårsake eller forverre urinveisobstruksjon og krampeanfall. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som er predisponerte for slike sykdommer.

Bruk av rivastigmin hos pasienter med alvorlig demens ved Alzheimers sykdom eller i tilknytning til Parkinsons sykdom, andre typer demens, eller andre typer hukommelsessvikt (f.eks. aldersrelatert kognitiv tilbakegang) er ikke undersøkt, og bruk hos denne pasientpopulasjonen er derfor ikke anbefalt.

Rivastigmin kan, i likhet med andre kolinomimetika, forverre eller forårsake ekstrapyramidale symptomer. Forverring (inkludert bradykinesi, dyskinesi, unormal gange) og en økt forekomst eller intensitet av skjelvingene, har vært observert hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom (se pkt. 4.8). Disse hendelsene førte i enkelte tilfeller til avbrutt rivastigminbehandling (f.eks. avbrudd på grunn av skjelvinger hos 1,7 % som fikk rivastigmin vs. 0 % som fikk placebo). Det anbefales klinisk monitorering av disse bivirkningene.

Spesielle populasjoner

Pasienter med klinisk signifikant nedsatt nyre- eller leverfunksjon kan få flere bivirkninger (se pkt. 4.2 og 5.2). Doseringsanbefalinger om å titrere i henhold til individuell toleranse må følges nøye. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon er ikke undersøkt. Rivastigmin kan imidlertid brukes i denne pasientgruppen og nøye overvåkning er nødvendig.

Pasienter med kroppsvekt under 50 kg kan få flere bivirkninger og kan ha høyere sannsynlighet for å avslutte behandlingen på grunn av bivirkninger.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Som en kolinesterasehemmer, kan rivastigmin forsterke effekten av succinylkolin-type muskelrelakserende preparater under anestesi. Forsiktighet anbefales ved valg av anestetika. Mulig dosejustering eller midlertidig opphold i behandlingen kan vurderes dersom det er nødvendig.

Som følge av dets farmakodynamiske egenskaper og mulige ekstra virkinger, bør ikke rivastigmin gis samtidig med andre kolinomimetika. Rivastigmin kan interferere med antikolinerge preparaters aktivitet (f.eks. oksybutynin, tolterodin).

Ekstra virkninger som fører til bradykardi (som kan føre til synkope), har blitt rapportert med kombinert bruk av ulike betablokkere (inkludert antenolol) og rivastigmin. Kardiovaskulære betablokkere forventes å være tilknyttet den største risikoen, men rapporter har også blitt mottatt fra pasienter som bruker andre betablokkere. Derfor skal det utøves forsiktighet når rivastigmin kombineres med betablokkere og såandre bradykardimidler (f.eks. klasse III antiarytmiske midler, kalsiumkanalantagonister, digitalis glykosid, pilokarpin).

Siden bradykardi utgjør en risikofaktur for forekomsten av torsades de pointes, skal kombinasjonen av rivastigmin med torsades de pointes-induserende legemidler, slik som antipsykotika, dvs. noen fenotiaziner (klorpromazin, levomepromazin), benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin og moksifloksacin observeres med stor forsiktighet, og det kan være nødvendig med klinisk overvåkning (EKG).

Ingen farmakokinetiske interaksjoner er sett mellom rivastigmin og digoksin, warfarin, diazepam eller fluoksetin i studier med friske frivillige. Økningen i protrombintid som forårsakes av warfarin, påvirkes ikke av rivastigmin. Ingen uønskete effekter på hjertets ledningsevne ble observert ved samtidig bruk av digoksin og rivastigmin.

I henhold til rivastigmins metabolisme, er det lite sannsynlig at metabolske interaksjoner med andre legemidler vil forekomme, selv om rivastigmin kan hemme den butyrylkolinesterasemedierte metabolismen av andre substanser.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Hos drektige dyr krysset rivastigmin og/eller metabolitter placentaen. Det er ikke kjent om dette skjer hos mennesker Det foreligger ingen kliniske data på bruk under graviditet. Det ble observert en forlenget drektighetsperiode i peri- og postnatale studier hos rotter. Rivastigmin skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig.

Amming

Rivastigmin utskilles i melk hos dyr. Det er ikke kjent om rivastigmin utskilles i melk hos mennesker. Kvinner som får rivastigmin bør derfor ikke amme.

Fertilitet

Det er ikke observert noen bivirkninger av rivastigmin på fertilitet eller reproduksjonsevne hos rotter (se avsnitt 5.3). Virkningene av rivastigmin på menneskets fertilitet er ukjent.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Alzheimers sykdom kan gradvis svekke evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner. Videre kan rivastigmin medføre svimmelhet og søvnighet, særlig ved behandlingsstart eller ved en doseøkning. Som en konsekvens har Rivastigmin liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Hos pasienter med demens som bruker rivastigmin, bør derfor evnen til å kjøre eller betjene maskiner vurderes regelmessig av den behandlende lege.

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofil

De mest vanlige rapporterte bivirkningene (ADR-er) er gastrointestinale reaksjoner, inkludert kvalme (38 %) og oppkast (23 %), særlig ved dosetitrering. Kvinner var mer utsatt for gastrointestinale bivirkninger og vekttap enn menn i kliniske studier.

Bivirkninger i tabellformat

Bivirkningene i tabell 1 og tabell 2 er angitt i følge MedDRA organklassesystem og etter frekvens. Følgende frekvensinndeling er brukt: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Følgende bivirkninger, tabell 1, er akkumulert hos pasienter med Alzheimers demens som har fått behandling med rivastigmin.

Tabell 1

Infeksiøse og parasitære sykdommer

 

Svært sjeldne

Urinveisinfeksjon

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

 

Svært vanlig

Anoreksi

Vanlige

Nedsatt apetitt

Ikke kjent

Dehydrering

Psykiatriske lidelser

 

Vanlige

Agitasjon

Vanlige

Forvirring

Vanlige

Angst

Vanlige

Mareritt

Mindre vanlige

Søvnløshet

Mindre vanlige

Depresjon

Svært sjeldne

Hallusinasjoner

Ikke kjent

Aggresjon, rastløshet

Nevrologiske sykdommer

 

Svært vanlige

Svimmelhet

Vanlige

Hodepine

Vanlige

Søvnighet

Vanlige

Tremor

Mindre vanlige

Synkope

Sjeldne

Krampeanfall

Svært sjeldne

Ekstrapyramidale symptomer (inkludert

 

forverring av Parkinsons sykdom)

Hjertesykdommer

 

Sjeldne

Angina pectoris

Svært sjeldne

Hjertearytmier (f.eks. bradykardi, atrio-

 

ventrikulært blokk, atrieflimmer og takykardi)

Ikke kjent

Sick-sinus-syndrom

Karsykdommer

 

Svært sjeldne

Hypertensjon

Gastrointestinale sykdommer

 

Svært vanlige

Kvalme

Svært vanlige

Oppkast

Svært vanlige

Diaré

Vanlige

Abdominale smerter og dyspepsi

Sjeldne

Magesår og duodenalsår

Svært sjeldne

Gastrointestinal blødning

Svært sjeldne

Pankreatitt

Ikke kjent

Enkelte tilfeller av kraftige brekninger er blitt

 

assosiert med øsofagusruptur (se pkt. 4.4)

Sykdommer i lever og galleveier

 

Mindre vanlige

Økte leverenzymer

Ikke kjent

Hepatitt

Hud og underhudssykdommer

 

Vanlige

Hyperhidrose

Sjeldne

Utslett

Ikke kjent

Kløe, allergisk eksem (disseminert)

Generelle lidelser og reaksjoner på

 

administrasjonsstedet

 

Vanlige

Tretthet og asteni

Vanlige

Sykdomsfølelse

Mindre vanlige

Fall

Undersøkelser

 

Vanlige

Vekttap

Følgende bivirkninger har i tillegg blitt observert med rivastigmin-plastre: delirium, feber, redusert appetitt, urininkontinens (vanlige), psykomotorisk hyperaktivitet (mindre vanlige), erytem, urtikaria, blemmer, allergisk dermatitt (ikke kjent).

Tabell 2 viser bivirkninger rapportert under kliniske studier utført hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom behandlet med rivastigminkapsler.

Tabell 2

Stoffskifte- og ernæringsbetingede

 

sykdommer

 

Vanlige

Redusert appetitt

Vanlige

Dehydrering

Psykiatriske lidelser

 

Vanlige

Søvnløshet

Vanlige

Angst

Vanlige

Rastløshet

Vanlige

Hallusinasjon, syn

Vanlige

Depresjon

Ikke kjent

Aggresjon

Nevrologiske sykdommer

 

Svært vanlige

Tremor

Vanlige

Svimmelhet

Vanlige

Søvnighet

Vanlige

Hodepine

Vanlige

Parkinsons sykdom (forverring)

Vanlige

Bradykinesi

Vanlige

Dyskinesi

Vanlige

Hypokinesi

Vanlige

Tannhjulrigiditet

Mindre vanlige

Dystoni

Hjertesykdommer

 

Vanlige

Bradykardi

Mindre vanlige

Atrieflimmer

Mindre vanlige

Atrioventrikulær blokk

Ikke kjent

Sick-sinus-syndrom

Karsykdommer

 

Vanlige

Hypertensjon

Mindre vanlige

Hypotensjon

Gastrointestinale sykdommer

 

Svært vanlige

Kvalme

Svært vanlige

Oppkast

Vanlige

Diaré

Vanlige

Abdominal smerte og dyspepsi

Vanlige

Økt spyttsekresjon

Sykdommer i lever og galleveier

 

Ikke kjent

Hepatitt

Hud- og underhudssykdommer

 

Vanlige

Hyperhidrose

Ikke kjent

Allergisk eksem (disseminert)

Generelle lidelser og reaksjoner på

 

administrasjonsstedet

 

Svært vanlige

Fall

Vanlige

Trøtthet og asteni

Vanlige

Forstyrret gange

Vanlige

Parkinsongange

Den følgende bivirkningen er i tillegg blitt sett i en studie hos pasienter med demens forbundet med til Parkinsons sykdom behandlet med rivastigminhudplaster: agitasjon (vanlig).

Tabell 3 viser antall og prosentvis andel pasienter med demens assosiert med Parkinsons sykdom som

fikk forhåndsdefinerte bivirkninger som kan gjenspeile forverring av parkinsonsymptomer i den spesifikke 24 uker lange kliniske studien med rivastigmin.

Tabell 3

Forhåndsdefinerte bivirkninger som kan gjenspeile

Rivastigmin

Placebo

forverring av parkinsonsymptomer hos pasienter med

n ( %)

n ( %)

demens i tilknytning til Parkinsons sykdom

 

 

 

 

Antall undersøkte pasienter

362 (100)

179 (100)

Antall pasienter med forhåndsdefinert(e) bivirkning(er)

(27,3)

(15,6)

Tremor

(10,2)

(3,9)

Fallulykker

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsons sykdom (forverring)

12 (3,3)

(1,1)

Økt spyttsekresjon

(1,4)

 

Dyskinesi

(1,4)

(0,6)

Parkinsonisme

(2,2)

(0,6)

Hypokinesi

(0,3)

 

Bevegelsesforstyrrelse

(0,3)

 

Bradykinesi

(2,5)

(1,7)

Dystoni

(0,8)

(0,6)

Unormal gange

(1,4)

 

Muskelstivhet

(0,3)

 

Balanseforstyrrelse

(0,8)

(1,1)

Stivhet i muskel-/skjelettsystemet

(0,8)

 

Rigor

(0,3)

 

Motorisk svekkelse

(0,3)

 

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det

nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V

4.9Overdosering

Symptomer

De fleste tilfeller av overdose har ikke vært assosiert med kliniske tegn eller symptomer, og nesten alle disse pasientene fortsatte behandlingen med rivastigmin 24 timer etter overdosen.

Kolinergisk toksisitet har blitt rapportert med muskarine symptomer som er observert ved moderate forgiftninger, som miose, rødme, fordøyelsessykdommer inkludert magesmerter, kvalme, oppkast og diaré, bradykardi, bronkospasme og økt bronkial sekret, hyperhidrose, ufrivillig vannlating og/eller avføring, tåreflod , hypotensjon og hypersekresjon av spytt.

I mer alvorlige tilfeller kan nikotiniske effekter utvikles, for eksempel muskelsvakhet, fascikulasjoner, anfall og respirasjonsstans med mulig dødelig utfall.

I tillegg har man sett tilfeller etter markedsføring av svimmelhet, tremor, hodepine, søvnighet, forvirring, høyt blodtrykk, hallusinasjoner og sykdomsfølelse.

Administrering

Siden rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 1 time og varigheten av acetylkolinesterasehemmingen er ca. 9 timer, anbefales det at det ved asymptomatiske overdoser ikke gis flere doser de nærmeste 24 timer. Ved overdosering med kraftig kvalme og oppkast bør

antiemetika vurderes. Symptomatisk behandling av eventuelle andre bivirkninger bør gis hvis nødvendig.

Ved massiv overdosering kan atropin brukes. En initial dose på 0,03 mg/kg intravenøs atropinsulfat anbefales. De påfølgende doser bør baseres på klinisk respons. Bruk av skopolamin som antidot anbefales ikke.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: psykoanaleptika, antikolinesteraser, ATC-kode: N06DA03

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehemmer av karbamattypen. Det antas at rivastigmin letter kolinerg neurotransmisjon ved å forsinke nedbrytningen av acetylkolin som frigjøres fra funksjonelt intakte kolinerge neuroner. På denne måten kan rivastigmin bedre kolinergmedierte kognitive defekter ved demens assosiert med Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom.

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved å danne et kovalent bundet kompleks som midlertidig inaktiverer enzymene. Hos unge, friske menn vil en peroral dose på 3 mg minske aktiviteten av acetylkolinesterase (AChE) i cerebrospinalvæsken med ca. 40 % innen de første 1,5 timer etter inntak. Enzymaktiviteten når utgangsnivået ca. 9 timer etter at hemmingseffekten var maksimal. Hos pasienter med Alzheimers sykdom var hemmingen av AChE i cerebrospinalvæsken doseavhengig opp til 6 mg to ganger daglig. Dette er den høyeste undersøkte dosen. Hemming av butyrylkolinesteraseaktiviteten i cerebrospinalvæsken hos 14 pasienter med Alzheimers sykdom som ble behandlet med rivastigmin var lik hemmingen av AChE-aktiviteten.

Kliniske studier med Alzheimers sykdom

Effekt av rivastigmin er vist ved bruk av tre uavhengige og domenespesifikke metoder, som ble vurdert regelmessig i løpet av en behandlingsperiode på 6 måneder. Metodene omfattet ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale – kognitiv del, et prestasjonsbasert mål for kognisjon), CIBIC- Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, en omfattende global vurdering av pasienten utført av den behandlende lege med innspill fra omsorgsperson) og PDS (Progressive Deterioration Scale, omsorgspersonens vurdering av pasientens evne til å utføre daglige aktiviteter som personlig hygiene, spise, kle på seg selv, husarbeid som f.eks å handle, evnen til å orientere seg i forhold til omgivelsene samt involvering i aktiviteter relatert til personlig økonomi osv.).

De undersøkte pasientene hadde en MMSE-score ("Mini-Mental State Examination") på 10–24.

Tabell 4 under viser de samlete resultater fra pasienter med klinisk relevant respons fra to dosestudier. Av i alt tre pivotale 26 uker lange multisenterstudier utført på pasienter med mild til moderat grad av Alzheimers sykdom er disse to studiene utført med fleksible doser. Klinisk relevant forbedring ble i disse undersøkelsene på forhånd definert som en minst 4 poeng forbedring av ADAS-Cog, forbedring av CIBIC-Plus eller en forbedring på minst 10 % av PDS.

I tillegg er post-hoc definisjon av respons vist i samme tabell. Den sekundære definisjonen av respons krevde en minst 4 poeng forbedring av ADAS-Cog, ingen forverring av CIBIC-Plus og ingen forverring av PDS. Gjennomsnittlig daglig dose hos respondere i 6-12 mg gruppen i henhold til denne definisjonen var 9,3 mg. Det er viktig å påpeke at skalaene som benyttes til slike målinger varierer og at direkte sammenligninger av resultater fra ulike legemidler ikke er valide.

Tabell 4

 

Pasienter med klinisk signifikant respons ( %)

 

"Intent to Treat"

"Last Observation

 

 

 

Carried Forward"

Responsmål

Rivastigmin

Placebo

Rivastigmin

Placebo

 

612 mg

 

612 mg

 

 

N = 473

N = 472

N = 379

N = 444

ADAS-Cog: minst 4 poeng

21***

25***

forbedring

 

 

 

 

CIBIC-Plus: forbedring

29***

32***

PDS: minst 10 % forbedring

26***

30***

Minst 4 poeng forbedring av

10*

12**

ADAS-Cog med ingen

 

 

 

 

forverring av CIBIC-Plus og

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

* p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001

Kliniske studier med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom

Effekten av rivastigmin ved demens i tilknytning til Parkinsons sykdom er vist i en 24 uker lang multisenter-, dobbeltblind, placebokontrollert hovedstudie og i den 24 uker lange, åpne forlengelsesfasen. Pasientene som deltok i denne studien hadde en MMSE-score ("Mini-Mental State Examination") på 10–24. Effekt er vist ved bruk av to uavhengige skalaer som ble vurdert regelmessig i løpet av en behandlingsperiode på 6 måneder, som vist i tabell 5 under: ADAS-Cog, et mål for kognisjon, og den globale skalaen ADCS-CGIC ("Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change").

Tabell 5

Demens i tilknytning til

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-

Parkinsons sykdom

Rivastigmin

Placebo

Rivastigmin

 

CGIC

 

 

 

 

 

 

Placebo

ITT + RDO-populasjon

(n=329)

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Gjennomsnittlig

23,8

± 10,2

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

baseline ± SD

2,1

± 8,2

 

3,8 ± 1,4

 

 

Gjennomsnittlig endring

-0,7 ± 7,5

 

4,3 ± 1,5

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

Justert

 

2,881

 

 

 

behandlingsforskjell

 

n/a

 

p-verdi versus placebo

 

< 0,0011

0,0072

 

ITT - LOCF- populasjon

(n=287)

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Gjennomsnittlig

24,0

± 10,3

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

baseline ± SD

2,5

± 8,4

 

3,7 ± 1,4

 

 

Gjennomsnittlig endring

-0,8 ± 7,5

 

4,3 ± 1,5

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

Justert

 

3,541

 

 

 

behandlingsforskjell

 

n/a

 

p-verdi versus placebo

 

< 0,0011

< 0,0012

 

1Basert på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som en kovariat. En positiv endring indikerer forbedring.

2Av praktiske hensyn er gjennomsnittsdata vist, kategorisk analyse er foretatt vha. van Elteren-test ITT: "Intent-To-Treat"; RDO: "Retrieved Drop Outs"; LOCF: "Last Observation Carried Forward"

Selv om en behandlingseffekt ble vist i den totale studiepopulasjonen antyder resultatene at det ble

observert en større behandlingseffekt hos undergruppen av pasienter med moderat demens i tilknytning til Parkinsons sykdom sammenlignet med placebo. Tilsvarende ble det observert en større behandlingseffekt hos pasientene med visuelle hallusinasjoner (se tabell 6).

Tabell 6

Demens i tilknytning til

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADCS-Cog

 

ADCS-Cog

Parkinsons sykdom

Rivastigmin

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Pasienter med visuelle

Pasienter uten visuelle

 

hallusinasjoner

hallusinasjoner

ITT + RDO populasjon

(n=107)

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Gjennomsnittlig

25,4 ± 9,9

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

baseline ± SD

1,0 ± 9,2

 

2,6 ± 7,6

 

 

Gjennomsnittlig endring

-2,1 ± 8,3

 

0,1 ± 6,9

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

Justert

4,271

2,091

 

behandlingsforskjell

 

p-verdi versus placebo

0,0021

0,0151

 

Pasienter med moderat

Pasienter med mild demens

 

demens (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

ITT + RDO populasjon

(n=87)

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Gjennomsnittlig

32,6 ± 10,4

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

baseline ± SD

2,6 ± 9,4

 

1,9 ± 7,7

 

 

Gjennomsnittlig endring

-1,8 ± 7,2

 

-0,2 ± 7,5

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

Justert

4,731

2,141

 

behandlingsforskjell

 

p-verdi versus placebo

0,0021

0,0101

1 Basert på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som en kovariat. En positiv endring indikerer forbedring.

ITT: "Intent-To-Treat"; RDO: "Retrieved Drop Outs"

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med rivastigmin i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av Alzheimers sykdom og i behandling av demens hos pasienter med idiopatisk Parkinsons sykdom (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Rivastigmin absorberes raskt og fullstendig. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter ca. 1 time. Som et resultat av rivastigmins interaksjon med målenzymet er økningen i biotilgjengelighet ca

1,5 ganger større enn forventet i forhold til dosen ved doseøkning. Absolutt biotilgjengelighet etter en

3 mg dose er ca. 36 % 13 %. Gitt sammen med mat forsinkes absorpsjonen (tmaks) med 90 min., Cmaks reduseres og AUC øker med ca. 30 %.

Distribusjon

Proteinbinding av rivastigmin er ca. 40 %. Legemidlet passerer lett blod-hjernebarrieren og har et tilsynelatende distribusjonsvolum i området 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformasjon

Rivastigmin har en rask og uttalt metabolisme (plasmahalveringstiden er ca. 1 time), hovedsakelig via kolinesterasemediert hydrolyse til den dekarbamylerte metabolitten. In vitro hemmer denne metabolitten acetylkolinesterase minimalt (< 10 %).

Basert på in vitro-studier, er ingen farmakokinetisk interaksjon forventet med legemidler som metaboliseres med følgende cytokromisoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Dyreforsøk viser at de viktigste cytokrom P450- isoenzymene er minimalt involvert i metabolismen av rivastigmin. Total plasmaclearance av rivastigmin var ca. 130 l/time etter en 0,2 mg intravenøs dose og den falt til 70 l/time etter en 2,7 mg intravenøs dose.

Eliminasjon

Det finnes ikke uendret rivastigmin i urin; utskilles hovedsakelig som metabolitter via nyrene. Etter inntak av 14C-rivastigmin var renal eliminasjon rask og nesten fullstendig (> 90 %) innen 24 timer. Mindre enn 1 % av dosen utskilles i feces. Det er ingen akkumulering av rivastigmin eller dekarbamylert metabolitt hos pasienter med Alzheimers sykdom.

En populasjons farmakokinetisk analyse viste at nikotinbruk øker den orale clearance av rivastigmin med 23 % hos pasienter med Alzheimers sykdom (n = 75 røykere og 549 ikke-røykere) etter orale rivastigminkapseldoser på opptil 12 mg/dag.

Eldre populasjon

Selv om biotilgjengeligheten av rivastigmin er høyere hos eldre enn hos yngre friske frivillige, ble det ikke vist endringer i biotilgjengelighet hos Alzheimerpasienter i alderen 50–92 år.

Nedsatt leverfunksjon

Cmaks var ca. 60 % høyere og AUC mer enn dobbelt så høy for rivastigmin hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon enn hos friske personer.

Nedsatt nyrefunksjon

Cmaks og AUC for rivastigmin var mer enn dobbelt så høy hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med friske personer. Det var imidlertid ingen endringer i Cmaks og AUC

hos pasienter med alvorlig svekket nyrefunksjon.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Gjentatte toksisitetsstudier i rotter, mus og hunder viste kun effekt forbundet med en unormal høy farmakologisk aktivitet. Det ble ikke observert toksisk effekt på målorganer. Det ble ikke funnet noen human sikkerhetsmargin i dyreforsøkene pga følsomheten av de anvendte dyremodellene.

Rivastigmin var ikke mutagent i et standardbatteri av in vitro og in vivo tester, unntatt i en "chromosomal aberration test" i humane perifere lymfocytter ved en dose på 104 ganger den maksimale kliniske relevante dosen. In vivo mikrokjernetest var negativ. Hovedmetabolitten NAP226- 90 viste heller ikke gentoksisk potensiale.

Ingen tegn til karsinogenitet ble funnet i studier hos mus eller rotter ved den maksimalt tolererte dosen, selv om eksponering for rivastigmin og dets metabolitter var lavere enn ved human eksponering. Etter normalisering til kroppens overflateareal, var eksponering av rivastigmin og dets metabolitter tilnærmet ekvivalent med den maksimale anbefalte humane dosen på 12 mg daglig. Ved sammenligning med maksimal human dose ble imidlertid en 6-dobling av dosen oppnådd hos dyr.

Rivastigmin krysser placenta og utskilles i melk hos dyr. Orale studier hos drektige rotter og kaniner ga ingen indiksjoner på teratogent potensiale av rivastigmin. I orale studier med hann- og hunnrotter ble det ikke observert noen bivirkninger på fertilitet eller reproduksjonsevne hos verken foreldregenerasjonen eller avkommet til foreldrene.

En potensiell lett øye-/slimhinneirritasjon pga. rivastigmin ble identifisert i en kaninstudie.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Rivastigmine Sandoz 1,5 mg harde kapsler:

Kapselskall:

-Gelatin

-Titandioksid (E171)

-Gult jernoksid (E172) Kapselfyll:

-Mikrokrystallinsk cellulose

-Magnesiumstearat

-Hypromellose

-Vannfri kolloidal silika Trykkfarge:

-Skjellakk

-Rødt jernoksid (E172)

Rivastigmine Sandoz 3 mg og 6 mg harde kapsler:

Kapselskall:

-Gelatin

-Titandioksid (E171)

-Gult jernoksid (E172)

-Rødt jernoksid (E172) Kapselfyll:

-Mikrokrystallinsk cellulose

-Magnesiumstearat

-Hypromellose

-Vannfri kolloidal silika Trykkfarge:

-Skjellakk

-Rødt jernoksid (E172)

Rivastigmine Sandoz 4,5 mg harde kapsler:

Kapselskall:

-Gelatin

-Titandioksid (E171)

-Gult jernoksid (E172)

-Rødt jernoksid (E172) Kapselfyll:

-Mikrokrystallinsk cellulose

-Magnesiumstearat

-Hypromellose

-Vannfri kolloidal silika Trykkfarge:

-Skjellakk

-Titandioksid (E171)

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

5 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30 °C.

6.5Emballasje (type og innhold)

-Blisterbrett av klar PVC med blå lokkfolie med 14 kapsler. Hver pakning inneholder 2, 4 eller 8 blisterbrett.

-HDPE flasker med plastlokk og innerforsegling av induksjonstype. Hver flaske inneholder 250 kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Sandoz GmbH Biochemiestraße 10 A-6250 Kundl Østerrike

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

Rivastigmine Sandoz 1,5 mg harde kapsler:

EU/1/09/599/001

EU/1/09/599/002

EU/1/09/599/003

EU/1/09/599/004

Rivastigmine Sandoz 3 mg harde kapsler:

EU/1/09/599/005

EU/1/09/599/006

EU/1/09/599/007

EU/1/09/599/008

Rivastigmine Sandoz 4,5 mg harde kapsler:

EU/1/09/599/009

EU/1/09/599/010

EU/1/09/599/011

EU/1/09/599/012

Rivastigmine Sandoz 6 mg harde kapsler:

EU/1/09/599/013

EU/1/09/599/014

EU/1/09/599/015

EU/1/09/599/016

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 11/12/2009

Dato for siste fornyelse: 11/07/2014

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/

1. LEGEMIDLETS NAVN

Rivastigmine Sandoz 2 mg/ml mikstur, oppløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

En ml inneholder rivastigminhydrogentartrat tilsvarende 2 mg rivastigmin.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Mikstur, oppløsning.

Klar, gul oppløsning.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Symptomatisk behandling av Alzheimers demens av mild til moderat alvorlig grad.

Symptomatisk behandling av demens av mild til moderat alvorlig grad hos pasienter med idiopatisk Parkinsons sykdom.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandling bør initieres og overvåkes av lege med erfaring innen diagnostisering og behandling av Alzheimers demens eller demens i tilknytning til Parkinsons sykdom. Diagnosen bør stilles i henhold til de gjeldende retningslinjer. Behandling med rivastigmin bør kun igangsettes dersom en omsorgsperson, som kan sørge for inntaket av legemiddel hos pasienten, er tilgjengelig.

Dosering

Rivastigmin mikstur bør tas to ganger daglig sammen med henholdsvis frokost og kveldsmat. Den forskrevne dosen trekkes opp fra flasken med den vedlagte doseringssprøyten. Rivastigmin mikstur kan inntas direkte fra sprøyten. Rivastigmin mikstur og rivastigmin kapsler kan benyttes om hverandre i like doser.

Initialdose

1,5 mg to ganger daglig.

Dosetilpassing

Startdose er 1,5 mg to ganger daglig. Etter minimum to ukers behandling kan dosen, dersom den tolereres godt, økes til 3 mg to ganger daglig. Senere økninger til 4,5 mg to ganger daglig og videre til 6 mg to ganger daglig skal også være basert på at den aktuelle dosen tolereres godt, og vurderes etter minimum to ukers behandling på det enkelte dosenivå.

Dersom bivirkninger (f.eks. kvalme, oppkast, magesmerter eller manglende appetitt), vekttap eller forverring av ekstrapyramidale symptomer (f.eks. skjelvinger) hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom observeres under behandlingen, kan disse bedres ved at én eller flere doser utelates. Dersom bivirkningene vedvarer, bør den daglige dosen midlertidig reduseres til den tidligere godt tolererte dosen, eller behandlingen kan avbrytes.

Vedlikeholdsdose

Effektiv dose er 3–6 mg to ganger daglig; for å oppnå maksimal terapeutisk nytteeffekt bør den høyeste tolererte dosen benyttes. Anbefalt maksimal daglig dose er 6 mg to ganger daglig.

Vedlikeholdsbehandling kan fortsette så lenge pasienten viser terapeutisk effekt. Den kliniske effekten av rivastigmin bør derfor revurderes jevnlig, spesielt hos pasienter som behandles med doser lavere enn 3 mg to ganger daglig. Dersom hastigheten av forverring av demenssymptomer ikke endres i gunstig retning etter tre måneders vedlikeholdsbehandling, bør behandlingen avbrytes. Seponering bør også vurderes når det ikke lenger er tegn på terapeutisk effekt.

Individuell respons på rivastigmin kan ikke forutsies. En større behandlingseffekt ble imidlertid observert hos pasienter med Parkinsons sykdom med moderat demens. Tilsvarende ble en større effekt observert hos pasienter med Parkinsons sykdom med visuelle hallusinasjoner (se pkt. 5.1).

Effekt av behandling er ikke undersøkt i placebo-kontrollerte studier utover 6 måneder.

Gjenopptak av behandling

Hvis behandling avbrytes lengre enn tre dager, bør behandling gjenopptas med 1,5 mg to ganger daglig. Dosetitrering bør deretter utføres som beskrevet ovenfor.

Nedsatt nyre- og leverfunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyre- eller leverfunksjon. På grunn av økt biotilgjengelighet hos disse pasientene bør imidlertid anbefalinger vedrørende titrering i henhold til individuell toleranse følges nøye da pasienter med klinisk signifikant nedsatt nyre- eller leverfunksjon kan få flere doseavhengige bivirkninger.

Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon har ikke blitt studert, imidlertid kan rivastigmin- løsningen brukes i denne pasientpopulasjonen så fremt de blir nøye overvåket (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pediatrisk populasjon

Det er ikke relevant å bruke rivastigmin i den pediatriske populasjonen ved behandling av Alzheimers sykdom.

4.3 Kontraindikasjoner

Bruk av dette legemidlet er kontraindisert hos pasienter med kjent overfølsomhet overfor virkestoffet rivastigmin, overfor andre karbamatderivativer eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Tidligere tilfeller av reaksjoner på administrasjonsstedet ved bruk av plaster med rivastigmin som kan tyde på allergisk kontaktdermatitt (se pkt. 4.4).

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Forekomsten og alvorlighetsgraden av bivirkninger øker vanligvis med høyere doser. Hvis behandlingen avbrytes lengre enn tre dager, bør behandling gjenopptas med 1,5 mg to ganger daglig for å redusere muligheten for bivirkninger (f.eks. brekninger).

Det kan oppstå hudreaksjoner på administrasjonsstedet ved bruk av rivastigminplasteret, og reaksjonene er vanligvis milde eller moderate. Disse reaksjonene er ikke i seg selv en indikasjon på sensibilisering. Bruken av rivastigminplaster kan imidlertid gi allergisk kontaktdermatitt.

Det kan være mistanke om allergisk kontaktdermatitt dersom reaksjonene på administrasjonsstedet blir større enn plasteret, hvis det er tegn til en mer intens, lokal reaksjon (f.eks. økt erytem, ødem, papler, blemmer), og dersom symptomene ikke er signifikant bedre innen 48 timer etter at plasteret er fjernet. I slike tilfeller må behandlingen seponeres (se pkt. 4.3).

Pasienter som utvikler reaksjoner på administrasjonsstedet som kan være allergisk kontaktdermatitt pga. rivastigminplasteret og som fremdeles trenger behandling med rivastigmin, kan bytte over til oral behandling etter en negativ allergitest og under tett medisinsk oppfølging. Det er mulig at enkelte pasienter som er sensible for rivastigmin ved eksponering for rivastigminplaster ikke kan ta rivastigmin i noen form.

Det har forekommet sjeldne tilfeller i tiden etter markedsføring av pasienter som opplever allergisk eksem (disseminert) ved tilførsel av rivastigmin, uavhengig av administrasjonsvei (oral, transdermal). I slike tilfeller må behandlingen avsluttes (se pkt. 4.3).

Pasienter og omsorgsgivere må underrettes om dette.

Dosetitrering: Bivirkninger (f.eks. hypertensjon og hallusinasjoner hos pasienter med Alzheimers demens og forverring av ekstrapyramidale symptomer, spesielt skjelvinger, hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom) er sett kort tid etter en doseøkning. Disse kan bedres ved dosereduksjon. I andre tilfeller har rivastigmin blitt seponert (se pkt. 4.8).

Gastrointestinale forstyrrelser som kvalme, brekninger og diaré er doserelaterte og kan oppstå, særlig ved behandlingsstart og/eller ved doseøkning (se pkt. 4.8). Disse bivirkningene er mer vanlig hos kvinner. Pasienter med tegn eller symptomer på dehydrering etter lang tids oppkast eller diaré kan håndteres med intravenøse væsker og dosereduksjon eller seponering dersom det blir oppdaget og behandlet øyeblikkelig. Dehydrering kan føre til alvorlige utfall.

Pasienter med Alzheimers sykdom kan gå ned i vekt. Kolinesterasehemmere, inkludert rivastigmin, har vært assosiert med vekttap hos disse pasientene. Pasientens vekt bør følges under behandlingen.

Dersom det oppstår kraftige brekninger i forbindelse med rivastigmin-behandlingen, må nødvendig dosejustering foretas, som anbefalt i pkt. 4.2. Enkelte tilfeller av kraftige brekninger er blitt assosiert med øsofagusruptur (se pkt. 4.8). Disse tilfellene syntes å oppstå spesielt etter doseøkninger eller ved høye doser av rivastigmin.

Rivastigmin må brukes med forsiktighet hos pasienter med "sick sinussyndrom" eller ledningsforstyrrelser (sinoatrielt blokk, atrioventrikulært blokk) (se pkt. 4.8).

Rivastigmin kan forårsake bradykardi som utgjør en risikofaktor for forekomst av torsade de pointes, hovedsakelig hos pasienter med risikofaktorer. Det anbefales å utvise forsiktighet hos pasienter med høyere risiko for å utvikle torsade de pointes; for eksempel de som har ukompensert hjertesvikt, nylig gjennomgått hjerteinfarkt, bradyarytmier, er predisponert for hypokalemi eller hypomagnesemi, eller samtidig bruker legemidler som er kjent for å indusere QT-forlengelse og/eller torsade de pointes (se pkt. 4.5 og 4.8).

Rivastigmin kan forårsake økt magesyresekresjon. Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter med aktivt magesår eller duodenalsår eller hos predisponerte pasienter.

Kolinesterasehemmere bør forskrives med forsiktighet til pasienter som tidligere har hatt astma eller andre obstruktive lungesykdommer.

Kolinomimetika kan forårsake eller forverre urinveisobstruksjon og krampeanfall. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som er predisponerte for slike sykdommer.

Et av innholdsstoffene i Rivastigmine Sandoz mikstur er natriumbenzoat. Benzosyre er mildt irriterende for hud, øyne og slimhinner.

Bruk av rivastigmin hos pasienter med alvorlig demens ved Alzheimers sykdom eller i tilknytning til Parkinsons sykdom, andre typer demens, eller andre typer hukommelsessvikt (f.eks. aldersrelatert

kognitiv tilbakegang) er ikke undersøkt, og bruk hos denne pasientpopulasjonen er derfor ikke anbefalt.

Rivastigmin kan, i likhet med andre kolinomimetika, forverre eller forårsake ekstrapyramidale symptomer. Forverring (inkludert bradykinesi, dyskinesi, unormal gange) og en økt forekomst eller intensitet av skjelvingene, har vært observert hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom (se pkt. 4.8). Disse hendelsene førte i enkelte tilfeller til avbrutt rivastigminbehandling (f.eks. avbrudd på grunn av skjelvinger hos 1,7 % som fikk rivastigmin vs. 0 % som fikk placebo). Det anbefales klinisk monitorering av disse bivirkningene.

Spesielle populasjoner

Pasienter med klinisk signifikant nedsatt nyre- eller leverfunksjon kan få flere bivirkninger (se pkt. 4.2 og 5.2). Doseringsanbefalinger om å titrere i henhold til individuell toleranse må følges nøye. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon er ikke undersøkt. Rivastigmin kan imidlertid brukes i denne pasientgruppen og nøye overvåkning er nødvendig.

Pasienter med kroppsvekt under 50 kg kan få flere bivirkninger og kan ha høyere sannsynlighet for å avslutte behandlingen på grunn av bivirkninger.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Som en kolinesterasehemmer, kan rivastigmin forsterke effekten av succinylkolin-type muskelrelakserende preparater under anestesi. Forsiktighet anbefales ved valg av anestetika. Mulig dosejustering eller midlertidig opphold i behandlingen kan vurderes dersom det er nødvendig.

Som følge av dets farmakodynamiske egenskaper og mulie ekstra virkninger, bør ikke rivastigmin gis samtidig med andre kolinomimetika. Rivastigmin kan interferere med antikolinerge preparaters aktivitet (f.eks. oksybutynin, tolterodin).

Ekstra virkninger som fører til bradykardi (som kan føre til synkope), har blitt rapportert med kombinert bruk av ulike betablokkere (inkludert antenolol) og rivastigmin. Kardiovaskulære betablokkere forventes å være tilknyttet den største risikoen, men rapporter har også blitt mottatt fra pasienter som bruker andre betablokkere. Derfor skal det utøves forsiktighet når rivastigmin kombineres med betablokkere og også andre bradykardimidler (f.eks. klasse III antiarytmiske midler, kalsiumkanalantagonister, digitalis glykosid, pilokarpin).

Siden bradykardi utgjør en risikofaktur for forekomsten av torsades de pointes, skal kombinasjonen av rivastigmin med torsades de pointes-induserende legemidler, slik som antipsykotika, dvs. noen fenotiaziner (klorpromazin, levomepromazin), benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin og moksifloksacin observeres med stor forsiktighet, og det kan være nødvendig med klinisk overvåkning (EKG).

Ingen farmakokinetiske interaksjoner er sett mellom rivastigmin og digoksin, warfarin, diazepam eller fluoksetin i studier med friske frivillige. Økningen i protrombintid som forårsakes av warfarin, påvirkes ikke av rivastigmin. Ingen uønskete effekter på hjertets ledningsevne ble observert ved samtidig bruk av digoksin og rivastigmin.

I henhold til rivastigmins metabolisme, er det lite sannsynlig at metabolske interaksjoner med andre legemidler vil forekomme, selv om rivastigmin kan hemme den butyrylkolinesterasemedierte metabolismen av andre substanser.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Hos drektige dyr krysset rivastigmin og/eller metabolitter placentaen. Det er ikke kjent om dette skjer hos mennesker.

Det foreligger ingen kliniske data på bruk under graviditet. Det ble observert en forlenget drektighetsperiode i peri- og postnatale studier hos rotter. Rivastigmin skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig.

Amming

Rivastigmin utskilles i melk hos dyr. Det er ikke kjent om rivastigmin utskilles i melk hos mennesker. Kvinner som får rivastigmin bør derfor ikke amme.

Fertilitet

Det er ikke observert noen bivirkninger av rivastigmin på fertilitet eller reproduksjonsevne hos rotter (se avsnitt 5.3). Virkningene av rivastigmin på menneskets fertilitet er ukjent.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Alzheimers sykdom kan gradvis svekke evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner. Videre kan rivastigmin medføre svimmelhet og søvnighet, særlig ved behandlingsstart eller ved en doseøkning. Som en konsekvens har Rivastigmin liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Hos pasienter med demens som bruker rivastigmin, bør derfor evnen til å kjøre eller betjene maskiner vurderes regelmessig av den behandlende lege.

4.8 Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofil

De mest vanlige rapporterte bivirkningene (ADR-er) er gastrointestinale reaksjoner, inkludert kvalme (38 %) og oppkast (23 %), særlig ved dosetitrering. Kvinner var mer utsatt for gastrointestinale bivirkninger og vekttap enn menn i kliniske studier.

Bivirkninger i tabellformat

Bivirkningene i tabell 1 og tabell 2 er angitt i følge MedDRA organklassesystem og etter frekvens. Følgende frekvensinndeling er brukt: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Følgende bivirkninger, tabell 1, er akkumulert hos pasienter med Alzheimers demens som har fått behandling med rivastigmin.

Tabell 1

Infeksiøse og parasitære sykdommer

 

Svært sjeldne

Urinveisinfeksjon

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

 

Svært vanlig

Anoreksi

Vanlige

Nedsatt apetitt

Ikke kjent

Dehydrering

Psykiatriske lidelser

 

Vanlige

Agitasjon

Vanlige

Forvirring

Vanlige

Angst

Vanlige

Mareritt

Mindre vanlige

Søvnløshet

Mindre vanlige

Depresjon

Svært sjeldne

Hallusinasjoner

Ikke kjent

Aggresjon, rastløshet

Nevrologiske sykdommer

 

Svært vanlige

Svimmelhet

Vanlige

Hodepine

Vanlige

Søvnighet

Vanlige

Tremor

Mindre vanlige

Synkope

Sjeldne

Krampeanfall

Svært sjeldne

Ekstrapyramidale symptomer (inkludert

 

forverring av Parkinsons sykdom)

Hjertesykdommer

 

Sjeldne

Angina pectoris

Svært sjeldne

Hjertearytmier (f.eks. bradykardi, atrio-

 

ventrikulært blokk, atrieflimmer og takykardi)

Ikke kjent

Sick-sinus-syndrom

Karsykdommer

 

Svært sjeldne

Hypertensjon

Gastrointestinale sykdommer

 

Svært vanlige

Kvalme

Svært vanlige

Oppkast

Svært vanlige

Diaré

Vanlige

Abdominale smerter og dyspepsi

Sjeldne

Magesår og duodenalsår

Svært sjeldne

Gastrointestinal blødning

Svært sjeldne

Pankreatitt

Ikke kjent

Enkelte tilfeller av kraftige brekninger er blitt

 

assosiert med øsofagusruptur (se pkt. 4.4)

Sykdommer i lever og galleveier

 

Mindre vanlige

Økte leverenzymer

Ikke kjent

Hepatitt

Hud og underhudssykdommer

 

Vanlige

Hyperhidrose

Sjeldne

Utslett

Ikke kjent

Kløe, allergisk eksem (disseminert)

Generelle lidelser og reaksjoner på

 

administrasjonsstedet

 

Vanlige

Tretthet og asteni

Vanlige

Sykdomsfølelse

Mindre vanlige

Fall

Undersøkelser

 

Vanlige

Vekttap

Følgende bivirkninger har i tillegg blitt observert med rivastigmin-plastre: delirium, feber, redusert appetitt, urininkontinens (vanlige), psykomotorisk hyperaktivitet (mindre vanlige), erytem, urtikaria, blemmer, allergisk dermatitt (ikke kjent).

Tabell 2 viser bivirkninger rapportert under kliniske studier utført hos pasienter med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom behandlet med rivastigminkapsler.

Tabell 2

Stoffskifte- og ernæringsbetingede

 

sykdommer

 

Vanlige

Redusert appetitt

Vanlige

Dehydrering

Psykiatriske lidelser

 

Vanlige

Søvnløshet

Vanlige

Angst

Vanlige

Rastløshet

Vanlige

Hallusinasjon, syn

Vanlige

Depresjon

Ikke kjent

Aggresjon

Nevrologiske sykdommer

 

Svært vanlige

Tremor

Vanlige

Svimmelhet

Vanlige

Søvnighet

Vanlige

Hodepine

Vanlige

Parkinsons sykdom (forverring)

Vanlige

Bradykinesi

Vanlige

Dyskinesi

Vanlige

Hypokinesi

Vanlige

Tannhjulsrigiditet

Mindre vanlige

Dystoni

Hjertesykdommer

 

Vanlige

Bradykardi

Mindre vanlige

Atrieflimmer

Mindre vanlige

Atrioventrikulær blokk

Ikke kjent

Sick-sinus-syndrom

Karsykdommer

 

Vanlige

Hypertensjon

Mindre vanlige

Hypotensjon

Gastrointestinale sykdommer

 

Svært vanlige

Kvalme

Svært vanlige

Oppkast

Vanlige

Diaré

Vanlige

Abdominal smerte og dyspepsi

Vanlige

Økt spyttsekresjon

Sykdommer i lever og galleveier

 

Ikke kjent

Hepatitt

Hud- og underhudssykdommer

 

Vanlige

Hyperhidrose

Ikke kjent

Allergisk eksem (disseminert)

Generelle lidelser og reaksjoner på

 

administrasjonsstedet

 

Svært vanlige

Fall

Vanlige

Trøtthet og asteni

Vanlige

Forstyrret gange

Vanlige

Parkinsongange

Den følgende bivirkningen er i tillegg blitt sett i en studie hos pasienter med demens forbundet med til Parkinsons sykdom behandlet med rivastigminhudplaster: agitasjon (vanlig).

Tabell 3 viser antall og prosentvis andel pasienter med demens assosiert med Parkinsons sykdom som

fikk forhåndsdefinerte bivirkninger som kan gjenspeile forverring av parkinsonsymptomer i den spesifikke 24 uker lange kliniske studien med rivastigmin.

Tabell 3

Forhåndsdefinerte bivirkninger som kan gjenspeile

Rivastigmin

Placebo

forverring av parkinsonsymptomer hos pasienter med

n ( %)

n ( %)

demens i tilknytning til Parkinsons sykdom

 

 

 

 

Antall undersøkte pasienter

362 (100)

179 (100)

Antall pasienter med forhåndsdefinert(e) bivirkning(er)

(27,3)

(15,6)

Tremor

(10,2)

(3,9)

Fallulykker

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsons sykdom (forverring)

12 (3,3)

(1,1)

Økt spyttsekresjon

(1,4)

 

Dyskinesi

(1,4)

(0,6)

Parkinsonisme

(2,2)

(0,6)

Hypokinesi

(0,3)

 

Bevegelsesforstyrrelse

(0,3)

 

Bradykinesi

(2,5)

(1,7)

Dystoni

(0,8)

(0,6)

Unormal gange

(1,4)

 

Muskelstivhet

(0,3)

 

Balanseforstyrrelse

(0,8)

(1,1)

Stivhet i muskel-/skjelettsystemet

(0,8)

 

Rigor

(0,3)

 

Motorisk svekkelse

(0,3)

 

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det

nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V

4.9 Overdosering

Symptomer

De fleste tilfeller av overdose har ikke vært assosiert med kliniske tegn eller symptomer, og nesten alle disse pasientene fortsatte behandlingen med rivastigmin 24 timer etter overdosen.

Kolinergisk toksisitet har blitt rapportert med muskarine symptomer som er observert ved moderate forgiftninger, som miose, rødme, fordøyelsessykdommer inkludert magesmerter, kvalme, oppkast og diaré, bradykardi, bronkospasme og økt bronkial sekret, hyperhidrose, ufrivillig vannlating og/eller avføring, tåreflod , hypotensjon og hypersekresjon av spytt.

I mer alvorlige tilfeller kan nikotiniske effekter utvikles, for eksempel muskelsvakhet, fascikulasjoner, anfall og respirasjonsstans med mulig dødelig utfall.

I tillegg har man sett tilfeller etter markedsføring av svimmelhet, tremor, hodepine, søvnighet, forvirring, høyt blodtrykk, hallusinasjoner og sykdomsfølelse.

Administrering

Siden rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 1 time og varigheten av acetylkolinesterasehemmingen er ca. 9 timer, anbefales det at det ved asymptomatiske overdoser ikke gis flere doser de nærmeste 24 timer. Ved overdosering med kraftig kvalme og oppkast bør

antiemetika vurderes. Symptomatisk behandling av eventuelle andre bivirkninger bør gis hvis nødvendig.

Ved massiv overdosering kan atropin brukes. En initial dose på 0,03 mg/kg intravenøs atropinsulfat anbefales. De påfølgende doser bør baseres på klinisk respons. Bruk av skopolamin som antidot anbefales ikke.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: psykoanaleptika, antikolinesteraser, ATC-kode: N06DA03

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehemmer av karbamattypen. Det antas at rivastigmin letter kolinerg neurotransmisjon ved å forsinke nedbrytningen av acetylkolin som frigjøres fra funksjonelt intakte kolinerge neuroner. På denne måten kan rivastigmin bedre kolinergmedierte kognitive defekter ved demens assosiert med Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom.

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved å danne et kovalent bundet kompleks som midlertidig inaktiverer enzymene. Hos unge, friske menn vil en peroral dose på 3 mg minske aktiviteten av acetylkolinesterase (AChE) i cerebrospinalvæsken med ca. 40 % innen de første 1,5 timer etter inntak. Enzymaktiviteten når utgangsnivået ca. 9 timer etter at hemmingseffekten var maksimal. Hos pasienter med Alzheimers sykdom var hemmingen av AChE i cerebrospinalvæsken doseavhengig opp til 6 mg to ganger daglig. Dette er den høyeste undersøkte dosen. Hemming av butyrylkolinesteraseaktiviteten i cerebrospinalvæsken hos 14 pasienter med Alzheimers sykdom som ble behandlet med rivastigmin var lik hemmingen av AChE-aktiviteten.

Kliniske studier med Alzheimers sykdom

Effekt av rivastigmin er vist ved bruk av tre uavhengige og domenespesifikke metoder, som ble vurdert regelmessig i løpet av en behandlingsperiode på 6 måneder. Metodene omfattet ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale – kognitiv del, et prestasjonsbasert mål for kognisjon), CIBIC- Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, en omfattende global vurdering av pasienten utført av den behandlende lege med innspill fra omsorgsperson) og PDS (Progressive Deterioration Scale, omsorgspersonens vurdering av pasientens evne til å utføre daglige aktiviteter som personlig hygiene, spise, kle på seg selv, husarbeid som f.eks å handle, evnen til å orientere seg i forhold til omgivelsene samt involvering i aktiviteter relatert til personlig økonomi osv.).

De undersøkte pasientene hadde en MMSE-score ("Mini-Mental State Examination") på 10-24.

Tabell 4 under viser de samlete resultater fra pasienter med klinisk relevant respons fra to dosestudier. Av i alt tre pivotale 26 uker lange multisenterstudier utført på pasienter med mild til moderat grad av Alzheimers sykdom er disse to studiene utført med fleksible doser. Klinisk relevant forbedring ble i disse undersøkelsene på forhånd definert som en minst 4 poeng forbedring av ADAS-Cog, forbedring av CIBIC-Plus eller en forbedring på minst 10 % av PDS.

I tillegg er post-hoc definisjon av respons vist i samme tabell. Den sekundære definisjonen av respons krevde en minst 4 poeng forbedring av ADAS-Cog, ingen forverring av CIBIC-Plus og ingen forverring av PDS. Gjennomsnittlig daglig dose hos respondere i 6–12 mg gruppen i henhold til denne definisjonen var 9,3 mg. Det er viktig å påpeke at skalaene som benyttes til slike målinger varierer og at direkte sammenligninger av resultater fra ulike legemidler ikke er valide.

Tabell 4

 

Pasienter med klinisk signifikant respons ( %)

 

"Intent to Treat"

"Last Observation

 

 

 

Carried Forward"

Responsmål

Rivastigmin

Placebo

Rivastigmin

Placebo

 

6-12 mg

N = 472

6-12 mg

N = 444

 

N = 473

 

N = 379

 

ADAS-Cog: minst 4 poeng

21***

25***

forbedring

 

 

 

 

CIBIC-Plus: forbedring

29***

32***

PDS: minst 10 % forbedring

26***

30***

Minst 4 poeng forbedring av

10*

12**

ADAS-Cog med ingen

 

 

 

 

forverring av CIBIC-Plus og

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

* p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001

Kliniske studier med demens i tilknytning til Parkinsons sykdom

Effekten av rivastigmin ved demens i tilknytning til Parkinsons sykdom er vist i en 24 uker lang multisenter-, dobbeltblind, placebokontrollert hovedstudie og i den 24 uker lange, åpne forlengelsesfasen. Pasientene som deltok i denne studien hadde en MMSE-score ("Mini-Mental State Examination") på 10–24. Effekt er vist ved bruk av to uavhengige skalaer som ble vurdert regelmessig i løpet av en behandlingsperiode på 6 måneder, som vist i tabell 5 under: ADAS-Cog, et mål for kognisjon, og den globale skalaen ADCS-CGIC ("Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change").

Tabell 5

Demens i tilknytning til

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-

Parkinsons sykdom

Rivastigmin

Placebo

Rivastigmin

 

CGIC

 

 

 

 

 

 

Placebo

ITT + RDO-populasjon

(n=329)

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Gjennomsnittlig

23,8

± 10,2

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

baseline ± SD

2,1

± 8,2

 

3,8 ± 1,4

 

 

Gjennomsnittlig endring

-0,7 ± 7,5

 

4,3 ± 1,5

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

Justert

 

2,881

 

 

 

behandlingsforskjell

 

n/a

 

p-verdi versus placebo

 

< 0,0011

0,0072

 

ITT - LOCF- populasjon

(n=287)

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Gjennomsnittlig

24,0

± 10,3

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

baseline ± SD

2,5

± 8,4

 

3,7 ± 1,4

 

 

Gjennomsnittlig endring

-0,8 ± 7,5

 

4,3 ± 1,5

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

Justert

 

3,541

 

 

 

behandlingsforskjell

 

n/a

 

p-verdi versus placebo

 

< 0,0011

< 0,0012

 

1Basert på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som en kovariat. En positiv endring indikerer forbedring.

2Av praktiske hensyn er gjennomsnittsdata vist, kategorisk analyse er foretatt vha. van Elteren-test ITT: "Intent-To-Treat"; RDO: "Retrieved Drop Outs"; LOCF: "Last Observation Carried Forward"

Selv om en behandlingseffekt ble vist i den totale studiepopulasjonen antyder resultatene at det ble observert en større behandlingseffekt hos undergruppen av pasienter med moderat demens i

tilknytning til Parkinsons sykdom sammenlignet med placebo. Tilsvarende ble det observert en større behandlingseffekt hos pasientene med visuelle hallusinasjoner (se tabell 6).

Tabell 6

Demens i tilknytning til

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADCS-Cog

 

ADCS-Cog

Parkinsons sykdom

Rivastigmin

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Pasienter med visuelle

Pasienter uten visuelle

 

hallusinasjoner

hallusinasjoner

ITT + RDO populasjon

(n=107)

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Gjennomsnittlig

25,4 ± 9,9

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

baseline ± SD

1,0 ± 9,2

 

2,6 ± 7,6

 

 

Gjennomsnittlig endring

-2,1 ± 8,3

 

0,1 ± 6,9

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

Justert

4,271

2,091

 

behandlingsforskjell

 

p-verdi versus placebo

0,0021

0,0151

 

Pasienter med moderat

Pasienter med mild demens

 

demens (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

ITT + RDO populasjon

(n=87)

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Gjennomsnittlig

32,6 ± 10,4

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

baseline ± SD

2,6 ± 9,4

 

1,9 ± 7,7

 

 

Gjennomsnittlig endring

-1,8 ± 7,2

 

-0,2 ± 7,5

etter 24 uker ± SD

 

 

 

 

 

Justert

4,731

2,141

 

behandlingsforskjell

 

p-verdi versus placebo

0,0021

0,0101

1 Basert på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som en kovariat. En positiv endring indikerer forbedring.

ITT: "Intent-To-Treat"; RDO: "Retrieved Drop Outs"

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med rivastigmin i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av Alzheimers sykdom og i behandling av demens hos pasienter med idiopatisk Parkinsons sykdom (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Rivastigmin absorberes raskt og fullstendig. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter ca. 1 time. Som et resultat av rivastigmins interaksjon med målenzymet er økningen i biotilgjengelighet ca

1,5 ganger større enn forventet i forhold til dosen ved doseøkning. Absolutt biotilgjengelighet etter en 3 mg dose er ca. 36 % 13 %. Rivastigmin mikstur gitt sammen med mat forsinker absorpsjonen (tmaks) med 74 min., Cmaks reduseres med 43 % og AUC øker med ca. 9 %.

Distribusjon

Proteinbinding av rivastigmin er ca. 40 %. Legemidlet passerer lett blod-hjernebarrieren og har et tilsynelatende distribusjonsvolum i området 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformasjon

Rivastigmin har en rask og uttalt metabolisme (plasmahalveringstiden er ca. 1 time), hovedsakelig via kolinesterasemediert hydrolyse til den dekarbamylerte metabolitten. In vitro hemmer denne metabolitten acetylkolinesterase minimalt (< 10 %).

Basert på in vitro-studier, er ingen farmakokinetisk interaksjon forventet med legemidler som metaboliseres med følgende cytokromisoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Dyreforsøk viser at de viktigste cytokrom P450- isoenzymene er minimalt involvert i metabolismen av rivastigmin. Total plasmaclearance av rivastigmin var ca. 130 l/time etter en 0,2 mg intravenøs dose og den falt til 70 l/time etter en 2,7 mg intravenøs dose.

Eliminasjon

Det finnes ikke uendret rivastigmin i urin; utskilles hovedsakelig som metabolitter via nyrene. Etter inntak av 14C-rivastigmin var renal eliminasjon rask og nesten fullstendig (> 90 %) innen 24 timer. Mindre enn 1 % av dosen utskilles i feces. Det er ingen akkumulering av rivastigmin eller dekarbamylert metabolitt hos pasienter med Alzheimers sykdom.

En populasjons farmakokinetisk analyse viste at nikotinbruk øker den orale klaringen av rivastigmin med 23 % hos pasienter med Alzheimers sykdom (n = 75 røykere og 549 ikke-røykere) etter orale rivastigminkapseldoser på opptil 12 mg/dag.

Eldre populasjon

Selv om biotilgjengeligheten av rivastigmin er høyere hos eldre enn hos yngre friske frivillige, ble det ikke vist endringer i biotilgjengelighet hos Alzheimerpasienter i alderen 50–92 år.

Nedsatt leverfunksjon

Cmaks var ca. 60 % høyere og AUC mer enn dobbelt så høy for rivastigmin hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon enn hos friske personer.

Nedsatt nyrefunksjon

Cmaks og AUC for rivastigmin var mer enn dobbelt så høy hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med friske personer. Det var imidlertid ingen endringer i Cmaks og AUC

hos pasienter med alvorlig svekket nyrefunksjon.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Gjentatte toksisitetsstudier i rotter, mus og hunder viste kun effekt forbundet med en unormal høy farmakologisk aktivitet. Det ble ikke observert toksisk effekt på målorganer. Det ble ikke funnet noen human sikkerhetsmargin i dyreforsøkene pga følsomheten av de anvendte dyremodellene.

Rivastigmin var ikke mutagent i et standardbatteri av in vitro og in vivo tester, unntatt i en "chromosomal aberration test" i humane perifere lymfocytter ved en dose på 104 ganger den maksimale kliniske relevante dosen. In vivo mikrokjernetest var negativ. Hovedmetabolitten NAP226- 90 viste heller ikke gentoksisk potensiale.

Ingen tegn til karsinogenitet ble funnet i studier hos mus eller rotter ved den maksimalt tolererte dosen, selv om eksponering for rivastigmin og dets metabolitter var lavere enn ved human eksponering. Etter normalisering til kroppens overflateareal, var eksponering av rivastigmin og dets metabolitter tilnærmet ekvivalent med den maksimale anbefalte humane dosen på 12 mg daglig. Ved sammenligning med maksimal human dose ble imidlertid en 6-dobling av dosen oppnådd hos dyr.

Rivastigmin krysser placenta og utskilles i melk hos dyr. Orale studier hos drektige rotter og kaniner ga ingen indiksjoner på teratogent potensiale av rivastigmin. I orale studier med hann- og hunnrotter ble det ikke observert noen bivirkninger på fertilitet eller reproduksjonsevne hos verken foreldregenerasjonen eller avkommet til foreldrene.

En potensiell lett øye-/slimhinneirritasjon pga. rivastigmin ble identifisert i en kaninstudie.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

-Natriumbenzoat

-Sitronsyre

-Natriumsitrat

-Kinolingult WS fargestoff (E104)

-Renset vann

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

3 år

Rivastigmine Sandoz mikstur, oppløsning skal anvendes innen 1 måned etter at flasken er åpnet.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30 C. Må ikke oppbevares i kjøleskap eller fryses. Oppbevares stående.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Type III amber glassflaske, kork med barnesikring. Flasken inneholder et rør som sitter fast i en selvregulerende propp. 50 ml eller 120 ml flaske. Miksturen er pakket sammen med en oral doseringssprøyte i et plastrør.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Den forskrevne dosen mikstur bør måles opp ved hjelp av den vedlagte doseringssprøyten.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Sandoz GmbH Biochemiestraße 10 A-6250 Kundl Østerrike

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/599/017

EU/1/09/599/018

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 11/12/2009

Dato for siste fornyelse: 11/07/2014

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter