Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Toujeo (Optisulin) (insulin glargine) – Preparatomtale - A10AE04

Updated on site: 10-Oct-2017

Medikamentets navnToujeo (Optisulin)
ATC-kodeA10AE04
Stoffinsulin glargine
Produsentsanofi-aventis Deutschland GmbH

1.LEGEMIDLETS NAVN

Toujeo 300 enheter/ml injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

En ml inneholder 300 enheter insulin glargin* (tilsvarende 10,91 mg).

Hver penn inneholder 1,5 ml injeksjonsvæske, som tilsvarer 450 enheter.

*Insulin glargin er fremstilt ved rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning (injeksjon) SoloStar.

Klar, fargeløs oppløsning.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Behandling av diabetes mellitus hos voksne.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Toujeo er et basalinsulin til administrasjon én gang daglig, når som helst i løpet av døgnet, fortrinnsvis på samme tidspunkt hver dag.

Doseringsregimet (dose og tidspunkt) justeres i henhold til individuell respons.

Hos pasienter med type 1-diabetes mellitus må Toujeo kombineres med hurtigvirkende insulin, for å dekke insulinbehovet ved måltider.

Hos pasienter med type 2-diabetes mellitus kan Toujeo gis sammen med andre antihyperglykemiske legemidler.

Styrken til dette legemidlet er angitt i enheter. Disse enhetene er spesielle for Toujeo og er ikke det samme som IE eller enhetene som angir styrken til andre insulinanaloger (se pkt. 5.1).

Fleksibilitet i doseringstidspunkt

Ved behov kan pasienter administrere Toujeo inntil 3 timer før eller etter deres vanlige tidspunkt for administrasjon (se pkt. 5.1).

Pasienter som glemmer en dose skal kontrollere blodsukkeret sitt og fortsette som vanlig med dosering én gang daglig. Pasienter skal informeres om at de ikke skal injisere en dobbel dose for å oppveie for en glemt dose.

Oppstart

Pasienter med type 1-diabetes mellitus

Toujeo tas én gang daglig og brukes sammen med måltidsinsulin og krever individuell dosejustering.

Pasienter med type 2-diabetes mellitus

Anbefalt daglig startdose er 0,2 enheter/kg, etterfulgt av individuell dosejustering

Omstilling mellom insulin glargin 100 enheter/ml og Toujeo

Insulin glargin 100 enheter/ml og Toujeo er ikke bioekvivalente og er ikke direkte byttbare.

-Ved omstilling fra insulin glargin 100 enheter/ml til Toujeo kan dette gjøres enhet for enhet, men en høyere dose Toujeo (ca. 10-18 %) kan være nødvendig for å oppnå målområdet for plasmaglukosenivåer.

-Ved omstilling fra Toujeo til insulin glargin 100 enheter/ml reduseres dosen (ca. 20 %) for å redusere risikoen for hypoglykemi.

Det anbefales tett metabolsk kontroll under omstillingen og i ukene etterpå.

Omstilling fra andre basalinsuliner til Toujeo

Ved omstilling fra et behandlingsregime med et insulin med middels eller lang virkningstid til et regime med Toujeo, kan det være nødvendig å endre basalinsulindosen samt justere annen antidiabetisk behandling (dose og tidspunkt for annen vanlig insulin eller hurtigvirkende insulinanaloger eller dosen for ikke-insulin antihyperglykemiske legemidler).

-Omstilling fra basalinsulin som doseres én gang daglig til Toujeo én gang daglig kan gjøres enhet for enhet basert på den tidligere dosen med basalinsulin.

-Ved omstilling fra basalinsulin som doseres to ganger daglig til Toujeo én gang daglig, er anbefalt startdose for Toujeo 80 % av total daglig dose for det tidligere basalinsulinet.

Pasienter med høye insulindoser på grunn av antistoffer til humaninsulin kan oppleve en forbedret insulinrespons med Toujeo.

Det anbefales tett metabolsk kontroll under omstillingen og i ukene etterpå.

Med bedret metabolsk kontroll og påfølgende økt insulinfølsomhet kan ytterligere dosejustering bli nødvendig. Dosejustering kan også bli nødvendig, for eksempel dersom pasientens vekt eller livsstil endres, forandring av tidspunkt for insulindosen eller hvis andre forhold gir økt følsomhet for hypo- eller hyperglykemi (se pkt. 4.4).

Omstilling fra Toujeo til andre basalinsuliner

Det anbefales medisinsk overvåkning med tett metabolsk kontroll under omstilling og i ukene etterpå. Vennligst følg preparatomtalen til legemidlet som pasienten omstilles til.

Spesielle populasjoner

Toujeo kan brukes hos eldre personer og pasienter med nedsatt nyre- og/eller leverfunksjon.

Eldre populasjon (≥65 år gamle)

Hos eldre vil en tiltagende forverring av nyrefunksjonen kunne lede til en jevn nedgang i insulinbehovet (se pkt. 4.8 og 5.1).

Nedsatt nyrefunksjon

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, vil insulinbehovet kunne være redusert som følge av redusert metabolisme av insulin (se pkt. 4.8).

Nedsatt leverfunksjon

Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, vil insulinbehovet kunne være redusert som følge av redusert kapasitet for glukoneogenese og redusert metabolisme av insulin.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt for Toujeo hos barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte Toujeo gis kun subkutant.

Toujeo administreres subkutant ved injeksjon i abdomen, overarm eller lår. Injeksjonssted skal roteres innen et injeksjonsområde og byttes fra den ene injeksjonen til den neste (se pkt. 4.8).

Toujeo skal ikke gis intravenøst. Langtidsvirkningen av Toujeo er avhengig av at injeksjon skjer i subkutant vev. Intravenøs tilførsel av vanlig subkutan dose kan føre til alvorlig hypoglykemi. Toujeo skal ikke brukes i insulinpumper.

Toujeo SoloStar ferdigfylt penn gir doser fra 1 til 80 enheter, i trinn på 1 enhet. Dosevinduet viser antall enheter Toujeo som injiseres. Toujeo SoloStar ferdigfylt penn er designet spesifikt for Toujeo, det er derfor ikke nødvendig med rekalkulering av dosen.

Toujeo må ikke trekkes ut av sylinderampullen i SoloStar ferdigfylt penn inn i en sprøyte fordi dette kan føre til en alvorlig overdose (se pkt. 4.9 og 6.6).

En ny steril kanyle må brukes til hver injeksjon. Gjenbruk av kanyler øker risikoen for blokkerte kanyler, som kan forårsake underdosering eller overdosering (se pkt. 6.6).

For å unngå mulig sykdomssmitte må hver insulinpenn aldri brukes av flere enn én pasient, også om kanylen byttes (se pkt. 6.6).

Før Toujeo SoloStar ferdigfylt penn tas i bruk må bruksanvisningen som følger med i pakningsvedlegget leses nøye (se pkt. 6.6).

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Toujeo skal ikke anvendes til behandling av diabetisk ketoacidose. I slike tilfeller anbefales i stedet vanlig hurtigvirkende insulin som gis intravenøst.

Ved utilstrekkelig glukosekontroll, eller ved tendens til hyper- eller hypoglykemiske episoder, må pasientens oppfølgning av det foreskrevne behandlingsopplegget, injeksjonssted og korrekt injeksjonsteknikk, samt alle andre relevante faktorer, tas opp til vurdering før dosejustering overveies.

Hypoglykemi

Tidspunkt for hypoglykemi avhenger av virkningsprofilen for de insuliner som brukes, og kan derfor variere når behandlingsopplegget endres.

Særlig varsomhet bør utvises, og det rådes til økt grad av blodsukkerovervåkning hos pasienter der episoder av hypoglykemi kan ha spesiell klinisk betydning, for eksempel hos pasienter med tydelig stenose i koronararteriene eller i blodkarene til hjernen (risiko for kardiale eller cerebrale komplikasjoner), og hos pasienter med proliferativ retinopati, særlig når denne ikke er behandlet med fotokoagulasjon (risiko for forbigående amaurose etter hypoglykemi).

Pasientene må være oppmerksomme på situasjoner der varselsymptomene på hypoglykemi er redusert. Varselsymptomene på hypoglykemi kan være endret, være mindre uttalte eller utebli hos enkelte risikogrupper. Disse inkluderer pasienter:

-med tydelig bedret blodsukkerkontroll,

-med hypoglykemi som utvikles gradvis,

-som er eldre,

-etter overgang fra animalsk insulin til humaninsulin,

-som har en autonom nevropati,

-som har hatt diabetes lenge,

-med psykiske lidelser,

-som får samtidig behandling med visse andre legemidler (se pkt. 4.5).

Slike situasjoner kan føre til alvorlig hypoglykemi (og mulig tap av bevissthet) før pasienten er klar over at dette er hypoglykemi.

Den lange virketiden av subkutan insulin glargin kan forsinke bedringen etter hypoglykemi.

Hvis normale eller lave verdier for glykosylert hemoglobin konstateres, må det tas hensyn til muligheten for gjentatte ikke-merkbare (særlig nattlige) anfall av hypoglykemi.

For å redusere risikoen for hypoglykemi er det avgjørende at pasienten overholder dose og diett, tilfører insulinet riktig og er oppmerksom på symptomer for hypoglykemi. Faktorer som gir økt følsomhet for hypoglykemi krever særlig nøye kontroll, og dosejustering kan bli nødvendig. Disse omfatter:

-bytte av injeksjonsområde,

-økt insulinfølsomhet (for eksempel ved eliminering av stressfaktorer),

-uvanlig, økt eller forlenget fysisk aktivitet,

-annen samtidig sykdom (for eksempel oppkast, diaré),

-utilstrekkelig matinntak,

-utelatte måltider,

-alkoholinntak,

-visse ukompenserte endokrine lidelser (for eksempel hypotyreoidisme og fremre hypofyse- eller binyrebarksinsuffisiens),

-samtidig behandling med visse andre legemidler (se pkt. 4.5).

Omstilling mellom insulin glargin 100 enheter/ml og Toujeo

Siden insulin glargin 100 enheter/ml og Toujeo ikke er bioekvivalente og ikke er byttbare, kan omstilling medføre et behov for dosejustering og skal bare gjøres med grundig medisinsk oppfølging (se pkt. 4.2).

Omstilling mellom andre insuliner og Toujeo

Omstilling av en pasient mellom en annen type eller et annet merke insulin og Toujeo krever grundig medisinsk oppfølging. Forandring i styrke, merke (tilvirker), type (vanlig, NPH, middels langtidsvirkende, langtidsvirkende, etc.), opprinnelse (animalsk, human, human insulinanalog) og/eller produksjonsmetode kan resultere i behov for dosejustering (se pkt. 4.2).

Samtidige sykdommer

Samtidige sykdommer krever intensivert metabolsk kontroll. I mange tilfeller er det indikert å måle ketoner i urin, og ofte er det nødvendig å justere insulindosen. Insulinbehovet er ofte økt. Type 1- diabetikere skal fortsette med å spise i det minste en liten mengde karbohydrater regelmessig, selv om de bare kan spise lite eller ingen føde, kaster opp osv., og de må aldri utelate helt å ta insulin.

Antistoffer mot insulin

Insulinbehandling kan forårsake antistoffdannelse mot insulin. I sjeldne tilfeller vil nærværet av slike insulinantistoffer nødvendiggjøre justering av insulindosen for å korrigere tendensen til hyper- eller hypoglykemi.

Samtidig bruk av Toujeo og pioglitazon

Tilfeller av hjertesvikt har blitt rapportert ved samtidig bruk av pioglitazon og insulin, spesielt hos pasienter med risikofaktorer for å utvikle hjertesvikt. Dette bør tas i betraktning dersom samtidig behandling med pioglitazon og Toujeo vurderes. Hvis denne kombinasjonen brukes, bør pasienten observeres med hensyn til symptomer på hjertesvikt, vektøkning og ødem. Pioglitazon bør seponeres dersom forverrelse av hjerteproblemer oppstår.

Å unngå feilmedisinering

Insulinetiketten må alltid kontrolleres før hver injeksjon, for å unngå forveksling mellom Toujeo og andre insulinpreparater (se pkt. 6.6).

Pasienter må kontrollere visuelt de valgte enhetene på dosetelleren på pennen. Pasienter som er blinde eller svaksynte, skal gis beskjed om at de alltid skal ha hjelp/assistanse fra en annen person som har godt syn og som er opplært i bruken av insulinpennen.

Hjelpestoffer

Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol (23 mg) natrium per dose, dvs. i praksis ”natriumfritt”.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

En rekke stoffer påvirker glukosemetabolismen og kan nødvendiggjøre dosejustering av insulin glargin.

Stoffer som kan forsterke den blodglukosesenkende virkningen og gi økt mottagelighet for hypoglykemi, omfatter antidiabetika, ACE-hemmere, disopyramid, fibrater, fluoksetin, monoaminoksidase-hemmere (MAOI), pentoksyfyllin, propoksyfen, salisylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer som kan redusere den blodglukosesenkende virkningen omfatter kortikosteroider, danazol, diazoksid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og progestogener, fenotiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (for eksempel adrenalin, salbutamol, terbutalin), tyreoideahormoner, atypiske antipsykotika (for eksempel klozapin og olanzapin) samt proteasehemmere.

Betablokkere, klonidin, litiumsalter eller alkohol kan enten potensere eller svekke insulinets blodglukosesenkende virkning. Pentamidin kan gi hypoglykemi som i noen tilfeller etterfølges av hyperglykemi.

Under påvirkning av sympatikolytiske legemidler, for eksempel betablokkere, klonidin, guanetidin og reserpin, kan tegnene på adrenerg motregulering svekkes eller utebli.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

For Toujeo finnes ingen klinisk erfaring med bruk under graviditet.

For insulin glargin finnes ingen kliniske data fra kontrollerte kliniske studier vedrørende bruk under graviditet. En stor mengde data fra gravide kvinner (over 1000 graviditeter med et legemiddel som inneholder insulin glargin 100 enheter/ml) indikerer ingen spesifikke skadelige effekter på graviditet og ingen spesifikke misdannelser eller føtal-/neonatal toksisitet av insulin glargin.

Dyrestudier indikerer ikke reproduksjonstoksisitet.

Toujeo kan vurderes brukt under graviditet dersom det er et klinisk behov.

Det er svært viktig at pasienter med allerede eksisterende diabetes eller svangerskapsdiabetes opprettholder en god metabolsk kontroll under graviditeten for å hindre skadelige effekter assosiert med hyperglykemi. Insulinbehovet kan falle i første trimester, og stiger normalt igjen i andre og tredje

trimester. Umiddelbart etter fødselen faller insulinbehovet raskt (økt risiko for hypoglykemi). Nøye glukosekontroll er viktig.

Amming

Det er ikke kjent om insulin glargin utskilles i brystmelk hos mennesker. Det er ikke forventet noen metabolske effekter hos det ammede barnet ved inntak av insulin glargin. Insulin glargin er et peptid som spaltes til aminosyrer i menneskers mage/tarm. For ammende kan det være nødvendig å justere insulindose og diett.

Fertilitet

Dyrestudier indikerer ikke direkte skadelige effekter på fertilitet.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Konsentrasjons- eller reaksjonsevnen til pasienten kan være redusert som følge av hypoglykemi eller hyperglykemi eller, for eksempel, som følge av nedsatt syn. Dette kan innebære en risiko i situasjoner der slike evner er spesielt viktig (for eksempel ved bilkjøring eller bruk av maskiner).

Pasientene bør rådes til å ta forholdsregler for å unngå hypoglykemi under bilkjøring. Dette er spesielt viktig ved nedsatt eller manglende evne til å registrere varselssymptomer på hypoglykemi, eller ved hyppige tilfeller av hypoglykemi. I slike tilfeller bør en vurdere om bilkjøring og bruk av maskiner er tilrådelig.

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Følgende bivirkninger ble observert i kliniske studier utført med Toujeo (se pkt. 5.1) og under klinisk erfaring med insulin glargin 100 mg/ml.

Hypoglykemi, vanligvis den hyppigst forekommende bivirkning ved insulinbehandling, kan opptre hvis insulindosen er for høy i forhold til insulinbehovet.

Tabellarisk liste over bivirkninger

Følgende behandlingsrelaterte bivirkninger rapportert i kliniske studier er oppført nedenfor, gruppert etter organklassesystem og avtakende forekomst (svært vanlige: ≥1/10; vanlige: ≥1/100 til <1/10; mindre vanlige: ≥1/1000 til <1/100; sjeldne: ≥1/10.000 til <1/1000; svært sjeldne: <1/10.000; ikke kjent: kan ikke estimeres utifra de tilgjengelige data).

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

MedDRA

Svært

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært sjeldne

organklassesystem

vanlige

 

vanlige

 

 

Forstyrrelser i

 

 

 

Allergiske

 

immunsystemet

 

 

 

reaksjoner

 

Stoffskifte- og

Hypoglykemi

 

 

 

 

ernæringsbetingede

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

Nevrologiske

 

 

 

 

Smaksforstyrrelse

sykdommer

 

 

 

 

 

Øyesykdommer

 

 

 

Nedsatt

 

 

 

 

 

syn

 

 

 

 

 

Retinopati

 

Hud- og

 

Lipohypertrofi

Lipoatrofi

 

 

underhudssykdommer

 

 

 

 

 

Sykdommer i

 

 

 

 

Myalgi

muskler, bindevev og

 

 

 

 

 

skjelett

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Generelle lidelser og

 

Reaksjoner på

 

Ødem

 

reaksjoner på

 

injeksjonsstedet

 

 

 

administrasjonsstedet

 

 

 

 

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

 

 

 

 

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Kraftige anfall av hypoglykemi, især hvis de opptrer gjentatte ganger, kan føre til nevrologisk skade. Forlengede eller alvorlige hypoglykemiske episoder kan være livstruende.

Mange pasienter får symptomer på adrenerg motregulering før symptomer på nevroglykopeni opptrer. Generelt gjelder det at jo kraftigere og raskere blodsukkerfallet er, jo mer uttalt er motreguleringen.

Forstyrrelser i immunsystemet

Allergiske straksreaksjoner på insulin er sjeldne. Slike reaksjoner på insulin (inkludert insulin glargin) eller hjelpestoffene kan for eksempel være forbundet med generelle hudreaksjoner, angioødem, bronkospasme, hypotensjon og sjokk, og kan være livstruende. I kliniske studier av Toujeo på voksne pasienter, var insidensen av allergiske reaksjoner omtrent lik for pasienter som fikk Toujeo (5,3 %) og pasienter som fikk insulin glargin 100 enheter/ml (4,5 %).

Øyesykdommer

En markert endring av blodsukkerkontrollen kan gi forbigående synssvekkelse på grunn av midlertidig endring i linsens turgiditet og brytningsindeks.

Bedre blodsukkerkontroll over lengre tid senker risikoen for progresjon av diabetesretinopati. Imidlertid kan intensivert insulinbehandling med plutselig bedring av blodsukkerkontroll knyttes til temporær forverring av diabetesretinopati. Hos pasienter med proliferativ retinopati kan alvorlige hypoglykemianfall forårsake forbigående blindhet, spesielt hvis fotokoagulasjon ikke er utført.

Hud- og underhudssykdommer

Lipodystrofi kan oppstå på injeksjonsstedet og forsinke insulinabsorpsjonen lokalt. Kontinuerlig bytte av injeksjonssted innen et gitt injeksjonsområde kan bidra til å redusere eller forhindre slike reaksjoner.

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Reaksjoner på injeksjonsstedet omfatter rødme, smerte, kløe, utslett, hevelse eller inflammasjon. De fleste mindre insulinreaksjoner på injeksjonsstedet går vanligvis over i løpet av et par dager til et par uker. I kliniske studier av Toujeo på voksne pasienter, var insidensen av reaksjoner på injeksjonsstedet omtrent lik for pasienter som fikk Toujeo (2,5 %) og pasienter som fikk insulin glargin 100 enheter/ml (2,8 %).

I sjeldne tilfeller kan insulin forårsake ødemer, særlig dersom en tidligere dårlig metabolsk kontroll bedres ved intensivert insulinbehandling.

Pediatrisk populasjon

Ingen kliniske studier har blitt utført med Toujeo i den pediatriske populasjonen. Sikkerhetsprofilen til Toujeo har ikke blitt fastslått.

Andre spesielle populasjoner

Basert på resultatene fra de kliniske studiene, er sikkerhetsprofilen til Toujeo hos eldre pasienter og hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon omtrent lik med sikkerhetsprofilen til den generelle populasjonen (se pkt. 5.1).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å

melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Symptomer

Overdoser av insulin kan føre til alvorlig, og iblant langvarig og livstruende hypoglykemi.

Behandling

Milde tilfeller av hypoglykemi kan vanligvis behandles med oralt inntak av karbohydrater. Det kan bli nødvendig med justering av dose, matinntak eller fysisk aktivitet.

Alvorlige episoder med koma, kramper eller nevrologisk svekkelse kan behandles med glukagon intramuskulært/subkutant eller konsentrert glukose intravenøst. Fortsatt karbohydrattilførsel og observasjon kan bli nødvendig, fordi hypoglykemi kan opptre på ny etter tilsynelatende klinisk bedring.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler til diabetesbehandling, insulin og analoger til injeksjon, langtidsvirkende. ATC-kode: A10A E04.

Virkningsmekanisme

Den primære effekt av insulin, inkludert insulin glargin, er regulering av glukosemetabolismen. Insulin og insulinanaloger senker blodsukkernivået ved å stimulere perifert glukoseopptak, særlig i skjelettmuskulatur og fettvev, og ved hemming av glukoseproduksjonen i lever. Insulin hemmer lipolyse i fettceller, hemmer proteolyse og øker proteinsyntesen.

Farmakodynamiske effekter

Insulin glargin er en human insulinanalog utviklet slik at den er tungt løselig ved nøytral pH. Ved pH 4 er insulin glargin fullstendig løselig. Den sure oppløsningen nøytraliseres etter injeksjon subkutant, og det dannes utfellinger som kontinuerlig frigjør små mengder insulin glargin.

Som observert i euglykemiske clampstudier på pasienter med type 1-diabetes, er den glukosesenkende effekten til Toujeo mere stabil og forlenget i forhold til insulin glargin 100 enheter/ml etter subkutan injeksjon. Figur 1 viser resultatene fra en cross-over studie på 18 pasienter med type 1-diabetes, utført opptil maksimum 36 timer etter injeksjon. Effekten av Toujeo varer utover 24 timer (opptil 36 timer) ved klinisk relevante doser.

Årsaken til den forlengede frigjøringen av insulin glargin fra Toujeo-utfellinger, sammenlignet med insulin glargin 100 enheter/ml, er reduksjonen i injeksjonsvolumet med to tredeler, noe som fører til et mindre overflateareal.

Figur 1: Aktivitetsprofil ved steady state hos pasienter med type 1-diabetes i en 36-timers euglykemisk clampstudie

GIH* (mg/(kg*min))

Tid etter subkutan injeksjon (timer)

Behandling:

 

Toujeo 0,4 enheter/kg

Insulin glargin (100 enheter/ml) 0,4 enheter/kg

 

 

 

 

 

*GIH: Glukose infusjons hastighet: bestemt som mengde glukose infusert for å vedlikeholde konstant nivå av plasmaglukose (snittverdier per time). Observasjonsperioden endte etter 36 timer.

Insulin glargin metaboliseres til to aktive metabolitter, M1 og M2 (se pkt. 5.2).

Insulinreseptorbinding: In-vitro studier indikerer at affiniteten av insulin glargin og metabolittene M1 og M2, til den humane insulinreseptoren, er tilsvarende som for humaninsulin.

IGF-1 reseptorbinding: Affiniteten av insulin glargin til den humane IGF-1 reseptoren er omtrent 5-8 ganger større enn for humaninsulin (men omtrent 70-80 ganger lavere enn for IGF-1). M1 og M2 har litt lavere affinitet til IGF-1 reseptoren enn humaninsulin.

Den totale terapeutiske insulinkonsentrasjonen (insulin glargin og metabolitter) som ble funnet hos type 1-diabetespasienter var markert lavere enn det som kreves for å dekke halve bindingskapasiteten til IGF-1 reseptoren og påfølgende aktivering av den mitogen-proliferative signalveien som blir initiert av IGF-1 reseptoren. Fysiologiske konsentrasjoner av endogent IGF-1 kan aktivere den mitogen- proliferative signalveien; imidlertid er de terapeutiske konsentrasjonene funnet ved insulinbehandling, inkludert Toujeobehandling, betraktelig lavere enn de farmakologiske konsentrasjonene som er nødvendig for å aktivere IGF-1 signalveien.

I en klinisk farmakologistudie har intravenøst insulin glargin og humaninsulin vist seg å være ekvipotente når de gis i like doser.

Som for alle insuliner kan virketid av insulin glargin påvirkes av fysisk aktivitet og andre variabler.

Klinisk effekt og sikkerhet

Samlet effekt og sikkerhet for Toujeo (insulin glargin 300 enheter/ml) én gang daglig for å kontrollere blodsukkeret ble sammenlignet med samlet sikkerhet og effekt for insulin glargin 100 enheter/ml én gang daglig, i en åpen, randomisert, aktiv-kontrollert, parallellstudie med varighet opptil 26 uker. Studien inkluderte 546 pasienter med type 1-diabetes mellitus og 2474 pasienter med type 2-diabetes mellitus (tabell 1 og 2).

Resultater fra alle kliniske studier med Toujeo indikerte at reduksjonene i HbA1c fra baseline til avsluttet studie var «non-inferior» i forhold til insulin glargin 100 enheter/ml. Reduksjonene i plasmaglukose ved avsluttet studie var omtrent lik som for insulin glargin 100 enheter/ml med en mer gradvis reduksjon i titreringsperioden med Toujeo. Glykemisk kontroll var omtrent lik enten Toujeo ble administrert én gang daglig om morgenen eller om kvelden.

Forbedringen i HbA1C var uavhengig av kjønn, etnisitet, alder, varigheten av diabetes (< 10 år eller ≥ 10 år), HbA1C verdi ved baseline (<8 % eller ≥ 8 %) eller baseline kroppsmasseindeks (KMI).

Ved avslutningen av disse «treat-to-target» studier, avhengig av pasientpopulasjonen og samtidig behandling, ble det observert 10-18 % høyere dose i Toujeogruppen sammenlignet med komparatorgruppen (tabell 1 og 2).

Resultater fra kliniske studier viste at insidensen av bekreftet hypoglykemi (når som helst på dagen eller om natten) var lavere hos pasienter behandlet med Toujeo, sammenlignet med pasienter behandlet med insulin glargin 100 enheter/ml, for pasienter med type 2-diabetes behandlet i kombinasjon med enten ikke-insulin antihyperglykemiske legemidler eller med måltidsinsulin.

Toujeo var bedre enn insulin glargin 100 enheter/ml med hensyn til reduksjon av risikoen for bekreftet nattlig hypoglykemi for pasienter med type 2-diabetes behandlet med basalinsulin i kombinasjon med enten ikke-insulin antihyperglykemiske legemidler (18 % risikoreduksjon) eller måltidsinsulin (21 % risikoreduksjon) i løpet av perioden fra uke 9 til slutten av studien.

Samlet var disse effektene på risiko for hypoglykemi konsistent observert, uavhengig av alder, kjønn, KMI og varighet av diabetes (< 10 år eller ≥ 10 år), hos pasienter behandlet med Toujeo, sammenlignet med pasienter behandlet med insulin glargin 100 enheter/ml.

Hos pasienter med type 1-diabetes var insidensen av hypoglykemi omtrent lik for pasienter behandlet med Toujeo, sammenlignet med pasienter behandlet med insulin glargin 100 enheter/ml (tabell 3).

Tabell 1: Resultater fra kliniske studier på type 1-diabetes mellitus

26 uker med behandling

 

Toujeo

IGlar

 

 

 

Behandling kombinert med

Måltidsinsulinanalog

 

 

 

Antall pasienter behandlet (mITTa)

HbA1c

 

 

 

 

 

Baseline gjennomsnitt

8,13

8,12

 

 

 

Justert gjennomsnittlig endring fra baseline

-0,40

-0,44

 

 

 

Justert gjennomsnittlig differanseb

0,04 [-0,098 til 0,185]

Basalinsulin dosec (E/kg)

 

 

Baseline gjennomsnitt

0,32

0,32

 

 

 

Gjennomsnittlig endring fra baseline

0,15

0,09

 

 

 

Kroppsvektd (kg)

 

 

Baseline gjennomsnitt

81,89

81,80

Gjennomsnittlig endring fra baseline

0,46

1,02

 

 

 

IGlar: Insulin glargin 100 enheter/ml

 

 

amITT: Modified intention-to-treat

bBehandlingsdifferanse: Toujeo – insulin glargin 100 enheter/ml; [95 % konfidensintervall]

cEndring fra baseline til Måned 6 (observert tilfelle)

dEndring fra baseline til Siste hoved 6-måneder-på-behandling verdi

Tabell 2: Resultater fra kliniske studer på type 2-diabetes mellitus

26 uker med behandling

 

Pasienter tidligere

Pasienter tidligere

Tidligere

 

behandlet med

behandlet med

insulinnaive

 

basalinsulin

basalinsulin

pasienter

 

 

Behandling kombinert med

Måltidsinsulinanalog

Ikke-insulin antihyperglykemisk legemiddel

+/-metformin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Toujeo

 

IGlar

Toujeo

 

IGlar

Toujeo

 

IGlar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antall pasienter behandleta

 

 

 

HbA1c

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baseline gjennomsnitt

8,13

 

8,14

8,27

 

8,22

8,49

 

8,58

Justert gjennomsnittlig endring

-0,90

 

-0,87

-0,73

 

-0,70

-1,42

 

-1,46

fra baseline

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Justert gjennomsnittlig

-0,03

 

 

-0,03

0,04

 

differanseb

[-0,144 til 0,083]

[-0,168 til 0,099]

[-0,090 til 0,174]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Basalinsulin dosec (E/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baseline gjennomsnitt

0,67

 

0,67

0,64

 

0,66

0,19

 

0,19

Gjennomsnittlig endring fra

0,31

 

0,22

0,30

 

0,19

0,43

 

0,34

baseline

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kroppsvektd (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnitt baseline

106,11

 

106,50

98,73

 

98,17

95,14

 

95,65

Gjennomsnittlig endring fra

0,93

 

0,90

0,08

 

0,66

0,50

 

0,71

baseline

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IGlar: Insulin glargin 100 enheter/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

amITT: Modified intention-to-treat

bBehandlingsdifferanse: Toujeo– insulin glargin 100 enheter/ml; [95% konfidensintervall]

cEndring fra baseline til Måned 6 (observert tilfelle)

dEndring fra baseline til Siste hoved 6-måneders på-behandlings verdi

Tabell 3 – Oppsummering av de hypoglykemiske episodene i den kliniske studien på pasienter med type 1- og type 2-diabetes mellitus

Diabetisk

Type 1-diabetes mellitus

Type 2-diabetes mellitus

Type 2-diabetes mellitus

populasjon

Pasienter tidligere

Pasienter tidligere

Tidligere insulinnaive

 

 

behandlet med

behandlet med

pasienter eller

 

basalinsulin

basalinsulin

behandlet med

 

 

 

 

 

basalinsulin

Behandling

 

 

Måltidsinsulinanalog+/-

Ikke-insulin

Måltidsinsulinanalog

antihyperglykemisk

kombinert med

metformin

 

 

legemiddel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Toujeo

IGlar

Toujeo

IGlar

Toujeo

IGlar

 

 

 

 

 

 

 

Insidens (%) av alvorliga hypoglykemi (n/Total N)

 

 

 

Hele

6,6

9,5

5,0

5,7

1,0

1,2

(18/274)

(26/275)

(20/404)

(23/402)

(8/838)

(10/844)

studieperiodend

RR*: 0,69 [0,39;1,23]

RR: 0,87 [0,48;1,55]

RR: 0,82 [0,33;2,00]

 

 

 

 

 

 

 

Insidens (%) av bekreftetb hypoglykemi (n/Total N)

 

 

 

Hele

93,1

93,5

81,9

87,8

57,6

64,5

(255/274)

(257/275)

(331/404)

(353/402)

(483/838)

(544/844)

studieperioden

 

 

 

 

 

 

 

RR: 1,00 [0,95;1,04]

RR: 0,93 [0,88; 0,99]

RR: 0,89 [0,83; 0,96]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diabetisk

Type 1-diabetes mellitus

Type 2-diabetes mellitus

Type 2-diabetes mellitus

populasjon

Pasienter tidligere

Pasienter tidligere

Tidligere insulinnaive

 

 

behandlet med

behandlet med

pasienter eller

 

basalinsulin

basalinsulin

behandlet med

 

 

 

 

 

 

basalinsulin

 

 

 

 

 

 

 

 

Behandling

 

 

Måltidsinsulinanalog+/-

Ikke-insulin

Måltidsinsulinanalog

antihyperglykemisk

kombinert med

metformin

 

 

legemiddel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Toujeo

IGlar

Toujeo

 

IGlar

Toujeo

IGlar

 

 

 

 

 

 

 

 

Insidens (%) av bekreftet nattligc hypoglykemi (n/Total N)

 

 

 

Fra uke 9 til

59,3

56,0

36,1

 

46,0

18,4

22,5

(162/273)

(153/273)

(146/404)

 

(184/400)

(154/835)

(188/835)

slutten av

 

studien

 

 

 

 

 

 

 

RR: 1,06 [0,92;1,23]

RR: 0,79 [0,67;0,93]

RR: 0,82 [0,68;0,99]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IGlar: Insulin glargin 100 enheter/ml

a Alvorlig hypoglykemi: Episode som krever at en annen person aktivt administrerer karbohydrater, glukagon eller annen gjenopplivning.

b Bekreftet hypoglykemi: Enhver alvorlig hypoglykemi og/eller hypoglykemi bekreftet ved plasmaglukoseverdi ≤3,9 mmol/l. c Nattlig hypoglykemi: Episode oppstått mellom kl 00:00 and 05:59

d 6-måneders behandlingsperiode

*RR: estimert risk ratio; [95 % konfidensintervall]

Fleksibilitet i doseringstidspunkt

Sikkerhet og effekt for Toujeo gitt med fast eller fleksibelt doseringstidspunkt ble også undersøkt i 2 randomiserte, åpne kliniske studier med varighet 3 måneder. Type 2-diabetespasienter (n=194) fikk Toujeo én gang daglig om kvelden, enten til samme tid hver dag (fast doseringstidspunkt) eller innen 3 timer før eller etter det vanlige tidspunktet for administrasjon (fleksibelt doseringstidspunkt). Administrasjon med et fleksibelt doseringstidspunkt påvirket ikke glykemisk kontroll eller insidensen av hypoglykemi.

Antistoffer

Resultatene fra studier som sammenlignet Toujeo og insulin glargin 100 enheter/ml viste ikke noen forskjell med hensyn til utvikling av anti-insulin antistoffer, effekt, sikkerhet eller dose basalinsulin, mellom Toujeo og insulin glargin 100 enheter/ml.

Kroppsvekt

Det ble observert mindre enn 1 kg gjennomsnittlig endring i kroppsvekt for Toujeo-pasientene ved slutten av 6-månedersperioden (se tabell 1 og 2).

Resultater fra en studie på progresjonen av diabetes retinopati

Effekten av insulin glargin 100 enheter/ml (gitt én gang daglig) på diabetesretinopati ble undersøkt i en åpen 5-års NPH-kontrollert studie (NPH gitt to ganger daglig) med 1024 type 2-diabetikere hvor progresjonen av retinopati med 3 eller flere trinn på ”Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) skalaen ble undersøkt ved fundusfotografering. Det var ingen signifikant forskjell i progresjonen av diabetesretinopati mellom insulin glargin 100 enheter/ml og NPH-insulin.

Studie av langtids effekt- og sikkerhetsendepunkter

ORIGIN-studien (Outcome Reduction with Initial Glargin INtervention) var en multisenter, randomisert studie med 2x2 faktoriell design. I studien var det inkludert 12 537 deltakere med høy kardiovaskulær risiko og enten forhøyet nivå av fastende blodglukose, nedsatt glukosetoleranse (12 %

av deltagerne) eller type 2-diabetes mellitus behandlet med ≤ 1 perorale antidiabetika (88 % av deltagerne). Deltagerne ble randomisert (1:1) til insulin glargin 100 enheter/ml (n=6264), titrert til fastende blodglukose ≤ 95 mg/dl (5,3 mmol/l), eller til standardbehandling (n=6273).

Det første sammensatte primære endepunktet var tiden frem til første forekomst med kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt eller ikke-fatalt slag. Det andre sammensatte primære endepunktet var tiden til første forekomst av enhver av de primære sammensatte hendelsene, eller revaskuliseringsprosedyre (koronar, karotid eller perifer), eller sykehusinnleggelse på grunn av hjertesvikt.

De sekundære endepunktene inkluderte død av alle årsaker og sammensatte mikrovaskulære hendelser.

Insulin glargin 100 enheter/ml endret ikke den relative risikoen for kardiovaskulær sykdom eller kardiovaskulær død, når det ble sammenlignet med standardbehandling. Det var ingen forskjeller mellom insulin glargin og standardbehandling for de to sammensatte primære endepunktene, for ethvert del-endepunkt inkludert i disse, for død av alle årsaker eller for de sammensatte mikrovaskulære endepunktene.

Gjennomsnittlig dosering av insulin glargin 100 enheter/ml ved slutten av studien var 0,42 enheter/kg. Ved baseline hadde deltagerne en median HbA1C verdi på 6,4 % og medianverdier under behandling var i området fra 5,9 til 6,4 % i insulin glargin 100 enheter/ml gruppen og fra 6,2 % til 6,6 % i gruppen som fikk standardbehandling gjennom oppfølgingsperioden. Forekomsten av alvorlig hypoglykemi (affiserte personer per 100 deltager-år med eksponering) var 1,05 for insulin glargin 100 enheter/ml og 0,30 for gruppen som fikk standardbehandling. Forekomsten av bekreftet ikke-alvorlig hypoglykemi var 7,71 for insulin glargin 100 enheter/ml og 2,44 for gruppen som fikk standardbehandling. I gruppen som fikk insulin glargin 100 enheter/ml, fikk 42 % ikke hypoglykemi i løpet av den 6 år lange studien.

Ved det siste legebesøket i studien mens deltagerne fortsatt stod på behandling var det en gjennomsnittlig økning i kroppsvekt fra baseline på 1,4 kg i gruppen som fikk insulin glargin 100 enheter/ml og en gjennomsnittlig nedgang på 0,8 kg i gruppen som fikk standardbehandling.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon og distribusjon

Hos friske forsøkspersoner og diabetikere viste serumkonsentrasjonen av insulin en langsommere og forlenget absorpsjon, noe som resulterte i en flatere tid-konsentrasjonsprofil etter subkutan injeksjon av Toujeo sammenlignet med insulin glargin 100 enheter/ml.

De farmakokinetiske profilene var i samsvar med den farmakodynamiske aktiviteten til Toujeo.

Ved daglig administrasjon av Toujeo nås steady state nivå innenfor det terapeutiske området i løpet av 3-4 dager.

Etter subkutan injeksjon av Toujeo er intraindividuell variasjon, definert som variasjonskoeffisienten for insulineksponering i løpet av 24 timer, lav ved steady state (17,4 %).

Biotransformasjon

Etter subkutan injeksjon av insulin glargin, blir insulin glargin raskt metabolisert ved karboksyl-enden av betakjeden og det dannes to aktive metabolitter M1 (21A-Gly-insulin) og M2 (21A-Gly-des-30B- Thr-insulin). Hovedsubstansen i sirkulasjonen i plasma er metabolitten M1. Eksponeringen av M1 øker med gitt dose av insulin glargin. De farmakokinetiske og farmakodynamiske funn indikerer at effekten av subkutan injeksjon av insulin glargin hovedsakelig kommer fra eksponering for M1. Insulin glargin og metabolitten M2 var ikke detekterbare hos flertallet av pasientene. Når de var detekterbare var konsentrasjonen uavhengig av administrert dose og formulering av insulin glargin.

Eliminasjon

Gitt intravenøst er halveringstiden til insulin glargin og humaninsulin sammenlignbar.

Halveringstiden etter subkutan administrasjon av Toujeo, bestemmes av absorpsjonshastigheten fra subkutant vev. Halveringstiden til Toujeo etter subkutan injeksjon er 18-19 timer, uavhengig av dosen.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet eller reproduksjonstoksisitet.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Sinkklorid

M-kresol

Glyserol

Saltsyre (til pH-justering)

Natriumhydroksid (til pH-justering)

Vann til injeksjonsvæsker.

6.2Uforlikeligheter

Toujeo må ikke blandes eller fortynnes med noe annet insulin eller med andre legemidler. Blanding/fortynning av Toujeo endrer legemidlets tid/effekt profil og blanding kan føre til utfelling.

6.3Holdbarhet

30 måneder.

Holdbarhet etter at pennen er tatt i bruk:

Preparatet kan oppbevares i inntil 6 uker under 30 °C, beskyttet fra direkte varme og lys. Penn i bruk må ikke oppbevares i kjøleskap. Hetten må settes tilbake på pennen etter hver injeksjon, for å beskytte mot lys.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Penner som ikke er tatt i bruk

Oppbevares i kjøleskap (2 °C – 8 °C).

Skal ikke fryses eller plasseres ved fryseboksen eller fryseelementer.

Oppbevar den ferdigfylte pennen i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

Penner som er i bruk eller tatt med som reserve

For oppbevaringsbetingelser etter at pennen er tatt i bruk, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

Ferdigfylt penn

Sylinderampulle (type 1 ufarget glass) med et svart stempel (brombutylgummi) og en flenset kapsel (aluminium) med en propp (isopren/brombutylgummi-laminat). Sylinderampullen er forseglet i en injeksjonspenn til engangsbruk. Hver sylinderampulle inneholder 1,5 ml.

Pakninger med 1, 3, 5 og 10 penner finnes. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

Kanyler er ikke inkludert i pakken.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Før pennen tas i bruk må den oppbevares i romtemperatur i minst 1 time.

Før Toujeo SoloStar ferdigfylt penn brukes må bruksanvisningen som følger med i pakningen leses nøye. Toujeo SoloStar ferdigfylt penn må brukes slik som anbefalt i bruksanvisningen (se pkt. 4.2).

Kontroller sylinderampullen før bruk. Bare klare, fargeløse oppløsninger med vannlignende konsistens og uten synlige faste partikler må anvendes. Da Toujeo er en oppløsning, er det ikke nødvendig å ryste eller blande den før bruk.

Insulinetiketten må alltid kontrolleres før hver injeksjon, for å unngå forveksling mellom Toujeo og andre insuliner. Styrken «300» er markert med honningfarget skrift på etiketten (se pkt. 4.4).

Toujeo må ikke trekkes ut av sylinderampullen i SoloStar ferdigfylt penn med en sprøyte, fordi dette kan føre til en alvorlig overdose (se pkt. 4.2).

Kanylen skal alltid tas av og kastes umiddelbart etter hver injeksjon. En ny steril kanyle må brukes til hver injeksjon. Gjenbruk av kanyler øker risikoen for blokkerte kanyler, noe som kan forårsake overdosering eller underdosering. Bruk av en ny steril kanyle til hver injeksjon reduserer også risikoen for forurensing og infeksjon. Ved tett kanyle skal pasientene følge instruksjonene i steg 3 i bruksanvisningen som følger med i pakningen (se pkt. 4.2).

Brukte kanyler skal kastes i en kanylebøtte eller destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

Tomme penner må aldri gjenbrukes og de må kastes på en forsvarlig måte.

For å unngå mulig sykdomssmitte må hver insulinpenn aldri brukes av flere enn én pasient, også om kanylen byttes (se pkt. 4.2).

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Tyskland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/00/133/033

EU/1/00/133/034

EU/1/00/133/035

EU/1/00/133/036

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 27. juni 2000

Dato for siste fornyelse: 17. februar 2015

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Toujeo 100 enheter/ml injeksjonsvæske, oppløsning i hetteglass Toujeo 100 enheter/ml injeksjonsvæske, oppløsning i sylinderampulle

Toujeo 100 enheter/ml injeksjonsvæske, oppløsning i sylinderampulle til OptiClik Toujeo OptiSet 100 enheter/ml injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn Toujeo SoloStar 100 enheter/ml injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

En ml inneholder 100 enheter insulin glargin* (tilsvarende 3,64 mg).

Hetteglass

Hvert hetteglass inneholder 5 ml injeksjonsvæske, som tilsvarer 500 enheter eller 10 ml injeksjonsvæske, som tilsvarer 1000 enheter.

Sylinderampulle, sylinderampulle til OptiClik, OptiSet ferdigfylt penn, SoloStar ferdigfylt penn Hver sylinderampulle inneholder 3 ml injeksjonsvæske, som tilsvarer 300 enheter.

* Insulin glargin er fremstilt ved rekombinant DNA-teknologi i Escherichia coli.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning.

Klar, fargeløs oppløsning.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Behandling av diabetes mellitus hos voksne, ungdom og barn fra 2 år og eldre.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Toujeo inneholder insulin glargin, en insulinanalog, og har forlenget virkningstid. Toujeo skal administreres én gang daglig når som helst i løpet av døgnet, men til samme tidspunkt hver dag. Doseringsregimet (dose og tidspunkt for administrering) skal tilpasses individuelt. Hos pasienter med type 2 diabetes mellitus, kan Toujeo også gis sammen med oralt aktive antidiabetika. Styrken til dette preparatet er angitt i enheter. Disse enhetene er spesielle for Toujeo og er ikke det samme som IE eller enhetene som angir styrken til andre insulinanaloger (se pkt. 5.1).

Spesielle populasjoner

Eldre populasjon (≥65 år gamle)

Hos eldre vil en tiltagende forverring av nyrefunksjonen kunne lede til en jevn nedgang i insulinbehovet.

Nedsatt nyrefunksjon

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, vil insulinbehovet kunne være redusert som følge av redusert metabolisme av insulin.

Nedsatt leverfunksjon

Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, vil insulinbehovet kunne være redusert som følge av redusert kapasitet for glukoneogenese og redusert metabolisme av insulin.

Pediatrisk populasjon

Ungdom og barn fra 2 år og eldre

Sikkerhet og effekt for Toujeo er vist for ungdom og barn fra 2 år og eldre (se pkt 5.1). Doseringsregimet (dose og tidspunkt for administrering) skal tilpasses individuelt.

Barn under 2 år

Sikkerhet og effekt for Toujeo er ikke fastslått. Ingen data er tilgjengelig.

Omstilling fra andre insuliner til Toujeo

Ved omstilling fra et behandlingsregime med insulin med middels eller lang virkningstid til et regime med Toujeo, kan det være nødvendig å endre basalinsulindose samt justere annen antidiabetisk behandling (dose og tidspunkt for annen vanlig insulin eller hurtigvirkende insulinanaloger eller dosen for orale antidiabetika).

For å redusere risikoen for hypoglykemi om natten og tidlig om morgen, bør pasienter som endrer sin basale insulinbehandling fra to ganger daglig NPH insulin til én gang daglig med Toujeo, redusere sin daglige dose av basal insulin med 20-30 % de første behandlingsukene.

I løpet av de første ukene skal reduksjonen, i alle fall delvis, kompenseres med en økning av det insulin som gis i forbindelse med måltider. Etter denne perioden skal behandlingen tilpasses individuelt.

Pasienter med høy insulindose på grunn av antistoffer mot humaninsulin kan oppleve en bedret insulinrespons med Toujeo.

Omhyggelig metabolsk kontroll anbefales ved omstilling og i de nærmeste påfølgende ukene.

Med bedret metabolsk kontroll og påfølgende økt insulinfølsomhet kan ytterligere dosejustering bli nødvendig. Dosejustering kan også bli nødvendig, for eksempel dersom pasientens vekt eller livsstil endres, forandring av tidspunkt for insulindosen eller hvis andre forhold gir økt følsomhet for hypo- eller hyperglykemi (se pkt. 4.4).

Administrasjonsmåte

Toujeo gis subkutant.

Toujeo skal ikke gis intravenøst. Langtidsvirkningen av Toujeo er avhengig av at injeksjon skjer i subkutant vev. Intravenøs tilførsel av vanlig subkutan dose kan føre til alvorlig hypoglykemi.

Det er ingen klinisk relevante forskjeller i seruminsulin eller glukosenivå etter subkutan injeksjon av Toujeo i abdomen, lår eller deltoid. Injeksjonssted skal roteres innen et injeksjonsområde og byttes fra den ene injeksjonen til den neste.

Toujeo må ikke blandes med annet insulin eller fortynnes. Blanding eller fortynning vil kunne endre tid-/virkningsprofil. Dessuten kan blanding gi utfellinger.

Hetteglass, sylinderampulle, sylinderampulle til OptiClik

Se pkt. 6.6 for ytterligere informasjon om håndtering.

OptiSet ferdigfylt penn, SoloStar ferdigfylt penn

Før den ferdigfylte pennen tas i bruk må bruksanvisningen som følger med i pakningsvedlegget leses nøye (se pkt. 6.6).

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Toujeo skal ikke anvendes til behandling av diabetisk ketoacidose. I slike tilfeller anbefales i stedet vanlig hurtigvirkende insulin som gis intravenøst.

Ved utilstrekkelig glukosekontroll, eller ved tendens til hyper- eller hypoglykemiske episoder, må pasientens oppfølgning av det foreskrevne behandlingsopplegget, injeksjonssted og korrekt injeksjonsteknikk, samt alle andre relevante faktorer, tas opp til vurdering før dosejustering overveies.

Å overføre en pasient til en ny type eller et nytt merke insulin krever grundig medisinsk oppfølging. Forandring i styrke, merke (tilvirker), type (vanlig, NPH, lente, langtidsvirkende, etc.), opprinnelse (animalsk, human, human insulinanalog) og/eller produksjonsmetode kan resultere i behov for dosejustering.

Hypoglykemi

Tidspunkt for hypoglykemi avhenger av virkningsprofilen for de insuliner som brukes, og kan derfor variere når behandlingsopplegget endres. På grunn av at Toujeo er mer langtidsvirkende som basalinsulin kan man vente seg mindre hypoglykemi om natten, men i stedet kan hypoglykemi oppstå tidlig på morgenen.

Særlig varsomhet bør utvises, og det rådes til økt grad av blodsukkerovervåkning hos pasienter der episoder av hypoglykemi kan ha spesiell klinisk betydning, for eksempel hos pasienter med tydelig stenose i koronararteriene eller i blodkarene til hjernen (risiko for kardiale eller cerebrale komplikasjoner), og hos pasienter med proliferativ retinopati, særlig når denne ikke er behandlet med fotokoagulasjon (risiko for forbigående amaurose etter hypoglykemi).

Pasientene må være oppmerksomme på situasjoner der varselsymptomene på hypoglykemi er redusert. Varselsymptomene på hypoglykemi kan være endret, være mindre uttalte eller utebli hos enkelte risikogrupper. Disse inkluderer pasienter:

-med tydelig bedret blodsukkerkontroll,

-med hypoglykemi som utvikles gradvis,

-som er eldre,

-etter overgang fra animalsk insulin til humaninsulin,

-som har en autonom nevropati,

-som har hatt diabetes lenge,

-med psykiske lidelser,

-som får samtidig behandling med visse andre legemidler (se pkt. 4.5).

Slike situasjoner kan føre til alvorlig hypoglykemi (og mulig tap av bevissthet) før pasienten er klar over at dette er hypoglykemi.

Den lange virketiden av subkutan insulin glargin kan forsinke bedringen etter hypoglykemi.

Hvis normale eller lave verdier for glykosylert hemoglobin konstateres, må det tas hensyn til muligheten for gjentatte ikke-merkbare (særlig nattlige) anfall av hypoglykemi.

For å redusere risikoen for hypoglykemi er det avgjørende at pasienten overholder dose og diett, tilfører insulinet riktig og er oppmerksom på symptomer for hypoglykemi. Faktorer som gir økt følsomhet for hypoglykemi krever særlig nøye kontroll, og dosejustering kan bli nødvendig. Disse omfatter:

-bytte av injeksjonsområde,

-økt insulinfølsomhet (for eksempel ved eliminering av stressfaktorer),

-uvanlig, økt eller forlenget fysisk aktivitet,

-annen samtidig sykdom (for eksempel oppkast, diaré),

-utilstrekkelig matinntak,

-utelatte måltider,

-alkoholinntak,

-visse ukompenserte endokrine lidelser (for eksempel hypotyreoidisme og fremre hypofyse- eller binyrebarksinsuffisiens),

-samtidig behandling med visse andre legemidler (se pkt. 4.5).

Samtidige sykdommer

Samtidige sykdommer krever intensivert metabolsk kontroll. I mange tilfeller er det indikert å måle ketoner i urin, og ofte er det nødvendig å justere insulindosen. Insulinbehovet er ofte økt. Type 1- diabetikere skal fortsette med å spise i det minste en liten mengde karbohydrater regelmessig, selv om de bare kan spise lite eller ingen føde, kaster opp osv., og de må aldri utelate helt å ta insulin.

Insulinantistoffer

Insulinbehandling kan forårsake antistoffdannelse mot insulin. I sjeldne tilfeller vil nærværet av slike insulinantistoffer nødvendiggjøre justering av insulindosen for å korrigere tendensen til hyper- eller hypoglykemi (se pkt. 5.1).

Penner til bruk med Toujeo sylinderampuller

Toujeo sylinderampuller skal kun brukes med følgende penner:

-JuniorSTAR, som leverer Toujeo i doseringstrinn på 0,5 enheter.

-OptiPen, ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24 eller AllStar, som alle leverer Toujeo i doseringstrinn på 1 enhet.

Da doseringsnøyaktighet bare er vist med disse pennene skal andre flergangspenner ikke brukes med disse sylinderampullene.

Ikke alle disse pennene er nødvendigvis markedsført i Norge.

Håndtering av OptiSet ferdigfylt penn og SoloStar ferdigfylt penn

Før den ferdigfylte pennen tas i bruk må bruksanvisningen som er inkludert i pakningsvedlegget leses nøye. Instruksjonene i denne bruksanvisningen må følges (se pkt. 6.6).

Feilmedisinering

Det har forekommet tilfeller av feilmedisinering, der andre insuliner, særlig korttidsvirkende insuliner, er blitt injisert ved en feil i stedet for insulin glargin. Insulinetiketten må alltid kontrolleres før hver injeksjon, for å unngå administrasjon av feil insulintype.

Samtidig bruk av Toujeo og pioglitazon

Tilfeller av hjertesvikt har blitt rapportert ved samtidig bruk av pioglitazon og insulin, spesielt hos pasienter med risikofaktorer for å utvikle hjertesvikt. Dette bør tas i betraktning dersom samtidig behandling med pioglitazon og Toujeo vurderes. Hvis denne kombinasjonen brukes, bør pasienten observeres med hensyn til symptomer på hjertesvikt, vektøkning og ødem. Pioglitazon bør seponeres dersom forverrelse av hjerteproblemer oppstår.

Hjelpestoffer

Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol (23 mg) natrium per dose, dvs. i praksis ”natriumfritt”.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjoner

En rekke stoffer påvirker glukosemetabolismen og kan nødvendiggjøre dosejustering av insulin glargin.

Stoffer som kan forsterke den blodsukkersenkende virkningen og gi økt risiko for hypoglykemi, omfatter perorale antidiabetika, ACE-hemmere, disopyramid, fibrater, fluoksetin, monoaminoksidase- hemmere (MAOI), pentoksyfyllin, propoksyfen, salisylater og sulfonamidantibiotika.

Stoffer som kan redusere den blodsukkersenkende virkningen omfatter kortikosteroider, danazol, diazoksid, diuretika, glukagon, isoniazid, østrogener og progestogener, fenotiazinderivater, somatropin, sympatomimetika (for eksempel adrenalin, salbutamol, terbutalin), tyreoideahormoner, atypiske antipsykotika (for eksempel klozapin og olanzapin) samt proteasehemmere.

Betablokkere, klonidin, litiumsalter eller alkohol kan enten potensere eller svekke insulinets blodsukkersenkende virkning. Pentamidin kan gi hypoglykemi som i noen tilfeller etterfølges av hyperglykemi.

Under påvirkning av sympatikolytiske legemidler, for eksempel betablokkere, klonidin, guanetidin og reserpin, kan tegnene på adrenerg motregulering svekkes eller utebli.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

For insulin glargin finnes ingen kliniske data fra kontrollerte kliniske studier vedrørende bruk under graviditet.

En stor mengde data fra gravide kvinner (over 1000 graviditeter) indikerer ingen spesifikke skadelige effekter på graviditet og ingen spesifikke misdannelser eller føtal-/neonatal toksisitet av insulin glargin.

Dyrestudier indikerer ikke reproduksjonstoksisitet.

Tilgjengelige kliniske data er utilstrekkelige til å utelukke enhver risiko. Toujeo kan vurderes brukt under graviditet dersom det er et klinisk behov.

Det er svært viktig at pasienter med allerede eksisterende diabetes eller svangerskapsdiabetes opprettholder en god metabolsk kontroll under graviditeten for å hindre skadelige effekter assosiert med hyperglykemi. Insulinbehovet kan falle i første trimester, og stiger normalt igjen i andre og tredje trimester. Umiddelbart etter fødselen faller insulinbehovet raskt (økt risiko for hypoglykemi). Nøye glukosekontroll er viktig.

Amming

Det er ikke kjent om insulin glargin utskilles i brystmelk hos mennesker. Det er ikke forventet noen metabolske effekter hos det ammede barnet ved inntak av insulin glargin. Insulin glargin er et peptid som spaltes til aminosyrer i menneskers mage/tarm. For ammende kan det være nødvendig å justere insulindose og diett.

Fertilitet

Dyrestudier indikerer ikke direkte skadelige effekter på fertilitet.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Konsentrasjons- eller reaksjonsevnen til pasienten kan være redusert som følge av hypoglykemi eller hyperglykemi eller, for eksempel, som følge av nedsatt syn. Dette kan innebære en risiko i situasjoner der slike evner er spesielt viktig (for eksempel ved bilkjøring eller bruk av maskiner).

Pasientene bør rådes til å ta forholdsregler for å unngå hypoglykemi under bilkjøring. Dette er spesielt viktig ved nedsatt eller manglende evne til å registrere varselssymptomer på hypoglykemi, eller ved

hyppige tilfeller av hypoglykemi. I slike tilfeller bør en vurdere om bilkjøring og bruk av maskiner er tilrådelig.

4.8 Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Hypoglykemi (svært vanlig), vanligvis den hyppigst forekommende bivirkning ved insulinbehandling, kan opptre hvis insulindosen er for høy i forhold til insulinbehovet (se pkt. 4.4).

Tabellarisk liste over bivirkninger

Følgende behandlingsrelaterte bivirkninger rapportert i kliniske studier er oppført nedenfor, gruppert etter organklassesystem og avtakende forekomst (svært vanlige: ≥1/10; vanlige: ≥1/100 til <1/10; mindre vanlige: ≥1/1000 til <1/100; sjeldne: ≥1/10.000 til <1/1000; svært sjeldne: <1/10.000).

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært sjeldne

organklassesystem

 

 

vanlige

 

 

Forstyrrelser i

 

 

 

Allergiske

 

immunsystemet

 

 

 

reaksjoner

 

Stoffskifte- og

Hypoglykemia

 

 

 

 

ernæringsbetingede

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

Nevrologiske

 

 

 

 

Smaksforstyrrelse

sykdommer

 

 

 

 

 

Øyesykdommer

 

 

 

Nedsatt

 

 

 

 

 

syn

 

 

 

 

 

Retinopati

 

Hud- og

 

Lipohypertrofi

Lipoatrofi

 

 

underhudssykdommer

 

 

 

 

 

Sykdommer i muskler

 

 

 

 

Myalgi

bindevev og skjelett

 

 

 

 

 

Generelle lidelser og

 

Reaksjoner på

 

Ødem

 

reaksjoner på

 

injeksjonsstedet

 

 

 

administrasjonsstedet

 

 

 

 

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Kraftige anfall av hypoglykemi, især hvis de opptrer gjentatte ganger, kan føre til nevrologisk skade. Forlengede eller alvorlige hypoglykemiske episoder kan være livstruende.

Mange pasienter får symptomer på adrenerg motregulering før symptomer på nevroglykopeni opptrer. Generelt gjelder det at jo kraftigere og raskere blodsukkerfallet er, jo mer uttalt er motreguleringen (se pkt. 4.4).

Forstyrrelser i immunsystemet

Allergiske straksreaksjoner på insulin er sjeldne. Slike reaksjoner på insulin (inkludert insulin glargin) eller hjelpestoffene kan for eksempel være forbundet med generelle hudreaksjoner, angioødem, bronkospasme, hypotensjon og sjokk, og kan være livstruende.

Øyesykdommer

En markert endring av blodsukkerkontrollen kan gi forbigående synssvekkelse på grunn av midlertidig endring i linsens turgiditet og brytningsindeks.

Bedre blodsukkerkontroll over lengre tid senker risiko for progresjon av diabetesretinopati. Imidlertid kan intensivert insulinbehandling med plutselig bedring av blodsukkerkontroll knyttes til temporær

forverring av diabetesretinopati. Hos pasienter med proliferativ retinopati kan alvorlige hypoglykemianfall forårsake forbigående blindhet, spesielt hvis fotokoagulasjon ikke er utført.

Hud- og underhudssykdommer

Lipodystrofi kan oppstå på injeksjonsstedet og forsinke insulinabsorpsjonen lokalt. Kontinuerlig bytte av injeksjonssted innen et gitt injeksjonsområdet kan bidra til å redusere eller forhindre slike reaksjoner.

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjons-stedet

Reaksjoner på injeksjonsstedet omfatter rødme, smerte, kløe, utslett, hevelse eller inflammasjon. De fleste mindre insulinreaksjoner på injeksjonsstedet går vanligvis over i løpet av et par dager til et par uker.

I sjeldne tilfeller kan insulin forårsake natriumretensjon og ødemer, særlig dersom en tidligere dårlig metabolsk kontroll bedres ved intensivert insulinbehandling.

Pediatrisk populasjon

Generelt er sikkerhetsprofilen for barn og ungdom (≤18 år) lik sikkerhetsprofilen for voksne. Bivirkningsrapporter fra oppfølging etter markedsføring inkluderer relativt høyere frekvens av reaksjoner på injeksjonsstedet (smerte på injeksjonsstedet, reaksjon på injeksjonsstedet) og hudreaksjoner (utslett, urtikaria) hos barn og ungdom (≤18 år) i forhold til voksne. Sikkerhetsdata fra kliniske studier er ikke tilgjengelige for barn under 2 år.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Symptomer

Overdoser av insulin kan føre til alvorlig, og iblant langvarig og livstruende hypoglykemi.

Behandling

Milde tilfeller av hypoglykemi kan vanligvis behandles med oralt inntak av karbohydrater. Det kan bli nødvendig med justering av dose, matinntak eller fysisk aktivitet.

Alvorlige episoder med koma, kramper eller nevrologisk svekkelse kan behandles med glukagon intramuskulært/subkutant eller konsentrert glukose intravenøst. Fortsatt karbohydrattilførsel og observasjon kan bli nødvendig, fordi hypoglykemi kan opptre på ny etter tilsynelatende klinisk bedring.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler til diabetesbehandling, insulin og analoger til injeksjon, langtidsvirkende. ATC-kode: A10AE04.

Virkningsmekanisme

Insulin glargin er en human insulinanalog utviklet slik at den er tungt løselig ved nøytral pH. Insulin glargin foreligger oppløst ved den lave pH (pH 4) i injeksjonsoppløsningen av Toujeo. Den sure oppløsningen nøytraliseres etter injeksjon subkutant, og det dannes mikroutfellinger som kontinuerlig frigjør små mengder insulin glargin. Dette gir en jevn, flat og forutsigbar konsentrasjons-/tidsprofil med forlenget virkningstid.

Insulin glargin metaboliseres til to aktive metabolitter, M1 og M2 (se pkt. 5.2).

Insulinreseptorbinding: In-vitro studier indikerer at affiniteten av insulin glargin og metabolittene M1 og M2, til den humane insulinreseptoren, er tilsvarende som for humaninsulin.

IGF-1 reseptorbinding: Affiniteten av insulin glargin til den humane IGF-1 reseptoren er omtrent 5-8 ganger større enn for humaninsulin (men omtrent 70-80 ganger lavere enn for IGF-1). M1 og M2 har litt lavere affinitet til IGF-1 reseptoren enn humaninsulin.

Den totale terapeutiske insulinkonsentrasjonen (insulin glargin og metabolitter) som ble funnet hos type 1 diabetespasienter var markert lavere enn det som kreves for å dekke halve bindingskapasiteten til IGF-1 reseptoren og påfølgende aktivering av den mitogen-proliferative signalveien som blir initiert av IGF-1 reseptoren. Fysiologiske konsentrasjoner av endogent IGF-1 kan aktivere den mitogen- proliferative signalveien; imidlertid er de terapeutiske konsentrasjonene funnet ved insulinbehandling, inkludert Toujeobehandling, betraktelig lavere enn enn de farmakologiske konsentrasjonene som er nødvendig for å aktivere IGF-1 signalveien.

Den primære effekt av insulin, inkludert insulin glargin, er regulering av glukosemetabolismen. Insulin og insulinanaloger senker blodsukkernivået ved å stimulere perifert glukoseopptak, særlig i skjelettmuskulatur og fettvev, og ved hemming av glukoseproduksjonen i lever. Insulin hemmer lipolyse i fettceller, hemmer proteolyse og øker proteinsyntesen.

I kliniske farmakologistudier har intravenøst insulin glargin og humaninsulin vist seg å være ekvipotente når de gis i like doser. Som for alle insuliner kan virketid av insulin glargin påvirkes av fysisk aktivitet og andre variabler.

I euglykemiske clampstudier på friske individer eller hos pasienter med type 1 diabetes, inntrådte effekten av subkutant insulin glargin senere enn med humant NPH-insulin. Virkningsprofilen var jevn og flat, og virkningstiden var forlenget.

Følgende diagram viser resultatet av en studie på pasienter:

Virkningsprofil hos pasienter med type 1 diabetes

(mg/kg/min)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Glukoseforbrukshastighet*

 

 

Insulin glargin

 

 

 

 

 

 

 

 

NPH insulin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid (time) etter subkutan injeksjon

Slutt på

observasjonsperiode

 

*bestemt som infundert glukosemengde for opprettholdelse av konstante plasmaglukosenivåer (middelverdier pr. time)

Den lengre virkningstiden av subkutan insulin glargin er direkte relatert til en mer langsom absorpsjonshastighet og gir grunn for administrering én gang daglig. Virkningstiden for insulin og insulinanaloger, for eksempel insulin glargin, kan variere betydelig mellom ulike individer eller hos samme individ.

I en klinisk studie var symptomene på hypoglykemi og kontraregulatoriske hormonsvar likeverdige etter intravenøs insulin glargin og humaninsulin både hos friske frivillige forsøkspersoner og hos pasienter med diabetes type 1.

Antistoffer som kryssreagerer med humaninsulin og insulin glargin opptrådte i kliniske studier med samme frekvens i grupper behandlet med NPH-insulin og insulin glargin.

Effekten av insulin glargin (gitt én gang daglig) på diabetesretinopati ble undersøkt i en åpen 5-års NPH-kontrollert studie (NPH gitt to ganger daglig) hos 1024 type 2 diabetikere hvor progresjonen av retinopati med 3 eller flere trinn på ”Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) skalaen ble undersøkt ved fundusfotografering. Det var ingen signifikant forskjell i progresjonen av diabetesretinopati mellom insulin glargin og NPH-insulin.

ORIGIN-studien (Outcome Reduction with Initial Glargin INtervention) var en multisenter, randomisert studie med 2x2 faktoriell design. I studien var det inkludert 12 537 deltakere med høy kardiovaskulær risiko og enten forhøyet nivå av fastende blodglukose, nedsatt glukosetoleranse (12 % av deltagerne) eller type 2-diabetes mellitus behandlet med ≤ 1 perorale antidiabetika (88 % av deltagerne). Deltagerne ble randomisert (1:1) til insulin glargin (n=6264), titrert til fastende blodglukose ≤ 95 mg/dl (5,3 mmol/l), eller til standardbehandling (n=6273).

Det første sammensatte primære endepunktet var tiden frem til første episode med kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt eller ikke-fatalt slag. Det andre sammensatte primære endepunktet var tiden til første forekomst av enhver av de primære sammensatte hendelsene, eller revaskuliseringsprosedyre (koronar, karotid eller perifer), eller sykehusinnleggelse på grunn av hjertesvikt.

Sekundære endepunkter inkluderte død av alle årsaker og sammensatte mikrovaskulære hendelser. Insulin glargin endret ikke den relative risikoen for kardiovaskulær sykdom eller kardiovaskulær død, når det ble sammenlignet med standardbehandling. Det var ingen forskjeller mellom insulin glargin

og standardbehandling for de to sammensatte primære endepunktene, for ethvert del-endepunkt inkludert i disse, for død av alle årsaker eller for de sammensatte mikrovaskulære endepunktene. Gjennomsnittlig dosering av insulin glargin ved slutten av studien var 0,42 enheter/kg. Ved baseline hadde deltagerne en gjennomsnittlig HbA1C verdi på 6,4 % og gjennomsnittlige verdier under behandling var i området fra 5,9 til 6,4 % i insulin glargin gruppen og fra 6,2 % til 6,6 % i gruppen som fikk standardbehandling gjennom oppfølgingsperioden. Forekomsten av alvorlig hypoglykemi (affiserte personer per 100 deltager-år med eksponering) var 1,05 for insulin glargin og 0,30 for gruppen som fikk standardbehandling. Forekomsten av bekreftet ikke-alvorlig hypoglykemi var 7,71 for insulin glargin og 2,44 for gruppen som fikk standardbehandling. I løpet av den 6 år lange studien fikk 42 % i insulin glargin-gruppen ikke hypoglykemi. Ved det siste legebesøket i studien mens deltagerne fortsatt stod på behandling var det en gjennomsnittlig økning i kroppsvekt fra baseline på 1,4 kg i insulin glargin-gruppen og en gjennomsnittlig nedgang på 0,8 kg i gruppen som fikk standardbehandling.

Pediatrisk populasjon

I en randomisert, kontrollert klinisk studie, ble pediatriske pasienter (alder 6 til 15 år) med type 1 diabetes (n=349) behandlet i 28 uker med et basal-bolus insulin regime der vanlig humaninsulin ble gitt før hvert måltid. Insulin glargin ble gitt én gang daglig ved sengetid, og NPH humaninsulin ble gitt én eller to ganger daglig. Effekten på glykohemoglobin og forekomsten av symptomatisk hypoglykemi var lik i begge gruppene, men reduksjonen i fastende plasmaglukose, fra utgangsnivået, var større for gruppen som fikk insulin glargin enn for gruppen som fikk NPH humaninsulin. Det var også mindre alvorlig hypoglykemi i insulin glargin-gruppen. I en ukontrollert forlengelse av studien fortsatte 143 av pasientene i insulin glargin-gruppen med behandlingen, med gjennomsnittlig to års oppfølging. Ingen nye sikkerhetssignaler ble sett i løpet av denne tiden.

Det ble også utført en ”crossover” studie som sammenlignet insulin glargin pluss insulin lispro med NPH humaninsulin pluss vanlig humaninsulin (hver behandling ble gitt i 16 uker, i vilkårlig rekkefølge) med 26 ungdommer i alderen 12 til 18 år med type 1 diabetes. Som i pediatristudien beskrevet over, var reduksjonen i fastende plasmaglukose, fra utgangsnivået, større for gruppen som fikk insulin glargin enn for gruppen som fikk NPH humaninsulin. HbA1c-endringer fra utgangspunktet var lik mellom behandlingsgruppene, men de nattlige blodglukoseverdiene var signifikant høyere i insulin glargin/lispro-gruppen enn i gruppen som fikk NPH/vanlig insulin, med et gjennomsnittlig bunnnivå på 5,4 mM i forhold til 4,1 mM. Tilsvarende er forekomsten av nattlig hypoglykemi 32 % i insulin glargin/lispro-gruppen i forhold til 52 % i NPH/vanlig insulin-gruppen.

En 24-ukers parallellgruppestudie ble utført med 125 barn i alderen 2 til 6 år med diabetes type 1. Insulin glargin gitt én gang daglig om morgenen ble sammenlignet med NPH-insulin gitt én eller to ganger daglig som basalinsulin. Begge gruppene fikk bolusinsulin før måltider. Det primære målet, som var å demonstrere ”non-inferiority” for insulin glargin i forhold til NPH insulin for alle hypoglykemier, ble ikke nådd og det var en trend mot en økning av hypoglykemiske hendelser med insulin glargin [insulin glargin: NPH ratio (95 % konfidensintervall) = 1,18 (0,97-1,44)]. Variabilitet i HbA1c og glukose var sammenlignbar i begge behandlingsgruppene. Ingen nye sikkerhetssignaler ble obervert i denne studien.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Hos friske forsøkspersoner og diabetikere viste serumkonsentrasjonen av insulin en langsommere og svært forlenget absorpsjon uten konsentrasjonstopper etter subkutan injeksjon av insulin glargin sammenlignet med humant NPH-insulin. Konsentrasjonene sammenfalt med tidsprofilen for den farmakodynamiske virkning av insulin glargin. Diagrammet ovenfor viser virkningsprofilen over tid for insulin glargin og NPH-insulin.

Insulin glargin injisert én gang daglig vil nå ”steady state” nivå i løpet av 2-4 dager etter første dose.

Ved intravenøs administrering var halveringstidene i eliminasjonsfasen for insulin glargin og humaninsulin sammenlignbare.

Etter subkutan injeksjon av Toujeo i diabetespasienter, blir insulin glargin raskt metabolisert ved karboksyl-enden av betakjeden og det dannes to aktive metabolitter M1 (21A-Gly-insulin) and M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulin). Hovedsubstansen i sirkulasjonen i plasma er metabolitten M1. Eksponeringen av M1 øker med gitt dose av Toujeo. De farmakokinetiske og farmakodynamiske funn indikerer at effekten av subkutan injeksjon av Toujeo hovedsakelig kommer fra eksponering for M1. Insulin glargin og metabolitten M2 var ikke detekterbare hos flertallet av pasientene. Når de var detekterbare var konsentrasjonen uavhengig av administrert dose Toujeo.

Ved kliniske studier viste subgruppeanalyser basert på alder og kjønn ingen forskjell i sikkerhet og effekt hos pasienter behandlet med insulin glargin sammenlignet med studiepopulasjonen totalt.

Pediatrisk populasjon

Farmakokinetikk hos barn fra 2 til under 6 års alder med type 1 diabetes mellitus ble undersøkt i en klinisk studie (se pkt. 5.1). Bunnivåer (trough) i plasma av insulin glargin og dens hovedmetabolitter M1 og M2 ble målt hos barn behandlet med insulin glargin. Disse viste plasmakonsentrasjonsprofiler tilsvarende som hos voksne og viste ikke akkumulering av insulin glargin eller metabolitter ved kontinuerlig bruk.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet eller reproduksjonstoksisitet.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

5 ml hetteglass, sylinderampulle, sylinderampulle til OptiClik, OptiSet ferdigfylt penn, Solostar ferdigfylt penn

Sinkklorid

Metakresol

Glyserol

Natriumhydroksid (til pH-justering) Saltsyre (til pH-justering)

Vann til injeksjonsvæsker

10 ml hetteglass

Sinkklorid

Metakresol

Glyserol

Saltsyre (til pH-justering)

Polysorbat 20

Natriumhydroksid (til pH-justering)

Vann til injeksjonsvæsker

6.2 Uforlikeligheter

Dette legemidlet må ikke blandes med noen andre legemidler.

Hetteglass, sylinderampulle, sylinderampulle til OptiClik

Det er viktig å forsikre seg om at sprøytene ikke inneholder spor av andre stoffer.

6.3 Holdbarhet

Hetteglass

5 ml hetteglass

2 år.

10 ml hetteglass

3 år.

Holdbarhet etter anbrudd: 5 ml hetteglass

Legemidlet kan oppbevares i inntil 4 uker ved høyst 25 °C, beskyttet fra direkte varme og lys. Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

10 ml hetteglass

Legemidlet kan oppbevares i inntil 4 uker ved høyst 30 °C, beskyttet fra direkte varme og lys. Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

Det anbefales at dato for anbrudd noteres på etiketten.

Sylinderampulle, sylinderampulle til OptiClik, OptiSet ferdigfylt penn, SoloStar ferdigfylt penn: 3 år

Holdbarhet etter anbrudd:

Legemidlet kan oppbevares i inntil 4 uker ved høyst 30 °C, beskyttet fra direkte varme og lys. Penn som inneholder en sylinderampulle eller penner i bruk må ikke oppbevares i kjøleskap. Hetten må settes tilbake på pennen etter hver injeksjon, for å beskytte mot lys.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Før anbrudd:

Oppbevares i kjøleskap (2 °C - 8 °C) .

Skal ikke fryses eller plasseres ved fryseboks eller fryseelementer.

Oppbevar hetteglasset, sylinderampullen eller den ferdigfylte pennen i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

Etter anbrudd:

Oppbevaringsbetingelser etter anbrudd av pakningen, se pkt. 6.3.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Hetteglass

Hetteglass av type 1 fargeløst glass med en flenset kapsel (aluminium), en propp (klorbutylgummi (type 1)) og et avrivbart lokk (polypropylen) som inneholder 5 ml oppløsning. Pakninger med 1, 2, 5 og 10 hetteglass.

Hetteglass av type 1 fargeløst glass med en flenset kapsel (aluminium), en propp (type 1, laminat av polyisopren og bromobutyl) og et avrivbart lokk (polypropylen) med 10 ml oppløsning. Pakninger med 1 hetteglass.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

Sylinderampulle, sylinderampulle til OptiClik, OptiSet ferdigfylt penn, SoloStar ferdigfylt penn Sylinderampulle av type 1 fargeløst glass med svart stempel (brombutylgummi) og en flenset kapsel (aluminium) med en propp (brombutylgummi eller polyisopren/brombutylgummi-laminat) som inneholder 3 ml oppløsning.

Sylinderampulle til OptiClik:

Glassampullen er fastmontert i en gjennomsiktig beholder med en mekanisme av plast og en gjenget stempelstang i den ene enden.

OptiSet ferdigfylt penn, SoloStar ferdigfylt penn:

Sylinderampullen er forseglet i en injeksjonspenn til engangsbruk. Kanyler er ikke inkludert i pakken.

Pakningsstørrelse

Pakninger med 4, 5 og 10 sylinderampuller.

Pakninger med 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 og 10 sylinderampuller til OptiClik.

Pakninger med 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 og 10 OptiSet ferdigfylte penner

Pakninger med 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9 og 10 SoloStar ferdigfylte penner

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Kontroller Toujeo-oppløsningen før bruk. Bare klare, fargeløse oppløsninger med vannlignende konsistens og uten synlige faste partikler kan brukes. Da Toujeo er en oppløsning, er det ikke nødvendig å ryste eller blande den før bruk.

Toujeo må ikke blandes med annen insulin eller fortynnes. Blanding eller fortynning kan endre tid/effekt profilen og blanding kan føre til utfelling.

Insulinetiketten må alltid kontrolleres før hver injeksjon, for å unngå administrasjon av feil insulintype (se pkt. 4.4).

Toujeo i sylinderampulle

Insulinpenn

Toujeo sylinderampuller skal kun brukes sammen med pennene: OptiPen, ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar eller JuniorSTAR (se pkt. 4.4). Ikke alle disse penner er nødvendigvis markedsført i Norge.

Pennen skal brukes som forklart i bruksanvisningen som følger med den.

Pennens bruksanvisning må følges nøye med hensyn til innsetting av insulinampulle, påsetting av kanyle samt injeksjon av insulinet.

Hvis pennen er ødelagt eller ikke virker som den skal (pga. mekanisk feil), må den kastes og en ny insulinpenn må benyttes.

Hvis pennen ikke fungerer (se pennens bruksanvisning), kan insulinet trekkes opp fra sylinderampullen i en sprøyte (passende for insulin med 100 enheter/ml) og injiseres.

Sylinderampulle

Sylinderampullen må oppbevares i romtemperatur i 1 til 2 timer før den monteres i pennen. Luftbobler må fjernes fra sylinderampullen før injeksjon (se bruksanvisningen for pennen). Tomme sylinderampuller må ikke fylles på nytt.

Toujeo sylinderampulle til OptiClik

Sylinderampuller for OptiClik skal kun benyttes sammen med OptiClik, og i overensstemmelse med bruksanvisningen som følger med pennen.

Pennens bruksanvisning må følges nøye med hensyn til innsetting av insulinampulle, påsetting av kanyle samt injeksjon av insulinet.

Hvis OptiClik er ødelagt eller ikke virker som den skal (pga. mekanisk feil), må den kastes og en ny OptiClik må benyttes.

Sylinderampullen må oppbevares i romtemperatur i 1 til 2 timer før den monteres i pennen.

Luftbobler må fjernes fra sylinderampullen før injeksjon (se bruksanvisningen for pennen). Tomme sylinderampuller må ikke fylles på nytt.

Hvis pennen ikke fungerer (se pennens bruksanvisning), kan insulinet trekkes opp fra sylinderampullen i en sprøyte (passende for insulin med 100 enheter/ml) og injiseres.

Toujeo i OptiSet ferdigfylt penn eller Solostar ferdigfylt penn

Før pennen tas i bruk må den oppbevares i romtemperatur i 1til 2 timer. Tomme penner må aldri gjenbrukes og de må kastes på en forsvarlig måte.

For å unngå mulig sykdomssmitte må hver insulinpenn aldri brukes av flere enn én pasient. Før pennen brukes må bruksanvisningen som følger med i pakningsvedlegget leses nøye.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Tyskland.

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/00/133/001-004

EU/1/00/133/005-007

EU/1/00/133/008

EU/1/00/133/009-016

EU/1/00/133/017-024

EU/1/00/133/025-032

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 27. juni 2000

Dato for siste fornyelse: 17. februar 2015

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter