Vantobra (tobramycin) – Preparatomtale - J01GB01

1.LEGEMIDLETS NAVN

Vantobra 170 mg inhalasjonsvæske til nebulisator, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver enkeltdoseampulle på 1,7 ml inneholder 170 mg tobramycin.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Inhalasjonsvæske til nebulisator, oppløsning.

En gjennomsiktig til svakt gul oppløsning.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Vantobra er indisert for behandling av kronisk lungeinfeksjon grunnet Pseudomonas aeruginosa hos pasienter fra 6 år med cystisk fibrose (CF).

Det må tas hensyn til offisiell veiledning vedrørende egnet bruk av antibakterielle midler.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Dosen av Vantobra er den samme for alle pasienter i den godkjente aldersgruppen, uansett alder eller vekt. Anbefalt dose er én ampulle (170 mg/1,7 ml) administrert to ganger daglig (dvs. daglig totaldose er 2 ampuller) i 28 dager. Doseintervallet skal være så nært 12 timer som mulig, og ikke under 6 timer. Vantobra tas i alternerende sykluser på 28 dager. En syklus med 28 dagers aktiv behandling (behandlingsperiode) og 28 dagers hvile fra behandling (behandlingsfri periode)

Utelatte doser

Hvis en dose utelates, og det er minst 6 timer til neste dose, skal pasienten inhalere dosen så snart som mulig. Hvis det er under 6 timer til neste planlagte dose, skal pasienten vente til neste dose og ikke inhalere mer for å kompensere for den utelatte dosen.

Varighet av behandlingen

Behandling skal fortsettes i sykluser så lenge legen anser at pasienten får kliniske fordeler fra behandlingen, tatt i betraktning at det ikke foreligger langsiktige sikkerhetsdata for Vantobra. Hvis det finnes holdepunkter for klinisk forringelse av pulmonal status, skal ytterligere eller alternativ antipseudomonal behandling overveies. Se også informasjon om kliniske fordeler og tolerabilitet i pkt. 4.4, 4.8 og 5.1.

Spesielle populasjoner

Eldre pasienter (≥65 år)

Det finnes ikke tilstrekkelige data i denne populasjonen for å støtte en anbefaling for eller mot dosejustering.

Nedsatt nyrefunksjon

Det finnes ingen data i denne populasjonen for å støtte en anbefaling for eller mot dosejustering med Vantobra. Se også informasjon om nefrotoksisitet i pkt. 4.4 og informasjon om eliminasjon i pkt. 5.2.

etter hver 6. fullførte syklus med Vantobra-behandling (180 dagers behandling med nebulisert aminoglykosid).

Overvåkning av serumkonsentrasjoner av tobramycin

Pasienter med kjent eller mistenkt auditiv eller renal dysfunksjon skal overvåkes for serumkonsentrasjoner av tobramycin. Hvis oto- eller nefrotoksisitet oppstår hos en pasient som får Vantobra, skal tobramycinbehandlingen seponeres til serumkonsentrasjonene er under 2 µg/ml.

Serumkonsentrasjoner over 12 µg/ml er forbundet med tobramycintoksisitet, og behandling skal seponeres hvis konsentrasjoner overskrider dette nivået.

Serumkonsentrasjonen av tobramycin skal kun overvåkes ved bruk av validerte metoder. Blodprøvetaking fra fingeren er ikke anbefalt grunnet risikoen for å kontaminere prøven.

Bronkospasme

Bronkospasme kan oppstå ved inhalasjon av legemidler, og er rapportert med bruken av nebulisert tobramycin. Bronkospasme skal behandles etter hva som er medisinsk egnet.

Den første dosen med Vantobra skal brukes under tilsyn av lege, etter bruk av en bronkodilatator hvis dette er en del av pasientens gjeldende regime. FEV1 skal måles før og etter nebulisering.

Hvis det finnes holdepunkter for behandlingsindusert bronkospasme, skal legen grundig evaluere om fordelene ved fortsatt bruk av Vantobra overgår risikoene for pasienten. Hvis en allergisk respons mistenkes, skal Vantobra seponeres.

Nevromuskulære lidelser

Vantobra skal brukes med stor forsiktighet hos pasienter med nevromuskulære lidelser, som parkinsonisme eller andre lidelser karakterisert av myasteni, inkludert myasthenia gravis, siden aminoglykosider kan forverre muskelsvakhet grunnet en potensiell kurarelignende effekt på den nevromuskulære funksjonen.

Hemoptyse

Inhalasjon av nebuliserte tobramycinoppløsninger kan indusere en hosterefleks. Behandlingen med Vantobra hos pasienter med aktiv, alvorlig hemoptyse skal kun initieres hvis fordelene ved behandling anses å overgå risikoene ved å indusere ytterligere blødning.

Utvikling av resistens

Utvikling av antibiotikaresistent P. aeruginosa og superinfeksjon med andre patogener er mulige risikoer forbundet med antibiotikabehandling. Utvikling av resistens under behandling med inhalert tobramycin kan begrense behandlingsalternativene under akutt forverring – dette skal overvåkes.

Andre forsiktighetsregler

Pasienter som får samtidig parenteral aminoglykosidbehandling (eller andre legemidler som påvirker eliminasjon i nyrene, for eksempel diuretika) skal overvåkes som klinisk egnet med hensyn til risikoen for kumulativ toksisitet. Dette inkluderer overvåkning av serumkonsentrasjonene av tobramycin.

Data om sikkerhet og effekt er ikke generert hos pasienter kolonisert med Burkholderia cepacia.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ingen interaksjonsstudier er blitt utført. Basert på interaksjonsprofilen for tobramycin etter intravenøs og aerosolisert administrasjon, anbefales ikke samtidig og/eller sekvensiell bruk av Vantobra og andre legemidler med nefrotoksisk eller ototoksisk potensiale, for eksempel:

-amfotericin B, cefalotin, ciklosporin, takrolimus, polymyksiner (risiko for økt nefrotoksisitet);

-platinaforbindelser (risiko for økt nefrotoksisitet og ototoksisitet);

Samtidig bruk av Vantobra og diuretiske forbindelser (for eksempel etakrynsyre, furosemid, urea eller mannitol) anbefales ikke. Slike sammensetninger kan øke aminoglykosidtoksisitet ved å endre antibiotikakonsentrasjoner i serum og vev (se pkt. 4.4).

Andre legemidler som er rapportert å øke den mulige toksisiteten av parenteralt administrerte aminoglykosider inkluderer:

-antikolinesteraser, botulinumtoksin (nevromuskulære effekter)

I kliniske studier fortsatte pasienter som brukte inhalert tobramycin å ta dornase-alfa, bronkodilatatorer, inhalerte kortikosteroider og makrolider. Ingen holdepunkter for legemiddelinteraksjoner med disse legemidlene ble identifisert.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det er begrenset mengde data på parenteral bruk av tobramycin hos gravide kvinner. Det foreligger utilstrekkelige data på bruk av tobramycin administrert via inhalasjon hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerer ikke en teratogen effekt av tobramycin (se punkt 5.3). Aminoglykosider kan imidlertid forårsake føtal skade (f.eks. medfødt døvhet og nefrotoksisitet) når høye systemiske konsentrasjoner oppnås hos gravide kvinner. Systemisk eksponering etter inhalasjon av Vantobra er svært lav (se pkt. 5.2). Hvis Vantobra brukes under graviditet, eller hvis pasienten blir gravid under bruk av Vantobra, må hun underrettes om de mulige farene for fosteret.

Vantobra skal ikke brukes under graviditet med mindre fordelene for moren oppveier risikoen for fosteret eller barnet.

Amming

Tobramycin skilles ut i morsmelk hos mennesker etter systemisk administrasjon. Mengden tobramycin som skilles ut i morsmelk hos mennesker etter administrasjon via inhalasjon er ikke kjent, men anslås å være svært lav på grunn av den lave systemiske eksponeringen. På grunn av muligheten for ototoksisitet og nefrotoksisitet hos nyfødte barn, må det tas en beslutning om ammingen skal stanses eller behandlingen med Vantobra skal seponeres, tatt i betraktning hvor viktig behandling er for moren.

Fertilitet

Ingen effekt på mannlig eller kvinnelig fertilitet ble observert i dyrestudier etter subkutan administrasjon (se pkt 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Vantobra har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

I kontrollerte kliniske studier med Vantobra var de hyppigste bivirkningene hos pasienter med cystisk fibrose og P. aeruginosa-infeksjon hoste og dysfoni.

Klinisk erfaring med nebulisasjonsoppløsninger med tobramycin rapporterer dysfoni og tinnitus hos pasienter behandlet med tobramycin. Anfallene med tinnitus var forbigående, og forsvant uten å seponere tobramycinbehandlingen.

Av og til kan pasienter med tidligere langvarig tidligere eller samtidig bruk av intravenøse aminoglykosider oppleve hørselstap. Parenterale aminoglykosider er forbundet med overfølsomhet, ototoksisitet og nefrotoksisitet (se pkt. 4.4).

Langvarige sikkerhetsdata er ikke tilgjengelige for Vantobra (se også pkt. 5.1).

Tabell med bivirkninger

Bivirkninger rapportert for nebulisasjonsoppløsninger med tobramycin er oppført i tabell 1.

Bivirkninger er oppført etter organklassesystem i MedDRA. Innen hvert organklassesystem er bivirkninger fra legemidler rangert etter frekvens, med de hyppigste bivirkningene først. Innen hver frekvensgruppe presenteres bivirkninger med synkende alvorlighetsgrad. I tillegg angis tilsvarende frekvenskategori ved

bruk av følgende konvensjon: Svært vanlige (≥ 1/10); vanlige (≥ 1/100 til < 1/10); mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100); sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000); svært sjeldne (< 1/10 000).

Pediatrisk populasjon

Det var ingen forskjell i sikkerhetsprofilen mellom den pediatriske og voksne pasientpopulasjonen behandlet med Vantobra.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V*.

4.9Overdosering

Administrasjon via inhalasjon fører til lav systemisk biotilgjengelighet av tobramycin. Symptomer på aerosoloverdose kan inkludere kraftig heshet.

Ved utilsiktet inntak av Vantobra er toksisitet usannsynlig, siden tobramycin absorberes dårlig fra en intakt gastrointestinalkanal.

Hvis Vantobra administreres intravenøst ved et uhell, kan tegn og symptomer på parenteral tobramycinoverdose oppstå, deriblant svimmelhet, tinnitus, vertigo, nedsatt hørsel, åndenød og/eller nevromuskulær blokkering og nedsatt nyrefunksjon.

Akutt toksisitet skal behandles med øyeblikkelig seponering av Vantobra, og baselinetester av nyrefunksjonen skal utføres. Evaluering av serumkonsentrasjoner av tobramycin kan være nyttig for å overvåke overdosering. Ved all overdosering må muligheten for legemiddelinteraksjoner som endrer eliminasjonen av Vantobra eller andre legemidler overveies.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antibakterielle midler til systemisk bruk, aminoglykosider, ATC-kode: J01GB01

Virkningsmekanisme

Tobramycin er et aminoglykosidantibiotikum produsert av Streptomyces tenebrarius. Det fungerer hovedsakelig ved å forstyrre proteinsyntesen, hvilket fører til endret gjennomtrengelighet av cellemembranen, progressiv forstyrrelse av celleveggen, og etter hvert celledød. Det er bakteriedrepende ved konsentrasjoner tilsvarende eller noe høyere enn hemmende konsentrasjoner.

Brytningspunkter

Etablerte følsomhetsbrytningspunkter for parenteral administrasjon av tobramycin er ikke egnet ved aerosolisert administrasjon av legemidlet. Sputum fra pasienter med cystisk fibrose har en hemmende virkning på den lokale biologiske aktiviteten til nebuliserte aminoglykosider. På grunn av dette må sputumkonsentrasjoner etter behandling med aerosolisert tobramycin være ti til tjuefem ganger over minste hemmende konsentrasjon (Minimum Inhibitory Concentration – MIC) for både veksthemming av P. aeruginosa og kontroll av bakteriedrepende aktivitet. I kontrollerte kliniske studier oppnådde 97 % av pasienter som fikk nebulisasjonsoppløsning med tobramycin sputumkonsentrasjoner på 10 ganger mer enn den høyeste P. aeruginosa-MIC dyrket fra pasienten, og 95 % av pasienter som fikk nebulisasjonsoppløsning med tobramycin oppnådde 25 ganger den høyeste MIC.

Følsomhet

Siden det mangler konvensjonelle følsomhetsbrytningspunkter for den nebuliserte administrasjonsveien, må forsiktighet utvises når organismer defineres som følsomme eller ufølsomme for nebulisert tobramycin.

I kliniske studier med TOBI viste de fleste pasienter med P. aeruginosa-isolater med tobramycin-MICer < 128 µg/ml ved baseline forbedret lungefunksjon etter behandling med TOBI. Pasienter med et P. aeruginosa-isolat med MIC 128 µg/ml ved baseline har mindre sannsynlighet for å vise en klinisk respons. Syv av 13 pasienter (54 %) i de placebokontrollerte studiene som oppnådde isolater med MICer på 128 µg/ml ved bruk av TOBI opplevde imidlertid en forbedring i lungefunksjon.

Basert på data in-vitro og/eller erfaring fra kliniske studier, kan imidlertid organismene forbundet med lungeinfeksjoner i CF forventes å respondere på Vantobra -behandling som følger:

Behandling med regimet bestående av 28 behandlingsdager og 28 behandlingsfrie dager i kliniske studier viste en liten, men tydelig økning i MICer for tobramycin, amikacin og gentamicin for testede P. aeruginosa- isolater. Hver ytterligere 6 måneders behandling førte til trinnvise økninger av lignende omfang som det observert i de 6 månedene med kontrollerte studier. Den vanligste aminoglykosidresistensmekanismen observert i P. aeruginosa isolert fra kronisk infiserte CF-pasienter er impermeabilitet, definert av en generell mangel på følsomhet for alle aminoglykosider. P. aeruginosa isolert fra CF-pasienter er også påvist å utvise adaptiv aminoglykosidresistens, karakterisert av en revertering til følsomhet når antibiotika fjernes.

Annen informasjon

Det finnes ingen holdepunkter for at pasienter behandlet i opptil 18 måneder med nebulisasjonsoppløsning med tobramycin hadde høyere risiko for å få B. cepacia, S. maltophilia eller A. xylosoxidans enn det som kunne forventes hos ubehandlede pasienter. Aspergillus-arter ble oftere funnet i slimet fra behandlede pasienter, men kliniske sekvele, for eksempel allergisk Bronchopulmonary Aspergillosis (ABPA), ble rapportert sjelden og med lignende frekvens som i kontrollgruppen.

Aerosolegenskaper

Tabell 2: Komparative ytelsesdata for den kliniske testen og referansepartiene: Vantobra/Tolero nebulisasjonshåndsett1, og TOBI/PARI LC PLUS2.

*Resultater fra åndesimulering og kaskadeimpaktormålinger.

1koblet til en eBase- or eFlow-hurtigkontrollenhet

2koblet til en PARI Boy SX-kompressor

Hastigheten for legemiddelavgivelse for Vantobra er uavhengig av anvendt pustemønster, dvs. voksen eller barn i motsetning til PARI LC PLUS-jetnebulisatoren.

Klinisk effekt og sikkerhet

Begrensede data fra én kontrollert klinisk studie i løpet av én behandlingssyklus indikerer at forbedringen av lungefunksjon ble opprettholdt over baseline gjennom 28-dagers perioden uten behandling.

Som en følge av studien 12012.101 økte forbedringen av lungefunksjon FEV1 % i forhold til baseline med 8,2 ± 9,4 % under Vantobrabehandlingen og med 4,8 ± 9,6 % under referansebehandlingen i første behandlingssyklus som ikke viste en dårligere (non-inferior) (p=0,0005) effekt. CFU-reduksjon som en indikator for suppresjon av P. aeruginosa var sammenlignbar for Vantobra og referansepreparatet.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon og distribusjon

Den systemiske eksponeringen for tobramycin etter inhalasjon av Vantobra forventes å fremtre primært fra den inhalerte delen av legemidlet, siden tobramycin ikke absorberes i vesentlig omfang ved oral administrasjon. Inhalasjon av nebulisert tobramycin produserer høye sputumkonsentrasjoner og lave plasmanivåer.

For sammenlignbare aerosoldata, se tabell 2 i pkt. 5.1.

Ved slutten av en 4-ukers doseringssyklus av Vantobra (170 mg/1,7 ml to ganger daglig) hos pasienter med cystisk fibrose, ble maks. plasmakonsentrasjoner av tobramycin (Cmax) på 1,27 ± 0,81 µg/ml oppnådd omtrent én time etter inhalasjon. Sputumkonsentrasjoner var høyere og mer variable med Cmax på

1,951 + 2,187 µg/g. Etter administrering av en enkeltdose med Vantobra 170 mg til friske frivillige ble en Cmax på 1,1 + 0,4 µg/ml oppnådd etter en Tmax på omtrent 4 timer.

Distribusjon

Mindre enn 10 % tobramycin er bundet til plasmaproteiner.

Biotransformasjon

Tobramycin er ikke metabolisert, og elimineres primært uendret i urinen.

Eliminasjon

Eliminasjonen av tobramycin administrert via inhalasjon er ikke undersøkt.

Etter intravenøs administrasjon elimineres systemisk absorbert tobramycin via glomerulær filtrasjon. Halveringstiden for tobramycin fra serum er omtrent 2 timer.

Uabsorbert tobramycin etter administrasjon via inhalasjon elimineres antageligvis primært i opphostet sputum.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer at den største faren for mennesker, basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, genotoksisitet, karsinogenitet eller reproduksjons- og utviklingstoksisitet, er renal toksisitet og ototoksisitet. I toksisitetstester ved gjentatt dosering er det påvist at målorganer for toksisitet er nyrene og vestibular-/cochleafunksjoner. Toksisitet observeres som regel ved høyere systemiske tobramycinnivåer enn de som kan oppnås ved inhalasjon av den anbefalte kliniske dosen.

Ingen studier av reproduksjonstoksisitet er utført med tobramycin administrert via inhalasjon. Subkutan administrasjon ved doser på 100 mg/kg/døgn hos rotte og maks. tolerert dose på 20 mg/kg/døgn hos kanin under organogenese, var ikke teratogen. Teratogenisitet kunne ikke evalueres ved høyere parentale doser hos kanin, siden de induserte maternal toksisitet og abort. Basert på tilgjengelige data fra dyr, kan ikke en risiko for toksisitet (f.eks. ototoksisitet) ved prenatale eksponeringsnivåer utelukkes. Tobramycin reduserte ikke fertilitet hos hann- eller hunnrotter ved subkutane doser på opptil 100 mg/kg/døgn.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Natriumklorid

Kalsiumklorid

Magnesiumsulfat

Svovelsyre (til pH-justering)

Natriumhydroksid (til pH-justering)

Vann til injeksjonsvæsker

6.2Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler i nebulisatoren.

6.3Holdbarhet

3 år

Innholdet i en enkeltdoseampulle skal brukes øyeblikkelig etter anbrudd (se pkt. 6.6).

Stabilitet etter åpning av posen: 4 uker ved oppbevaring under 25 °C

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 °C – 8 °C).

Oppbevaringsbetingelser etter anbrudd av pakningen, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

Vantobra leveres i polyetylen (PE)-ampuller som er pakket i poser (8 ampuller pr. pose).

Ytteresken inneholder:

•Én eske med legemidlet: 56 ampuller med nebulisasjonsoppløsning i 7 poser.

•Én eske med Tolero-nebulisasjonshåndsettet:

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Innholdet i én ampulle skal tømmes i Tolero-nebulisasjonshåndsettets legemiddelbeholder og administreres via inhalasjon til det ikke finnes mer legemiddel i beholderen. Tolero-nebulisasjonshåndsettet kan betjenes enten med en eBase-kontrollenhet eller med eFlow-hurtigkontrollenheten. Ytelsesparametrene fra studier av aerosolegenskaper in vitro er identiske for de to kontrollenhetene, og er angitt i pkt. 5.1, tabell 2.

•Nebulisering skal utføres i et godt ventilert rom.

•Nebulisasjonshåndsettet må holdes horisontalt ved bruk.

•Pasienten skal sitte i oppreist stilling under inhalasjon. Inhalasjon skal utføres ved bruk av et normalt og uavbrutt pustemønster.

•Tolero-nebulisasjonshåndsettet må rengjøres og desinfiseres som beskrevet i bruksanvisningen for enheten.

Vantobra er en gjennomsiktig til lett gul oppløsning, men en viss fargevariasjon kan observeres. Dette tyder ikke på manglende aktivitet hvis produktet er oppbevart i henhold til anbefalingene.

Vantobra-oppløsningen er et sterilt, vandig preparat som kun er beregnet på engangsbruk. Siden den er fri for konserveringsmidler, skal innholdet i hele ampullen brukes øyeblikkelig etter anbrudd, og eventuell ubrukt oppløsning skal kastes. Åpnede ampuller skal aldri oppbevares til gjenbruk.

Bruk et nytt Tolero-nebulisasjonshåndsett for hver behandlingssyklus (28 behandlingsdager) som følger med legemidlet.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

PARI Pharma GmbH

Moosstrasse 3

D-82319 Starnberg

Tyskland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/14/932/001

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

18. mars 2015

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.