Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Glybera (alipogene tiparvovec) – Charakterystyka produktu leczniczego - C10 AX10

Updated on site: 07-Oct-2017

Nazwa lekarstwaGlybera
Kod ATCC10 AX10
Substancjaalipogene tiparvovec
ProducentuniQure biopharma B.V.  

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Glybera 3 x 1012 kopii genomu/ml roztwór do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

2.1 Opis ogólny

Alipogenu typarwowek zawiera wariant LPLS447X genu ludzkiej lipazy lipoproteinowej (LPL) w wektorze. Wektor zawiera płaszcz białkowy (kapsyd) otrzymany z serotypu 1 wirusa towarzyszącego adenowirusom (AAV1), promotor wirusa cytomegalii (CMV), posttranskrypcyjny element regulatorowy wirusa zapalenia wątroby świstaka amerykańskiego (WHV) oraz odwrócone powtórzenia końcowe otrzymane z AAV2. Alipogenu typarwowek wytwarzany jest z użyciem komórek owadów i technologii rekombinacji bakulowirusów.

2.2 Skład jakościowy i ilościowy

Każda fiolka zawiera 1 ml możliwego do pobrania roztworu alipogenu typarwowku, zawierającego

3 x 1012 kopii genomu (k.g.).

Każde opakowanie przeznaczone dla konkretnego pacjenta zawiera wystarczającą liczbę fiolek, aby podać każdemu pacjentowi dawkę 1 x 1012 k.g. LPLS447X/kg masy ciała.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Ten produkt leczniczy dostarcza od 47,5 mg sodu na podanie w 27 miejscach wstrzyknięcia do

105,6 mg sodu na podanie w 60 miejscach wstrzyknięcia

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań.

Przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny roztwór.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Glybera jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z rozpoznaniem rodzinnego niedoboru lipazy lipoproteinowej (ang. Lipoprotein lipase deficiency, LPLD) i cierpiących z powodu ciężkich lub wielokrotnych napadów zapalenia trzustki, pomimo stosowania diety z ograniczeniem tłuszczy. Rozpoznanie LPLD musi być potwierdzone przez test genetyczny. Wskazanie to jest ograniczone do pacjentów z możliwym do wykrycia stężeniem białka LPL

(patrz punkt 4.4).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Produkt Glybera należy stosować wyłącznie po potwierdzeniu rozpoznania LPLD przez odpowiedni test genetyczny (patrz punkt 5.1).

Produkt Glybera musi być przepisywany przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z LPLD i podawaniu terapii genowej, oraz podawany pod jego nadzorem po dokładnym omówieniu tego z pacjentem. Podczas podawania produktu Glybera zawsze musi być łatwo dostępne odpowiednie leczenie i możliwość monitorowania, w razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej po podaniu leku.

Dawkowanie

Maksymalna dawka całkowita produktu Glybera na podanie wynosi 1 x 1012 kopii genomu (k.g.)/kg masy ciała.

Produkt Glybera jest dopuszczony tylko do jednorazowego leczenia. Brak jest danych na temat ponownego podania produktu Glybera, dlatego nie należy go ponownie podawać.

Produkt Glybera podaje się w jednorazowej serii wstrzyknięć domięśniowych w nogi. Dawka na

jedno miejsce wstrzyknięcia wynosi 1,5 x 1012 k.g. lub 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań. Na każde miejsce wstrzyknięcia musi być użyta jedna strzykawka o pojemności 1 ml z wyraźnym oznaczeniem objętości 0,5 ml. Nie wolno podawać więcej niż 0,5 ml produktu na jedno miejsce wstrzyknięcia. Nie wolno używać żadnej strzykawki częściej niż raz.

Leczenie należy monitorować, mierząc przeciwciała neutralizujące i odpowiedź limfocytów T na AAV1 i LPLS447X oraz odpowiedź limfocytów T w okresie wyjściowym, a także po upływie 6 i 12 miesięcy po leczeniu.

Aby wyliczyć liczbę fiolek, należy określić masę ciała pacjenta w kg z dokładnością do kilograma. Masę ciała pacjenta należy podzielić przez 3 i wynik zaokrąglić do następnej większej liczby całkowitej. Jest to liczba fiolek, które należy podać.

Aby wyliczyć liczbę potrzebnych miejsc wstrzyknięcia i liczbę strzykawek, należy określić masę ciała pacjenta w kg z dokładnością do najbliższej liczby całkowitej. Masę ciała pacjenta należy podzielić przez 3, nie zaokrąglać i pomnożyć wynik przez 2, następnie zaokrąglić do najbliższej większej liczby całkowitej. Ostateczny wynik jest liczbą miejsc wstrzyknięcia i łączną liczbą strzykawek (z których każda zawiera 0,5 ml) koniecznych do użycia podczas leczenia pacjenta.

Przykłady typowych schematów dawkowania na podstawie masy ciała pacjenta przedstawiono w tabeli poniżej:

Masa ciała (kg)

Liczba fiolek (1 ml)

Liczba strzykawek 1 ml

Liczba miejsc

 

 

(każda zawiera 0,5 ml)

 

Przez trzy dni przed podaniem i przez 12 tygodni po podaniu produktu Glybera, należy zastosować schemat leczenia immunosupresyjnego: zaleca się cyklosporynę (3 mg/kg mc./dobę) oraz mofetylu mykofenolan.(2 x 1 g/dobę). Ponadto na pół godziny przed wstrzyknięciem

produktu Glybera, należy podać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) metyloprednizolon w dawce 1 mg/kg mc. (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Glybera u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych.

Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenie w stosowaniu produktu Glybera u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu Glybera u pacjentów w podeszłym wieku. Może wystąpić konieczność modyfikacji dawki leku immunosupresyjnego.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Doświadczenie w stosowaniu produktu Glybera u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby jest ograniczone.

Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu Glybera.

Sposób podawania

W serii wstrzyknięć domięśniowych pacjent otrzyma wiele wstrzyknięć po 0,5 ml roztworu (1 wstrzyknięcie na strzykawkę) rozłożonych na mięśnie ud i podudzi obu nóg, w warunkach jałowych, np. po użyciu jodowych środków odkażających.

Z uwagi na konieczność wielu wstrzyknięć zaleca się zastosowanie znieczulenia rdzeniowego lub regionalnego przed domięśniowym podaniem produktu. W razie przeciwwskazań do takiego postępowania, zaleca się zamiast tego zastosowanie głębokiej sedacji.

W żadnych okolicznościach produktu Glybera nie należy podawać donaczyniowo (patrz punkt 4.4).

Aby zapewnić wstrzyknięcie domięśniowe, zaleca się dokonywanie wstrzyknięć pod kontrolą USG lub elektrofizjologiczną.

Instrukcje dotyczące stosowania, przygotowania do stosowania i utylizacji produktu leczniczego podane są w punkcie 6.6.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu Glybera wymienioną w punkcie 6.1.

Niedobór odporności.

Nie należy podawać produktu pacjentom, u których jest zwiększone ryzyko krwawienia (np. z trombocytopenią) lub z chorobami mięśni (takimi jak zapalenie mięśni), z uwagi na dużą liczbę koniecznych wstrzyknięć domięśniowych.

Nie wolno stosować leków przeciwpłytkowych ani innych leków przeciwzakrzepowych jednocześnie z produktem Glybera: w czasie jego wstrzykiwania, co najmniej przez tydzień przed wstrzykiwaniem lub przez jeden dzień po jego wstrzykiwaniu.

Stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.6).

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ten produkt leczniczy zawiera organizmy modyfikowane genetycznie. Należy stosować się do miejscowych wytycznych dotyczących bezpieczeństwa biologicznego odnoszących się do takich

produktów (patrz punkt 6.6).

Produkt Glybera należy podawać wyłącznie pacjentom, u których zawartość białka LPL wynosi co najmniej 5% normy. Poziom białka LPL należy określić metodą ELISA lub metodami równoważnymi. Zawartość białka LPL należy oznaczyć w próbce krwi pacjenta, względem próbki kontrolnej pobranej od zdrowych ochotników.

Dieta

Leczenie lekiem Glybera nie eliminuje napadów ostrego zapalenia trzustki. Zaleca się, aby pacjenci kontynuowali stosowanie diety niskotłuszczowej i powstrzymali się od spożywania alkoholu.

Pacjenci z cukrzycą

Dostępne dane dotyczące pacjentów z cukrzycą są ograniczone. Cukrzyca często występuje u pacjentów z najcięższymi objawami LPLD. Lekarz powinien starannie rozważyć możliwość leczenia pacjentów z cukrzycą i z LPLD.

Leki immunosupresyjne (patrz punkt 5.2)

Bezpośrednio przed rozpoczęciem stosowania schematu leczenia immunosupresyjnego i przed podaniem produktu Glybera, pacjent musi być zbadany pod kątem objawów jakiejkolwiek czynnej choroby zakaźnej, a w razie obecności takiego zakażenia rozpoczęcie leczenia należy odłożyć do czasu wyzdrowienia pacjenta.

Incydenty zakrzepowo-zatorowe

LPLD wiąże się z występowaniem nadmiernej lepkości i (lub) krzepliwości krwi. Znieczulenie rdzeniowe i wielokrotne wstrzyknięcia domięśniowe mogą dodatkowo zwiększyć ryzyko zdarzeń

(zakrzepowo-) zatorowych w trakcie podawania produktu Glybera lub krótko po jego podaniu.

Zaleca się indywidualną ocenę profilu ryzyka każdego pacjenta przed podaniem produktu Glybera. Należy przestrzegać odpowiednich lokalnych lub międzynarodowych wytycznych dotyczących profilaktyki (patrz także punkt 4.5).

Dawcy komórek i tkanek

Leczeni pacjenci nie powinni oddawać krwi, narządów, tkanek ani komórek do przeszczepienia. Informacja na ten temat jest też podana w Karcie alarmowej pacjenta dla produktu Glybera.

Aktywność kinazy kreatynowej w surowicy

U pacjentów otrzymujących lek Glybera aktywność kinazy kreatynowej w surowicy może ulec zwiększeniu. Zwiększa się ona około 2 tygodnie po podaniu leku, osiąga maksymalną wartość po około 8. tygodniach i powraca do wartości wyjściowej do 26. tygodnia. U jednego pacjenta wystąpiła mioglobinuria w związku ze zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej w surowicy.

W bioptatach mięśni uzyskanych do 52. tygodni po podaniu leku Glybera, wykazano nacieki limfocytów i makrofagów. Odległe następstwa tych nacieków komórkowych nie są znane.

Zawartość sodu i potasu

Ten produkt leczniczy dostarcza od 47,5 mg sodu na podanie w 27 miejscach wstrzyknięcia do 105,6 mg sodu na podanie w 60 miejscach wstrzyknięcia. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu.

Produkt ten zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na podanie w 27 do 60 miejscach wstrzyknięcia, czyli zasadniczo nie zawiera potasu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, z wyjątkiem przedklinicznych i klinicznych badań z cyklosporyną i mofetylu mykofenolanem.

Nie wolno stosować leków przeciwpłytkowych ani innych leków przeciwzakrzepowych

jednocześnie z produktem Glybera - w czasie jego wstrzykiwania. Zaburzenia parametrów krwawienia należy skorygować przed podawaniem produktu Glybera. Nie wolno stosować leków przeciwpłytkowych ani innych leków przeciwzakrzepowych co najmniej przez tydzień przed wstrzykiwaniem produktu w nogi i co najmniej przez jeden dzień po jego wstrzykiwaniu (patrz punkt 4.3).

Stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych jest przeciwwskazane u pacjentek z LPLD (patrz punkt 4.3), gdyż mogą one zaostrzyć chorobę zasadniczą.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać pouczone o konieczności stosowania wiarygodnych mechanicznych środków antykoncepcyjnych, zgodnie z wytycznymi odnoszącymi się do leków immunosupresyjnych, co najmniej przez 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia (przez 9 miesięcy po zaprzestaniu stosowania leków immunosupresyjnych). Z tego względu zalecane jest stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych co najmniej przez 12 miesięcy od podania produktu

Glybera.

Stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych jest przeciwwskazane u pacjentek z LPLD (patrz punkt 4.3), gdyż mogą one zaostrzyć chorobę zasadniczą.

Zaleca się, aby mężczyźni, również mężczyźni po wazektomii, stosowali mechaniczne środki antykoncepcyjne co najmniej przez 12 miesięcy odpodania produktu Glybera.

Ciąża

Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące ekspozycji na produkt Glybera w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują żadnego szkodliwego wpływu produktu Glybera na przebieg ciąży ani na rozwój zarodka / płodu (patrz punkt 5.3).

Produktu Glybera nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że oczekiwane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy produkt Glybera jest wydzielany z mlekiem matki. Nie należy podawać produktu Glybera kobietom karmiącym piersią przez cały okres karmienia piersią.

Płodność

Brak jestdostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu produktu Glybera na płodność. W badaniach na zwierzętach nie oceniano wpływu na płodność samców i samic.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Glybera wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; często obserwowano zawroty głowy występujące po podaniu produktu Glybera (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby pacjenci, u których występują zawroty głowy, nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym jest ból w obrębie kończyny występujący u około jednej trzeciej pacjentów. U jednego pacjenta rozpoznano zatorowość płucną 7 tygodni po leczeniu. Biorąc pod uwagą małą populację pacjentów i wielkość kohort, zarejestrowane działania niepożądane i ciężkie działania niepożądane nie tworzą pełnego obrazu charakteru i częstości występowania takich zdarzeń.

Zestawienie działań niepożądanych w tabeli

Wymienione poniżej działania niepożądane podzielone są według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja układów i

Bardzo często

Często

narządów MedDRA

 

 

Zaburzenia metabolizmu i

 

spadek łaknienia

odżywiania

 

 

Zaburzenia układu nerwowego

ból głowy

uczucie pieczenia, zawroty głowy, mrowienie,

 

 

objawy zapowiadające omdlenie

Zaburzenia naczyniowe

 

nadciśnienie

 

 

 

Zaburzenia układu

 

duszność wysiłkowa, zatorowość płucna

oddechowego, klatki

 

 

piersiowej i śródpiersia

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

 

bóle brzucha, nudności, zaparcia

Zaburzenia skóry i tkanki

 

nieprawidłowy wzrost włosów, zespół

podskórnej

 

erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej,

 

 

wysypka

Zaburzenia mięśniowo-

ból w obrębie

zapalenie stawów, uczucie dyskomfortu w

szkieletowe i tkanki łącznej

kończyny

kończynie, skurcze mięśni, nadwyrężenie

 

 

mięśni, sztywność układu mięśniowo-

 

 

szkieletowego, bóle mięśni, ból szyi, uczucie

 

 

ciężkości, ostre zapalenie mięśni i przewlekłe

 

 

zapalenie mięśni

 

 

 

Zaburzenia ogólne i stany w

uczucie

dreszcze, ból w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk

miejscu podania

zmęczenia,

obwodowy, gorączka

 

hipertermia

 

Badania diagnostyczne

zwiększenie

 

 

aktywności

 

 

kinazy

 

 

kreatynowej w

 

 

surowicy

 

 

 

 

Urazy, zatrucia i powikłania

siniaki

dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk

po zabiegach

 

w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu

 

 

wstrzyknięcia

Immunogenność

Obserwowano występowanie reakcji immunologicznej pomimo stosowania leków immunosupresyjnych. W badaniach klinicznych produktu Glybera przeciwciała przeciwko kapsydowi wirusa towarzyszącego adenowirusom (ang. Adeno-associated virus, AAV) były obecne przed leczeniem u 18 z 27 uczestników; po podaniu produktu Glybera przeciwciała przeciwko AAV pojawiły się lub ich miano się zwiększyło u wszystkich uczestników. Kliniczne znaczenie takiej reakcji przeciwciał jest nieznane (patrz punkt 4.2, podpunkt dotyczący ponownego podawania).

Nie stosowano żadnego testu neutralizacji.

U około połowy uczestników wykryto reakcje limfocytów T przeciwko AAV tylko po podaniu leczenia. U żadnego uczestnika nie wykryto reakcji limfocytów T przeciwko LPL.

Poza jednym przypadkiem gorączki (39,9°C) w badaniu CT-AMT-011-01, która ustąpiła w ciągu jednego dnia, nie wystąpiły żadne ciężkie zdarzenia niepożądane związane z produktem Glybera lub leczeniem immunosupresyjnym.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

W badaniach przedklinicznych podanie dawek dziesięciokrotnie większych od dawki zalecanej (1

x 1013 k.g./kg mc.) nie spowodowało żadnych ogólnoustrojowych niekorzystnych objawów podmiotowych i przedmiotowych. W razie przedawkowania zaleca się leczenie objawowe i podtrzymujące według uznania lekarza prowadzącego.

W razie omyłkowego podania dwóch wstrzyknięć w to samo miejsce, może wystąpić bardziej nasilona reakcja miejscowa, taka jak zasiniaczenie lub nadwrażliwość.

Miejscowy ból lub nadwrażliwość można leczyć, stosując leczenie objawowe, takie jak środki przeciwbólowe o działaniu miejscowym lub ogólnym.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów, inne leki modyfikujące stężenie lipidów, kod ATC: C10AX10.

Mechanizm działania

Produkt Glybera zawiera wariant LPL S447X ludzkiego genu LPL w wektorze opartym na wirusie towarzyszącym adenowirusom (AAV1) serotypu 1, przewidzianym do ukierunkowania na tkankę docelową (mięśnie). Produkt Glybera podaje się jednorazowo w postaci serii wstrzyknięć w mięśnie kończyn dolnych, w których jest wchłaniany przez miocyty. Elementy wektora dobrano w

taki sposób, aby promowana była ekspresja LPL S447X dzięki współpracy komórkowego aparatu

ekspresji i wytwarzania przez miocyty białkowego produktu transgenicznego LPL S447X, jednocześnie bez możliwości replikacji samego wektora.

Działanie farmakodynamiczne

Lipaza lipoproteinowa jest kluczowym enzymem „pierwszego kroku” w metabolizmie lipoprotein po spożyciu tłuszczy w posiłku. W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów obserwowano przemijające zmniejszenie stężenia triglicerydów w okresie do 12 tygodni. Ponadto produkt Glybera umożliwia ekspresję białka LPL w mięśniach, do których go podano, co odzwierciedla poprawa metabolizmu chylomikronów (CM) po posiłku, obserwowana w niewielkiej podgrupie pacjentów.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania produktu Glybera oceniano w trzech

interwencyjnych badaniach klinicznych, w których stosowano AAV1-LPLS447X u pacjentów z LPLD.

Dwa z tych badań klinicznych poprzedzone były prospektywnymi badaniami obserwacyjnymi prowadzonymi w celu oceny stężenia triglicerydów (TG) na czczo oraz przedmiotowych i podmiotowych objawów LPLD u pacjentów utrzymujących dietę niskotłuszczową. Ścisłe

przestrzeganie zaleceń dietetycznych dotyczących ograniczenia tłuszczy było trudne.

W badaniach klinicznych produktu Glybera stosowano standardową analizę genetyczną (sekwencjonowanie). W celu potwierdzenia rozpoznania należy zastosować odpowiedni test oznaczony znakiem CE lub sekwencjonowanie całego genu.

Badanie kliniczne CT-AMT-010-01

AAV1-LPLS447X podano 8 pacjentom z LPLD w 12-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą

otwartej próby z eskalacją dawki (od 1 x 1011 k.g. do 3 x 1011 k.g./kg masy ciała domięśniowo). Nie wystąpiły żadne ciężkie zdarzenia niepożądane związane z lekiem i nie zaobserwowano działania toksycznego ograniczającego dawkę. U połowy uczestników zaobserwowano reakcję limfocytów T przeciwko wektorowi. W porównaniu do wartości przed podaniem produktu u wszystkich pacjentów odnotowano przemijające i zmienne zmniejszenie mediany stężenia triglicerydów.

Badanie kliniczne CT-AMT-011-01

Celem tego badania prowadzonego metodą otwartej próby z eskalacją dawki była ocena profilu bezpieczeństwa i zmniejszenia stężenia triglicerydów (TG) na czczo po 12 tygodniach od podania produktu Glybera u 14 pacjentów z LPLD. Wszyscy pacjenci stosowali dietę niskotłuszczową w 12- tygodniowym okresie badania głównego. Pierwszych 2 pacjentów włączonych do badania otrzymało

dawkę 3 x 1011 k.g./kg mc., kolejnych 4 pacjentów dawkę 3 x 1011 k.g./kg mc. oraz schemat leczenia immunosupresyjnego (cyklosporyna i mofetylu mykofenolan doustnie od dnia po podaniu produktu

Glybera do 12. tygodnia), a ostatnich 8 pacjentów otrzymało dawkę 1 x 1012 k.g./kg mc. oraz schemat leczenia immunosupresyjnego. U około połowy pacjentów obserwowano reakcję limfocytów T, bez żadnych następstw klinicznych. Na podstawie danych dotyczących stężenia

triglicerydów stwierdzono, że dawka 1 x 1012 k.g./kg mc. wydaje się być optymalna.

Badanie kliniczne CT-AMT-011-02

Jest to prowadzone metodą otwartej próby badanie alipogenu typarwowku, podawanego w stałej dawce 1 x 1012 k.g./kg masy ciała w postaci pojedynczej serii wstrzyknięć domięśniowych. Do

badania włączono pięciu kwalifikujących się uczestników i wszyscy uczestnicy otrzymywali alipogenu typarwowek. Uczestnicy otrzymywali także codziennie doustnie cyklosporynę w dawce 3 mg/ mc./dobę i mofetylu mykofenolan w dawce 2 g/dobę w okresie od trzech dni przed podaniem alipogenu typarwowku do 12. tygodnia. Trzydzieści minut przed podaniem alipogenu typarwowku podawano jednorazowo w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) metyloprednizolon (1 mg/kg masy ciała). U jednego pacjenta rozpoznano zatorowość płucną 7 tygodni po leczeniu. U niektórych pacjentów zaobserwowano przemijające zmniejszenie stężenia triglicerydów w okresie do 12. tygodnia. Po tym okresie stężenie triglicerydów powróciło do wartości wyjściowych. Widoczną poprawę metabolizmu CM po posiłku wykazano u 5/5 pacjentów do 14. tygodnia oraz u 3/3 pacjentów, których monitorowano do 52. tygodnia.

Wszystkie badania interwencyjne były kontynuowane w długotrwałych badaniach obserwacyjnych.

Pacjenci z badania CT-AMT-010-01 byli objęci obserwacją przez okres do 5 lat (n = 6) po leczeniu, pacjenci z badania CT- AMT-011-01 przez okres do 5 lat (n = 13), a pacjenci z badania CT-AMT- 011-02 do 1 roku (n = 3).

Biopsje mięśni przeprowadzone pół roku po podaniu produktu, wykazały długotrwałą ekspresję genu LPL i obecność biologicznie czynnego białka LPL.

Badanie kliniczne CT-AMT-11-03

Badanie CT-AMT-011-03 było połączonym retrospektywnym i prospektywnym badaniem obejmującym uczestników badań CT-AMT-10-01, CT-AMT-11-01, CT-AMT-11-02.

W okresie obserwacji wynoszącym maksymalnie 3 lata po leczeniu stwierdzono tendencję do zmniejszania się częstości występowania i ciężkości zapalenia trzustki u 12 pacjentów, u których napady zapalenia trzustki wystąpiły w życiu wielokrotnie.

Badanie kliniczne CT-AMT-11-05

Dalsza obserwacja pacjentów uczestniczących w badaniu CT-AMT-11-03 [przez okres 5,8 roku {mediana} po podaniu leku Glybera] wykazała skrócenie hospitalizacji o 1 dzień na osoborok, w porównaniu z takim samym okresem przed podaniem leku.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Glybera we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu niedoboru lipazy lipoproteinowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Oczekuje się, że produkt Glybera zostanie rozłożony na endogennych szlakach katabolicznych białek i DNA.

Biodystrybucja w badaniach nieklinicznych

Po domięśniowym podaniu produktu Glybera myszom DNA wektora było przemijająco wykrywalne w

krwiobiegu. Osiem dni po podaniu produktu duże stężenie sekwencji DNA wektora wykryto w mięśniu, w który wstrzyknięto produkt, oraz w drenujących węzłach chłonnych. Największą liczbę kopii DNA wektora, poza miejscem wstrzyknięcia, wykryto w wątrobie i we krwi. Najmniejszą liczbę kopii zaobserwowano w mózgu, płucach, sercu i grupach mięśni, w które nie wstrzykiwano produktu. W gonadach i narządach rozrodczych kopie DNA wektora występowały w małym stężeniu. Z czasem stężenie pozostałego DNA wektora utrzymywało się na wysokim poziomie w mięśniu, w który wstrzyknięto produkt, i w pachwinowych węzłach chłonnych, natomiast w pozostałych narządach systematycznie się zmniejszało. Stężenie DNA wektora produktu Glybera wykryto w gonadach było oznaczalne, ale mniejsze niż w innych narządach niedocelowych.

U myszy jednoczesne leczenie immunosupresyjne nie miało wpływu na schemat biodystrybucji, zarówno przy małej, jak i dużej dawce. Schemat biodystrybucji był bardzo podobny do występującego u innych badanych gatunków zwierząt (kotów i królików).

Farmakokinetyka kliniczna i przenikanie

Przenikanie produktu oceniano w badaniach klinicznych w pobranych próbkach śliny, moczu i nasienia. W badaniu CT-AMT-011-02 pobierano dodatkowo próbki stolca. Po podaniu produktu

Glybera uczestnikom największe stężenie DNA wektora wykryto w surowicy i ulegało ono zmniejszeniu o 1 lub 2 w skali logarytmicznej na tydzień.

DNA wektora było wciąż wykrywalne w ślinie w okresie do 12 tygodni, w moczu do 10 tygodni, a w nasieniu do 26 tygodni. Wszyscy pacjenci oprócz dwóch otrzymywali leki immunosupresyjne przez

12 tygodni. Istnieje teoretycznie zagrożenie, że jednoczesne podawanie schematu leczenia immunosupresyjnego wydłuża okres obecności DNA wirusa w surowicy oraz wydłuża jego przenikanie do śliny, moczu i nasienia.

Do 12 miesięcy po podaniu produktu Glybera do tkanki docelowej obserwowano duże stężenie DNA wektora w tkance docelowej - mięśniach nogi, w które wstrzyknięto produkt, nie zaobserwowano tego w mięśniach, do których nie podano produktu.

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach, np. u pacjentów w podeszłym wieku i (lub) z zaburzeniami czynności nerek, itd.

Produkt Glybera wstrzykuje się bezpośrednio w narząd docelowy, tzn. mięśnie szkieletowe. Nie oczekuje się, aby czynność wątroby czy nerek, polimorfizm cytochromu P450 czy podeszły wiek

miały wpływ na skuteczność kliniczną lub bezpieczeństwo stosowania produktu Glybera.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po wstrzyknięciu produkt Glybera był dobrze tolerowany we wszystkich przeprowadzonych badaniach na zwierzętach i nie zaobserwowano znaczących objawów klinicznych. U myszy badanie histopatologiczne mięśnia, w który wstrzyknięto produkt w dawce klinicznej, wykazało miejscowe naciekanie komórek oraz oznaki zwyrodnienia i regeneracji bez martwicy. Działania te były zależne od dawki, ale z czasem ustępowały. Zgodnie z oczekiwaniami u wszystkich zwierząt rozwinęły się przeciwciała przeciwko kapsydowi AAV.

Po podaniu leku myszom na cztery tygodnie przed kryciem nie zaobserwowano żadnego wpływu toksycznego na matki, płody ani na rozwój. U płodów niemożliwe było wykrycie DNA wektora w przypadku podawania produktu samicom lub samcom przed kryciem.

Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego. Niemniej jednak w badaniach toksyczności nie zaobserwowano wzrostu guza. Nie ma optymalnego modelu zwierzęcego umożliwiającego analizę działania guzotwórczego, jednakże dostępne dane toksykologiczne nie wskazują na żadne problemy związane z działaniem guzotwórczym.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Disodu fosforan bezwodny

Potasu chlorek

Potasu diwodorofosforan

Sodu chlorek

Sacharoza

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań

dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

18 miesięcy dla fiolek zamrożonych.

Po rozmrożeniu produkt leczniczy musi zostać zużyty natychmiast. Jeżeli po rozmrożeniu fiolki nie zostaną zużyte natychmiast, należy je przechowywać w lodówce w temperaturze od 2ºC do 8ºC i chronić przed światłem, maksymalnie przez 8 godzin.

Po rozmrożeniu produktu leczniczego nie należy zamrażać ponownie.

Jeżeli produkt leczniczy nie jest przechowywany w lodówce, można go przechowywać w strzykawkach w temperaturze nie wyższej niż 25°C i chronić przed światłem, maksymalnie przez 8 godzin.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Fiolki należy przechowywać i przewozić w stanie zamrożonym w temperaturze od - 25°C do -15°C.

Przechowywać fiolkę w tekturowym pudełku, w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania oraz specjalistyczny sprzęt, służący do używania, podawania lub implantacji

1 ml roztworu w 2 ml fiolce (szklanej), zamkniętej korkiem do wkłuwania igły z silikonowanej gumy chlorobutylowej i kapslem typu flip-off.

Każda profilowana zamknięta osłona z przezroczystego tworzywa sztucznego zawiera 2 lub 3 pojedyncze fiolki razem z arkuszem materiału pochłaniającego. Tekturowe pudełko zawiera różną liczbę osłon z fiolkami, w zależności od dawki koniecznej dla konkretnego pacjenta.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Instrukcja przygotowania do stosowania i usuwania

Należy stosować się do miejscowych wytycznych dotyczących bezpieczeństwa biologicznego odnoszących się do przygotowania do stosowania i usuwania produktów leczniczych, zawierających organizmy modyfikowane genetycznie.

Powierzchnie robocze oraz materiały, które mogły mieć kontakt z produktem Glybera, muszą zostać odkażone odpowiednimi przeciwwirusowymi środkami dezynfekującymi działającymi na wirusy bezotoczkowe (takimi jak podchloryn lub i środki uwalniające chlor) co najmniej przez 10 minut.

Przygotowywanie produktu Glybera do podania

Po wyliczeniu dawki produktu Glybera, jaka ma być podana (patrz punkt 4.2), wyjąć z zamrażarki odpowiednią liczbę fiolek do jednorazowego użytku i pozostawić do rozmrożenia w temperaturze pokojowej (od 15°C do 25°C) na około 30-45 minut przed napełnieniem strzykawek.

Po rozmrożeniu należy odwrócić delikatnie każdą fiolkę dwa razy, aby zapewnić równomierne wymieszanie jej zawartości. Obejrzeć każdą fiolkę, czy nie zawiera cząstek stałych i nie jest zabarwiona. Przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny roztwór nie może zawierać żadnych cząstek stałych. Należy stosować wyłącznie fiolki zawierający przezroczysty, bezbarwny roztwór bez widocznych cząstek stałych. Jeżeli fiolka wykazuje oznaki uszkodzenia, nie należy przygotowywać strzykawek do wstrzyknięcia i zabieg wstrzykiwania należy odłożyć na inny termin. Należy natychmiast poinformować o tym podmiot odpowiedzialny.

Produkt Glybera dostarczany jest w opakowaniach przeznaczonych dla konkretnego pacjenta, w związku z czym opakowanie takie zawiera określoną liczbę fiolek wyliczoną dokładnie na podstawie masy ciała danego pacjenta.

Należy napełnić obliczoną liczbę strzykawek roztworem z rozmrożonych fiolek; fiolki powinny być odpowiednio oznaczone i umieszczone w pojemniku chroniącym przed światłem nadającym się do przeniesienia do pomieszczenia, w którym pacjent otrzyma serię wstrzyknięć domięśniowych.

Aby uniknąć wstrzyknięcia jakichkolwiek cząstek stałych pochodzących z korka z uwagi na dwukrotne pobieranie produktu z jednej fiolki, musi być użyta jedna igła do pobierania z fiolki (pozostawiona w korku) i osobna igła do każdej strzykawki.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

uniQure biopharma B.V. Meibergdreef 61

1105 BA Amsterdam Holandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/12/791/001

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 października 2012

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę