Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Hetlioz (tasimelteon) – Charakterystyka produktu leczniczego - N05CH

Updated on site: 07-Oct-2017

Nazwa lekarstwaHetlioz
Kod ATCN05CH
Substancjatasimelteon
ProducentVanda Pharmaceuticals Ltd

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane — patrz punkt 4.8.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

HETLIOZ 20 mg kapsułki, twarde

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka twarda zawiera 20 mg tasimelteonu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera 183,25 mg laktozy (w postaci bezwodnej) oraz 0,03 mg żółcieni pomarańczowej S (E110).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda.

Ciemnoniebieska, nieprzezroczysta kapsułka twarda oznaczona białym nadrukiem „VANDA 20 mg”. Wielkość kapsułki to 19,4 × 6,9 mm („rozmiar 1”).

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1.Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy HETLIOZ jest wskazany do stosowania w leczeniu zespołu nie-24-godzinnego rytmu sen- czuwanie (ang. Non-24-Hour Sleep-Wake Disorder, Non-24) u dorosłych, całkowicie niewidomych pacjentów.

4.2.Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawka i czas podania

Zalecana dawka produktu HETLIOZ to 20 mg (1 kapsułka) na dobę, przyjmowana godzinę przed snem, codziennie o stałej porze.

Produkt HETLIOZ należy przyjmować bez pokarmu; w razie spożycia posiłku o dużej zawartości tłuszczu zaleca się, aby odczekać co najmniej 2 godziny przed przyjęciem leku (patrz punkt 5.2).

Pacjentów należy poinformować o możliwości rozpoczęcia przyjmowania produktu HETLIOZ niezależnie od fazy rytmu okołodobowego. Lekarz powinien sprawdzić odpowiedź pacjenta na leczenie tasimelteonem 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia, wykorzystując w tym celu wywiad kliniczny oceniający ogólne funkcjonowanie pacjenta, ze szczególnym uwzględnieniem zgłaszanych uwag związanych z cyklem snu i czuwania.

Produkt leczniczy HETLIOZ jest przeznaczony do przewlekłego stosowania.

Osoby w podeszłym wieku

Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Nie badano stosowania produktu leczniczego HETLIOZ u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha); w związku z tym zaleca się ostrożność, jeśli lek ten jest przepisywany takim pacjentom.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tasimelteonu u dzieci i młodzieży wieku od 0 do 18 lat.

Nie ma dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne. Kapsułki twarde należy połykać w całości.

4.3.Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4.Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Po przyjęciu leku HETLIOZ aktywność pacjenta powinna ograniczyć się do przygotowań do snu.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku HETLIOZ w skojarzeniu z fluwoksaminą lub innymi silnymi inhibitorami cytochromu CYP1A2 z uwagi na potencjalnie znaczne zwiększenie narażenia na tasimelteon oraz większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku HETLIOZ w skojarzeniu z ryfampiną lub innymi aktywatorami cytochromu CYP3A4 z uwagi na potencjalnie znaczne zmniejszenie narażenia na tasimelteon, a zatem zmniejszoną skuteczność tego leku (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku HETLIOZ w skojarzeniu z omeprazolem lub innymi silnymi inhibitorami cytochromu CYP2C19, gdyż nie zbadano, czy leki te nie zwiększają narażenia na tasimelteon (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Lek HETLIOZ w postaci kapsułek twardych zawiera laktozę. Niniejszego produktu leczniczego nie powinni stosować pacjenci z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub nieprawidłowym wchłanianiem glukozy–galaktozy.

Lek HETLIOZ w postaci kapsułek twardych zawiera barwnik azowy — żółcień pomarańczową S (E110), która może wywoływać reakcje alergiczne.

4.5.Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na działanie tasimelteonu

Cytochromy CYP1A2 i CYP3A4 są enzymami biorącymi udział w metabolizmie tasimelteonu. Wykazano, że produkty lecznicze hamujące aktywność cytochromów CYP1A2 i CYP3A4 powodują zmiany w metabolizmie tasimelteonu in vivo. Udział innych enzymów (np. CYP2C19) w metabolizmie tasimelteonu nie jest znany.

Silne inhibitory cytochromu CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna i enoksacyna)

Należy zachować ostrożność podczas podawania tasimelteonu w skojarzeniu z fluwoksaminą lub innymi silnymi inhibitorami cytochromu CYP1A2, takimi jak cyprofloksacyna i enoksacyna, z uwagi na potencjalnie duże zwiększenie narażenia na tasimelteon oraz większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych: wartości AUC0-inf oraz Cmax dla tasimelteonu po jednoczesnym podaniu z fluwoksaminą w dawce 50 mg (po podawaniu fluwoksaminy w dawce 50 mg na dobę przez 6 dni) zwiększają się, odpowiednio, 7-krotnie i 2-krotnie.

Silne inhibitory cytochromu CYP2C19 (np. omeprazol, fluwoksamina i moklobemid)

Należy zachować ostrożność podczas podawania tasimelteonu w skojarzeniu z silnymi inhibitorami cytochromu CYP2C19, takimi jak omeprazol, ze względu na wątpliwości dotyczące wpływu cytochromu CYP2C19 na działanie leku; nie zbadano też wpływu jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP2C19.

Silne inhibitory cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazol)

Narażenie na tasimelteon po jednoczesnym podaniu tego leku z ketokonazolem w dawce 400 mg (po 5 dniach stosowania ketokonazolu w dawce 400 mg na dobę) zwiększyło się o około 50%.

Silne aktywatory cytochromu CYP3A4 (np. ryfampina)

Należy unikać stosowania tasimelteonu w skojarzeniu z ryfampiną i innymi aktywatorami CYP3A4 z uwagi na potencjalnie znaczne zmniejszenie narażenia na tasimelteon, a zatem zmniejszoną skuteczność: narażenie na tasimelteon po jednoczesnym podaniu z ryfampiną w dawce 600 mg (po 11 dniach stosowania ryfampiny w dawce 600 mg na dobę) zmniejszyło się o około 90%.

Palenie tytoniu (umiarkowany aktywator cytochromu CYP1A2)

Narażenie na tasimelteon u osób palących było mniejsze o około 40% w porównaniu z narażeniem u osób niepalących (patrz punkt 5.2). Nie uznaje się tego zmniejszenia narażenia za klinicznie istotne, zatem dostosowanie dawki nie jest konieczne.

Leki beta-adrenolityczne

Skuteczność tasimelteonu może być mniejsza u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki z grupy antagonistów receptorów beta-adrenergicznych.

Potencjalny wpływ alkoholu na tasimelteon

W badaniu prowadzonym z udziałem 28 zdrowych ochotników pojedynczą dawkę etanolu (0,6 g/kg mc. w przypadku kobiet i 0,7 g/kg mc. u mężczyzn) podawano jednocześnie z tasimelteonem w dawce 20 mg. Niektóre pomiary psychomotoryczne (nietrzeźwość, upojenie alkoholowe, czuwanie/senność, test równowagi na platformie balansowej) wykazały silniejsze działanie tasimelteonu w połączeniu z etanolem niż samego alkoholu, jednak działania tego nie uznano za istotne.

4.6.Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania tasimelteonu przez kobiety w ciąży lub dane te są ograniczone. W badaniach na zwierzętach podawanie tasimelteonu w okresie ciąży w dawkach większych niż stosowane w warunkach klinicznych wywierało toksyczny wpływ na rozwój (śmiertelność zarodków i płodów, zaburzenia neurobehawioralne, zahamowanie wzrostu i rozwoju potomstwa). W ramach środków ostrożności zaleca się unikanie stosowania tasimelteonu w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tasimelteon/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie tasimelteonu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu tasimelteonu na płodność człowieka. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój wykazały wydłużone cykle rujowe u szczurów leczonych wysokimi dawkami tasimelteonu, bez wpływu na wydajność krycia lub płodność samców oraz przy jedynie marginalnym wpływie na płodność samic.

4.7.Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Tasimelteon może powodować senność. Po przyjęciu tasimelteonu pacjenci powinni ograniczyć swą aktywność do przygotowania się do snu i nie powinni obsługiwać maszyn, gdyż lek ten może niekorzystnie wpływać na wykonywanie czynności wymagających pełnej koncentracji.

4.8.Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (>3%) zgłaszanymi w trakcie badań klinicznych były; ból głowy (10,4%), senność (8,6%), nudności (4,0%) i zawroty głowy (3,1%). Najczęściej zgłaszane działania niepożądane miały z reguły nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i były przejściowe.

Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia wystąpiły u 2,3% pacjentów przyjmujących tasimelteon. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były: senność (0,23%), koszmary senne (0,23%) i ból głowy (0,17%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej wymieniono działania niepożądane, które obserwowano u dorosłych pacjentów przyjmujących tasimelteon, pochodzące z badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem 1772 pacjentów leczonych tasimelteonem. Poniższe określenia i definicje częstości występowania stosowano i przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA: Bardzo często (1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), Bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcji niepożądanych są one wymienione od najcięższych do najlżejszych.

Tabela 1: Podsumowanie dotyczące działań niepożądanych

Klasyfikacja

Bardzo często

Często

Niezbyt często

układów i narządów

 

 

 

 

 

Zaburzenia snu,

 

Zaburzenia psychiczne

 

bezsenność, nietypowe

Koszmary senne

 

 

sny

 

Zaburzenia układu

Ból głowy

Senność, zawroty głowy

Dysgeuzja

nerwowego

 

 

 

Zaburzenia ucha i

 

 

Szumy w uszach

błędnika

 

 

 

 

 

Zaburzenia żołądka i

 

Niestrawność, nudności,

 

jelit

 

suchość w jamie ustnej

 

Zaburzenia nerek i

 

 

Częstomocz

dróg moczowych

 

 

 

 

 

Zaburzenia ogólne i

 

 

 

stany w miejscu

 

Zmęczenie

Uczucie zamglenia umysłu

podania

 

 

 

 

 

 

Zwiększenie stężenia

 

 

Zwiększenie stężenia

aminotransferazy

 

 

asparaginianowej,

Badania diagnostyczne

 

aminotransferazy

 

zwiększenie stężenia

 

 

alaninowej

 

 

gamma-

 

 

 

 

 

 

glutamylotransferazy

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9.Przedawkowanie

Doświadczenie kliniczne dotyczące skutków przedawkowania tasimelteonu jest ograniczone.

Podobnie jak w wypadku leczenia każdego przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie objawowe oraz leczenie wspomagające, a gdy to właściwe należy niezwłocznie zastosować płukanie żołądka. W razie potrzeby należy podawać płyny dożylne. Należy monitorować oddech, tętno, ciśnienie krwi oraz inne odpowiednie parametry życiowe oraz zastosować ogólne leczenie wspomagające.

Choć hemodializa jest skutecznym sposobem usuwania tasimelteonu oraz większości jego metabolitów u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, nie wiadomo, czy będzie ona skutecznie zmniejszać narażenie na lek w wypadku przedawkowania.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1.Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Psycholeptyki, agoniści receptora melatoniny, kod ATC: N05CH03

Mechanizm działania

Tasimelteon jest lekiem regulującym rytm okołodobowy, który resetuje, nastawia centralny zegar biologiczny znajdujący się w jądrze nadskrzyżowaniowym (SCN). Tasimelteon działa jako podwójny agonista receptora melatoniny (ang. Dual Melatonin Receptor Agonist, DMRA) o wybiórczej aktywności agonistycznej wobec receptorów MT1 i MT2. Uważa się, że receptory te biorą udział w kontrolowaniu rytmów okołodobowych.

Centralny zegar biologiczny reguluje rytmy okołodobowe wydzielania hormonów, w tym melatoniny i kortyzolu, a także wyrównuje/synchronizuje procesy fizjologiczne cyklu sen-czuwanie oraz homeostazę metaboliczną i sercowo-naczyniową.

Działanie farmakodynamiczne

Tasimelteon działa jako podwójny agonista receptora melatoniny wobec receptorów MT1 i MT2. Tasimelteon wykazuje większe powinowactwo do receptora MT2 niż do receptora MT1. Najczęściej występujące metabolity tasimelteonu wykazują mniej niż jedną dziesiątą powinowactwa cząsteczki macierzystej do receptorów MT1 i MT2.

Tasimelteon i jego najczęściej występujące metabolity nie wykazują istotnego powinowactwa do ponad 160 innych farmakologicznie istotnych receptorów. Dotyczy to kompleksu receptorów GABA, czyli miejsca wiązania leków uspokajających i nasennych oraz receptorów, które wiążą neuropeptydy, cytokiny, serotoninę, noradrenalinę, acetylocholinę i opiaty.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność tasimelteonu w leczeniu zespołu nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie (ang. Non-24-Hour Sleep-Wake Disorder, Non-24) ustalono na podstawie dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i metodą grup równoległych z grupą kontrolną przyjmującą placebo (badanie SET oraz badanie RESET), w których wzięli udział całkowicie niewidomi pacjenci z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie.

W badaniu SET 84 pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie (mediana wieku: 54 lata) losowo przydzielono do grup przyjmujących tasimelteon w dawce 20 mg lub placebo godzinę przed snem o stałej porze każdego dnia przez okres do 6 miesięcy.

Badanie RESET było badaniem z randomizowanym okresem wstrzymania leczenia, przeprowadzonym z udziałem 20 pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie (mediana wieku: 55 lat),które miało na celu ocenę utrzymania skuteczności tasimelteonu po okresie 12 tygodni. Pacjenci przez około 12 tygodni otrzymywali tasimelteon w dawce 20 mg na godzinę przed snem każdego dnia o stałej porze. Pacjenci, u których obliczony czas wystąpienia szczytowego stężenia melatoniny (akrofaza melatoniny) w fazie początkowej badania miał miejsce mniej więcej o tej samej porze dnia (w przeciwieństwie do spodziewanego dziennego opóźnienia), zostali następnie losowo przydzieleni do grupy otrzymujących placebo lub kontynuujących leczenie tasimelteonem w dawce 20 mg na dobę przez kolejne 8 tygodni.

W badaniach SET i RESET oceniano synchronizację centralnego zegara biologicznego, co mierzono na podstawie stężenia 6-sulfatoksymelatoniny (aMT6s) i kortyzolu. Oba badania wykazały zdolność tasimelteonu do synchronizacji centralnego zegara biologicznego u pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie, natomiast badanie RESET wykazało również, że kontynuowanie codziennego przyjmowania leku jest konieczne do utrzymania tej synchronizacji.

Synchronizacja u pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie

W badaniu SET tasimelteon synchronizował rytmy okołodobowe w 1. miesiącu leczenia z istotnie większą częstością niż placebo, co mierzono na podstawie stężeń aMT6s i kortyzolu (odpowiednio 20% i 2,6% oraz 17,5% i 2,6%). Analiza synchronizacji w 7. miesiącu w podgrupie pacjentów wykazała, że u 59% pacjentów otrzymujących tasimelteon synchronizację osiągnięto w ciągu 7 miesięcy, co wskazuje na to, że u niektórych pacjentów odpowiedź na leczenie wymaga kilku tygodni lub miesięcy stosowania leku. W badaniu RESET wykazano utrzymanie synchronizacji dzięki podawaniu tasimelteonu w porównaniu z jej cofnięciem się po zastąpieniu leku placebo (aMT6s: 90% i 20%; kortyzol: 80% i 20%).

Odpowiedź kliniczna u pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie

Skuteczność tasimelteonu w leczeniu objawów klinicznych, w tym wpływ na okołodobowy cykl sen- czuwanie oraz ogólne funkcjonowanie kliniczne pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen- czuwanie została ustalona w badaniach SET oraz RESET (tabela 3). W badaniu SET do oceny odpowiedzi klinicznej wykorzystano skalę złożoną, uwzględniającą 4 wskaźniki dotyczące czasu trwania i rozkładu snu w ciągu nocy i dnia oraz funkcjonowania ogólnego. Warunkami klasyfikacji pacjenta jako osoby, u której wystąpiła odpowiedź kliniczna na leczenie, były synchronizacja oraz wynik ≥3 we wspomnianej skali o nazwie „Non-24 Clinical Response Scale (N24CRS)”. Poszczególne wskażniki skali znajdują się w tabeli 2.

Tabela 2:

Skala odpowiedzi klinicznej pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu

 

sen-czuwanie

 

 

 

 

 

 

Ocena

 

 

Próg odpowiedzi

 

 

 

Sen w ciągu nocy przypadający na 25%

 

>45-minutowe wydłużenie średniego czasu trwania

najbardziej objawowych nocy

 

snu w nocy

 

 

 

Sen w ciągu dnia przypadający na 25%

 

>45-minutowe skrócenie średniego czasu trwania

 

 

 

najbardziej objawowych dni

snu w dzień

 

 

Czas trwania snu

>30-minutowe wydłużenie i odchylenie standardowe

wynoszące <2 godziny w trakcie fazy podwójnie

 

ślepej próby

 

 

CGI-C

<2,0 od średniej z dnia 112. i 183. w porównaniu z

wartościami wyjściowymi

 

 

 

CGI-C - ogólne wrażenie poprawy klinicznej (ang. Clinical Global Impression of Change,)

Odpowiedź kliniczna wyrażona jako ilość snu i czuwania oraz wskaźniki dotyczące czasu

W badaniach SET i RESET oceniano czas trwania i rozkład snu w ciągu nocy oraz drzemek w ciągu dnia na podstawie dzienników prowadzonych przez pacjentów. Podczas badania SET dzienniki pacjentów były prowadzone średnio przez 88 dni w trakcie badań przesiewowych oraz 133 dni podczas randomizacji. Podczas badania RESET dzienniki pacjentów były prowadzone średnio przez 57 dni w trakcie fazy wstępnej badania oraz 59 dni podczas randomizowanego okresu wstrzymania leczenia.

Objawy związane z zaburzeniami snu w ciągu nocy oraz sennością w ciągu dnia występują cyklicznie u pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie, a ich nasilenie jest różne w zależności od zgodności indywidualnego rytmu okołodobowego pacjenta z dobą trwającą 24 godziny (najmniejsze nasilenie objawów przy pełnej zgodności, największe nasilenie objawów w przypadku 12-godzinnego przesunięcia). Z tego względu punkty końcowe skuteczności dla całkowitego czasu trwania snu w nocy oraz czasu trwania drzemek w ciągu dnia wyznaczono na podstawie 25% nocy o najkrótszym czasie trwania snu i 25% dni o najdłuższym czasie trwania drzemek. W badaniu SET u pacjentów w grupie leczonej tasimelteonem odnotowano w punkcie początkowym średnio 195 minut snu w ciągu nocy i 137 minut drzemki w ciągu dnia w odniesieniu do 25% najbardziej objawowych nocy i dni. Oceniono średni czas trwania snu w odniesieniu do pożądanego okresu snu skonsolidowanego w ciągu co najmniej jednego cyklu okołodobowego. Stosowanie tasimelteonu spowodowało znaczną poprawę w odniesieniu do wszystkich wymienionych punktów końcowych w badaniach SET i RESET w porównaniu z placebo (patrz tabela 3).

Tabela 3: Wpływ leczenia tasimelteonem 20 mg na odpowiedź kliniczną u pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie

 

Tasimelteon 20 mg

Placebo

Różnica

Wartość

 

(%)

p

 

 

 

 

 

 

 

 

Badanie SET

 

 

 

 

Odpowiedź kliniczna (synchronizacja +

9/38 (23,7)

0/34 (0,0)

23,7

0,0028

N24CRS ≥3)(1)

N24CRS ≥3(2)

11/38 (28,9)

1/34 (2,9)

26,0

0,0031

N24CRS ≥2(2)

22/38 (57,9)

7/34 (20,6)

37,3

0,0014

Sen w ciągu nocy przypadający na 25%

56,80

17,08

39,71

0,0055

najbardziej objawowych nocy (minuty)(3)

Sen w ciągu dnia przypadający na 25%

-46,48

-17,87

-28,61

0,0050

najbardziej objawowych dni (minuty)(3),(4)

>45-minutowe wydłużenie czasu trwania

31,6

8,8

22,8

0,0177

snu w ciągu nocy i w ciągu dnia (%)(5)

Czas trwania snu (minuty)(1),(3)

35,00

14,48

20,52

0,0123

Badanie RESET

 

 

 

 

Sen w ciągu nocy przypadający na 25%

-6,74

-73,74

67,00

0,0233

 

 

 

 

 

 

 

 

 

najbardziej objawowych nocy (minuty)(3)

 

 

 

 

Sen w ciągu dnia przypadający na 25%

-9,31

49,95

-59,25

0,0266

najbardziej objawowych dni (minuty)(3),(4)

Czas trwania snu (minuty)(1),(3)

19,99

-16,05

36,04

0,0108

(1)Większe liczby oznaczają poprawę

(2)Analiza czułości

(3)Wartość p oparto na analizie modelu zmiennych towarzyszących, jednostki to średnia NK dla minut

(4)Mniejsze liczby oznaczają poprawę

(5)Analiza post-hoc

Odpowiedź wyrażona we wskaźnikach ogólnego funkcjonowania

U pacjentów leczonych tasimelteonem nastąpiła ogólna poprawa funkcjonowania klinicznego (CGI-C = 2,6) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, u których nie stwierdzono poprawy (CGI-C = 3,4) w odniesieniu do nasilenia objawów zespołu nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie w punkcie początkowym badania (średnia różnica NK = –0,8; p = 0,0093) (tabela 4). Skuteczność tasimelteonu pod względem poprawy ogólnego funkcjonowania klinicznego oceniano w badaniu SET. Ogólne wrażenie poprawy klinicznej (ang. Clinical Global Impression of Change, CGI-C) odzwierciedla ogólne funkcjonowanie społeczne, zawodowe oraz zdrowotne pacjenta i jest oceniane w 7-punktowej skali, gdzie punktem środkowym jest Brak zmiany (4). Skala ta służy badaczom do określenia poprawy stanu pacjenta pod względem objawów związanych z funkcjonowaniem ogólnym w stosunku do stanu początkowego. Ogólne wrażenie poprawy klinicznej jest oceniane w następujący sposób: 1 = bardzo duża poprawa; 2 = duża poprawa; 3 = minimalna poprawa; 4 = brak zmiany; 5 = minimalne pogorszenie; 6 = duże pogorszenie; lub 7 = bardzo duże pogorszenie.

Tabela 4: Ogólne funkcjonowanie kliniczne pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie

 

Tasimelteon 20 mg

Placebo

Wartość p

 

 

 

 

CGI-C (Średnia NK)

2,6

3,4

0,0093

 

 

 

 

W celu uzyskania informacji dotyczących bezpieczeństwa, patrz punkt 4.8.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego HETLIOZ w jednej lub kilku podgrupach populacji całkowicie niewidomych dzieci i młodzieży z zespołem nie-24- godzinnego rytmu sen-czuwanie. W celu uzyskania informacji dotyczących stosowania leku u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2.

5.2.Właściwości farmakokinetyczne

Tasimelteon wykazuje liniową farmakokinetykę dla dawek wynoszących od 3 do 300 mg (od 0,15- do 15- krotności zalecanej dawki). Farmakokinetyka tasimelteonu i jego metabolitów nie uległa zmianie podczas podawania wielokrotnych dawek dobowych.

Wchłanianie

Tasimelteon osiąga największe stężenie w osoczu (Tmax) około 0,5 godziny po podaniu doustnym na czczo. Średnia bezwzględna biodostępność tasimelteonu po podaniu doustnym wynosi 38%.

Po podaniu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu wartość Cmax dla tasimelteonu była o 44% niższa niż po podaniu na czczo, natomiast mediana Tmax była opóźniona o około 1,75 godz. W związku z tym tasimelteon

należy przyjmować bez jedzenia; w wypadku spożycia posiłku o dużej zawartości tłuszczu zaleca się, aby przed przyjęciem leku odczekać co najmniej 2 godziny.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji tasimelteonu w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym u zdrowych, młodych pacjentów wynosi około 59–126 l. W stężeniach leczniczych tasimelteon wiąże się z białkami osocza w około 88,6–90,1%.

Metabolizm

Tasimelteon podlega intensywnemu metabolizmowi. Metabolizm tasimelteonu polega głównie na utlenianiu w wielu pozycjach oraz dealkilacji oksydacyjnej prowadzącej do otwarcia pierścienia dihydrofuranu, po czym następuje dalsze utlenianie prowadzące do powstania kwasu karboksylowego. Cytochromy CYP1A2 i CYP3A4 są enzymami biorącymi udział w metabolizmie tasimelteonu. Udział innych enzymów (np. CYP2C19) w metabolizmie tasimelteonu nie jest znany.

Glukuronidacja fenolowa jest głównym szlakiem metabolicznym fazy II.

Główne metabolity wykazują maksymalnie 1/13 aktywności tasimelteonu względem receptorów melatoniny.

Eliminacja

Po podaniu doustnym wyznakowanego radioizotopowo tasimelteonu 80% radioaktywności całkowitej zostało wydalone z moczem, a około 4% – z kałem, w wyniku czego odzyskano około 84% radioaktywności. Mniej niż 1% dawki zostało wydalone z moczem w postaci związku macierzystego.

Obserwowany średni okres półtrwania tasimelteonu w fazie eliminacji wynosi 1,3 ± 0,4 godziny. Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ± odchylenie standardowe w przypadku głównych metabolitów wynosi od 1,3 ± 0,5 do 3,7 ± 2,2.

Podawanie dawek wielokrotnych tasimelteonu raz na dobę nie powoduje zmian parametrów farmakokinetycznych ani istotnego gromadzenia się tasimelteonu.

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku narażenie na tasimelteon zwiększyło się około dwukrotnie w porównaniu z młodszymi grupami dorosłych pacjentów. Z uwagi na ogólną zmienność międzyosobniczą w odniesieniu do tasimelteonu zwiększenie to nie jest istotne klinicznie i nie zaleca się dostosowywania dawki.

Płeć

Średnie całkowite narażenie na tasimelteon było około 1,6-krotnie większe u kobiet niż u mężczyzn. Z uwagi na ogólną zmienność międzyosobniczą w odniesieniu do tasimelteonu zwiększenie to nie jest istotne klinicznie i nie zaleca się dostosowywania dawki.

Rasa

Rasa nie wpływa na pozorny klirens tasimelteonu.

Zaburzenia czynności wątroby

Profil farmakokinetyczny tasimelteonu podawanego w dawce 20 mg został porównany u 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby ( ≥5 i ≤6 punktów w skali Childa-Pugha), 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (≥7 i ≤9 punktów w skali Childa-Pugha) oraz 13 zdrowych osób z grupy kontrolnej. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby narażenie na tasimelteon zwiększyło się mniej niż dwukrotnie. W związku z tym dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego nie jest konieczne. Tasimelteonu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa- Pugha); w związku z tym zaleca się ostrożność podczas przepisywania tego leku pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Porównano profil farmakokinetyczny tasimelteonu podawanego w dawce 20 mg u 8 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacowany wskaźnik filtracji kłębuszkowej [eGFR] ≤ 29 ml/min/1,73m2), 8 pacjentów w końcowym stadium choroby nerek (ESRD) (GFR < 15 ml/min/1,73m2) wymagających

dializowania oraz u 16 osób zdrowych stanowiących grupę kontrolną. Nie stwierdzono widocznego związku pomiędzy klirensem pozornym (CL/F) tasimelteonu a czynnością nerek, co mierzono na podstawie szacowanego klirensu kreatyniny lub eGFR. Osoby z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek miały o 30% niższą wartość CL/F w porównaniu z grupą kontrolną, jednak biorąc pod uwagę zmienność, różnica ta nie była istotna. Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne.

Osoby palące (palenie tytoniu umiarkowanie aktywuje cytochrom CYP1A2)

Narażenie na tasimelteon u osób palących było mniejsze o około 40% w porównaniu z narażeniem u osób niepalących (patrz punkt 4.5).

5.3.Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

Toksyczny wpływ na rozród

Nie stwierdzono wpływu na rozwój zarodka ani płodu u ciężarnych szczurów, którym tasimelteon podawano w okresie organogenezy. U ciężarnych królic, którym tasimelteon podawano w okresie organogenezy, obserwowano śmiertelność płodu oraz toksyczność względem zarodka i płodu (zmniejszenie masy ciała płodu, opóźnione kostnienie) dla najwyższej badanej dawki (200 mg/kg/dobę).

Doustne podawanie tasimelteonu szczurom w okresie organogenezy i laktacji powodowało trwałe zmniejszenie masy ciała, opóźnienie dojrzewania płciowego i rozwoju fizycznego oraz zaburzenia neurobehawioralne u potomstwa po podaniu najwyższej badanej dawki, a także zmniejszenie masy ciała u potomstwa po podaniu średniej badanej dawki. Maksymalna dawka niewykazująca działania

(50 mg/kg/dobę) jest około 25 razy wyższa niż RHD w przeliczeniu na mg/m2.

Działanie rakotwórcze

Nie stwierdzono działania rakotwórczego u myszy; najwyższa badana dawka była około 75 razy wyższa niż RHD wynosząca 20 mg/dobę w przeliczeniu na mg/m2. Po podaniu szczurom dawek wynoszących 100 i

250mg/kg/dobę wzrosła częstość występowania nowotworów wątroby u samców (gruczolaka i raka) i samic (gruczolak); po podaniu dawki wynoszącej 250 mg/kg/dobę zwiększyła się częstość występowania nowotworów macicy (gruczolakoraka endometrium), jak również macicy i szyjki macicy (raka płaskonabłonkowego). Nie stwierdzono większej częstości występowania nowotworów po zastosowaniu

najniższej dawki badanej u szczurów, która jest około 10 razy wyższa niż zalecana dawka do stosowania u ludzi, w przeliczeniu na mg/m2.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1.Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń kapsułki twardej

Laktoza bezwodna

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki twardej Żelatyna

Tytanu dwutlenek Błękit brylantowy FCF Erytrozyna

Żółcień pomarańczowa S (E110)

Tusz biały

Szelak

Glikol propylenowy

Sodu wodorotlenek

Powidon K17

Tytanu dwutlenek

6.2.Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3.Okres ważności

3 lata

Po pierwszym otwarciu butelki: 30 dni

6.4.Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym pojemniku. Butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5.Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem indukcyjnym z zabezpieczeniem przed dziećmi zawierająca 30 kapsułek twardych. Każda butelka zawiera ponadto 1,5 g osuszającego żelu krzemionkowego w osobnym pojemniku oraz poliestrową wyściółkę. W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z HDPE.

6.6.Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Vanda Pharmaceuticals Limited

25 Old Broad Street, Level 21A, London, EC2N 1HQ

Wielka Brytania

8.NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/15/1008/001

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę