Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xyrem (sodium oxybate) – Charakterystyka produktu leczniczego - N07XX04

Updated on site: 11-Oct-2017

Nazwa lekarstwaXyrem
Kod ATCN07XX04
Substancjasodium oxybate
ProducentUCB Pharma Ltd

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Xyrem 500 mg/ml, roztwór doustny

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml roztworu zawiera 500 mg hydroksymaślanu sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór doustny.

Roztwór doustny jest przezroczysty do lekko opalizującego.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Leczenie narkolepsji z katapleksją u dorosłych pacjentów.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte i prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń snu.

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa wynosi 4,5 g/dobę hydroksymaślanu sodu podawane w dwóch równych dawkach podzielonych 2,25 g/dawkę. Dawkę należy zwiększać aż do uzyskania działania leczniczego, ocenianego na podstawie skuteczności i tolerancji (patrz punkt 4.4), do dawki maksymalnej 9g/dobę podzielonej na dwie równe dawki, po 4,5 g/ dawkę, przez dostosowanie - jednorazowe zwiększanie lub zmniejszanie dawki o 1,5g/dobę (tzn. 0,75 g/dawkę). Należy zachować odstęp co najmniej jednego do dwóch tygodni przed kolejnym zwiększeniem dawki. Dawki 9 g/dobę nie należy przekraczać z powodu możliwości wystąpienia ciężkich objawów po dawkach 18 g/dobę lub większych (patrz punkt 4.4).

Pojedyncze dawki 4,5g nie powinny być podawane, chyba że wcześniej ustalono dla pacjenta taką wielkość dawki.

Jeśli hydroksymaślan sodu i kwas walproinowy są stosowane jednocześnie (patrz punkt 4.5), zaleca się zmniejszenie dawki hydroksymaślanu sodu o 20%. Zalecana początkowa dawka hydroksymaślanu sodu, stosowanego jednocześnie z kwasem walproinowym, wynosi 3,6 g na noc, podawane doustnie w dwóch dawkach podzielonych po około 1,8 g. Jeśli jednoczesne stosowanie jest uzasadnione, należy monitorować odpowiedź na leczenie i tolerancję i odpowiednio dostosować dawkę (patrz punkt 4.4).

Przerwanie leczenia produktem Xyrem

Skutki przerwania leczenia hydroksymaślanem sodu nie były oceniane w sposób systematyczny w kontrolowanych badaniach klinicznych (patrzpunkt 4.4).

Jeżeli pacjent zaprzestanie przyjmowania produktu na okres dłuższy niż 14 kolejnych dni, należy rozpocząć dostosowywanie dawki od najmniejszej rekomendowanej dawki.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentów w podeszłym wieku należy uważnie monitorować wcelu wykrycia objawów zaburzenia funkcji motorycznych i(lub) poznawczych podczas stosowania hydroksymaślanu sodu (patrz punkt 4.4)

Z aburzenia czynności wątroby

U wszystkich pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dawkę początkową należy zmniejszyć o połowę i uważnie obserwować reakcję na zwiększanie dawki (patrzpunkt 4.4).

Z aburzenia czynności nerek

U wszystkich pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć ograniczenie spożycia sodu

(patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności hydroksymaślanu sodu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do18 lat. Nie ma dostępnych danych.

Sposób podawania

Xyrem należy przyjmować doustnie, kładąc się do łóżka i ponownie po 2,5 do 4 godzin później. Zaleca się przygotowanie obu dawek produktu Xyrem w tym samym czasie, przed położeniem się do łóżka.

Do produktu Xyrem dołączona jest strzykawka dozująca oraz dwie miarki o pojemności 90 ml z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci. Przed przyjęciem, każda odmierzona dawka produktu Xyrem musi być podana w miarce i rozcieńczona w 60 ml wody.Ponieważ pokarm znacząco zmniejsza biodostępność hydroksymaślanu sodu pacjenci powinni spożywać posiłek co najmniej kilka godzin (2-3 godziny) przed przyjęciem pierwszej dawki produktu Xyrem i położeniem się do łóżka. Pacjenci powinni zawsze zachowywać ten sam odstęp czasu pomiędzy posiłkami a przyjęciem leku. Przygotowane dawki należy zużyć w ciągu 24 godzin; należy pozbyć się niezużytego roztworu.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Pacjenci z dużą depresją.

Pacjenci z niedoborem dehydrogenazy semialdehydu bursztynowego.

Pacjenci leczeni opioidami lub barbituranami.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Xyrem wykazuje właściwości mogące wywoływać depresję oddechową.

Depresja oddechowa oraz depresja OUN

Hydroksymaślan sodu może także wywoływać depresję oddechową. Zaobserwowano bezdech i depresję oddechową u zdrowych pacjentów, będących na czczo, po podaniu pojedynczej dawki 4,5 g

(dawka dwukrotnie większa od zalecanej dawki początkowej). Należy uzyskać od pacjentów informacje o występujących objawach depresji OUN lub depresji oddechowej. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Ze względu na większe ryzyko bezdechu sennego u chorych zBMI ≥ 40 kg/m2, pacjenci tacypowinni być ściśle monitorowani podczas leczenia hydroksymaślanem sodu.

Około 80% pacjentów otrzymujących hydroksymaślan sodu w badaniach klinicznych, stosowało jednocześnie środki pobudzające OUN. Nie wiadomo, czy miało to wpływ na oddychanie podczas snu. Przed zwiększeniem dawki hydroksymaślanu sodu (patrz punkt 4.2), lekarze przepisujący lek powinni być świadomi, że u do 50% chorych na narkolepsję występuje zespół bezdechu sennego.

Benzodiazepiny

Ponieważ istnieje możliwość wystąpienia zwiększonego ryzyka depresji oddechowej należy unikać jednoczesnego stosowania hydroksymaślanu sodu i benzodiazepin.

Alkohol i substancje działające hamująco na OUN

Jednoczesne stosowanie alkoholu lubjakichkolwiek produktów leczniczych o działaniu hamującym na OUN z hydroksymaślanem sodu może zwiększyć działanie hamujące hydroksymaślanu sodu na OUN, jak również zwiększyć ryzyko wystąpienia depresji oddechowej. Dlatego należy ostrzec pacjentów, aby nie przyjmowali alkoholu podczas leczenia hydroksymaślanem sodu.

Inhibitory dehydrogenazy gamma-hydroksymaślanu (GHB)

Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie kwasem walproinowym lub innymi inhibitorami dehydrogenazy GHB, ponieważ obserwowano interakcje farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne podczas jednoczesnego stosowania hydroksymaślanu sodu oraz kwasu walproinowego (patrz punkt 4.5). Jeśli jednoczesne stosowanie jest wskazane, należy rozważyć dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Dodatkowo należy monitorować odpowiedź na leczenie i tolerancję pacjenta i odpowiednio dostosować dawkę.

Topiramat

Dostępne są obserwacje kliniczne przypadków śpiączki i zwiększenia stężenia GHB po jednoczesnym podaniu hydroksymaślanu sodu z topiramatem. Dlatego należy przestrzec pacjentów przed jednoczesnym stosowaniem topiramatu zhydroksymaślanem sodu (patrz punkt 4.5).

Możliwość nadużywania i uzależnienie

Hydroksymaślan sodu, który jest solą sodową gamma-hydroksymaślanu (GHB), jest substancją czynną działającą hamująco na OUN (ośrodkowy układ nerwowy) o znanych właściwościach uzależniających. Przed podjęciem leczenia lekarz na podstawie wywiadupowinien ocenić, czy pacjent nie nadużywał leków lub ocenić skłonność pacjenta do nadużywania leków. Takiego pacjenta należy starannie obserwować i w przypadku podejrzeniauzależnienia, leczenie hydroksymaślanem sodu należy przerwać.

Zaobserwowano pojedyncze przypadki uzależnienia w wyniku niedozwolonego stosowania GHB w częstych, wielokrotnych dawkach (18 g do 250 g/dobę) przekraczających zakres dawek terapeutycznych. Chociaż nie ma jednoznacznych dowodów na występowanie uzależnienia u pacjentów stosujących hydroksymaślan sodu w dawkach terapeutycznych, jednak nie można wykluczyć takiej możliwości.

Pacjenci chorzy na porfirię

Stosowanie hydroksymaślanu sodu u pacjentów z porfirią nie jest uznane za bezpieczne, ponieważ wykazano działanie porfiriogenne u zwierząt i w warunkach in vitro.

Zdarzenia neuropsychiatryczne

Podczas leczenia hydroksymaślanem sodu u pacjentów może wystąpić stan splątania. W takich przypadkach należy przeprowadzić pełną ocenę stanu pacjenta i rozważyć zastosowanie leczenia odpowiedniego dla konkretnego przypadku. Inne zdarzenia neuropsychiatryczne niepokój,to psychozy, paranoja, omamy i pobudzenie ruchowe. Wystąpienie zaburzeń myślenia, w tym myśli o

popełnieniu aktów przemocy (w tym skrzywdzeniu innych)i (lub) zaburzeń zachowania u pacjentów leczonych hydroksymaślanem sodu, wymaga starannej i niezwłocznej oceny stanu pacjenta.

Wystąpienie depresji podczas leczenia hydroksymaślanem sodu wymaga starannej i niezwłocznej oceny stanu pacjenta. Pacjenci z zaburzeniami depresyjnymi(lub) próbami samobójczymi w wywiadzie powinni być obserwowani ze szczególną starannością, pod kątem wystąpienia objawów depresji podczas leczenia hydroksymaślanem sodu. Duża depresja jest przeciwwskazaniem do stosowania produktu leczniczego Xyrem (patrzpunkt 4.3).

Jeżeli podczas leczenia hydroksymaślanem sodu u pacjenta wystąpi nietrzymanie moczu lub kału, lekarz prowadzący powinien rozważyć wykonanie badań w celu wykluczenia innych możliwych przyczyn.

W badaniach klinicznych donoszono o przypadkach chodzenia we śnie u pacjentów leczonych hydroksymaślanem sodu. Nie jest jasne, czy niektóre bądź wszystkie takie przypadki odpowiadają prawdziwemu somnambulizmowi (zaburzeniu snu typu parasomnii występującemu w fazie non- REM), czy też innemu swoistemu schorzeniu. W przypadku każdego pacjenta z chodzeniem we śnie należy pamiętać o możliwości zranienia lub uszkodzenia ciała. Z tego względu przypadki chodzenia we śnie należy poddać wszechstronnej ocenie klinicznej i rozważyć zastosowanie odpowiedniego postępowania terapeutycznego.

Spożycie sodu

U pacjentów stosujących hydroksymaślan sodu spożycie sodu zwiększa się od 0,82 g (dla dawki produktu Xyrem 4,5g/dobę) do 1,6 g (dla dawkiproduktu Xyrem 9g/dobę). Należy rozważyć zastosowanie diety ze zmniejszoną zawartością sodu, szczególnie u pacjentów z niewydolnością krążenia, nadciśnieniem tętniczym lub zaburzeniami czynności nerek. (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane o stosowaniu hydroksymaślanu sodu u osób w wieku podeszłym są bardzo ograniczone. Z tego względu u pacjentów w podeszłym wieku należy obserwować, czy nie występują oznaki zaburzenia funkcji motorycznych i(lub) poznawczych podczas stosowania hydroksymaślanu sodu.

Pacjenci z padaczką

Zaob serwowano występowanie drgawek u pacjentów leczonych hydroksymaślanem sodu. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności hydroksymaślanu sodu u osób chorych na padaczkę, dlatego nie zaleca się stosowania produktu w tej grupie pacjentów.

Objawy z odbicia i zespół odstawienny

Skutki przerwania leczenia hydroksymaślanem sodu nie były systematycznie oceniane w kontrolowanych badaniach klinicznych. U niektórych pacjentów może dojść do nawrotu katapleksji ze zwiększoną częstością po zakończeniu leczenia hydroksymaślanem sodu, jakkolwiek może to być także wynikiem naturalnej zmienności przebiegu choroby. Chociaż dane z badań klinicznych, dotyczące stosowania hydroksymaślanu sodu w dawkach terapeutycznych u pacjentów z narkolepsją i (lub) katalepsją, nie wskazują jednoznacznie na występowanie zespołu odstawiennego, w rzadkich przypadkach po odstawieniu GHB obserwowano takie zdarzenia jak bezsenność, ból głowy, lęk, zawroty głowy, zaburzenia snu, senność, omamy i zaburzenia psychotyczne.

4.5Interakcje z nnymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Spożywanie alkoholu w trakcie leczenia hydroksymaślanem sodu może spowodować nasilenie hamującego działania hydroksymaślanu sodu na OUN. Należy ostrzec pacjentów, aby nie spożywali jednocześnie z hydroksymaślanem sodu żadnych napojów alkoholowych.

Hydroksymaślan sodu nie powinien być stosowany równocześnie z lekami uspokajającymi o działaniu nasennym, ani z innymi substancjami o działaniu hamującym na OUN.

Uspokajające leki nasenne

W badaniach dotyczących interakcji hydroksymaślanu sodu (pojedyncza dawka 2,25 g) i lorazepamu (w pojedynczej dawce 2 mg) i winianu zolpidemu (w pojedynczej dawce 5 mg), przeprowadzonych na zdrowych dorosłych osobach, nie wykazano interakcji farmakokinetycznych. Wzmożoną senność obserwowano po jednoczesnym podaniu hydroksymaślanu sodu (2,25 g) i lorazepamu (2 mg). Interakcje farmakodynamiczne z zolpidemem nie były oceniane. Po większych dawkach do 9 g/dobę hydroksymaślanu sodu w połączeniu z większymi dawkami leków nasennych (w zalecanym przedziale dawek), interakcje farmakodynamiczne związane z objawami depresji OUN i (lub) depresji oddechowej nie mogą być wykluczone (patrz punkt 4.3).

Tramadol

W badaniach interakcji hydroksymaślanu sodu (pojedyncza dawka 2,25 g) oraz tramadolu (w pojedynczej dawce 100 mg), przeprowadzonych na zdrowych dorosłych osobach, nie wykazano interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych.Po większych dawkach do 9 g/dobę hydroksymaślanu sodu w połączeniu z większymi dawkami opioidów (w zalecanym przedziale dawek), interakcje farmakodynamiczne związane z objawami depresji OUN i (lub) depresji oddechowej nie mogą być wykluczone (patrz punkt 4.3).

Leki przeciwdepresyjne

W badaniach interakcji przeprowadzonych na zdrowych dorosłych osobach nie wykazano interakcji farmakokinetycznych między hydroksymaślanem sodu (pojedyncza dawka 2,25 g) i lekiem przeciwdepresyjnym – chlorowodorkiem protryptyliny (pojedyncza dawka 10 mg) i duloksetyną (60 mg w stanie stacjonarnym). Nie stwierdzono dodatkowego wpływu na senność przy porównywaniu pojedynczych dawek hydroksymaślanu sodu w monoterapii (2,25 g) i hydroksymaślanu sodu (2,25 g) w połączeniu z duloksetyną (60 mg w stanie stacjonarnym). Leki przeciwdepresyjne były stosowane w leczeniu katapleksji. Nie można wykluczyć możliwości

addytywnego działania leków przeciwdepresyjnych ihydroksymaślanu sodu. Częstość występowania działań niepożądanych wzrosła, gdyhydroksymaślan sodu był podawany razem ztrójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi.

Modafinil

W badaniach interakcji przeprowadzonych na zdrowych dorosłych osobach nie wykazano interakcji farmakokinetycznych między hydroksymaślanem sodu (pojedyncza dawka 4,5 g) i modafinilem (pojedyncza dawka 200 mg). Hydroksymaślan sodu podawano równocześnie z środkami pobudzającymi OUN u około 80% pacjentów w badaniach klinicznychw narkolepsji. Nie wiadomo, czy miało to wpływ na oddychanie podczas nocy.

Omeprazol

Równoczesne podawanie omeprazolu nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę hydroksymaślanu sodu. Nie ma zatem konieczności dostosowania dawkowania hydroksymaślanu sodu w przypadku równoczesnego podawania inhibitorów pompy protonowej.

Ibuprofen

Badanie interakcji u dorosłych pacjentów nie wykazało interakcji farmakokinetycznej między hydroksymaślanem sodu i ibuprofenem.

Diklofenak

Badanie interakcji u dorosłych pacjentów nie wykazało interakcji farmakokinetycznej między hydroksymaślanem sodu i diklofenakiem. Jednoczesne stosowanie hydroksymaślanu sodu i diklofenaku u dorosłych, zdrowych ochotników spowodowało zmniejszenie zaburzeń koncentracji związanych ze stosowaniem samego produktu Xyrem, co określono za pomocą testów psychometrycznych.

Inhibitory dehydrogenazy gamma-hydroksymaślanu (GHB)

Ponieważ hydroksymaślan sodu jest metabolizowany przez dehydrogenazę GHB, istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia interakcji z lekami stymulującymi lub hamującymi ten enzym (np.: kwasem walproinowym, fenytoiną lub etosuksymidem) (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie hydroksymaślanu sodu (6 g na dobę) z kwasem walproinowym (1250mg na dobę) powodowało zwiększenie ekspozycji systemowej na hydroksymaślan sodu o około 25%, przy jednoczesnym braku znaczącego wpływu na Cmax. Nie obserwowano zmian w farmakokinetyce kwasu walproinowego. Obserwowane efekty farmakodynamiczne, w tym nasilenie upośledzenia funkcji poznawczych oraz senności, były większe w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków, niż podczas stosowania ich pojedynczo. Jeśli jednoczesne stosowanie jest uzasadnione, należy monitorować odpowiedź na leczenie i tolerancję i, jeśli to konieczne, dostosować dawkę (patrz

punkt 4.2).

Topiramat

Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych podczas jednoczesnego podawania hydroksymaślanu sodu z topiramatem, ponieważ w obserwacji klinicznej zgłaszano przypadki śpiączki i zwiększenia stężenia GHB w osoczu pacjentów stosujących jednocześnie hydroksymaślan sodu i topiramat (patrz punkt 4.4).

Badania in vitro na pochodzących od różnych dawców ludzkich mikrosomach wątroby wskazują, że hydroksymaślan sodu nie hamuje istotnie aktywności izoenzymów ludzkich (patrz punkt 5.2).

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

W badaniach na zwierzętach nie wykazano działania teratogennego, ale zaobserwowano śmiertelność zarodków w badaniach naszczurach i królikach (patrzpunkt 5.3).

Z danych pochodzących od ograniczonej liczby kobiet w ciąży narażonych w pierwszym trymestrze ciąży na działanie hydroksymaślanu sodu, wynika możliwe zwiększenie ryzyka poronień samoistnych. Do tej porybrak innych istotnych danych epidemiologicznych.

Ograniczone dane pochodzące od pacjentek w drugim i trzecim trymestrze ciąży nie wykazały wpływu hydroksymaślanu sodu na powstawanie wad rozwojowych ani działania toksycznego na płód, ani na noworodka.

Stosowanie hydroksymaślanu sodu nie jest zalecan podczas ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy hydroksymaślan sodu i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Podczas leczenia hydroksymaślanem sodu nie zaleca się karmienia piersią.

Płodność

Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu hydroksymaślanu sodu na płodność. W badaniach na samcach i samicach szczurów z zastosowaniem dawek do 1000mg/kg mc./dobę, nie udowodniono szkodliwego wpływu GHB na płodność.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Hydroksymaślan sodu wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przez co najmniej 6 godzin po przyjęciu hydroksymaślanu sodu, pacjentom nie wolno podejmować czynności wymagających niezaburzonej koncentracji uwagi lub koordynacji ruchowej, np.: obsługiwania urządzeń mechanicznych i prowadzenia pojazdów mechanicznych.

W początkowym okresie stosowania hydroksymaślanu sodu, przed upewnieniem się, czy produkt oddziałuje na organizm pacjenta także następnego dnia po podaniu, pacjenci muszą zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia samochodu, obsługiwania ciężkich urządzeń

mechanicznych lub wykonywania innych czynności, które mogą być niebezpieczne lub wymagać niezaburzonej koncentracji uwagi.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zawroty głowy, nudności i bóle głowy, występujące u 10% do 20% pacjentów. Najcięższymi obserwowanymi działaniami niepożądanymi są: próby samobójcze, psychoza, depresja oddechowa i drgawki.

Skuteczność hydroksymaślanu sodu, jako środka przeciwnarkoleptycznego, została ustalona w czterech wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, prowadzonych w równoległych grupach, kontrolowanych placebo, badaniach klinicznych u pacjentów z narkolepsją i katapleksją, z wyjątkiem jednego badania, gdzie katapleksja nie była kryterium włączenia pacjentów do badania. Przeprowadzono dwa badania fazy 3 jednoi fazy 2, podwójnie zaślepione, prowadzone w równoległych grupach, kontrolowane placebo w celu oceny stosowania hydroksymaślanu sodu w fibromialgii. Dodatkowowo w punkcie 45. podsumowano przeprowadzone randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, prowadzone metodą próby krzyżowej, badania

interakcji z zastsosowaniem ibuprofenu, diklofenaku i kwasu walproinowego u zdrowych ochotników.

Oprócz działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych, zgłaszano również działania niepożądane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Nie zawsze jest możliwe wiarygodne ustalenie częstości ich występowania w leczonej populacji.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.

Określenia częstości: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często: zapalenie nosa i gardła, zapalenie zatok

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często: nadwrażliwość

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: jadłowstręt, zmniejszenie apetytu

Częstość nieznana: odwodnienie, zwiększenie łaknienia

Zaburzenia psychiczne

Często: depresja, katapleksja, niepokój,niezwykłe sny, stan splątania, dezorientacja, koszmary senne, chodzenie we śnie, zaburzenia snu, bezsenność, trudności w kontynuowaniu snu, nerwowość

Niezbyt często: próby samobójcze, psychoza, paranoja, omamy, zaburzenia myślenia, pobudzenie, trudności w zasypianiu

Częstość nieznana: myśli samobójcze, myśli homicydalne, agresja, euforia, zaburzenia odżywiania związane ze snem, atak paniki, mania/choroba afektywna dwubiegunowa, urojenia, bruksizm, drażliwość

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), ból głowy

Często: porażenie występujące podczas snu, senność, drżenie, zaburzenia równowagi, zaburzenia uwagi, niedoczulica, parestezje, uspokojenie polekowe, zaburzenia smaku

Niezbyt często: mioklonie, niepamięć, zespół niespokojnych nóg

Częstość nieznana: drgawki, utrata świadomości, dyskineza

Zaburzenia oka

Często: niewyraźne widzenie

Zaburzenia ucha i błędnika

Często: zawroty głowy (pochodzenia błędnikowego)

Częstość nieznana: szumy uszne

Zaburzenia serca

Często: kołatanie serca

Zaburzenia naczyniowe

Często: nadciśnienie

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: duszność, chrapanie, przekrwienie nosa

Częstość nieznana: depresja oddechowa, bezdech senny

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: nudności (częstość występowania nudności jest większa u kobiet niż u mężczyzn)

Często: wymioty, biegunka, ból w nadbrzuszu

Niezbyt często: nietrzymanie kału

Częstość nieznana: suchość w ustach

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: nadmierne pocenie, wysypka

Częstość nieznana : pokrzywka, obrzęk naczyniouchowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle stawów, skurcze mięśni, bóle pleców

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często: moczenie nocne, nietrzymanie moczu

Częstość nieznana: częstomocz/nagła potrzeba oddania moczu

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: astenia, uczucie zmęczenia, uczucie bycia pijanym, obrzęki obwodowe

Badania diagnostyczne

Często: zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, zmniejszenie masy ciała

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Często: upadki

Opis wybranych działań niepożądanych

U niektórych pacjentów, po zakończeniu leczenia hydroksymaślanem sodu, może dojść do nawrotu katapleksji ze zwiększoną częstością. Może to jednak być wynikiem naturalnej zmienności przebiegu choroby. Chociaż dane z badań klinicznych hydroksymaślanu sodu, stosowanego w dawkach terapeutycznych u pacjentów z narkolepsją i (lub) katalepsją nie wskazują jednoznacznie na występowanie zespołu odstawiennego, w rzadkich przypadkach po odstawieniu GHB obserwowano

takie działania niepożądane jak bezsenność, ból głowy, lęk, zawroty głowy, zaburzenia snu, senność, omamy i zaburzenia psychotyczne.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Informacje dotyczące objawów przedawkowania hydroksymaślanu sodu są ograniczone. Większość danych dotyczy niedozwolonego stosowania GHB. Hydroksymaślan sodu to sól sodowa GHB. Zdarzenia związane z zespołem odstawiennym obserwowano po stosowaniu dawek większych niż zakres terapeutyczny.

Objawy

U pacjentów obserwowano różnego stopnia zaburzenia świadomości, które mogą gwałtownie się zmieniać, przechodząc od stanu splątania i pobudzenia ruchowego z agresją do ataksji i śpiączki. Można zaobserwować wymioty (nawet w przypadku zaburzonej świadomości), obfite pocenie, ból głowy i zaburzenia sprawności psychomotorycznej. Zgłaszano zamglone widzenie. W przypadku stosowania większych dawek obserwowano pogłębiającą się śpiączkę. Donoszono o występowaniu mioklonii i drgawek toniczno-klonicznych. Istnieją doniesienia o zmniejszeniu częstości i głębokości oddechów oraz o zagrażającej życiu depresji oddechowej, wymagającej zaintubowania chorego i prowadzenia oddechu wspomaganego. Obserwowano oddech Cheyne-Stokesa i bezdech. Utracie przytomności mogą towarzyszyć bradykardia i hipotermia oraz zmniejszenie napięcia mięśniowego, jednakże odruchy głębokie pozostają bez zmian. Bradykardia ustępowała po dożylnym podaniu atropiny.

Postępowanie

Jeżeli istnieje podejrzenie zatrucia wielolekowego, można rozważyć płukanie żołądka. Ponieważ do wymiotów może dojść mimo zaburzeń świadomości, należy zapewnić odpowiednie ułożenie pacjenta (w pozycji leżącej na lewym boku) oraz ochronę dróg oddechowych za pomocą intubacji. Chociaż u pacjentów w głębokiej śpiączce odruch gardłowy może być nieobecny, nawet osoby nieprzytomne mogą próbować się przeciwstawić próbom intubacji. Należy rozważyć szybką indukcję (bez zastosowania środka uspokajającego).

Nie należy oczekiwać ustąpienia działania hamującego hydroksymaślanu sodu na ośrodkowy układ nerwowy po podaniu flumazenilu. Brak wystarczających dowodów, pozwalających zalecić stosowanie naloksonu w leczeniu przedawkowania GHB. Nie badano stosowania hemodializy i innych metod pozaustrojowego usuwania z organizmu w przypadku przedawkowania hydroksymaślanu sodu. Stosowanie takich metod nie jest jednak uzasadnione ze względu na szybki metabolizm hydroksymaślanu sodu.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki wpływające na układ nerwowy, kod ATC: N07XX04

Hydroksymaślan sodu jest lekiem o działaniu hamującym ośrodkowy układ nerwowy, który zmniejsza nadmierną senność w ciągu dnia i katapleksję u chorych na narkolepsję oraz modyfikuje strukturę snu redukując nieciągły, nocny sen. Dokładny mechanizm działania hydroksymaślanu sodu nie jest znany.

Uważa się jednak, że hydroksymaślan sodu sprzyja występowaniu snu wolnofalowego (fale delta) i wydłuża czas snu w nocy. Hydroksymaślan sodu podany przed snem nocnym wzmacnia stadium 3 i 4 snu i latencję snu z jednoczesnym zmniejszeniem częstości występowania snu fazy REM w trakcie zasypiania (SOREMP). Działanie leku może zależeć od innych mechanizmów, które jeszcze nie zostały wyjaśnione. W bazie danych badań klinicznych ponad 80% pacjentów jednocześnie nadal stosowało środki pobudzające.

Skuteczność hydroksymaślanu sodu jako środka przeciwnarkoleptycznego została ustalona w czterech wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, prowadzonych w równoległych grupach badaniach klinicznych, kontrolowanych z użyciem placebo (Badania 1, 2, 3 oraz 4), u pacjentów z narkolepsją i katapleksją, z wyjątkiem badania 2, gdzie katapleksja nie była kryterium włączenia pacjentów do badania. We wszystkich badaniach dozwolone było użycie środków pobudzających OUN (z wyjątkiem fazy aktywnego leczenia w Badaniu 2); leki przeciwdepresyjne były odstawione przed aktywnym leczeniem we wszystkich badaniach, za wyjątkiem Badania 2. W każdym z badań dawka dobowa podzielona była na dwie równe dawki. Pierwsza dawka przyjmowana była każdego wieczoru przed snem, a dawka druga 2,5- 4 godziny później.

Tabela 1 Badania kliniczne przeprowadzone z użyciem hydroksymaślanu sodu w leczeniu narkolepsji

Badanie

Pierwszorzędowa

N=

Drugorzędowa miara

Czas

Aktywne

 

miara

 

skuteczności

trwania

leczenie

 

skuteczności

 

 

 

i dawka

 

 

 

 

 

(g/dobę)

 

 

 

 

 

 

Badanie 1

EDS (ESS); CGIc

MWT/Architektura snu/

8 tygodni

Xyrem 4,5 - 9

 

 

 

Katapleksja/Naps/FOSQ

 

 

 

 

 

 

 

 

Badanie 2

EDS (MWT)

Architektura snu/

8 tygodni

Xyrem 6 – 9

 

 

 

ESS/CGIc/Naps

 

Modafinil 200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

600 mg

 

 

 

 

 

 

Badanie 3

Katapleksja

EDS (ESS)/CGIc/Naps

4 tygodnie

Xyrem 3 - 9

 

 

 

 

 

 

Badanie 4

Katapleksja

Brak

4 tygodnie

Xyrem 3 - 9

 

 

 

 

 

 

EDS – Excessive daytime sleepiness; ESS– Epworth Sleepiness Scale; MWT– Maintenance of Wakefulness Test; Naps– Number of inadvertent daytime naps; CGIc– Clinical Global Impression of Change; FOSQ – Functional Outcomes of Sleep Questionnaire

Do Badania 1 zakwalifikowano 246 pacjentów z narkolepsją, włączając 1 tygodniowy okres ustalania dawki. Jako pierwszorzędową miarę skuteczności przyjęto zmiany w nadmiernej senności w ciągu dnia mierzone skalą Epworth Sleepiness Scale (ESS), oraz zmiany w całkowitej ciężkości objawów narkolepsji oceniane przez badacza z użyciem miary Clinical Global Impressions of Change (CGI-c)

Tabela 2 Podsumowanie EES w Badaniu 1

Epworth Sleepiness Scale (ESS; range-24)0

Dawka [g/dobę (n)]

Wartości

Punkt

Średnia zmiana

Zmiana w stosunku

 

wyjściowe

końcowy

w stosunku do

do wartości

 

 

 

wartości

wyjściowych

 

 

 

wyjściowych

w porównaniu z

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

(wartości p)

Placebo (60)

17,3

16,7

-0,5

-

4,5 (68)

17,5

15,7

-1,0

0,119

6 (63)

17,9

15,3

-2,0

0,001

(55)

17,9

 

13,1

 

-2,0

 

< 0,001

 

Tabela 3

Podsumowanie CGI-c w Badaniu 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clinical Global Impressions of Change (CGI-c)

 

 

Dawka [g/dobę (n)]

Pacjenci, którzy

 

Zmiana w tosunku do wartości wyjściowych

 

 

 

odpowiedzieli na

 

 

w porównaniu z placebo

 

 

 

 

leczenie*

 

 

(wartości p)

 

 

 

 

N (%)

 

 

 

 

 

 

Placebo (60)

(21,7)

 

-

 

 

 

4,5 (68)

(47,1)

 

0,002

 

 

 

(63)

(47,6)

 

< 0,001

 

 

 

(55)

(54,4)

 

< 0,001

 

 

 

* Dane CGI-c były analizowane przez zdefiniowanie grupy pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie z wynikami bardzo dobrymi lub dobrymi.

Badanie 2 porównywało efekty doustnego podania hydroksymaślanu sodu, modafinilu i hydroksymaślanu sodu z modafinilem, z efektami wywołanymi przez placebo w leczeniu senności, w ciągu dnia w narkolepsji. Podczas 8-tygodniowego, podwójnie zaślepionego badania pacjenci przyjmowali modafinil w ustalonej dla siebie dawce lub równoważną dawkę placebo. Dawka hydroksymaślanu sodu lub równoważna dawka placebo wynosiły 6 g/dobę przez pierwsze 4 tygodnie i była zwiększana do 9 g/dobę przez pozostałe 4 tygodnie. Pierwszorzędową miarą skuteczności była nadmierna senność w ciągu dnia mierzona odpowiedziami w teście MWT.

Tabela 4 Podsumowanie wyników testu MWT w Badaniu 2

BADANIE 2

Dawka

Wartości

Punkt

Średnia zmiana

Punkt końcowy

 

wyjściowe

końcowy

w stosunku do

w porównaniu

 

 

 

wartości

z placebo

 

 

 

wyjściowych

 

Placebo (56)

9,9

6,9

-2,7

-

Hydroksymaślan sodu

11,5

11,3

0,16

<0,001

(55)

 

 

 

 

Modafinil (63)

10,5

9,8

-0,6

0,004

Hydroksymaślan sodu

10,4

12,7

2,3

<0,001

+ Modafinil (57)

 

 

 

 

Do Badania 3 włączono 136 pacjentów z narkolepsją oraz z katapleksją o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (mediana wynosiła 21 ataków katapleksji w tygodniu) według oceny w punkcie wyjścia. Pierwszorzędową miarą skuteczności w tym badaniu była częstość napadów katapleksji.

Tabela 5 Podsumowanie wyników Badania 3

Dawkowanie

 

Liczba

 

Napady katapleksji

 

 

uczestników

 

 

 

 

Badanie 3

 

Wartości

 

Średnia

Zmiana w

 

 

 

wyjściowe

 

zmiana w

stosunku do

 

 

 

 

 

stosunku do

wartości

 

 

 

 

 

wartości

wyjściowych

 

 

 

 

 

wyjściowych

w porównaniu

 

 

 

 

 

 

z placebo

 

 

 

 

 

 

(wartości p)

 

 

 

Średnia liczba napadów na tydzień

Placebo

20,5

-4

-

3,0 g/dobę

20,0

-7

0,5235

6,0 g/dobę

23,0

-10

0,0529

9,0 g/dobę

23,5

-16

0,0008

W Badaniu 4uczestniczyło 55 pacjentów z narkolepsją, którzy stosowali uprzednio hydroksymaślan sodu w badaniu otwartym, przez okres od7 do 44 miesięcy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy kontynuującej leczenie hydroksymaślanem sodu w stałej dawce lub do grupy otrzymującej placebo. Badanie 4 zostało zaprojektowane specjalnie do oceny skuteczności działania hydroksymaślanu sodu po jego odstawieniu po długotrwałym okresie stosowania. W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem w ocenie skuteczności była częstość występowania napadów katapleksji.

Tabela 6 Podsumowanie wyników Badania 4

Grupa badana

 

Liczba

 

Napady katapleksji

 

 

uczestników

 

 

 

 

Badanie 4

 

Wartości

Średnia zmiana w

 

Zmiana w stosunku

 

 

 

wyjściowe

stosunku do

 

do wartości

 

 

 

 

wartości

 

wyjściowych w

 

 

 

 

wyjściowych

 

porównaniu z

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

(wartości p)

 

 

 

Średnia liczba napadów/dwa tygodnie

 

Placebo

 

4,0

21,0

 

-

 

 

 

 

 

 

 

Hydroksymaślan

 

1,9

 

p <0,001

sodu

 

 

 

 

 

 

W badaniu 4 odpowiedź była zbliżona pod względem liczby napadów u pacjentów stosujących dawki 6 g do 9g/dobę, ale nie stwierdzono żadnych efektów u pacjentów przyjmujących dawki mniejsze niż 6 g/dobę.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym hydroksymaślan sodu wchłania się szybko i prawie całkowicie; posiłek bogatotłuszczowy opóźnia i zmniejsza wchłanianie. Jest eliminowany głównie na drodze przemian metabolicznych, a okres półtrwania wynosi 0,5 do 1 godziny. Farmakokinetyka jest nieliniowa, z polem powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie (AUC) zwiększającym się 3,8 razy po podwojeniu dawki z 4,5g do 9g. Wielokrotne podanie leku nie wpływa na farmakokinetykę.

Wchłanianie

Hydroksymaślan sodu wchłania się szybko po podaniu doustnym, całkowita biodostępność wynosi około 88 %. Prz eciętne maksymalne stężenia w osoczu (1. i 2. maksymalne stężenie) po podaniu dawki dobowej 9 g podzielonej na dwie równoważne dawki, podawane w odstępie 4 godzin wynosiły odpowiednio 78 i 142 g/ml. W ośmiu badaniach farmakokinetyki przeciętna długość okresu do osiągnięcia stężenia maksymalnego w osoczu (Tmax) wynosiła od 0,5 do 2 h. Po podaniu doustnym zwiększających się dawek, stężenie hydroksymaślanu sodu w osoczu zwiększa się więcej niż proporcjonalnie. Nie badano farmakokinetyki po podaniu pojedynczych dawek większych niż 4,5 g.

Podanie hydroksymaślanu sodu bezpośrednio po posiłku bogatotłuszczowym powodowało opóźnienie wchłaniania (przeciętny Tmax wydłużył się z 0,75 h do 2,0h) i zmniejszenie stężenia maksymalnego w osoczu (Cmax) średnio o 58 % oraz ekspozycji układowej (AUC) o 37 %.

Dystrybucja

Hydroksymaślan sodu to związek hydrofilny, którego pozorna objętość dystrybucji wynosi średnio 190- 384 ml/kg mc. W zakresie stężeń 3- 300 g/ml mniej niż 1 % hydroksymaślanu sodu wiąże się z białkami osocza.

Metabolizm

Z badań na zwierzętach wynika, że główny szlak eliminacji hydroksymaślanu sodu to przemiany metaboliczne, wytwarzanie dwutlenku węgla i wody przy wykorzystaniu cyklu kwasów trikarboksylowych (cykl Krebsa) i wtórnieβ-oksydacji. W pierwotnym zlakus metabolicznym uczestniczy związany z NADP+ enzym cytozolowy o nazwie dehydrogenaza GHB, katalizujący przemianę hydroksymaślanu sodu do semialdehydu bursztynowego, który następnie ulega biotransformacji do kwasu bursztynowego przez enzym dehydrogenazę semialdehydu bursztynowego. Kwas bursztynowy wchodzi w cykl Krebsa, ulegając rozkładowi do dwutlenku węgla i wody. Kolejny enzym mitochondrialny z grupy oksydoreduktaz (transhydrogenaza) także katalizuje przemianę w semialdehyd bursztynowy w obecności α-ketoglutaranu. Alternatywny szlak biotransformacji polega na β-oksydacji przez 3,4-dihydroksymaślan do acetylokoenzymu A, który także wchodzi w cykl kwasu cytrynowego, ulegając rozkładowi do dwutlenku węgla i wody. Nie zidentyfikowano czynnych metabolitów.

Badania in vitro z udziałem pochodzących od różnych dawców ludzkich mikrosomów wątroby wskazują, że hydroksymaślan sodu nie hamuje w istotny sposób ludzkich izoenzymów: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A w stężeniach do 3 mM ( 378 g/ml). Są to stężenia znacznie większe niż uzyskiwane podczas zastosowania dawek terapeutycznych.

Eliminacja

Wydalanie hydroksymaślanu sodu odbywa się prawie w całości przez biotransformację do dwutlenku węgla, który jest następnie usuwany z wydychanym powietrzem. U ludzi przeciętnie mniej niż 5 % produktu w postaci niezmienionej pojawia się w moczu w ciągu 6-8 godzin po podaniu. Wydalanie ze stolcem jest bez znaczenia.

Pacjenci w podeszłym wieku

W odniesieniu do ograniczonejliczby pacjentów powyżej 65 lat farmakokinetyka hydroksymaślanu sodu nie różniła się w porównaniu dopacjentów młodszych niż 65 lat.

Dzieci i młodzież

Nie badano farmakokinetyki hydroksymaślanu sodu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Zaburzeni a czynności nerek

Ze względu na fakt, że nerki nie odgrywają istotnej roli w wydalaniu hydroksymaślanu sodu, nie przeprowadzano badań farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; nie należy oczekiwać, by czynność nerek miała wpływ na farmakokinetykę hydroksymaślanu sodu.

Zaburze nia czynności wątroby

Hydroksymaślan sodu ulega istotnym przemianom metabolicznym przed przeniknięciem do krążenia układowego („efekt pierwszego przejścia przez wątrobę”). Po jednokrotnym podaniu doustnie dawki 25 mg/kg mc., wartości AUC u pacjentów z marskością wątroby były dwa razy większe.

Obserwowano zmniejszenie klirensu po podaniu doustnym z 9,1 u zdrowych osób dorosłych do 4,5 ml/min/kg mc. u pacjentów z marskością wątroby zaliczonych do klasy A (bez wodobrzusza) i 4,1 ml/min/kg mc. u pacjentów należących do klasy C (z wodobrzuszem). Okres półtrwania w fazie

eliminacji był istotnie dłuższy u pacjentów z klasy C i A w porównaniu ze osobami z grupy kontrolnej (średnia wartość t1/2 wynosiła odpowiednio 59, 32 i 22 minuty). Należy zmniejszyć o połowę dawkę początkową u osób z zaburzeniami wątroby i uważnie obserwować ich reakcję na zwiększanie dawki.

(patrz punkt 4.2).

Rasa

Wpływ rasy na metabolizm hydroksymaślanu sodu nie został oceniony.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wielokrotne podawanie hydroksymaślanu sodu szczurom (90 dni i 26 tygodni) oraz psom (52 tygodnie) nie spowodowało żadnych istotnych zmian w chemii klinicznej ani mikro- i makropatologicznych. Objawy kliniczne związane z leczeniem wiązały się głównie z sedacją, zmniejszeniem spożycia pokarmu oraz wtórnymi do tego zmianami masy ciała, zwiększeniem masy ciała oraz masy narządów. Narażenie szczurów i psów w przypadku stężenia nie wywołującego zauważalnych działań (ang. no observable effect level, NOEL) było mniejsze (~50 %) niż u ludzi. W badaniach przeprowadzonych in vitro i in vivo hydroksymaślan sodu nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego.

Gamma-butyrolakton (GBL), prekursor kwasu gamma-hydroksymasłowego (GHB) badany w przypadku narażeń zbliżonych do tych, jakich się spodziewano u ludzi (1,21-1,64 - krotne), został sklasyfikowany przez Państwowy Program Toksyczności (National Toxicity Program, NTP) jako nie wykazujący działania rakotwórczego u szczurów oraz jako posiadający wątpliwe działanie rakotwórcze u myszy, zewzględu na niewielkie zwiększenie częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy, które były trudne do interpretacji z powodu wysokiej śmiertelności w grupie przyjmującej produkt w dużych dawkach. W badaniu rakotwórczości u szczurów z użyciem hydroksymaślanu sodu nie zidentyfikowano żadnych nowotworów mających związek z tym lekiem.

GHB nie miało żadnego wpływu na łączenie się w pary, ogólną płodność czy parametry nasienia i nie wpływało toksycznie na zarodki i płody szczurów narażonych na dawki GHB dochodzące do

1000 mg/kg mc./dobę (1,64 razy przekraczające narażenie u ludzi, obliczone u zwierząt nieciężarnych). Śmiertelność okołoporodowa była zwiększona, a średnia masa noworodka była zmniejszona w okresie laktacji u zwierząt otrzymujących F1 w dużych dawkach. Związek wpływu na rozwój miotu z działaniem toksycznym na samicę nie mógł być ustalony. U królików obserwowano nieznaczne działanie toksyczne na płód.

Badania rozróżniania leku wykazały, że GHB stanowi wyjątkowy bodziec wyróżniający, który pod niektórymi względami jest zbliżony do działania alkoholu, morfiny i niektórych produktów działających na układ GABA-ergiczny. Wyniki badań polegających na samostosowaniu leku przeprowadzone u szczurów, myszy i małp były sprzeczne, podczas gdy tolerancja na GHB, jak również tolerancja krzyżowa na alkohol i baklofen zostały wyraźnie wykazane u gryzoni.

6.DANE FARMACEUTYCZNE:

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Woda oczyszczona

Kwas jabłkowy w celu dostosowania pH

Sodu wodorotlenek w celu dostosowania Hp

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi.

6.3Okres ważności

5 lat

Po pierwszym otwarciu:40 dni.

Po rozcieńczeniu w miarkach produkt należy zużyć w ciągu 24 godzin.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt6.3.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania oraz specjalistyczny sprzęt, służący do podawania

180 ml roztworu w bursztynowej, owalnej butelcetypu PET o pojemności 240 ml , zaopatrzonej w plastikowe/foliowe uszczelnienie, z zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci wykonanym z HDPE/polipropylenu, wyłożonym wewnętrzną wkładką.

W każdym pudełku znajduje się jedna butelka, wciskany adapter do butelki składający się z osłonki na butelkę z LDPE, zaworu z biomedycznego elastomeru ETR Silastic, zaworu zabezpieczającego z terpolimeru styrenu butadienu akrylonitrylu oraz rurki, wyskalowane urządzenie odmierzające objętość (strzykawka z polipropylenu), dwie miarki dozujące z polipropylenu i dwie zakrętki z HDPE zabezpieczające przed otwarciem przez dzieci.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

UCB Pharma Ltd

208 Bath Road

Slough

Berkshire

SL1 3WE

Wielka Brytania

8.NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIEDO OBROTU

EU/1/05/312/001

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:13 października 2005 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 08 września 2015

10.DATA ZATWIERDZENIA LUBCZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcieleczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę