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Aldurazyme (laronidase) – Resumo das características do medicamento - A16AB05

Updated on site: 05-Oct-2017

Nome do medicamentoAldurazyme
Código ATCA16AB05
Substâncialaronidase
FabricanteGenzyme Europe B.V.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Aldurazyme 100 U/ml, concentrado para solução para perfusão.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 ml contém 100 U (aproximadamente 0,58 mg) de laronidase. Cada frasco para injetáveis de 5 ml contém 500 U de laronidase.

A unidade de atividade (U) é definida como a hidrólise de um micromole de substrato (4 MUI) por minuto.

A laronidase é uma forma recombinante da α-L-iduronidase humana produzida por tecnologia de ADN recombinante em cultura de células de mamífero do ovário de hamster chinês.

Excipiente(s) com efeito conhecido:

Cada frasco para injetáveis de 5 ml contém 1,29 mmol de sódio.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão.

Solução límpida a ligeiramente opalescente, incolor a amarelo pálido.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Aldurazyme é indicado na terapêutica enzimática de substituição de longa duração em doentes com um diagnóstico confirmado de Mucopolissacaridose I (MPS I; deficiência de -L-iduronidase) para tratar as manifestações não neurológicas da doença (ver secção 5.1).

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com Aldurazyme deve ser supervisionado por um médico com experiência no tratamento de doentes com MPS I ou com outras doenças metabólicas hereditárias. A administração de Aldurazyme deve ser efetuada num enquadramento clínico apropriado, no qual esteja rapidamente disponível equipamento de reanimação para tratamento de emergências médicas.

Posologia

O regime posológico recomendado de Aldurazyme é de 100 U/kg de peso corporal, administradas uma vez por semana.

População pediátrica

Não são necessários quaisquer ajustes de dose para a população pediátrica

População idosa

A segurança e a eficácia de Aldurazyme em doentes com mais de 65 anos não foram estabelecidas, não se podendo recomendar um regime posológico nestes doentes.

Insuficiência renal e hepática

A segurança e a eficácia de Aldurazyme em doentes com insuficiência renal e hepática não foram avaliadas, não se podendo recomendar um regime posológico nestes doentes.

Modo de administração

Aldurazyme deve ser administrado por perfusão intravenosa.

O ritmo da perfusão inicial de 2 U/kg/h pode ser aumentado, gradualmente, de quinze em quinze minutos, se tolerado, até um máximo de 43 U/kg/h. O volume total da administração deve ser perfundido em, aproximadamente, 3-4 horas. Para informações sobre a pré-medicação ver secção 4.4.

Para instruções acerca da diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade grave (por exemplo, reação anafilática) à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 (ver as secções 4.4 e 4.8).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Reações associadas à perfusão

Os doentes tratados com Aldurazyme podem desenvolver reações associadas à perfusão, que são definidas como qualquer reação adversa relacionada que ocorre durante a perfusão intravenosa ou até ao fim do dia da perfusão (ver secção 4.8). Algumas destas reações associadas à perfusão podem ser graves (ver abaixo).

Os doentes tratados com Aldurazyme devem ser monitorizados com regularidade e notificados todos os casos de reações associadas à perfusão, reações retardadas e possíveis reações imunológicas. O estado de anticorpos deve ser monitorizado com regularidade e comunicado.

Foram notificadas reações graves associadas à perfusão em doentes com comprometimento anterior grave subjacente das vias aéreas e, portanto, estes doentes em particular deverão continuar a ser monitorizados regularmente podendo apenas a administração endovenosa de Aldurazyme ser efetuada num enquadramento clínico específico onde exista rapidamente disponível equipamento de reanimação para tratar as emergências médicas.

Doentes com uma intercorrência aguda subjacente no momento da perfusão com Aldurazyme parecem correr maior risco de reações associadas à perfusão. O estado clínico do doente deve ser cuidadosamente considerado antes da administração de Aldurazyme.

Com base no ensaio clínico de fase 3, espera-se que quase todos os doentes desenvolvam anticorpos IgG à laronidase, principalmente no período de 3 meses após o início do tratamento.

Os doentes que desenvolveram anticorpos ou sintomas de reações associadas à perfusão devem ser tratados com precaução, quando se lhes administra Aldurazyme (ver as secções 4.3 e 4.8).

Nos estudos clínicos, as reações associadas à perfusão foram controladas geralmente diminuindo o ritmo da perfusão e tratando previamente o doente com anti-histamínicos e/ou antipiréticos (paracetamol ou ibuprofeno), permitindo deste modo que o doente continuasse o tratamento.

Como existe pouca experiência com o restabelecimento do tratamento após uma interrupção prolongada, tome precauções devido ao risco acrescido teórico de uma reação de hipersensibilidade após a interrupção do tratamento.

No caso de administração inicial de Aldurazyme ou de readministração após interrupção do tratamento, recomenda-se que sejam administradas aos doentes medicamentos de pré-tratamento (anti- histamínicos e/ou antipiréticos), aproximadamente 60 minutos antes do início da perfusão, para minimizar a ocorrência potencial de reações associadas à perfusão. Se estiver clinicamente indicado,

deve considerar-se a administração de medicamentos de pré-tratamento com perfusões subsequentes de Aldurazyme.

No caso de uma reação associada à perfusão ligeira ou moderada, deve considerar-se o tratamento com anti-histamínicos e paracetamol/ibuprofeno e/ou a redução da taxa de perfusão para metade da taxa de perfusão no qual ocorreu a reação.

No caso apenas de uma reação grave associada à perfusão, a perfusão deve ser interrompida até à resolução dos sintomas e deve considerar-se o tratamento com anti-histamínicos e paracetamol/ibuprofeno. A perfusão pode ser reiniciada com uma redução da taxa de perfusão para metade a um quarto da taxa de perfusão no qual ocorreu a reação.

No caso de uma reação associada à perfusão moderada recorrente ou de provocação repetida após uma reação grave associada à perfusão, deve considerar-se o pré-tratamento (anti-histamínicos e paracetamol/ibuprofeno e/ou corticosteroides) e uma redução da taxa de perfusão para metade a um quarto da taxa de perfusão no qual ocorreu a reação.

Como com qualquer produto proteico intravenoso, são possíveis reações de hipersensibilidade graves de tipo alérgico.

Se estas reações ocorrerem, recomenda-se a interrupção imediata de Aldurazyme, devendo ser iniciado o tratamento médico apropriado. Têm de se seguir as diretrizes médicas atuais para tratamento de emergência.

Excipientes

Este medicamento contém sódio e é administrado numa solução intravenosa de cloreto de sódio a 0,9% (ver secção 6.6). A ser tido em consideração pelos doentes a fazerem uma dieta de sódio controlado.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação. Com base no seu metabolismo, a laronidase é um candidato improvável a interações mediadas pelo citocromo P450.

Aldurazyme não deve ser administrado simultaneamente com cloroquina ou procaína, devido a um risco potencial de interferência com a captação intracelular de laronidase.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de Aldurazyme em mulheres grávidas. Estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou ao desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Portanto, Aldurazyme não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.

Amamentação

É possível que a laronidase seja excretada no leite. Como não existem dados em recém-nascidos expostos à laronidase através do leite materno, recomenda-se parar o aleitamento durante o tratamento com Aldurazyme.

Fertilidade

Não existem dados clínicos sobre o efeito da laronidase na fertilidade. Os dados pré-clínicos não revelaram qualquer informação adversa significativa (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Nos ensaios clínicos, a maioria dos acontecimentos adversos relacionados com o medicamento foram classificados como sendo reações associadas à perfusão (RAPs); estas reações ocorreram em 53% dos doentes no estudo de Fase 3 (tratados por um período de até 4 anos) e em 35% dos doentes no estudo realizado em idades abaixo dos 5 anos (até 1 ano de tratamento). Algumas RAPs foram graves. Ao longo do tempo, o número de reações deste tipo diminuiu. As reações adversas medicamentosas (RAMs) mais frequentes foram: cefaleia, náuseas, dores abdominais, erupções cutâneas, artralgia, lombalgia, dor nas extremidades, rubor, pirexia, reações no local de perfusão, aumento da pressão arterial, redução da saturação em oxigénio, taquicardia e calafrios. A experiência de reações associadas à perfusão, após a introdução no mercado, revelou notificações de cianose, hipoxia, taquipneia, pirexia, vómitos, calafrios e eritema, em que algumas destas reações foram graves.

Lista tabelada de reações adversas

As RAMs ao Aldurazyme, notificadas durante o estudo de Fase 3 e no respetivo prolongamento, num total de 45 doentes com idade igual ou superior a 5 anos e tratados durante um período até 4 anos, estão indicadas na tabela seguinte, utilizando as seguintes categorias de frequência: muito frequentes (1/10); frequentes (1/100 a <1/10), pouco frequentes (1/1.000, <1/100), raros (1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Devido à reduzida população de doentes, uma reação adversa medicamentosa notificada num único doente é classificada como frequente.

Classes de sistemas de

Muito frequentes

Frequentes

Desconhecidos

órgãos segundo a base

 

 

 

de dados MedDRA

 

 

 

Doenças do sistema

 

Reação anafilática

 

imunitário

 

 

 

Perturbações do foro

 

Agitação

 

psiquiátrico

 

 

 

Doenças do sistema

Cefaleia

Parestesia, tonturas

 

nervoso

 

 

 

 

 

 

 

Cardiopatias

 

Taquicardia

 

Vasculopatias

Rubor

Hipotensão, palidez,

 

 

 

extremidades frias

 

 

 

 

 

Doenças respiratórias,

 

Dificuldades

Cianose, hipoxia,

torácicas e do

 

respiratórias, dispneia,

taquipneia,

mediastino

 

tosse

broncospasmo, paragem

 

 

 

respiratória

Doenças

Náuseas, dores

Vómitos, diarreia

 

gastrointestinais

abdominais

 

 

 

 

 

 

Afeções dos tecidos

Erupções cutâneas

Edema angioneurótico,

Eritema, edema facial,

cutâneos e subcutâneos

 

edema facial, urticária,

edema da laringe, edema

 

 

prurido, suores frios,

periférico

 

 

alopécia, hiperidrose

 

Afeções

Artropatia, artralgia,

Dor musculosquelética

 

musculoesqueléticas e

lombalgia, dor nas

 

 

dos tecidos conjuntivos

extremidades

 

 

Perturbações gerais e

Pirexia, reação no local

Calafrios, sensação de

Extravasão

alterações no local de

de perfusão

calor, sensação de frio,

 

administração

 

fadiga, sintomatologia

 

 

 

semelhante a gripe

 

Exames

 

Aumento da temperatura

 

complementares de

 

corporal, diminuição da

 

diagnóstico

 

saturação de oxigénio

 

Apenas um doente com compromisso anterior das vias aéreas, desenvolveu uma reação grave três horas depois do início da perfusão (na semana 62 do tratamento) que consistiu em urticária e obstrução das vias aéreas e que exigiu traqueostomia. Este paciente apresentou resultados positivos para IgE. Adicionalmente, alguns doentes com uma história anterior de comprometimento grave pulmonar e das vias aéreas superiores decorrente da MPS I, apresentaram reações graves incluindo broncospasmo, paragem respiratória e edema facial (ver secção 4.4).

População pediátrica

Durante um estudo de Fase 2, com um total de 20 doentes com idade inferior a 5 anos principalmente do fenotipo grave e tratados durante um período até 12 meses, foram notificadas as reações adversas medicamentosas (RAMs) a Aldurazyme que são apresentadas na tabela abaixo. As RAMs foram de gravidade ligeira a moderada.

Classes de sistemas de órgãos

 

 

segundo a base de dados

Termo preferido

Frequência

MedDRA

MedDRA

 

Cardiopatias

taquicardia

Muito frequentes

Perturbações gerais e

pirexia

Muito frequentes

alterações no local de

calafrios

Muito frequentes

administração

 

 

Exames complementares de

aumento da pressão arterial

Muito frequentes

diminuição da saturação de

 

diagnóstico

Muito frequentes

oxigénio

 

 

Num estudo de fase 4, 33 doentes com MPS I foram submetidos a 1 de 4 regimes posológicos:

100 U/kg IV todas as semanas (dose recomendada), 200 U/kg IV todas as semanas, 200 U/kg IV de 2 em 2 semanas ou 300 U/kg IV de 2 em 2 semanas. No grupo da dose recomendada verificou-se o menor número de doentes com reações adversas e reações associadas à perfusão. O tipo das reações associadas à perfusão foi semelhante ao observado nos outros ensaios clínicos.

Descrição de reações adversas selecionadas

Imunogenicidade

Quase todos os doentes desenvolveram anticorpos IgG anti-laronidase. Ocorreu seroconversão na maioria dos doentes, num prazo de 3 meses após o início do tratamento. No entanto, a seroconversão em doentes com menos de 5 anos de idade e com o fenotipo mais grave ocorreu principalmente no prazo de 1 mês ( 26 dias, em média, contra 45 dias para doentes de idade igual ou superior a 5 anos). No final do estudo de fase 3 (ou na altura da saída precoce do estudo), 13/45 doentes não apresentavam anticorpos detetáveis através da análise de radioimunoprecipitação (RIP), incluindo

3 doentes que nunca fizeram a seroconversão. Os doentes com ausência de anticorpos ou níveis baixos apresentaram uma redução robusta no nível de GAG urinários, enquanto nos doentes com títulos elevados de anticorpos se verificou uma redução variável de GAG urinários. Desconhece-se o significado clínico deste achado, uma vez que não se verificaram relações consistentes entre o nível de anticorpos IgG e os parâmetros finais de avaliação da eficácia clínica.

Além disso, em 60 doentes nos estudos de Fase 2 e Fase 3 foram realizadas análises para deteção de efeitos neutralizantes in vitro. Quatro doentes (três no estudo de Fase 3 e um no estudo de Fase 2) apresentaram um nível entre marginal e baixo na inibição in vitro da atividade enzimática da laronidase, o que aparentemente não teve impacto sobre a eficácia clínica e/ou a redução de GAG urinários.

A presença de anticorpos não pareceu estar relacionada com a incidência de reações associadas à perfusão, ainda que o desencadeamento de RAPs tenha coincidido tipicamente com a formação de anticorpos IgG. A ocorrência de anticorpos IgE não foi completamente explorada.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não foram descritos casos de sobredosagem.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Enzimas

Código ATC: A16AB05.

MPS I

As tesaurismoses de mucopolissacáridos são causadas pela deficiência de enzimas lisossómicos específicos, necessários para o catabolismo dos glicosaminoglicanos (GAGs). A MPS I é uma doença heterogénea e multissistémica caracterizada pela deficiência da α-L-iduronidase, uma hidrolase lisossómica que catalisa a hidrólise dos resíduos α-L-idurónicos terminais do sulfato de dermatano e do sulfato do heparano. A redução ou ausência da atividade da α-L-iduronidase resulta na acumulação dos GAGs, sulfato de dermatano e sulfato do heparano em vários tipos de células e tecidos.

Mecanismo de ação

A justificação racional para a terapêutica enzimática de substituição é a de restabelecer um nível de atividade enzimática suficiente para hidrolisar o substrato acumulado e prevenir acumulação ulterior. Após perfusão intravenosa, a laronidase é rapidamente removida da circulação e captada pelas células para o interior dos lisossomas, mais provavelmente através dos recetores da manose-6-fosfato.

A laronidase purificada é uma glicoproteína com um peso molecular de aproximadamente 83 kD. A laronidase é composta por 628 aminoácidos após clivagem da extremidade N-terminal. A molécula contém 6 locais de modificação dos oligossacarídeos ligados ao Azoto.

Eficácia clínica e segurança

Realizaram-se três ensaios clínicos com Aldurazyme para confirmar a sua eficácia e segurança. Um estudo clínico centrou-se principalmente na avaliação dos efeitos do Aldurazyme nas manifestações sistémicas da MPS I, tais como baixa resistência, doença pulmonar restritiva, obstrução das vias aéreas superiores, amplitude reduzida de movimentos articulares, hepatomegália e diminuição da acuidade visual. Um estudo incidiu particularmente sobre a segurança e farmacocinética do Aldurazyme em doentes com idade inferior a 5 anos, embora também tenham sido incluídas algumas avaliações de eficácia. O terceiro estudo foi realizado para avaliar a farmacodinâmica e a segurança de diferentes regimes posológicos de Aldurazyme. Até à data, não existem dados clínicos que demonstrem qualquer benefício sobre as manifestações neurológicas da doença.

A segurança e a eficácia de Aldurazyme foram avaliadas num estudo de Fase 3, aleatorizado, com dupla ocultação, controlado com placebo, envolvendo 45 doentes com idades entre os 6 e os 43 anos. Embora tivessem sido recrutados doentes que representavam a gama completa do espectro da doença, a maioria dos doentes tinha um fenotipo intermédio, apenas um doente apresentava um fenotipo grave. Os doentes foram recrutados com uma Capacidade Vital Forçada (CVF) inferior a 80% do valor previsto para a sua estatura e tinham de ser capazes de estar de pé durante 6 minutos e de percorrer uma distância de 5 metros. Os doentes foram tratados semanalmente com 100 U/kg de Aldurazyme ou com placebo, durante um total de 26 semanas. Os parâmetros primários de avaliação de eficácia foram as alterações percentuais da capacidade vital forçada normal (CVF) esperada e a distância absoluta

percorrida na prova de marcha de seis minutos (TM 6 min). Todos os doentes que foram subsequentemente incluídos num prolongamento aberto do estudo foram todos medicados com 100 U/kg de Aldurazyme uma vez por semana por um período adicional de 3 anos e meio (182 semanas).

Após 26 semanas de terapêutica, os doentes tratados com Aldurazyme apresentaram, em comparação com o placebo, uma melhoria da função respiratória e da capacidade de marcha, tal como indicado abaixo.

 

Fase 3, após 26 semanas de tratamento

 

comparação com o placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor de p

Intervalo de confiança

 

 

 

 

(95%)

Percentagem prevista de

média

5,6

-

 

CVF

mediana

3,0

0,009

0,9 – 8,6

(pontos em percentagem)

 

 

 

 

TM 6 min

média

38,1

-

 

(metros)

mediana

38,5

0,066

-2,0 – 79,0

O prolongamento aberto do estudo mostrou uma melhoria e/ou manutenção destes efeitos por um período até 208 semanas no grupo Aldurazyme/Aldurazyme e até 182 semanas no grupo Placebo/Aldurazyme, tal como indicado na tabela abaixo.

 

Aldurazyme/Aldurazyme

Placebo/Aldurazyme

 

Às 208 semanas

Às 182 semanas

Alteração média relativamente à situação

 

 

basal pré-tratamento

 

 

Percentagem prevista de CVF (%)1

- 1,2

- 3,3

TM 6 min (metros)

+ 39,2

+ 19,4

Índice de Apneia/Hipopneia (IAH)

- 4,0

- 4,8

Amplitude de movimentos de flexão do

 

 

ombro (graus)

+ 13,1

+ 18,3

Índice de incapacidade CHAQ/HAQ2

- 0,43

- 0,26

1 A diminuição na percentagem prevista de CVF não é clinicamente significativa ao longo deste período e os volumes pulmonares absolutos continuaram a aumentar, em proporção com as alterações na estatura, nos doentes pediátricos em crescimento.

2Ambos os grupos excederam a diferença mínima com importância clínica (-0,24)

Dos 26 doentes com volumes hepáticos alterados na linha de base pré-tratamento, 22 (85%) conseguiram atingir um volume hepático normal no final do estudo. Houve uma redução rápida na excreção urinária de GAG (µg/mg de creatinina) nas primeiras 4 semanas, que se manteve durante o restante período do estudo. Os níveis de GAG urinários diminuíram em 77% e 66% nos grupos Placebo/Aldurazyme e Aldurazyme/Aldurazyme, respetivamente; no final do estudo, um terço dos doentes (15 em 45) tinha atingido níveis urinários normais de GAG.

Para dar resposta à heterogeneidade na manifestação da doença entre o grupo de doentes, utilizou-se como critério um conjunto de parâmetros de avaliação final que resumiu as alterações clinicamente significativas em cinco variáveis de eficácia (percentagem prevista de CVF normal, distância percorrida no TM 6 min, amplitude de movimentos de flexão do ombro, IAH e acuidade visual), a resposta global consistiu numa melhoria em 26 doentes (58%), ausência de alteração em 10 doentes (22%) e uma deterioração em 9 doentes (20%).

Foi realizado um estudo aberto de Fase 2 com a duração de um ano, que analisou principalmente a segurança e farmacocinética do Aldurazyme, em 20 doentes com idade inferior a 5 anos no momento da inclusão (16 doentes com o fenotipo grave e 4 com o intermédio). Os doentes tinham programadas

perfusões semanais de Aldurazyme 100 U/kg no decurso de um total de 52 semanas. Quatro doentes foram submetidos a aumentos de dose para 200 U/kg durante as últimas 26 semanas, devido aos níveis elevados de GAG urinários à Semana 22.

Dezoito doentes completaram o estudo. Aldurazyme foi bem tolerado em ambas as doses. O nível médio de GAG urinários diminuiu em 50% à Semana 13 e foi reduzido em 61% no final do estudo. Ao concluir o estudo, todos os doentes apresentavam reduções do volume hepático e 50% (9/18) apresentavam volume hepático normal. A proporção de doentes com hipertrofia ventricular esquerda ligeira diminuiu de 53% (10/19) para 17% (3/18) e a massa ventricular esquerda, ajustada para a área de superfície corporal, diminuiu em 0,9 no Z-Score (n = 17). Diversos doentes apresentaram um crescimento na estatura (n = 7) e no peso (n = 3) para Z-Score de idade. Os doentes mais novos com o fenotipo grave (<2,5 anos) e os 4 doentes com fenotipo intermédio apresentaram uma taxa normal de desenvolvimento mental, enquanto nos doentes mais velhos com um fenotipo grave se verificaram ganhos limitados ou ausentes na capacidade cognitiva.

Foi realizado um estudo de fase 4 para avaliar os efeitos farmacodinâmicos de diferentes regimes posológicos de Aldurazyme nos GAG urinários, no volume do fígado e na prova dos 6 minutos de marcha (6MWT). Neste estudo aberto com duração de 26 semanas, 31 doentes com MPS I foram submetidos a 1 de 4 regimes posológicos de Aldurazyme: 100 U/kg IV todas as semanas (dose recomendada), 200 U/kg IV todas as semanas, 200 U/kg IV de 2 em 2 semanas ou 300 U/kg IV de 2 em 2 semanas. Não foi verificada nenhuma vantagem clara das doses mais elevadas relativamente à dose recomendada. O regime de 200 U/kg IV de 2 em 2 semanas poderá ser uma alternativa aceitável para doentes com dificuldades em receber perfusões semanais; no entanto, não há evidência de que a eficácia clínica a longo prazo destes dois regimes posológicos seja equivalente.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Após a administração intravenosa de laronidase num tempo de perfusão de 240 minutos e numa dose de 100 U/kg de peso corporal, determinaram-se as propriedades farmacocinéticas nas Semanas 1, 12 e 26.

Parâmetro

Perfusão 1

Perfusão 12

Perfusão 26

 

Média ± DP

Média ± DP

Média ± DP

 

 

 

 

Cmax (U/ml)

0,197 ± 0,052

0,210 ± 0,079

0,302 ± 0,089

AUC( (h•U/ml)

0,930 ± 0,214

0,913 ± 0,445

1,191 ± 0,451

CL (ml/min/kg)

1,96 ± 0,495

2,31 ± 1,13

1,68 ± 0,763

Vz (l/kg)

0,604 ± 0,172

0,307 ± 0,143

0,239 ± 0,128

Vss (l/kg)

0,440 ± 0,125

0,252 ± 0,079

0,217 ± 0,081

t1/2 (h)

3,61 ± 0,894

2,02 ± 1,26

1,94 ± 1,09

A Cmax aumentou ao longo do tempo. O volume de distribuição diminuiu com a continuação do tratamento, o que está possivelmente relacionado com a formação de anticorpos e/ou a diminuição do volume hepático. O perfil farmacocinético nos doentes de idade inferior a 5 anos foi similar ao verificado nos doentes mais velhos e menos gravemente afetados.

Sendo uma proteína, espera-se que a laronidase seja metabolicamente degradada através de hidrólise peptídica. Em consequência, não é de prever que uma função hepática comprometida afete a farmacocinética da laronidase de modo clinicamente significativo. Considera-se que a eliminação renal da laronidase constitui uma via de depuração de menor importância (ver secção 4.2).

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose única, toxicidade de dose repetida e toxicidade reprodutiva. Não é de esperar qualquer potencial genotóxico ou carcinogénico.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Cloreto de sódio

Fosfato monobásico de sódio, mono-hidratado Fosfato dibásico de sódio, hepta-hidratado Polissorbato 80

Água para preparações injetáveis

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3Prazo de validade

Frascos para injetáveis não abertos: 3 anos

Soluções diluídas:

Sob o ponto de vista de segurança microbiológica, o produto deve ser utilizado imediatamente. No caso de não ser utilizado imediatamente, o período de conservação não deve ultrapassar as 24 horas a 2°C - 8°C, pressupondo que a diluição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C – 8°C).

Condições de conservação do medicamento após diluição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

5 ml de concentrado para solução num frasco para injetáveis (vidro de tipo I) com uma tampa (borracha de clorobutilo siliconisada) e um selo (alumínio) com uma cápsula destacável (polipropileno).

Tamanho das embalagens: 1, 10 e 25 frascos para injetáveis.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Cada frasco para injetáveis de Aldurazyme destina-se apenas a utilização única. O concentrado para solução para perfusão tem de ser diluído com solução de cloreto de sódio de 9 mg/ml (0,9%) para perfusão utilizando uma técnica asséptica. Recomenda-se que a solução diluída de Aldurazyme seja administrada aos doentes utilizando um conjunto de perfusão equipado com um filtro em linha de 0,2 µm.

Preparação da perfusão de Aldurazyme (utilização de uma técnica asséptica)

Determine o número de frascos para injetáveis que tem de ser diluído com base no peso individual de cada doente. Retire os frascos para injetáveis necessários do frigorífico aproximadamente 20 minutos antes, a fim de permitir que atinjam a temperatura ambiente (inferior a 30˚C).

Antes da diluição, inspecione visualmente cada frasco para injetáveis quanto à presença de partículas e alteração da cor. A solução límpida a ligeiramente opalescente e incolor a amarelo

pálido deve estar isenta de partículas visíveis. Não utilize frascos para injetáveis que apresentem partículas estranhas ou alteração da cor.

Determine o volume total da perfusão com base no peso individual de cada doente, 100 ml (se o peso corporal for inferior ou igual a 20 kg) ou 250 ml (se o peso corporal for superior a 20 kg) de solução de cloreto de sódio de 9 mg/ml (0,9%) para perfusão.

Extraia e elimine, um volume da solução de cloreto de sódio de 9 mg/ml (0,9%) para perfusão do saco de perfusão igual ao volume total de Aldurazyme a ser adicionado.

Extraia o volume necessário dos frascos para injetáveis de Aldurazyme e junte os volumes extraídos.

Adicione os volumes combinados de Aldurazyme à solução de cloreto de sódio de 9 mg/ml (0,9%) para perfusão.

Misture cuidadosamente a solução para perfusão.

Antes de utilizar, inspecione visualmente a solução quanto à presença de partículas. Devem utilizar-se apenas soluções límpidas e incolores sem partículas visíveis.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Países Baixos

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/03/253/001-003

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 10 de junho de 2003

Data da última renovação: 10 de junho de 2008

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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