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Granupas (Para-aminosalicylic acid Lucane) (para-aminosalicylic acid) – Resumo das características do medicamento - J04AA01

Updated on site: 07-Oct-2017

Nome do medicamentoGranupas (Para-aminosalicylic acid Lucane)
Código ATCJ04AA01
Substânciapara-aminosalicylic acid
FabricanteLucane Pharma

1.NOME DO MEDICAMENTO

GRANUPAS 4 g granulado gastrorresistente

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada saqueta contém 4 g de ácido para-aminossalicílico.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Granulado gastrorresistente

Os granulados são pequenos, de cor esbranquiçada/castanha clara e com cerca de 1,5 mm diâmetro.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

O GRANUPAS está indicado para utilização enquanto parte de um regime de associação adequado para o tratamento da tuberculose multirresistente em doentes adultos e pediátricos com idade igual ou superior a 28 dias quando, por motivos de resistência ou tolerabilidade, não é possível criar um regime de tratamento eficaz (ver secção 4.4).

As orientações oficiais quanto à utilização correta de agentes antibacterianos devem ser tidas em consideração.

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

Adultos

4 g (uma saqueta) três vezes por dia.

O regime recomendado é de 4 g, a cada 8 horas. O GRANUPAS pode ser tomado com alimentos. A dose diária máxima é de 12 g. A duração habitual do tratamento é de 24 meses.

População pediátrica

O regime posológico ideal em crianças é incerto. Dados farmacocinéticos limitados sugerem não existir diferenças substanciais entre os adultos e as crianças.

No caso dos lactentes, crianças e adolescentes, a dosagem será adaptada ao peso do doente para 150 mg/kg por dia, dividida em duas ingestões. É fornecida uma colher de medida destinada a medir doses pequenas, inferiores a 4 g, no caso das crianças pequenas.

A segurança e a eficácia do GRANUPAS em recém-nascidos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Dessensibilização

A dessensibilização pode ser conseguida com a administração inicial de 10 mg de ácido para- aminossalicílico, administrados como uma dose única. A dosagem é duplicada de 2 em 2 dias até atingir um total de 1 grama, após a qual a dosagem é dividida para respeitar o regime de administração habitual. No caso do desenvolvimento de um aumento ligeiro da temperatura ou de uma reação na pele, o incremento deve diminuir um nível ou a progressão suspensa por um ciclo. As reações são raras após uma dosagem total de 1,5 g.

Modo de administração

Via oral.

O conteúdo da saqueta deve ser adicionado a um copo de sumo de laranja ou tomate. Embora não se dissolva, agitar o sumo no copo ajudará a suspender novamente os granulados no caso de estes depositarem no fundo. Deve ser bebido de imediato, garantindo que não são deixados granulados no copo. Quaisquer granulados que fiquem no fundo do copo devem ser engolidos de imediato através da adição de uma pequena quantidade de líquido. Em crianças, as doses mais pequenas devem ser medidas com a ajuda da colher de medida e administradas polvilhando-as sobre doce de maçã ou iogurte.

O medicamento deve ser engolido imediatamente após a mistura com sumo de laranja, sumo de tomate, doce de maçã ou iogurte, enquanto os granulados estão intactos.

Os granulados não podem ser esmagados nem mastigados.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Doença renal grave. Os doentes com insuficiência renal grave não devem receber GRANUPAS. Os doentes com doença renal grave acumularão o metabolito acetilo inativo do ácido para- aminossalicílico.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Insuficiência renal ligeira a moderada

Considerando que os metabolitos do ácido para-aminossalicílico são excretados, em grande medida, por filtração glomerular, recomenda-se precaução nos doentes com insuficiência renal ligeira a moderada (ver também secção 4.3).

Úlcera gástrica

O GRANUPAS deve ser utilizado com precaução nos doentes com úlcera péptica.

Insuficiência hepática

O GRANUPAS deve ser utilizado com precaução nos doentes com insuficiência hepática.

Toxicidade hepática

O ácido para-aminossalicílico pode causar hepatite. Os primeiros sintomas surgem habitualmente num período de três meses a contar do início da terapêutica, sendo a erupção na pele a reação adversa mais frequente, seguida de febre e, com muito menos frequência, de distúrbios gastrointestinais, como anorexia, náuseas ou diarreia. O tratamento deve, neste caso, ser suspenso de imediato.

Hipersensibilidade

O doente deve ser monitorizado com cuidado durante os três primeiros meses de terapêutica, sendo que o tratamento deve ser suspenso de imediato ao primeiro sinal de erupção na pele, febre ou outros sinais premonitórios de intolerância.

Ver secção 4.2 para ajustes posológicos para a dessensibilização.

Hipotiroidismo em doentes co-infetados com VIH

O ácido para-aminossalicílico pode estar associado a um risco acrescido de hipotiroidismo em doentes co-infetados com VIH. Nestes doentes, a função da tiroide deve ser controlada antes do início do tratamento e de forma regular durante o tratamento, em particular quando o ácido para- aminossalicílico é administrado concomitantemente com etionamida/protionamida.

Os doentes devem ser informados da possibilidade de as estruturas dos granulados poderem ser visíveis nas fezes.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram efetuados estudos de interação com o GRANUPAS.

Os resultados da literatura sugerem o seguinte:

Vitamina B12

A absorção da vitamina B12 pode diminuir com o ácido para-aminossalicílico, observando-se o desenvolvimento de anomalias eritrocitárias clinicamente significativas após a depleção; os doentes submetidos a terapêutica durante mais de um mês devem ser considerados para a manutenção da vitamina B12.

Síndrome de malabsorção

Pode verificar-se o desenvolvimento de uma síndrome de má absorção nos doentes a tomarem o ácido para-aminossalicílico, mas, geralmente, não é completa. A síndrome completa inclui esteatorreia, um padrão anormal do intestino delgado em radiografia, atrofia das vilosidades, colesterol deprimido, absorção reduzida de D-xilose e ferro. A absorção dos triglicéridos é sempre normal.

Digoxina

O ácido para-aminossalicílico pode diminuir a absorção gastrointestinal da digoxina, inibindo a função de absorção das células intestinais. Os níveis séricos de digoxina devem ser monitorizados nos doentes submetidos a terapêutica concomitante.

Etionamida

A administração concomitante de ácido para-aminossalicílico e etionamida pode intensificar as reações adversas do ácido para-aminossalicílico, sobretudo os efeitos gastrointestinais, incluindo icterícia, hepatite, náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal ou anorexia. A etionamida deve ser retirada se estes efeitos forem significativos.

Difenidramina

Este medicamento diminui a absorção gastrointestinal do ácido para-aminossalicílico e não deve ser administrado de forma concomitante.

Antirretrovirais

Não foram efetuados estudos de interação medicamentosa em doentes com infeção pelo VIH a tomarem agentes antirretrovirais e ácido para-aminossalicílico. Considerando a via metabólica do GRANUPAS, não se prevê qualquer interação medicamentosa significativa.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de ácido para-aminossalicílico em mulheres grávidas é inexistente ou limitada. Os estudos em animais revelaram uma certa toxicidade embriológica (ver secção 5.3).

As notificações da literatura relativas ao ácido para-aminossalicílico em mulheres grávidas referem sempre a administração concomitante de outros medicamentos. Considerando que não existem estudos adequados e devidamente controlados do ácido para-aminossalicílico em seres humanos, o GRANUPAS só deve ser administrado a uma mulher grávida se claramente necessário.

Amamentação

O ácido para-aminossalicílico é excretado para o leite materno. Por conseguinte, as mães em período de amamentação não devem amamentar durante o tratamento.

Fertilidade

Não existem evidências disponíveis relativas ao efeito do ácido para-aminossalicílico na fertilidade.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos do ácido para-aminossalicílico sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são desprezáveis.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentes estiveram relacionadas com o sistema gastrointestinal. As reações na pele de hipersensibilidade foram também frequentes, bem como as reações adversas relacionadas com o sistema nervoso.

Lista tabelada de reações adversas

Na tabela abaixo, todas as reações adversas são enumeradas por classe de sistemas de órgãos e por frequência. A frequência das reações adversas é definida do seguinte modo: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muito raras (<1/10 000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Classe de sistemas de órgãos

Frequência

Reação adversa

Doenças do sangue e do

Muito raras

Trombocitopenia, púrpura, leucopenia, anemia,

sistema linfático

metemoglobinemia, agranulocitose

 

Doenças do metabolismo e da

Raras

Hipotiroidismo*

nutrição

Muito raras

Hipoglicemia

 

Muito raras

Dor no tendão, dor de cabeça, anomalias visuais,

Doenças do sistema nervoso

neuropatia periférica, tonturas

 

 

Frequentes

TonturasTonturas, síndrome vestibular

 

Frequentes

Dor abdominal, vómitos, náuseas, distensão,

 

diarreia, fezes moles

 

 

Doenças gastrointestinais

Pouco frequentes

Anorexia

 

Síndrome de má absorção, úlcera péptica,

 

 

 

Raras

hemorragia gastrointestinal, icterícia, sabor a

 

 

metal

Afeções dos tecidos cutâneos e

Frequentes

Hipersensibilidade cutânea, erupção na pele

subcutâneos

Raras

Urticária

Doenças renais e urinárias

Muito raras

Cristalúria

Exames complementares de

 

Diminuição do nível de protrombina,

Muito raras

hepatocitólise. Aumento da fosfatase alcalina no

diagnóstico

 

sangue, transaminases, perda de peso

 

 

*Descrição de reações adversas selecionadas

O hipotiroidismo em doentes co-infetados com VIH é um efeito muito comum que ocorre em ≥1/10 indivíduos, sobretudo quando o ácido para-aminossalicílico (PAS) é administrado com etionamida/protionamida.

População pediátrica

Espera-se que a frequência, o tipo e a gravidade das reações adversas em crianças sejam idênticos aos observados nos adultos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não foi notificado qualquer caso de sobredosagem em adultos ou doentes pediátricos. O tratamento é sintomático e de suporte.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antimicobacterianos, medicamentos para o tratamento da tuberculose, código ATC: J04AA01

Mecanismo de ação

O ácido aminossalicílico é bacteriostático contra a Mycobacterium tuberculosis. Inibe o surgimento de resistência bacteriana à estreptomicina e à isoniazida.

O mecanismo de ação do ácido para-aminossalicílico assemelha-se ao das sulfonamidas, que competem com o ácido paraminobenzoico (PABA) pela dihidropteroato sintetase (DHP), uma enzima essencial na biossíntese dos folatos. Contudo, o ácido para-aminossalicílico aparenta ser um inibidor fraco da DHP in vitro, o que aumenta a possibilidade de poder ter um alvo diferente. O ácido para- aminossalicílico é acetilado no fígado e convertido no metabolito inativo, N-acetilo-ácido-para- aminossalicílico, desprovido de atividade bacteriostática. A semivida plasmática deste agente é de cerca de 1 hora, sendo que a concentração não é substancialmente alterada na disfunção hepática. Nos casos de insuficiência renal, pode ocorrer um aumento da concentração do metabolito.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O GRANUPAS é uma preparação gastrorresistente e, por conseguinte, o revestimento resistente a ácido dos granulados confere proteção contra a degradação no estômago, impedindo a formação de meta-aminofenol (uma hepatotoxina conhecida). Os granulados pequenos são concebidos para escaparem à restrição no esvaziamento gástrico das partículas grandes. Em condições neutras, como as existentes no intestino delgado ou em alimentos neutros, o revestimento resistente a ácido dos granulados é dissolvido no espaço de um minuto.

É necessária precaução na administração destes granulados para proteger o revestimento resistente a ácido, sendo aconselhável manter os granulados num alimento ácido durante a administração da dosagem.

Considerando que os granulados estão protegidos por um revestimento entérico, a absorção só se inicia quando estes saem do estômago. As estruturas moles dos granulados permanecem e podem ser visíveis nas fezes.

Num estudo farmacocinético de dose única (4 gramas) em voluntários adultos saudáveis (N=11), o tempo inicial até um nível sérico de 2 µg/ml de ácido aminossalicílico foi de 2 horas, num intervalo de 45 minutos a 24 horas; o período de tempo mediano até ao pico foi de 6 horas, num intervalo de 1,5 a 24 horas; o nível médio de pico foi de 20 µg/ml, num intervalo de 9 a 35 µg/ml: observou-se a manutenção de um nível de 2 µg/ml por uma média de 8 horas, com um intervalo de 5 a 9,5; observou-se a manutenção de um nível de 1 µg/ml por uma média de 8,8 horas, com um intervalo de 6 a 11,5 horas.

Distribuição

O ácido para-aminossalicílico é distribuído em diversos tecidos e líquidos, incluindo os pulmões, rins, fígado e líquido peritoneal. As concentrações de líquido pleural ou sinovial são aproximadamente iguais ao plasma. O fármaco não atravessa a barreira hematoencefálica nos doentes, exceto se as meninges se apresentarem inflamadas, quando a concentração do ácido para-aminossalicílico no líquido cefalorraquidiano corresponde aproximadamente a um valor entre 10 e 50% do plasma. Não se

sabe se atravessa a barreira placentária. Pequenas quantidades deste agente são distribuídas no leite e na bílis.

A ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 50 a 60%, a distribuição cinética tem uma semivida de 0,94 horas e um volume de distribuição de 1,001 l/kg.

Biotransformação

Os principais metabolitos do ácido para-aminossalicílico (PAS) são produzidos por conjugação: para glicina em ácido para-aminossalicílico (PASU) em até 25% da dose e para N-acetilo em N-acetilo- ácido-para-aminossalicílico (Ac-PAS) em até 70% da dose. Juntos, constituem mais de 90% do total de metabolitos do PAS presentes na urina.

Eliminação

Num estudo de dose única, a semivida plasmática do ácido para-aminossalicílico administrado na forma de GRANUPAS correspondeu a 1,62±0,85 h.

O ácido para-aminossalicílico e respetivos metabolitos são excretados por filtração glomerular e secreção tubular. A excreção cumulativa do para-aminossalicílico ao fim de 24 horas é de 84% de uma dose oral de 4 g, 21% na forma de ácido para-aminossalicílico e 63% na forma acetilada. Ao contrário do que sucede com a isoniazida, o processo de acetilação não é geneticamente determinado.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança e toxicidade de dose repetida.

Os dados disponíveis a partir de um estudo de desenvolvimento embriofetal no rato, no qual os animais receberam aminossalicilato de sódio (3,85 a 385 mg/kg), foram limitados. Observaram-se defeitos ósseos apenas com 77 mg/kg e observou-se um aumento do peso fetal nas outras doses. Observaram-se também outras malformações; contudo, desconhece-se a natureza exata destes achados. A inexistência de uma relação dose-resposta sugere que os achados não têm relevância clínica mas constata-se que os achados foram observados em doses inferiores às propostas a nível clínico. No coelho, o aminossalicilato de sódio não teve quaisquer efeitos no desenvolvimento embriofetal; contudo, as doses avaliadas foram inferiores às propostas a nível clínico.

O ácido aminossalicílico de sódio não foi mutagénico na estirpe TA 100 do teste de Ames. Em culturas de linfócitos humanos, os efeitos clastogénicos in vitro das quebras acromáticas, cromatídicas, isocromáticas ou translocações cromatídicas não foram observados com 153 ou 600 µg/ml mas, com 1500 e 3000 µg/ml, verificou-se um aumento das aberrações cromatídicas ligado à dose. Foi efetuado um estudo de genotixicidade in vivo (teste de micronúcleo) com o ácido para-aminossalicílico. Os resultados indicam que o ácido para-aminossalicílico não revelou produzir qualquer efeito clastogénico em ratinhos tratados com níveis de dose não tóxicos (examinados 24 horas após 2 administrações diárias de 312,5 a 1250 mg/kg).

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Sílica coloidal anidra

Dibutilo sebacato

Dispersão a 30% de copolimero de ácido metacrílico e acrilato de etilo (1:1)

Hipromelose

Celulose microcristalina

Talco

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

2 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25 °C.

As saquetas podem ser conservadas a temperaturas inferiores a 25 °C até um máximo de 24 horas após a primeira abertura.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Saquetas de papel/polietileno de baixa densidade/película de alumínio/primário/polietileno de baixa densidade.

Embalagem de 30 saquetas. É fornecida uma colher de medida calibrada.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Os granulados não podem ser esmagados nem mastigados.

NÃO UTILIZAR se a saqueta estiver dilatada ou se os granulados perderam a cor castanha clara e apresentarem uma cor castanha escura ou púrpura.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Lucane Pharma, 172 rue de Charonne 75011 Paris

França

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/13/896/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 07 de Abril de 2014.

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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