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Hetlioz (tasimelteon) – Resumo das características do medicamento - N05CH

Updated on site: 07-Oct-2017

Nome do medicamentoHetlioz
Código ATCN05CH
Substânciatasimelteon
FabricanteVanda Pharmaceuticals Ltd

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

HETLIOZ 20 mg cápsulas

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 20 mg de tasimelteom.

Excipiente(s) com efeito conhecido: Cada cápsula contém 183,25 mg de lactose (anidra) e 0,03 mg de Amarelo Alaranjado S (E110).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.

Cápsula opaca azul-escura marcada com «VANDA 20 mg» a tinta branca. O tamanho da cápsula é o «tamanho 1» (dimensões: 19,4 x 6,9 mm).

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1.Indicações terapêuticas

O HETLIOZ está indicado no tratamento do distúrbio do ciclo sono-vigília em livre curso (Não 24 horas) em adultos totalmente cegos.

4.2.Posologia e modo de administração

Posologia

Dose e tempo

A posologia recomendada do HETLIOZ é de 20 mg (1 cápsula) por dia, tomada uma hora antes de deitar, à mesma hora, todas as noites.

O HETLIOZ deve ser tomado sem alimentos; caso os doentes tenham ingerido uma refeição com elevado teor lipídico, recomenda-se que aguardem pelo menos 2 horas antes da toma do HETLIOZ (ver secção 5.2).

Os doentes devem ser instruídos a iniciar o tratamento com o HETLIOZ sem terem em conta a fase circadiana. Os médicos devem avaliar a resposta do doente ao tasimelteom 3 meses após o início do tratamento através de uma entrevista clínica, com o propósito de avaliar o funcionamento global do referido doente, com especial atenção às queixas relacionadas com o ciclo sono-vigília.

O HETLIOZ destina-se a uma utilização crónica.

Idosos

Não está recomendado qualquer ajuste da dose em pessoas com idade superior a 65 anos (ver secção 5.2).

Insuficiência renal

Não está recomendado qualquer ajuste da dose em doentes com insuficiência renal (ver secção 5.2).

Insuficiência hepática

Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada (ver secção 5.2). O HETLIOZ não foi estudado em doentes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh). Por conseguinte, recomenda-se precaução ao prescrever o HETLIOZ a doentes com insuficiência hepática grave.

População pediátrica

A segurança e eficácia de tasimelteom em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas.

Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Via oral. As cápsulas devem ser engolidas inteiras.

4.3.Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4.Advertências e precauções especiais de utilização

Após a toma do HETLIOZ, os doentes devem limitar a sua atividade física aos preparativos antes de dormir.

Recomenda-se precaução ao administrar o HETLIOZ em associação com a fluvoxamina ou outros inibidores potentes da CYP1A2 devido a um aumento potencialmente significativo da exposição ao tasimelteom e ao risco mais elevado de reações adversas (ver secção 4.5).

Recomenda-se precaução ao administrar o HETLIOZ em associação com a rifampina ou outros indutores da CYP3A4 devido a uma diminuição potencialmente significativa da exposição ao tasimelteom, com a consequente redução de eficácia (ver secção 4.5).

Recomenda-se precaução ao administrar o HETLIOZ em associação com o omeprazol ou outros inibidores potentes da CYP2C19, uma vez que o potencial para aumentar a exposição ao tasimelteom não foi estudado (ver secção 4.5).

Excipientes

HETLIOZ cápsulas contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

O HETLIOZ cápsulas contém o agente corante azo Amarelo Alaranjado S (E110), o qual pode causar reações alérgicas.

4.5.Interações medicamentosas e outras formas de interação

Potencial de outros medicamentos para afetar o tasimelteom

A CYP1A2 e a CYP3A4 são enzimas que foram identificadas como desempenhando um papel importante no metabolismo do tasimelteom. Foi demonstrado que os medicamentos que inibem a CYP1A2 e a CYP3A4 alteram o metabolismo do tasimelteom in vivo. Não é conhecido o envolvimento de outras enzimas (por exemplo, CYP2C19) no metabolismo do tasimelteom.

Inibidores potentes da CYP1A2 (por exemplo, fluvoxamina, ciprofloxacina e enoxacina)

Recomenda-se precaução ao administrar o tasimelteom em associação com a fluvoxamina ou outros inibidores potentes da CYP1A2, como a ciprofloxacina e a enoxacina, devido a um aumento potencialmente significativo da exposição ao tasimelteom e ao risco mais elevado de reações adversas: a AUC0-inf e a Cmax do tasimelteom aumentaram 7 vezes e 2 vezes, respetivamente, quando o medicamento foi administrado de forma concomitante com fluvoxamina 50 mg (após 6 dias de fluvoxamina 50 mg/dia).

Inibidores potentes da CYP2C19 (por exemplo, omeprazol, fluvoxamina e moclobemida)

Recomenda-se precaução ao administrar o tasimelteom em associação com inibidores potentes da CYP2C19, como o omeprazol, devido a incertezas relativamente ao envolvimento da CYP2C19 e ao facto de o efeito da administração concomitante de inibidores potentes da CYP2C19 não ter sido estudado.

Inibidores potentes da CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol)

A exposição ao tasimelteom aumentou cerca de 50 % quando administrado de forma concomitante com cetoconazol 400 mg (após 5 dias de cetoconazol 400 mg/dia).

Indutores potentes da CYP3A4 (por exemplo, rifampina)

Deve evitar-se a utilização do tasimelteom em associação com a rifampina ou outros indutores da CYP3A4 devido a uma diminuição potencialmente significativa da exposição ao tasimelteom, com a consequente redução de eficácia: a exposição ao tasimelteom diminuiu cerca de 90 % quando administrado de forma concomitante com rifampina 600 mg (após 11 dias de rifampina 600 mg/dia).

Tabagismo (indutor moderado da CYP1A2)

A exposição ao tasimelteom diminuiu cerca de 40 % nos fumadores, em comparação com os não fumadores (ver secção 5.2). Esta redução na exposição não é considerada clinicamente relevante e, por conseguinte, não é necessário qualquer ajuste da dose.

Bloqueadores beta

A eficácia do tasimelteom pode sofrer uma redução em doentes aos quais é feita a administração concomitante de antagonistas dos recetores beta-adrenérgicos.

Potencial efeito do álcool no tasimelteom

Num estudo com 28 voluntários saudáveis, uma dose única de etanol (0,6 g/kg nas mulheres e 0,7 g/kg nos homens) foi administrada concomitantemente com uma dose de 20 mg de tasimelteom. Em alguns valores obtidos no teste psicomotor (intoxicação, embriaguez, estado de alerta/sonolência, teste de estabilidade em plataforma), observou-se uma tendência para efeitos mais significativos do tasimelteom associado ao etanol versus etanol isoladamente, embora os efeitos não tenham sido considerados significativos.

4.6.Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de tasimelteom em mulheres grávidas é limitada ou inexistente. Em estudos com animais, a administração de tasimelteom durante a gravidez resultou em toxicidade sobre o desenvolvimento (mortalidade embriofetal, redução da função neurocomportamental e diminuição do crescimento e desenvolvimento da descendência) em doses superiores às utilizadas a nível clínico. Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de tasimelteom durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se tasimelteom/metabolitos são excretados no leite humano. Não pode ser excluído qualquer risco para as crianças amamentadas. Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com tasimelteom tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Não há dados disponíveis sobre os efeitos do tasimelteom na fertilidade humana. Os estudos de toxicidade na reprodução e no desenvolvimento demonstraram que os ciclos estrais foram prolongados em ratos tratados com doses altas de tasimelteom, sem qualquer efeito no desempenho de acasalamento ou na fertilidade dos machos e com apenas um efeito marginal na fertilidade das fêmeas.

4.7.Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O tasimelteom pode causar sonolência. Após a toma do tasimelteom, os doentes devem limitar a sua atividade física aos preparativos antes de dormir e não devem utilizar máquinas, porque o tasimelteom pode afetar o desempenho de atividades que exijam um estado de alerta mental completo.

4.8.Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentes (> 3 %) durante os ensaios clínicos foram dor de cabeça (10,4 %), sonolência (8,6 %), náuseas (4,0 %) e tonturas (3,1 %). As reações adversas notificadas com mais frequência foram essencialmente ligeiras a moderadas e de natureza transitória.

As reações adversas que levaram a uma descontinuação ocorreram em 2,3 % dos doentes tratados com o tasimelteom. As reações adversas mais frequentes que levaram a uma descontinuação foram sonolência (0,23 %), pesadelos (0,23 %) e cefaleias (0,17 %).

Lista tabelada de reações adversas

São apresentadas de seguida as reações adversas notificadas em doentes adultos tratados com o tasimelteom com base em ensaios clínicos envolvendo 1772 doentes tratados com o tasimelteom. Os seguintes termos e frequências são aplicados e apresentados por Classe de sistemas de órgãos segundo a MedDRA: Muito frequentes (≥1/10); Frequentes (≥1/100 a <1/10); Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100); Raras (≥1/10 000 a <1/1000); Muito raras (<1/10 000). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 1: Resumo das reações adversas medicamentosas

 

 

 

 

 

Classe de sistemas de

Muito frequentes

Frequentes

Pouco frequentes

órgãos

 

 

 

Perturbações do foro

 

Distúrbios do sono,

 

 

insónias, sonhos

Pesadelos

psiquiátrico

 

 

estranhos

 

 

 

 

Doenças do sistema

Cefaleia

Sonolência, tonturas

Disguesia

nervoso

 

 

 

Afeções do ouvido e

 

 

Zumbidos

do labirinto

 

 

 

 

 

Doenças

 

Dispepsia, náuseas, boca

 

gastrointestinais

 

seca

 

Doenças renais e

 

 

Polaciúria

urinárias

 

 

 

 

 

Perturbações gerais e

 

 

Sensação nebulosa na

alterações no local de

 

Fadiga

 

cabeça

administração

 

 

 

 

 

Exames

 

 

Aumento dos níveis de

 

Aumento dos níveis de

aspartato aminotransferase,

complementares de

 

 

alanina aminotransferase

aumento dos níveis de

diagnóstico

 

 

 

gama-glutamil transferase

 

 

 

 

 

 

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9.Sobredosagem

Élimitada a experiência clínica referente aos efeitos de uma sobredosagem do tasimelteom.

Tal como sucede na gestão de qualquer caso de sobredosagem, devem ser tomadas medidas gerais sintomáticas e de suporte, juntamente com uma lavagem gástrica imediata, quando adequado. Devem ser administrados líquidos intravenosos conforme necessário. A respiração, a pulsação, a pressão arterial e outros sinais vitais adequados devem ser monitorizados, além da aplicação de medidas gerais de suporte.

Embora a hemodiálise tenha sido eficaz na depuração do tasimelteom e na maioria dos seus metabolitos principais em doentes com insuficiência renal, não se sabe se a hemodiálise reduzirá efetivamente a exposição no caso de sobredosagem.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1.Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Psicolépticos, agonistas do recetor da melatonina, código ATC: N05CH03:

Mecanismo de ação

O tasimelteom é um regulador circadiano que reinicializa o relógio biológico principal no núcleo supraquiasmático (NSQ). O tasimelteom funciona como um agonista duplo do recetor da melatonina (ADRM) com atividade agonista seletiva nos recetores MT1 e MT2. Acredita-se que estes recetores estão envolvidos no controlo dos ritmos circadianos.

O relógio biológico principal regula os ritmos circadianos das hormonas, incluindo a melatonina e o cortisol, e alinha/sincroniza os processos fisiológicos do ciclo sono-vigília e a homeostasia metabólica e cardiovascular.

Efeitos farmacodinâmicos

O tasimelteom funciona como um ADRM nos recetores MT1 e MT2. O tasimelteom exibe uma maior afinidade para o recetor MT2 em comparação com a afinidade para o recetor MT1. Os metabolitos mais abundantes do tasimelteom apresentam menos de um décimo da afinidade de ligação da molécula inicial para os recetores tanto MT1 como MT2.

O tasimelteom e os seus metabolitos mais abundantes não têm afinidade considerável para mais de 160 outros recetores farmacologicamente relevantes. Estes incluem o complexo recetor GABA, o local de ligação para os hipnóticos sedativos e os recetores que ligam neuropéptidos, citocinas, serotonina, noradrenalina, acetilcolina e opiáceos.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia do tasimelteom no tratamento do distúrbio do ciclo sono-vigília em livre curso (Não 24 horas) foi determinada em dois estudos aleatorizados, em dupla ocultação, controlados por placebo, multicêntricos e com grupos paralelos (SET e RESET) em doentes totalmente cegos com ciclo Não 24 horas.

No estudo SET, 84 doentes com ciclo Não 24 horas (média de idades de 54 anos) foram distribuídos aleatoriamente para receber tasimelteom 20 mg ou placebo, uma hora antes de deitar, à mesma hora todas as noites, por um período máximo de 6 meses.

O estudo RESET consistiu num ensaio aleatorizado de retirada em 20 doentes com ciclo Não 24 horas (média de idades de 55 anos) que foi concebido para avaliar a manutenção da eficácia do tasimelteom ao fim de 12 semanas. Os doentes foram tratados durante cerca de 12 semanas com tasimelteom 20 mg, uma hora antes de deitar, à mesma hora todas as noites. Os doentes nos quais o tempo calculado de nível de pico de melatonina (acrofase da melatonina) ocorreu aproximadamente à mesma hora todos os dias (ao contrário do atraso diário previsto) durante a fase introdutória foram distribuídos aleatoriamente para receber o placebo ou continuar o tratamento diário com tasimelteom 20 mg durante 8 semanas.

Os estudos SET e RESET avaliaram a sincronização do relógio biológico principal, conforme medido por aMT6s e cortisol. Ambos demonstraram a capacidade do tasimelteom para sincronizar o relógio biológico principal em doentes com ciclo Não 24 horas, e o estudo RESET demonstrou que a administração diária continuada do tasimelteom é necessária para manter a sincronização.

Sincronização no distúrbio do ciclo sono-vigília em livre curso

No estudo SET, o tasimelteom sincronizou os ritmos circadianos no mês 1 a uma velocidade significativamente superior à do placebo, conforme medido por aMT6s e cortisol (20 % vs. 2,6 % e 17,5 % vs. 2,6 %, respetivamente). As análises da sincronização no mês 7 num subconjunto de doentes demonstraram que 59 % dos doentes tratados com o tasimelteom tinham os ritmos sincronizados no mês 7, o que indica que, em alguns doentes, a resposta ao tratamento pode demorar semanas ou meses. O estudo RESET demonstrou a manutenção da sincronização com o tratamento com o tasimelteom, em comparação com o placebo (aMT6s: 90 % vs. 20 % e cortisol: 80 % vs. 20 %).

Resposta clínica no distúrbio do ciclo sono-vigília em livre curso

A eficácia do tasimelteom no tratamento dos sintomas clínicos, incluindo o ciclo circadiano sono-vigília e o funcionamento clínico global em doentes com ciclo Não 24 horas, foi determinada nos estudos SET e RESET (Tabela 3). Utilizou-se uma escala composta por 4 medidas de duração e tempo do sono noturno e diurno e funcionamento global para avaliar a resposta clínica no estudo SET. Para um doente ser classificado como respondedor clínico, era necessário apresentar sincronização e uma pontuação ≥3 nesta escala, a chamada Escala de resposta clínica Não 24 horas (N24CRS - Non-24 Clinical Response Scale). Os componentes da escala podem ser encontrados na Tabela 2.

Tabela 2:

Escala de resposta clínica Não 24 horas

 

 

 

 

Avaliação

 

 

Limiar da resposta

 

 

 

Sono noturno em 25 % das noites mais

 

>45 minutos de aumento da duração média do sono

sintomáticas

 

 

noturno

 

 

 

 

Sono diurno em 25 % dos dias mais sintomáticos

 

>45 minutos de diminuição da duração média do

 

sono diurno

 

 

 

 

 

 

 

Duração do sono

 

>30 minutos de aumento e um desvio-padrão <2

 

horas durante a fase em dupla ocultação

 

 

 

 

 

 

 

CGI-C

 

 

<2,0 da média do Dia 112 e Dia 183 em comparação

 

 

com o nível basal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Resposta clínica nos valores de quantidade e tempo de sono-vigília

Os estudos SET e RESET avaliaram a duração e o tempo do sono noturno e das sestas diurnas através de registos diários dos doentes. Durante o SET, os registos diários dos doentes foram preenchidos durante uma média de 88 dias durante a despistagem e 133 dias durante a aleatorização. Durante o RESET, os registos diários dos doentes foram preenchidos durante uma média de 57 dias durante a fase introdutória e 59 dias durante a fase de aleatorização-retirada.

Na medida em que os sintomas da perturbação do sono noturno e da sonolência diária são cíclicos nos doentes com ciclo Não 24 horas, com variação da gravidade de acordo com o estado de sincronização do ritmo circadiano de cada doente com o dia de 24 horas (menos grave quanto totalmente sincronizado, mais grave quando com uma falta de sincronização de 12 horas), os parâmetros de avaliação final da eficácia em termos de tempo total de sono noturno e duração da sesta diurna basearam-se nos 25 % de noites com menos sono noturno e nos 25 % de dias com mais tempo de sesta diurna. No estudo SET, os doentes no grupo do tasimelteom apresentaram, no nível basal, uma média de 195 minutos de sono noturno e de 137 minutos de tempo de sesta diurno nos 25 % de dias e noites mais sintomáticos, respetivamente. Avaliou-se a duração média do sono relativamente ao período de sono consolidado desejado num indivíduo durante, pelo menos, um período circadiano. O tratamento com o tasimelteom resultou numa melhoria significativa, em comparação com o placebo, no caso de todos estes parâmetros de avaliação final nos grupos SET e RESET (ver Tabela 3).

Tabela 3: Efeitos do tratamento com tasimelteom 20 mg na resposta clínica no ciclo Não 24 horas

 

Tasimelteom 20 mg

Placebo

%

Valor p

 

Diferença

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estudo SET

 

 

 

 

Resposta clínica (Sincronização + N24CRS

9/38 (23,7)

0/34 (0,0)

23,7

0,0028

≥3)(1)

N24CRS ≥3(2)

11/38 (28,9)

1/34 (2,9)

26,0

0,0031

N24CRS ≥2(2)

22/38 (57,9)

7/34 (20,6)

37,3

0,0014

Sono noturno em 25 % das noites mais

56,80

17,08

39,71

0,0055

sintomáticas (minutos)(3)

Sono diurno em 25 % dos dias mais

-46,48

-17,87

-28,61

0,0050

sintomáticos (minutos)(3),(4)

> Melhoria de 45 min. no sono tanto

31,6

8,8

22,8

0,0177

noturno como diurno (%)(5)

Duração do sono (minutos)(1),(3)

35,00

14,48

20,52

0,0123

Estudo RESET

 

 

 

 

Sono noturno em 25 % das noites mais

-6,74

-73,74

67,00

0,0233

sintomáticas (minutos)(3)

Sono diurno em 25 % dos dias mais

-9,31

49,95

-59,25

0,0266

sintomáticos (minutos)(3),(4)

Duração do sono (minutos)(1),(3)

19,99

-16,05

36,04

0,0108

(1)Números mais altos indicam melhoria

(2)Análise de sensibilidade

(3)O valor p baseou-se na análise do modelo de covariância, as unidades são minutos médios de mínimos quadrados (LS

-least square)

(4)Números mais baixos indicam melhoria

(5) Análise post-hoc

Resposta a nível dos valores de funcionamento clínico global

Os doentes tratados com o tasimelteom apresentaram uma melhoria geral do funcionamento clínico global (CGI-C= 2,6) em comparação com os doentes tratados com o placebo, que não apresentaram qualquer melhoria (CGI-C= 3,4) em comparação com a gravidade do ciclo Não 24 horas no nível basal (diferença na média LS= -0,8; p=0,0093) (Tabela 4). A eficácia do tasimelteom para melhorar o funcionamento clínico global foi avaliada no SET. A CGI-C (Clinical Global Impression of Change - Impressão clínica global da alteração) constitui um reflexo do funcionamento geral social, profissional e de saúde do doente e é avaliada numa escala de 7 pontos, centrada em No Change (4) (Sem alteração), que os investigadores utilizaram para classificar a melhoria dos doentes desde o nível basal em termos dos sintomas de funcionamento global. Foi classificada como: 1 = melhoria muito substancial; 2 = melhoria substancial; 3 = melhoria mínima; 4 = sem alteração; 5 = agravamento mínimo; 6 = agravamento substancial ou 7= agravamento muito substancial.

Tabela 4:

Funcionamento clínico global em doentes com ciclo Não 24 horas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasimelteom 20 mg

Placebo

 

Valor p

 

 

 

 

 

CGI-C (média LS)

2,6

3,4

 

0,0093

 

 

 

 

 

 

Consulte a secção 4.8 para obter informações de segurança.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com HETLIOZ em um ou mais subgrupos da população pediátrica totalmente cegos que sofrem de ciclo Não 24 horas. Consulte a secção 4.2 para obter informações sobre o uso pediátrico.

5.2.Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do tasimelteom é linear ao longo de doses entre 3 e 300 mg (0,15 a 15 vezes a posologia diária recomendada). A farmacocinética do tasimelteom e dos respetivos metabolitos não sofreu qualquer alteração com a posologia diária repetida.

Absorção

A concentração de pico (Tmax) do tasimelteom ocorreu cerca de 0,5 horas após a administração oral em jejum. A biodisponibilidade oral média absoluta do tasimelteom é de 38 %.

Quando administrado com uma refeição com elevado teor lipídico, a Cmax do tasimelteom foi 44 % mais baixa do que quando administrado em jejum, e a Tmax mediana ocorreu cerca de 1,75 horas depois. Por conseguinte, o tasimelteom deve ser tomado sem alimentos; caso os doentes tenham ingerido uma refeição com elevado teor lipídico, recomenda-se que aguardem pelo menos 2 horas antes da toma do tasimelteom.

Distribuição

O volume aparente de distribuição oral no estado estacionário do tasimelteom em sujeitos jovens saudáveis é de cerca de 59 - 126 l. Em concentrações terapêuticas, o tasimelteom apresenta-se ligado às proteínas em cerca de 88,6 a 90,1 %.

Biotransformação

O tasimelteom é extensivamente metabolizado. O metabolismo do tasimelteom consiste essencialmente na oxidação em vários locais e na desalquilação oxidativa, o que resulta na abertura do anel de diidrofurano, seguida de uma oxidação adicional para gerar um ácido carboxílico. A CYP1A2 e a CYP3A4 são enzimas

que foram identificadas como desempenhando um papel importante no metabolismo do tasimelteom. Não é conhecido o envolvimento de outras enzimas (por exemplo, CYP2C19) no metabolismo do tasimelteom.

A glucuronidação fenólica é a principal via metabólica de fase II.

Os metabolitos principais apresentaram uma atividade 13 vezes ou inferior nos recetores da melatonina, em comparação com o tasimelteom.

Eliminação

Após a administração oral do tasimelteom radiomarcado, 80 % da radioatividade total foram excretados na urina e cerca de 4 % nas fezes, o que resulta numa recuperação média de 84 %. Menos de 1 % da dose foi excretado na urina como composto precursor.

A semivida média de eliminação observada no caso do tasimelteom é de 1,3 ± 0,4 horas. A semivida média de eliminação terminal ± desvio-padrão dos metabolitos principais varia entre 1,3 ± 0,5 e 3,7 ± 2,2.

A posologia diária de toma única repetida com o tasimelteom não resulta em alterações dos parâmetros farmacocinéticos ou acumulação significativa de tasimelteom.

Populações especiais

Idosos

Em sujeitos de teste idosos, a exposição ao tasimelteom foi cerca de duas vezes superior, em comparação com adultos não idosos. Devido à variabilidade global interparticipantes do tasimelteom, este aumento não é clinicamente significativo e o ajuste da dose não é recomendado.

Sexo

A exposição média global do tasimelteom foi cerca de 1,6 vezes mais elevada no sexo feminino do que no sexo masculino. Devido à variabilidade global interparticipantes do tasimelteom, este aumento não é clinicamente significativo e o ajuste da dose não é recomendado.

Raça

A raça não afeta a depuração aparente do tasimelteom.

Insuficiência hepática

Foi comparado o perfil farmacocinético de uma dose de 20 mg de tasimelteom entre 8 participantes com insuficiência hepática ligeira (Pontuação de Child-Pugh ≥ 5 e ≤ 6 pontos), 8 participantes com insuficiência hepática moderada (Pontuação de Child-Pugh ≥ 7 e ≤ 9 pontos) e 13 controlos saudáveis correspondentes. A exposição ao tasimelteom aumentou menos de duas vezes nos participantes com insuficiência hepática moderada. Por conseguinte, não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada. O tasimelteom não foi estudado em doentes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh). Por conseguinte, recomenda-se precaução ao prescrever o HETLIOZ a doentes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência renal

Foi comparado o perfil farmacocinético de uma dose de 20 mg de tasimelteom entre 8 participantes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular estimada [TFGe] ≤ 29 ml/min/1,73 m2), 8 participantes com doença renal em fase terminal (ESRD - End Stage Renal Disease) (TFG< 15 ml/min/1,73 m2) com necessidade de hemodiálise e 16 controlos saudáveis correspondentes. Não se observou qualquer relação visível entre a CL/F de tasimelteom e a função renal, conforme medido pela depuração estimada da creatinina ou TFGe. Os sujeitos com insuficiência renal grave apresentaram uma depuração CL/F 30 % mais baixa do que os controlos correspondentes; contudo, quando a variabilidade é tomada em linha de conta, a diferença não foi significativa. Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes com insuficiência renal.

Fumadores (o tabagismo é um indutor moderado da CYP1A2)

A exposição ao tasimelteom diminuiu cerca de 40 % nos fumadores, em comparação com os não fumadores (ver secção 4.5).

5.3.Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

Apenas se observaram efeitos em estudos não clínicos a partir de níveis de exposição considerados suficientemente excessivos em relação ao nível máximo de exposição humana, pelo que se revelam pouco pertinentes para a utilização clínica.

Toxicidade reprodutiva

Em ratos prenhes que receberam o tasimelteom durante o período da organogénese, não se observaram efeitos no desenvolvimento embriofetal. Em coelhos prenhes que receberam o tasimelteom durante o período da organogénese, observaram-se embrioletalidade e toxicidade embriofetal (peso corporal fetal reduzido e ossificação retardada) na dose mais alta testada (200 mg/kg/dia).

A administração oral do tasimelteom a ratos ao longo da organogénese e da lactação resultou em reduções persistentes do peso corporal, atraso da maturação sexual e do desenvolvimento físico, redução da função neurocomportamental dos descendentes na dose mais alta testada e peso corporal reduzido dos descendentes na dose média testada. A dose sem efeito (50 mg/kg/dia) é cerca de 25 vezes a dose recomendada em seres humanos (RHD) numa base de mg/m2.

Carcinogénese

Não se observou qualquer evidência de potencial carcinogénico em ratinhos; a dose mais alta testada é cerca de 75 vezes a RHD de 20 mg/dia, numa base de mg/m2. Em ratos, a incidência de tumores hepáticos aumentou nos machos (adenoma e carcinoma) e nas fêmeas (adenoma) com 100 e 250 mg/kg/dia; a incidência de tumores do útero (adenocarcinoma do endométrio) e do útero e do colo do útero (carcinoma de células escamosas) aumentou com 250 mg/kg/dia. Não se observou qualquer aumento dos tumores na dose mais baixa testada em ratos, que corresponde a cerca de 10 vezes a dose recomendada em seres humanos, numa base de mg/m2.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Núcleo da cápsula

Lactose anidra

Celulose microcristalina

Croscarmelose sódica

Sílica coloidal anidra

Estearato de magnésio

Revestimento da cápsula

Gelatina

Dióxido de titânio

Azul Brilhante FCF

Eritrosina

Amarelo Alaranjado S (E110)

Tinta de impressão branca

Goma-laca

Propilenoglicol

Hidróxido de sódio

Povidona K17

Dióxido de titânio

6.2.Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3.Prazo de validade

3 anos

Após a primeira abertura do frasco: 30 dias

6.4.Precauções especiais de conservação

Conservar no recipiente de origem e manter o frasco bem fechado, para proteger da humidade e da luz.

6.5.Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de polietileno de alta densidade (PEAD) contendo 30 cápsulas com tampas de polipropileno com fecho de segurança para crianças contendo selos de indução em resina de polipropileno. Cada frasco também contém um reservatório com 1,5 g de dessecante sílica gel e esteira de poliéster. Um frasco de PEAD por embalagem de cartão.

6.6.Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Vanda Pharmaceuticals Limited

25 Old Broad Street, Level 21A, London, EC2N 1HQ

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/15/1008/001

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização:

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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