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Ikervis (ciclosporin) – Resumo das características do medicamento - S01XA18

Updated on site: 07-Oct-2017

Nome do medicamentoIkervis
Código ATCS01XA18
Substânciaciclosporin
FabricanteSanten Oy

Santen Oy

1.NOME DO MEDICAMENTO

IKERVIS 1 mg/ml colírio, emulsão

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um ml de emulsão contém 1 mg de ciclosporina (ciclosporin).

Excipiente com efeito conhecido:

Um ml de emulsão contém 0,05 mg de cloreto de cetalcónio (ver secção 4.4).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Colírio, emulsão.

Emulsão branca leitosa.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicação terapêutica

Tratamento de queratite grave em doentes adultos com doença do olho seco, que não tenha melhorado apesar do tratamento com substitutos lacrimais (ver secção 5.1).

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com IKERVIS tem de ser iniciado por um oftalmologista ou um profissional de saúde especializado em oftalmologia.

Posologia

Adultos

A dose recomendada é de uma gota de IKERVIS uma vez por dia, a ser aplicada no(s) olho(s) afetado(s) ao deitar.

A resposta ao tratamento deve ser reavaliada pelo menos a cada 6 meses.

Em caso de esquecimento de uma dose, o tratamento deve continuar no dia seguinte conforme o normal. Os doentes devem ser alertados no sentido de não instilarem mais do que uma gota no(s) olho(s) afetado(s).

Doentes idosos

A população idosa foi estudada em estudos clínicos. Não é necessário qualquer ajuste de dose.

Doentes com compromisso renal ou hepático

O efeito de IKERVIS não foi estudado em doentes com compromisso renal ou hepático. Contudo, não são necessárias quaisquer considerações especiais nestas populações.

População pediátrica

Não existe utilização relevante de IKERVIS em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade na indicação de tratamento de queratite grave em doentes com doença do olho seco que não tenha melhorado apesar do tratamento com substitutos lacrimais.

Santen Oy

Modo de administração

Uso oftálmico.

Precauções a ter em conta antes de administrar o medicamento

Os doentes devem ser instruídos no sentido de lavarem as mãos antes de administrarem o medicamento.

Antes da administração, o recipiente unidose deve ser agitado suavemente.

Apenas para utilização única. Cada recipiente unidose é suficiente para tratar ambos os olhos. Qualquer emulsão não usada deve ser imediatamente eliminada.

Os doentes devem ser instruídos no sentido de recorrerem a oclusão nasolacrimal e de fecharem as pálpebras durante 2 minutos após a instilação, de modo a reduzir a absorção sistémica. Isto pode resultar numa diminuição dos efeitos indesejáveis a nível sistémico e num aumento da atividade local (ver secção 4.4).

Se estiver a ser utilizado mais do que um medicamento oftálmico de aplicação tópica, estes devem ser aplicados com um intervalo mínimo de 15 minutos. IKERVIS deve ser administrado em último lugar (ver secção 4.4).

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Presença ou suspeita de infeção ocular ou periocular ativa.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

IKERVIS não foi estudado em doentes com um historial de herpes ocular e, por conseguinte, deve ser usado com precaução nesses doentes.

Lentes de contacto

Os doentes que utilizam lentes de contacto não foram estudados. Recomenda-se a monitorização atenta de doentes com queratite grave. As lentes de contacto devem ser retiradas antes da instilação do colírio, ao deitar, podendo ser colocadas novamente ao acordar.

Terapêutica concomitante

Existe experiência limitada com IKERVIS no tratamento de doentes com glaucoma. Devem tomar-se precauções ao tratar estes doentes concomitantemente com IKERVIS, especialmente com bloqueadores beta, conhecidos por diminuir a produção de lágrimas.

Efeitos sobre o sistema imunitário

Os medicamentos que afetam o sistema imunitário, incluindo a ciclosporina, podem afetar as defesas do hospedeiro contra infeções e neoplasias.

A coadministração de IKERVIS com colírios contendo corticosteroides pode potenciar os efeitos de IKERVIS sobre o sistema imunitário (ver secção 4.5).

Excipiente

IKERVIS contém cloreto de cetalcónio, o qual pode causar irritação ocular.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação com IKERVIS.

Combinação com outros medicamentos que afetam o sistema imunitário

A coadministração de IKERVIS com colírios contendo corticosteroides pode potenciar os efeitos da ciclosporina sobre o sistema imunitário (ver secção 4.4).

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4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/contraceção em doentes do sexo feminino

IKERVIS não é recomendado em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos eficazes.

Gravidez

Não existem dados sobre a utilização de IKERVIS em mulheres grávidas.

Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva no seguimento de administração sistémica de ciclosporina num grau de exposição considerado suficientemente superior à exposição máxima em humanos, o que tem pouca relevância para a utilização clínica de IKERVIS.

IKERVIS não é recomendado durante a gravidez, a menos que os potenciais benefícios para a mãe suplantem os potenciais riscos para o feto.

Amamentação

Após administração oral, a ciclosporina é excretada no leite materno. Existe informação insuficiente sobre os efeitos da ciclosporina em recém-nascidos/lactentes. No entanto, nas doses terapêuticas de ciclosporina contidas no colírio, não é provável que esteja presente no leite materno ciclosporina em quantidade suficiente. Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com IKERVIS tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Não existem dados sobre os efeitos de IKERVIS sobre a fertilidade humana.

Não foi reportada redução da fertilidade em animais aos quais se administrou ciclosporina por via intravenosa (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de IKERVIS sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são moderados.

Este medicamento pode induzir temporariamente visão turva ou outras perturbações visuais, as quais podem afetar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas (ver secção 4.8). Os doentes devem ser alertados no sentido de não conduzirem nem utilizarem máquinas até que a visão tenha regressado ao normal.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Em cinco estudos clínicos envolvendo 532 doentes que receberam IKERVIS e 398 que receberam o veículo do IKERVIS (controlo), o IKERVIS foi administrado, pelo menos, uma vez por dia em ambos os olhos, por um período máximo de um ano. As reações adversas mais frequentes foram dor ocular (19,2%), irritação ocular (17,8%), lacrimação (6,4%) e hiperemia ocular (5,5%) e eritema da pálpebra (1,7%), tendo estas ocorrido durante a instilação e sendo, no geral, transitórias.

A maioria das reações adversas reportadas em estudos clínicos com a utilização de IKERVIS foram oculares e ligeiras a moderadas em termos de gravidade.

Lista tabular de reações adversas

As reações adversas abaixo indicadas foram observadas em estudos clínicos. São indicadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos e classificadas segundo a seguinte convenção: muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100 a <1/10), pouco frequentes ( 1/1.000 a <1/100), raras ( 1/10.000 a <1/1.000), muito raras (<1/10.000) ou desconhecidas (não podem ser calculadas a partir dos dados disponíveis).

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Infeções e infestações

Pouco

Queratite bacteriana, herpes zoster oftálmico.

 

frequentes

 

Afeções oculares

Frequentes

Eritema da pálpebra, lacrimação aumentada, hiperemia

 

 

ocular, visão turva, edema da pálpebra, hiperemia

 

 

conjuntival, irritação ocular, dor ocular.

 

Pouco

Edema conjuntival, distúrbio lacrimal, corrimento ocular,

 

frequentes

prurido ocular, irritação conjuntival, conjuntivite,

 

 

sensação de presença de corpos estranhos nos olhos,

 

 

depósito ocular, queratite, blefarite, descompensação da

 

 

córnea, calázio, infiltrados na córnea, cicatrizes na córnea,

 

 

prurido na pálpebra, iridociclite.

Perturbações gerais e

Muito

Dor no local de instilação.

alterações no local de

frequentes

 

administração

Frequentes

Irritação do local de instilação, eritema no local de

 

 

instilação, lacrimação no local de instilação.

 

Pouco

Reação no local de instilação, desconforto no local de

 

frequentes

instilação, prurido no local de instilação, sensação de

 

 

presença de corpos estranhos no local de instilação.

Descrição de reações adversas selecionadas

A dor no local de instilação foi uma reação adversa local reportada com frequência e associada à utilização de IKERVIS durante ensaios clínicos. É provável que seja atribuível à ciclosporina.

Foi reportado um caso de erosão epitelial grave da córnea, identificada como descompensação da córnea pelo investigador e que desapareceu sem deixar sequelas.

Os doentes submetidos a terapêuticas com imunossupressores, incluindo a ciclosporina, têm um maior risco de desenvolver infeções. Podem ocorrer quer infeções generalizadas, quer infeções localizadas. Infeções eventualmente pré-existentes também podem agravar-se (ver secção 4.3). Foram reportados com pouca frequência casos de infeções associados à utilização de IKERVIS. Para reduzir a absorção sistémica, ver secção 4.2.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

É pouco provável a ocorrência de uma sobredosagem tópica após administração ocular. Em caso de sobredosagem com IKERVIS, o tratamento deve ser sintomático e de suporte.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: oftalmológicos, outros oftalmológicos, código ATC: S01XA18.

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

A ciclosporina (também denominada ciclosporina A) é um polipéptido cíclico imunomodulador com propriedades imunossupressoras. Demonstrou prolongar a sobrevivência de transplantes alogénicos

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em animais e melhorar significativamente a sobrevivência de enxertos em todos os tipos de transplante de órgãos sólidos em humanos.

A ciclosporina também demonstrou possuir um efeito anti-inflamatório. Estudos em animais sugerem que a ciclosporina inibe o desenvolvimento de reações mediadas por células. A ciclosporina demonstrou inibir a produção e/ou libertação de citocinas pró-inflamatórias, incluindo a interleucina 2 (IL-2) ou fator de crescimento das células T (TCGF). Também é conhecida por aumentar a libertação de citocinas anti-inflamatórias. A ciclosporina parece bloquear os linfócitos em repouso nas fases G0 ou G1 do ciclo celular. Todos os dados existentes sugerem que a ciclosporina atua específica e reversivelmente sobre os linfócitos e não diminui a hematopoiese nem exerce qualquer efeito sobre a função das células fagocitárias.

Em doentes com doença do olho seco, uma condição que se pode considerar como possuindo um mecanismo inflamatório imunológico, após a administração ocular a ciclosporina é absorvida de forma passiva para os infiltrados de linfócitos T na córnea e conjuntiva e inativa a fosfatase da calcineurina. A inativação da calcineurina induzida pela ciclosporina inibe a desfosforilação do fator de transcrição NF-AT e impede a translocação do NF-AT para o núcleo, bloqueando assim a libertação de citocinas pró-inflamatórias como a IL-2.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia e segurança do IKERVIS foram avaliadas em dois estudos clínicos aleatorizados, realizados em dupla ocultação e controlados por veículo, envolvendo doentes adultos com doença do olho seco (queratoconjuntivite seca) que cumpriam os critérios do International Dry Eye Workshop (DEWS).

No ensaio clínico pivô com a duração de 12 meses, realizado em dupla ocultação, controlado por veículo (estudo SANSIKA), 246 doentes com doença do olho seco (DED - Dry Eye Disease) e queratite grave (definida como uma coloração da córnea com fluoresceína (CFS - Corneal Fluorescein Staining) de pontuação 4 na escala de Oxford modificada) foram aleatorizados para uma gota de IKERVIS ou de veículo diariamente, ao deitar, durante 6 meses. Os doentes aleatorizados para o grupo do veículo mudaram para IKERVIS após 6 meses. O critério de avaliação primário foi a proporção de doentes que até ao Mês 6 alcançava pelo menos uma melhoria de dois graus na queratite (CFS) e uma melhoria de 30% nos sintomas, medida através do Índice de Doença da Superfície Ocular (OSDI - Ocular Surface Disease Index). A proporção de doentes que responderam à terapêutica no grupo do IKERVIS foi de 28,6%, comparado com 23,1% no grupo do veículo. A diferença não foi estatisticamente significativa (p=0,326).

A gravidade da queratite, avaliada utilizando CFS, melhorou significativamente entre a situação de referência e o Mês 6 com o IKERVIS em comparação com o veículo (a alteração média desde a situação de referência foi de -1,764 com IKERVIS vs. -1,418 com o veículo, p=0,037). A proporção de doentes tratados com IKERVIS com uma melhoria de 3 graus na pontuação CFS no Mês 6 (de 4 para 1) foi de 28,8%, em comparação com 9,6% nos doentes que receberam o veículo, mas esta foi uma análise post-hoc, o que limita a robustez deste resultado. O efeito benéfico sobre a queratite foi mantido durante a fase aberta do estudo, desde o Mês 6 até ao Mês 12.

A alteração média desde a situação de referência na pontuação OSDI de 100 pontos foi de -13,6 com IKERVIS e -14,1 com veículo no Mês 6 (p=0,858). Além disso, não se observou qualquer melhoria com IKERVIS, em comparação com o veículo no Mês 6 relativamente a outros critérios de avaliação secundários, incluindo pontuação do desconforto ocular, teste de Schirmer, uso concomitante de lágrimas artificiais, avaliação global de eficácia por parte do investigador, tempo de rutura lacrimal, coloração com verde de lissamina, pontuação da qualidade de vida e osmolaridade do filme lacrimal. Uma redução na inflamação da superfície ocular avaliada através da expressão do Antigénio Leucocitário Humano-DR (HLA-DR) (um critério de avaliação exploratório) foi observada no Mês 6 favorável ao IKERVIS (p=0,021).

No ensaio clínico de suporte com a duração de 6 meses, realizado em dupla ocultação, controlado por veículo (estudo SICCANOVE), 492 doentes com DED e queratite moderada a grave (definida como uma pontuação de 2 a 4) também foram aleatorizados para IKERVIS ou para veículo diariamente, ao deitar, durante 6 meses. Os critérios de avaliação co-primários foram a alteração na pontuação CFS e a alteração na pontuação global do desconforto ocular não relacionado com a instilação da medicação do estudo, ambos medidos no Mês 6. Observou-se, no Mês 6, uma diferença pequena mas

Santen Oy

estatisticamente significativa na CFS entre os grupos de tratamento, favorável ao IKERVIS (alteração média desde a situação de referência na CFS de -1,05 com IKERVIS e -0,82 com veículo p=0,009). A alteração média desde a situação de referência na pontuação do desconforto ocular (avaliado utilizando a escala visual analógia) foi de -12,82 com IKERVIS e -11,21 com veículo (p=0,808).

Ao fim de 6 meses de tratamento, em ambos os estudos, não se observou uma melhoria significativa dos sintomas com IKERVIS em comparação com o veículo, quer utilizando uma escala visual analógica, quer utilizando o OSDI.

Em ambos os estudos, um terço dos doentes, em média, tinha síndrome de Sjögren; tal como na população geral, foi observada neste subgrupo de doentes uma melhoria estatisticamente significativa, favorável ao IKERVIS, em termos da CFS.

Na conclusão do estudo SANSIKA (estudo com duração de 12 meses), foi pedido aos doentes para participarem no estudo Pós-SANSIKA. Tratou-se de um estudo de etiqueta aberta, não-aleatorizado, de um braço com uma extensão de 24 meses ao Estudo Sansika. No estudo Pós-SANSIKA, os doentes receberam alternadamente tratamento com IKERVIS ou nenhum tratamento consoante a pontuação CFS (os doentes receberam IKERVIS quando se registou um agravamento da queratite).

Este estudo foi concebido para monitorizar a eficácia a longo prazo e as taxas de recaída em doentes tratados anteriormente com IKERVIS.

O objetivo principal do estudo consistia em avaliar a duração das melhorias na sequência da interrupção do tratamento com IKERVIS assim que o doente apresentasse melhorias relativamente à linha de base do estudo SANSIKA (isto é, pelo menos uma melhoria de 2 graus na escala Oxford modificada).

Foram inscritos 67 doentes (37,9% dos 177 doentes que concluíram o estudo Sansika). Após o período de 24 meses, 61,3% dos 62 doentes incluídos na população de eficácia principal não tiveram uma recaída com base nas pontuações CFS. A percentagem de doentes que sofreu uma recaída grave de queratite foi de 35% e de 48% em doentes tratados durante12 meses e 6 meses com IKERVIS, respetivamente, no estudo SANSIKA.

Com base no primeiro quartil (não foi possível determinar a média devido ao reduzido número de recaídas), o tempo até à recaída (retorno ao grau 4 CFS) foi de ≤224 dias e de ≤175 dias em doentes tratados anteriormente durante 12 meses e 6 meses com IKERVIS, respetivamente. Os doentes permaneceram mais tempo no grau 2 CFS (Média de 12,7 semanas/ano) e no grau 1 (Média 6,6 semanas/ano) do que no grau 3 CFS (Média 2,4 semanas/ano), graus 4 e 5 CFS (Tempo médio

0 semana/ano).

A avaliação dos sintomas de DED pela EVA indicou um agravamento do desconforto do doente a partir do momento em que o tratamento foi interrompido pela primeira vez até ao momento em que foi reiniciado exceto a dor, que se manteve relativamente baixa e estável. A pontuação media global de EVA aumentou a partir do momento em que o tratamento foi interrompido pela primeira vez (23,3%) até ao momento em que foi reiniciado (45,1%).

Não foram observadas alterações significativas nos outros limites secundários (TBUT, coloração verde lissamina e teste de Schirmer, NEI-VFQ e EQ-5D) ao longo da duração do estudo de extensão.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com IKERVIS em todos os subgrupos da população pediátrica para a doença do olho seco (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Não foram realizados estudos formais de farmacocinética em humanos com IKERVIS.

As concentrações sanguíneas de IKERVIS foram medidas utilizando um ensaio específico de cromatografia líquida de alta pressão acoplada a espectrometria de massa. Em 374 doentes dos dois estudos de eficácia, as concentrações plasmáticas de ciclosporina foram medidas antes da administração, ao fim de 6 meses (estudo SICCANOVE e estudo SANSIKA) e ao fim de 12 meses

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(estudo SANSIKA). Ao fim de 6 meses de instilação ocular de IKERVIS uma vez por dia,

327 doentes apresentaram valores abaixo do limite inferior de deteção (0,050 ng/ml) e 35 doentes revelaram valores abaixo do limite inferior de quantificação (0,100 ng/ml). Valores mensuráveis não superiores a 0,206 ng/ml foram medidos em oito doentes e considerados negligenciáveis. Três doentes revelaram valores acima do limite superior de quantificação (5 ng/ml), contudo estes doentes já estavam a tomar ciclosporina oral numa dose estável, o que era permitido pelos protocolos dos estudos. Ao fim de 12 meses de tratamento, 56 doentes revelaram valores abaixo do limite inferior de deteção, tendo 19 doentes revelado valores abaixo do limite inferior de quantificação. Sete doentes apresentaram valores mensuráveis (de 0,105 a 1,27 ng/ml), todos considerados negligenciáveis. Dois doentes revelaram valores acima do limite superior de quantificação, contudo estes doentes também tomavam ciclosporina oral numa dose estável desde a sua inclusão no estudo.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, fototoxicidade e fotoalergia, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

Apenas se observaram efeitos em estudos não clínicos com administração sistémica ou a partir de níveis de exposição considerados suficientemente excessivos em relação ao nível máximo de exposição humana, pelo que se revelam pouco pertinentes para a utilização clínica.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Triglicéridos de cadeia média Cloreto de cetalcónio Glicerol

Tiloxapol Poloxamero 188

Hidróxido de sódio (para ajuste do pH) Água para preparações injetáveis.

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

Não congelar.

Após abertura das saquetas de alumínio, os recipientes unidose devem ser mantidos dentro das saquetas de modo a proteger da luz e evitar a evaporação. Qualquer recipiente unidose individual aberto com eventuais restos de emulsão deve ser eliminado imediatamente após a utilização.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

IKERVIS é fornecido em recipientes de 0,3 ml, unidose, de polietileno de baixa densidade (PEBD), apresentados numa saqueta de alumínio laminado selada.

Uma saqueta contém cinco recipientes unidose.

Santen Oy

Tamanhos da embalagem: 30 e 90 recipientes unidose.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

SANTEN Oy

Niittyhaankatu 20

33720 Tampere

Finlândia

8.NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/15/990/001

EU/1/15/990/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 19 de Março de 2015

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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