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Lonquex (lipegfilgrastim) – Resumo das características do medicamento - L03AA14

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome do medicamentoLonquex
Código ATCL03AA14
Substâncialipegfilgrastim
FabricanteSicor Biotech UAB

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Lonquex 6 mg solução injetável

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada seringa pré-cheia contém 6 mg de lipegfilgrastim* em 0,6 ml de solução.

Cada ml de solução injetável contém 10 mg de lipegfilgrastim.

A substância ativa é um conjugado covalente de filgrastim** com metoxi-polietilenoglicol (PEG) via um ligante carbohidrato.

*Baseado apenas no teor em proteínas. A concentração é de 20,9 mg/ml (isto é, 12,6 mg por seringa pré-cheia) se a fração do PEG e o ligante carbohidrato forem incluídos.

**Filgrastim (fator metionil recombinante de estimulação das colónias de granulócitos humanos [G-CSF]) é produzido em células de Escherichia coli por tecnologia de ADN recombinante.

A potência deste medicamento não deve ser comparada com a potência de outra proteína peguilada ou não peguilada da mesma classe terapêutica. Para mais informações, ver secção 5.1.

Excipientes com efeito conhecido:

Cada seringa pré-cheia contém 30 mg de sorbitol.

Cada seringa pré-cheia contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável (injetável)

Solução límpida, incolor

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Diminuição da duração da neutropenia e da incidência de neutropenia febril em doentes adultos tratados com quimioterapia citotóxica para neoplasias malignas (com exceção da leucemia mieloide crónica e das síndromes mielodisplásicas).

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com Lonquex deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência em oncologia e hematologia.

Posologia

Recomenda-se uma dose de 6 mg de lipegfilgrastim (uma seringa pré-cheia de Lonquex) para cada ciclo de quimioterapia, administrada aproximadamente 24 horas após a quimioterapia citotóxica.

Populações especiais

Doentes idosos

Em estudos clínicos com um número limitado de doentes idosos, não se observou qualquer diferença relevante relacionada com a idade no que respeita aos perfis de eficácia ou segurança de lipegfilgrastim. Por conseguinte, não são necessários ajustes da dose em doentes idosos.

Doentes com compromisso renal

Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos na secção 5.2, mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Doentes com compromisso hepático

Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos na secção 5.2, mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Lonquex em crianças e adolescentes com idades até aos 17 anos não foram ainda estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos nas secções 4.8, 5.1

e 5.2.

Modo de administração

A solução é injetada por via subcutânea (SC). As injeções devem ser administradas no abdómen, braço ou coxa.

Para instruções acerca do manuseamento do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

A autoadministração de Lonquex só deve ser efetuada por doentes bem motivados, com a formação adequada e que têm acesso a aconselhamento especializado. A primeira injeção de Lonquex deve ser efetuada sob supervisão médica direta.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Gerais

A segurança e eficácia de Lonquex não foram investigadas em doentes submetidos a quimioterapia de dose elevada. Lonquex não deve ser utilizado para aumentar a dose de quimioterapia citotóxica para além dos regimes posológicos estabelecidos.

A fim de melhorar a rastreabilidade, o nome comercial e o número de lote do medicamento administrado devem ser claramente registados nas notas clínicas do doente.

Reações alérgicas e imunogenicidade

Os doentes que são hipersensíveis ao G-CSF ou derivados também estão em risco de terem reações de hipersensibilidade ao lipegfilgrastim devido a uma possível reatividade cruzada. A terapêutica com lipegfilgrastim não deve ser iniciada nestes doentes devido ao risco de reação cruzada.

A maior parte dos medicamentos biológicos produzem um certo grau de resposta de anticorpos anti- medicamento. Esta resposta de anticorpos pode, em alguns casos, causar efeitos indesejáveis ou perda de eficácia. Se um doente não responder ao tratamento, o doente deve ser submetido a uma avaliação mais aprofundada.

No caso de ocorrer uma reação alérgica grave, deve administrar-se terapêutica apropriada e efetuar-se um acompanhamento apertado do doente durante vários dias.

Sistema hematopoiético

O tratamento com lipegfilgrastim não evita a trombocitopenia e a anemia causadas pela quimioterapia mielossupressora. O lipegfilgrastim também pode causar trombocitopenia reversível (ver secção 4.8). Recomenda-se a monitorização regular da contagem de plaquetas e do hematócrito. Deve ter-se um cuidado especial quando se administram medicamentos quimioterapêuticos em monoterapia ou em associação, que são conhecidos por causarem trombocitopenia grave.

Pode ocorrer leucocitose (ver secção 4.8). Não foram notificados acontecimentos adversos diretamente atribuíveis à leucocitose. A elevação dos glóbulos brancos é consistente com os efeitos farmacodinâmicos do lipegfilgrastim. Deve efetuar-se uma contagem de glóbulos brancos em intervalos regulares durante a terapêutica devido aos efeitos clínicos do lipegfilgrastim e ao potencial para leucocitose. Se as contagens de glóbulos brancos excederem 50 x 109/l depois do valor mínimo antecipado, o lipegfilgrastim deve ser imediatamente descontinuado.

O aumento da atividade hematopoiética da medula óssea em resposta à terapêutica com fator de crescimento foi associado a resultados imagiológicos ósseos positivos e transitórios. Este facto deve ser considerado quando se interpretam resultados imagiológicos do osso.

Doentes com leucemia mieloide ou síndromes mielodisplásicas

O fator de estimulação das colónias de granulócitos pode promover o crescimento de células mieloides e de algumas células não mieloides in vitro.

A segurança e eficácia de Lonquex não foram investigadas em doentes com leucemia mieloide crónica, síndromes mielodisplásicas ou leucemia mieloide aguda secundária; portanto, não deve ser utilizado nestes doentes. Deve ter-se especial cuidado para distinguir o diagnóstico de transformação blástica de uma leucemia mieloide crónica do de uma leucemia mieloide aguda.

Reações adversas esplénicas

Após a administração de lipegfilgrastim, foram notificados casos geralmente assintomáticos de esplenomegalia (ver secção 4.8) e, após a administração de G-CSF ou derivados, foram notificados casos pouco frequentes de rutura esplénica, incluindo casos fatais (ver secção 4.8). Portanto, as dimensões do baço devem ser cuidadosamente monitorizadas (por exemplo, exame clínico, ecografia). Um diagnóstico de rutura esplénica deve ser considerado em doentes que refiram dor abdominal no quadrante superior esquerdo ou dor na extremidade do ombro esquerdo.

Reações adversas pulmonares

Foram notificadas reações adversas pulmonares, em especial pneumonia intersticial, após administração de lipegfilgrastim (ver secção 4.8). Doentes com antecedentes recentes de infiltrados pulmonares ou de pneumonia podem estar em maior risco.

O início de sintomas pulmonares, como tosse, febre e dispneia associados a sinais radiológicos de infiltrados pulmonares e deterioração da função pulmonar juntamente com um aumento da contagem de neutrófilos, podem ser sinais preliminares da Síndrome de Dificuldade Respiratória do Adulto (SDRA) (ver secção 4.8). Nestas circunstâncias, Lonquex deve ser descontinuado de acordo com o critério do médico, e administrado o tratamento apropriado.

Reações adversas vasculares

Foi notificada síndrome de extravasamento capilar sistémico após a administração de G-CSF ou derivados e é caracterizada por hipotensão, hipoalbuminemia, edema e hemoconcentração. Os doentes que desenvolvam sintomas da síndrome de extravasamento capilar sistémico devem ser cuidadosamente monitorizados e receber tratamento sintomático padrão, que pode incluir a necessidade de cuidados intensivos (ver secção 4.8).

Doentes com anemia de células falciformes

Crises falciformes foram associadas à utilização de G-CSF ou derivados em doentes com anemia de células falciformes (ver secção 4.8). Por conseguinte, os médicos devem tomar precauções especiais

quando administram Lonquex em doentes com anemia de células falciformes, monitorizar os parâmetros clínicos apropriados e os resultados laboratoriais e estar atentos à possível associação do lipegfilgrastim a hipertrofia esplénica e a uma crise vasoclusiva.

Hipocaliemia

Pode ocorrer hipocaliemia (ver secção 4.8). Em doentes com maior risco de hipocaliemia devido a doença subjacente ou medicações concomitantes, recomenda-se a monitorização cuidadosa do nível de potássio sérico e a substituição de potássio, se necessário.

Excipientes com efeito conhecido

Este medicamento contém sorbitol. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem utilizar este medicamento.

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por seringa pré-cheia, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Devido à sensibilidade potencial das células mieloides em divisão rápida à quimioterapia citotóxica, Lonquex deve ser administrado aproximadamente 24 horas após a administração de quimioterapia citotóxica. A utilização concomitante de lipegfilgrastim com qualquer medicamento quimioterapêutico não foi avaliada em doentes. Demonstrou-se, em modelos animais, que a administração concomitante de G-CSF e de 5-fluorouracilo (5-FU) ou outros antimetabolitos potenciava a mielossupressão.

A segurança e eficácia de Lonquex não foram investigadas em doentes submetidos a quimioterapia associada a mielossupressão tardia, por exemplo, nitrosureias.

O potencial de interação com o lítio, que também promove a libertação de neutrófilos, não foi especificamente investigado. Não existe evidência de que esta interação possa ser nociva.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Existem dados muito limitados (menos de 300 gravidezes expostas) sobre a utilização de lipegfilgrastim em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de Lonquex durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se o lipegfilgrastim/metabolitos são excretados no leite humano. Não pode ser excluído qualquer risco para os lactentes. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Lonquex.

Fertilidade

Não existem dados disponíveis. Os estudos em animais com G-CSF e derivados não indicam efeitos nefastos no que respeita à fertilidade (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Lonquex sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os efeitos indesejáveis mais frequentes são dores musculosqueléticas. As dores musculosqueléticas são geralmente de intensidade ligeira a moderada, são transitórias e podem ser controladas na maioria dos doentes com analgésicos convencionais.

A Síndrome de Extravasamento Capilar Sistémico, que pode colocar a vida em risco se o tratamento for atrasado, foi notificada sobretudo em doentes com cancro submetidos a quimioterapia após a administração de G-CSF ou derivados (ver secção 4.4 e subsecção “Descrição de reações adversas selecionadas” da secção 4.8).

Lista tabelada de reações adversas

A segurança de lipegfilgrastim foi avaliada com base nos resultados obtidos em estudos clínicos que incluíram 506 doentes e 76 voluntários saudáveis tratados pelo menos uma vez com lipegfilgrastim.

As reações adversas indicadas abaixo na tabela 1 são classificadas de acordo com as Classes de Sistemas de Órgãos. Os grupos de frequência são definidos de acordo com a seguinte convenção: Muito frequentes: ≥ 1/10

Frequentes:

≥ 1/100, < 1/10

Pouco frequentes:

≥ 1/1.000, < 1/100

Raros:

≥ 1/10.000, < 1/1.000

Muito raros:

< 1/10.000

Desconhecido:

não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis.

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 1: Reações adversas

 

 

Classe de sistemas de órgãos

Frequência

Reação adversa

Doenças do sangue e do

Frequentes

Trombocitopenia*

sistema linfático

Pouco frequentes

Leucocitose*, Esplenomegalia*

Doenças do sistema imunitário

Pouco frequentes

Reações de hipersensibilidade*

Doenças do metabolismo e da

Frequentes

Hipocaliemia*

nutrição

 

 

Doenças do sistema nervoso

Frequentes

Cefaleias

Vasculopatias

Desconhecido

Síndrome de extravasamento

 

 

capilar sistémico*

Doenças respiratórias,

Pouco frequentes

Reações adversas pulmonares*

torácicas e do mediastino

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos e

Frequentes

Reações cutâneas*

subcutâneos

Pouco frequentes

Reações no local de injeção*

Afeções musculosqueléticas e

Muito frequentes

Dores musculosqueléticas*

dos tecidos conjuntivos

 

 

Perturbações gerais e

Frequentes

Dor torácica

alterações no local de

 

 

administração

 

 

Exames complementares de

Pouco frequentes

Aumento do nível sanguíneo da

diagnóstico

 

fosfatase alcalina*, aumento do

 

 

nível sanguíneo da

 

 

desidrogenase láctica*

* Ver abaixo a subsecção “Descrição de reações adversas selecionadas”

Descrição de reações adversas selecionadas

Foram notificados casos de trombocitopenia e leucocitose (ver secção 4.4).

Foram notificados casos de esplenomegalia, geralmente assintomáticos (ver secção 4.4).

Podem ocorrer reações de hipersensibilidade como, por exemplo, reações cutâneas alérgicas, urticária, angioedema e reações alérgicas graves.

Foram notificados casos de hipocaliemia (ver secção 4.4).

Foram notificadas reações adversas pulmonares, em especial pneumonia intersticial (ver secção 4.4). Estas reações adversas pulmonares também podem incluir edema pulmonar, infiltrados pulmonares, fibrose pulmonar, insuficiência respiratória ou SDRA (ver secção 4.4).

Podem ocorrer reações cutâneas como, por exemplo, eritema e erupção cutânea.

Podem ocorrer reações no local de injeção, como induração no local de injeção e dor no local de injeção.

As reações adversas mais frequentes são dores musculosqueléticas como dor óssea e mialgia. As dores musculosqueléticas são geralmente de intensidade ligeira a moderada, são transitórias e podem ser controladas na maioria dos doentes com analgésicos convencionais.

Elevações reversíveis, ligeiras a moderadas, da fosfatase alcalina e da desidrogenase láctica podem ocorrer sem efeitos clínicos associados. É muito provável que as elevações da fosfatase alcalina e lactato desidrogenase tenham origem no aumento de neutrófilos.

Certas reações adversas não foram ainda observadas com o lipegfilgrastim, no entanto, são geralmente aceites como sendo atribuíveis ao G-CSF e derivados.

Doenças do sangue e do sistema linfático

-Rutura esplénica incluindo alguns casos fatais (ver secção 4.4)

-Crises falciformes em doentes com anemia de células falciformes (ver secção 4.4).

Vasculopatias

-Síndrome de extravasamento capilar sistémico

Foram notificados casos de síndrome de extravasamento capilar sistémico na fase após comercialização após administração de G-CSF ou derivados. Estes ocorreram geralmente em doentes com doenças malignas avançadas, sépsis, a receber múltiplas medicações de quimioterapia ou durante aférese (ver secção 4.4).

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

-Dermatose neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet)

-Vasculite cutânea

População pediátrica

A experiência em crianças é limitada a um estudo de fase 1 de dose única em 21 doentes pediátricos com 2 a < 18 anos de idade (ver secção 5.1), que não indicou haver uma diferença no perfil de segurança de lipegfilgrastim em crianças quando comparado com o perfil em adultos. Os acontecimentos adversos relacionados com o tratamento foram dores de costas, dor óssea e aumento da contagem de neutrófilos (1 acontecimento para cada).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não existe experiência com a sobredosagem de lipegfilgrastim. No caso de sobredosagem devem ser efetuadas regularmente contagens de glóbulos brancos e plaquetas e as dimensões do baço devem ser cuidadosamente monitorizadas (por exemplo, exame clínico, ecografia).

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Imunoestimulantes, fatores de estimulação de colónias, código ATC: L03AA14

Mecanismo de ação

O lipegfilgrastim é um conjugado covalente de filgrastim com uma molécula de metoxi- polietilenoglicol (PEG) via um ligante carbohidrato constituído por glicina, ácido N-acetilneuramínico e N-acetilgalactosamina. A massa molecular média é de aproximadamente 39 kDa, dos quais aproximadamente 48 % é constituída pela fração proteica. O G-CSF humano é uma glicoproteína que regula a produção e a libertação de neutrófilos funcionais da medula óssea. O filgrastim é um fator metionil recombinante não glicosilado de estimulação das colónias de granulócitos humanos, o G-CSF. O lipegfilgrastim é uma forma de filgrastim de duração sustida devido a uma depuração renal diminuída. O lipegfilgrastim liga-se ao recetor do G-CSF humano como o filgrastim e o pegfilgrastim.

Efeitos farmacodinâmicos

O lipegfilgrastim e o filgrastim induziram, em 24 horas, um aumento acentuado das contagens de neutrófilos no sangue periférico, com aumentos mínimos dos monócitos e/ou linfócitos. Estes resultados sugerem que a fração de lipegfilgrastim do G-CSF confere a atividade prevista para este fator de crescimento: estimulação das células progenitoras hematopoiéticas, diferenciação em células maduras e libertação no sangue periférico. Este efeito inclui não só a linhagem de neutrófilos mas também se estende a outros progenitores de uma linhagem e de múltiplas linhagens e a células estaminais hematopoiéticas pluripotentes. O G-CSF também aumenta as atividades antibacterianas dos neutrófilos incluindo a fagocitose.

Eficácia e segurança clínicas

A posologia de lipegfilgrastim de uma vez por ciclo foi investigada em dois estudos clínicos de referência, aleatorizados, com dupla ocultação, em doentes submetidos a quimioterapia mielossupressora.

O primeiro estudo clínico de referência (fase III) XM22-03 foi um estudo controlado com ativo realizado em 202 doentes com cancro da mama em estadio II-IV que receberam até 4 ciclos de quimioterapia consistindo em doxorrubicina e docetaxel. Os doentes foram aleatorizados numa proporção de 1:1 para receberem 6 mg de lipegfilgrastim ou 6 mg de pegfilgrastim. O estudo demonstrou a não inferioridade de 6 mg de lipegfilgrastim em relação a 6 mg de pegfilgrastim no que respeita ao critério de avaliação primário, ou seja, a duração de neutropenia grave (DNG) no primeiro ciclo de quimioterapia (ver tabela 2).

Tabela 2: DNG, neutropenia grave (NG) e neutropenia febril (NF) no ciclo 1 do Estudo XM22-03 (ITT)

 

Pegfilgrastim 6 mg

 

Lipegfilgrastim 6 mg

 

(n = 101)

 

(n = 101)

DNG

 

 

 

Média ± DP (d)

0,9 ± 0,9

 

0,7 ± 1,0

da média MQ

 

-0,186

IC 95%

 

-0,461 a 0,089

NG

 

 

 

Incidência (%)

51,5

 

43,6

NF

 

 

 

Incidência (%)

3,0

1,0

ITT = População de intenção de tratar (todos os doentes aleatorizados) DP = desvio padrão

d = dias

IC = intervalo de confiança

da média MQ (diferença da média dos mínimos quadrados entre lipegfilgrastim – pegfilgrastim) e IC fora da análise de regressão multivariável de Poisson

O segundo estudo clínico de referência (fase III) XM22-04 foi um estudo controlado com placebo realizado em 375 doentes com cancro do pulmão de células não pequenas que receberam até 4 ciclos de quimioterapia consistindo em cisplatina e etoposido. Os doentes foram aleatorizados numa proporção de 2:1 para receberem 6 mg de lipegfilgrastim ou placebo. Os resultados do estudo estão apresentados na tabela 3. Quando o estudo principal foi concluído, a incidência de morte foi de 7,2 % (placebo) e de 12,5 % (6 mg de lipegfilgrastim) embora, após um período de acompanhamento de 360 dias, a incidência global de morte fosse semelhante entre placebo e lipegfilgrastim (44,8 % e 44,0 %; população de segurança).

Tabela 3: DNG, NG e NF no ciclo 1 do Estudo XM22-04 (ITT)

 

Placebo

 

Lipegfilgrastim 6 mg

 

(n = 125)

 

(n = 250)

NF

 

 

 

Incidência (%)

5,6

 

2,4

IC 95%

 

0,121 a 1,260

valor p

 

0,1151

DNG

 

 

 

Média ± DP (d)

2,3 ± 2,5

 

0,6 ± 1,1

da média MQ

 

-1,661

IC 95%

 

-2,089 a -1,232

valor p

 

< 0,0001

NG

 

 

 

Incidência (%)

59,2

 

32,1

Razão de probabilidade

 

0,325

IC 95%

 

0,206 a 0,512

valor p

 

< 0,0001

da média MQ (diferença da média dos mínimos quadrados entre lipegfilgrastim – placebo), IC e valor p fora da análise de regressão multivariável de Poisson

Razão de probabilidade (lipegfilgrastim/placebo), IC e valor p fora da análise de regressão logística multivariável

Imunogenicidade

Foi realizada uma análise de anticorpos anti-medicamento de 579 doentes e voluntários saudáveis tratados com lipegfilgrastim, de 188 doentes e voluntários saudáveis tratados com pegfilgrastim e de 121 doentes tratados com placebo. Os anticorpos específicos do medicamento que emergiram após o início do tratamento foram detetados em 0,86 % dos indivíduos medicados com lipegfilgrastim, em

1,06 % dos indivíduos medicados com pegfilgrastim e em 1,65% dos indivíduos medicados com placebo. Não foram observados anticorpos neutralizantes contra o lipegfilgrastim.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Lonquex em todos os subgrupos da população pediátrica no tratamento da neutropenia induzida por quimioterapia e na prevenção de neutropenia febril induzida por quimioterapia (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica). Num estudo de fase 1 de 21 crianças entre os 2 e 16 anos de idade com tumores da família de Ewing ou com rabdomiossarcoma, o lipegfilgrastim foi administrado numa dose subcutânea única de 100 μg/kg (até um máximo de 6 mg, que é a dose fixa para adultos) 24 horas após terminar o último tratamento de quimioterapia na semana 1 do regime. A incidência de NF variou de acordo com a idade (desde 14,3 % a 71,4 %), com a frequência mais alta no grupo de idade mais elevada. A utilização de três regimes diferentes de quimioterapia, com efeitos mielossupressores e distribuições etárias variáveis, complicou a comparação da eficácia entre os grupos etários. Ver secção 4.2.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Gerais

Voluntários saudáveis

Em 3 estudos (XM22-01, XM22-05, XM22-06) em voluntários saudáveis, a concentração sanguínea máxima foi atingida após uma mediana de 30 a 36 horas e de uma semivida terminal média que variou aproximadamente entre 32 e 62 horas após uma injeção subcutânea única de 6 mg de lipegfilgrastim.

Após a injeção subcutânea de 6 mg de lipegfilgrastim em três locais diferentes (braço, abdómen e coxa) em voluntários saudáveis, a biodisponibilidade (concentração máxima e área sob a curva [AUC]) foi inferior após a injeção subcutânea na coxa em comparação com a injeção subcutânea no abdómen e no braço. Neste estudo limitado XM22-06, a biodisponibilidade do lipegfilgrastim e as diferenças observadas entre os locais de injeção foram maiores em indivíduos do sexo masculino do que nos do sexo feminino. No entanto, os efeitos farmacodinâmicos foram semelhantes e independentes do sexo e do local de injeção.

Metabolismo

O lipegfilgrastim é metabolizado através de degradação intracelular ou extracelular por enzimas proteolíticas. O lipegfilgrastim é internalizado por neutrófilos (processo não linear) e depois degradado dentro da célula por enzimas proteolíticas endógenas. A via linear é provavelmente devida à degradação proteica extracelular pela elastase de neutrófilos e por outras proteases plasmáticas.

Interações medicamentosas

Dados in vitro indicam que o lipegfilgrastim tem poucos ou nenhuns efeitos diretos mediados pelo sistema imunitário sobre a atividade das CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5. Portanto, é pouco provável que o lipegfilgrastim afete o metabolismo através das enzimas do citocromo P450 humano.

Populações especiais

Doentes oncológicos

Em 2 estudos (XM22-02 e XM22-03), em doentes com cancro da mama submetidos a quimioterapia consistindo em doxorrubicina e docetaxel, as concentrações sanguíneas máximas médias de 227 e 262 ng/ml foram atingidas após tempos medianos até à concentração máxima (tmax) de 44 e 48 horas.

As semividas terminais médias foram de aproximadamente 29 e 31 horas após uma injeção subcutânea única de 6 mg de lipegfilgrastim durante o primeiro ciclo de quimioterapia. Após uma injeção subcutânea única de 6 mg de lipegfilgrastim durante o quarto ciclo, as concentrações sanguíneas máximas foram mais baixas do que as observadas no primeiro ciclo (valores médios de 77 e

111 ng/ml) e foram atingidas após um tmax mediano de 8 horas. As semividas terminais médias no quarto ciclo foram de aproximadamente 39 e 42 horas.

Num estudo (XM22-04) em doentes com cancro do pulmão de células não pequenas submetidos a quimioterapia consistindo em cisplatina e etoposido, as concentrações sanguíneas máximas médias de 317 ng/ml foram atingidas após um tmax mediano de 24 horas e a semivida terminal média foi de aproximadamente 28 horas após uma injeção subcutânea única de 6 mg de lipegfilgrastim durante o primeiro ciclo de quimioterapia. Após uma injeção subcutânea única de 6 mg de lipegfilgrastim durante o quarto ciclo, a concentração sanguínea máxima média de 149 ng/ml foi atingida após um tmax mediano de 8 horas e a semivida terminal média foi de aproximadamente 34 horas.

O lipegfilgrastim parece ser eliminado principalmente por depuração mediada por neutrófilos, que atinge a saturação em doses mais elevadas. Consistente com um mecanismo de depuração por autorregulação, a concentração sérica de lipegfilgrastim diminui lentamente durante o nível mínimo transitório de neutrófilos induzido pela quimioterapia e, rapidamente, após o início da recuperação de neutrófilos (ver figura 1).

Figura 1: Perfil da concentração sérica mediana de lipegfilgrastim e da contagem absoluta de neutrófilos (ANC) mediana em doentes tratados com quimioterapia após uma injeção única de 6 mg de lipegfilgrastim

Concentração sérica mediana delipegfilgrastim (ng/ml)

Lipegfilgrastim

ANC

ANC mediana (x 109 cél.s/l)

Dias de estudo, injeção de lipegfilgrastim ao dia 0

Doentes com compromisso renal ou hepático

Devido ao mecanismo de depuração induzida por neutrófilos, não é de prever que a farmacocinética do lipegfilgrastim seja afetada pelo compromisso renal ou hepático.

Doentes idosos

Os dados limitados em doentes indicam que a farmacocinética do lipegfilgrastim em doentes idosos (65 - 74 anos) é semelhante à observada em doentes mais jovens. Não estão disponíveis dados farmacocinéticos em doentes com ≥ 75 anos de idade.

População pediátrica

Num estudo de fase 1 (ver secção 5.1), que utilizou uma solução de 10 mg/ml para injeção subcutânea, desenvolvida especificamente para os estudos pediátricos, as concentrações sanguíneas máximas

médias (Cmax) foram de 243 ng/ml no grupo de 2 a < 6 anos, de 255 ng/ml no grupo de 6 a < 12 anos e de 224 ng/ml no grupo de 12 a < 18 anos após uma injeção subcutânea única de 100 μg/kg (máximo

de 6 mg) de lipegfilgrastim com o primeiro ciclo de quimioterapia. As concentrações sanguíneas máximas foram atingidas após um tempo mediano (tmax) de, respetivamente, 23,9 horas, 30,0 horas e 95,8 horas. Ver secção 4.2.

Doentes com peso excessivo

Observou-se uma tendência para uma diminuição da exposição ao lipegfilgrastim com o aumento de peso. Isto pode resultar em respostas farmacodinâmicas mais fracas em doentes com mais peso

(> 95 kg). Não se pode excluir uma diminuição consequente da eficácia nestes doentes com base nos dados correntes.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose única e repetida e tolerância local.

Num estudo de toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento em coelhos, observou-se um aumento da incidência de perdas pós-implantação e de abortos em doses altas de lipegfilgrastim, provavelmente devido a um efeito farmacodinâmico exagerado específico do coelho. Não existe evidência de que o lipegfilgrastim seja teratogénico. Estas observações são consistentes com os resultados obtidos com G-CSF e derivados. A informação publicada sobre G-CSF e derivados não revela qualquer evidência de efeitos adversos sobre a fertilidade e desenvolvimento embriofetal em ratos ou de efeitos pré/pós- natais além dos efeitos que estão também relacionados com a toxicidade materna. Existe evidência de que o filgrastim e o pegfilgrastim podem ser transportados a baixos níveis através da placenta em ratos, embora não exista informação relativamente ao lipegfilgrastim. Desconhece-se qual a relevância destas observações para o ser humano.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Ácido acético, glacial

Hidróxido de sódio (para ajuste do pH) Sorbitol (E420)

Polissorbato 20

Água para preparações injetáveis

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3Prazo de validade

2 anos

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C – 8 °C).

Não congelar.

Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Lonquex pode ser retirado do frigorífico e conservado a temperatura inferior a 25 °C durante um período único máximo de até 3 dias. Após ser retirado do frigorífico, o medicamento tem de ser utilizado dentro deste período ou eliminado.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

0,6 ml de solução numa seringa pré-cheia (vidro tipo I) com uma rolha tipo êmbolo [borracha de bromobutilo revestida por poli(etileno-co-tetrafluoroetileno)] e uma agulha de injeção fixa (aço inoxidável, 29G [0,34 mm] ou 27G [0,4 mm] x 12,7 mm [0,5 polegadas]).

Apresentações de 1 seringa pré-cheia com ou sem dispositivo de segurança (que previne a lesão por picada da agulha e a reutilização).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

A solução deve ser visualmente inspecionada antes da utilização. Só devem ser utilizadas soluções límpidas e incolores isentas de partículas.

A solução deve atingir uma temperatura confortável (15 °C - 25 °C) para injeção.

Deve evitar-se uma agitação vigorosa. Uma agitação excessiva pode agregar o lipegfilgrastim, tornando-o biologicamente inativo.

Lonquex não contém conservantes. Devido ao possível risco de contaminação microbiana, as seringas de Lonquex são apenas para utilização única.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

UAB "Sicor Biotech"

Molėtų pl. 5

LT-08409 Vilnius

Lituânia

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/13/856/001

EU/1/13/856/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 27 julho 2013.

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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