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Methylthioninium chloride Proveblue (methylthioninium chloride) – Resumo das características do medicamento - V03AB17

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome do medicamentoMethylthioninium chloride Proveblue
Código ATCV03AB17
Substânciamethylthioninium chloride
FabricanteProvepharm SAS

1.NOME DO MEDICAMENTO

Cloreto de metiltionina Proveblue 5 mg/ml solução injectável

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml de solução contém 5 mg de cloreto de metiltionina.

Cada ampola de 10 ml contém 50 mg de cloreto de metiltionina.

Cada ampola de 2 ml contém 10 mg de cloreto de metiltionina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Solução injectável (injectável)

Solução límpida azul-escura, com um intervalo de pH de 3,0 a 4,5

A osmolalidade situa-se habitualmente entre 10 e 15 mOsm/kg.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático agudo de meta-hemoglobinemia induzida por medicamentos e produtos químicos.

Cloreto de metiltionina Proveblue é indicado em adultos, crianças e adolescentes com 0 a 17 anos de idade.

4.2Posologia e modo de administração

Cloreto de metiltionina Proveblue destina-se a ser administrado por um profissional de saúde.

Posologia

Adultos

A dose habitual é de 1 a 2 mg por kg de peso corporal, ou seja, 0,2 a 0,4 ml por kg de peso corporal, administrados ao longo de um período de 5 minutos.

No caso de sintomas persistentes ou recorrentes, ou se os níveis de meta-hemoglobina permanecerem significativamente mais elevados do que o intervalo clínico normal, pode ser administrada outra dose (1 a 2 mg/kg de peso corporal, ou seja, 0,2 a 0,4 ml/kg de peso corporal), uma hora após a primeira dose.

Normalmente, o tratamento não ultrapassa um dia.

A dose cumulativa máxima recomendada durante o período do tratamento é de 7 mg/kg, não devendo ser excedida, dado que a administração de Cloreto de metiltionina em doses superiores à dose máxima pode causar meta-hemoglobinemia em doentes sensíveis.

Nos casos de meta-hemoglobinemia induzida por anilina ou dapsona, a dose cumulativa máxima recomendada durante o período do tratamento é de 4 mg/kg (ver secção 4.4).

Os dados disponíveis são demasiado limitados para apoiar a recomendação da dose por perfusão contínua.

Populações especiais

Idosos

Não é necessário ajuste da dose.

Compromisso renal

Cloreto de metiltionina deve ser utilizado com precaução em doentes com doença renal moderada a grave, já que os dados disponíveis são limitados e o cloreto de metiltionina é eliminado predominantemente através dos rins. Podem ser necessárias doses mais baixas (< 1 mg/kg).

Afecção hepática

Não existe experiência de utilização em doentes com afecção hepática grave.

População pediátrica

Lactentes com mais de 3 meses, crianças e adolescentes: mesma posologia que nos adultos.

Lactentes com 3 meses de idade ou menos e recém-nascidos:

A dose recomendada é de 0,3 a 0,5 mg/kg de peso corporal, ou seja, 0,06 a 0,1 ml/kg de peso corporal, administrados ao longo de um período de 5 minutos.

No caso de sintomas persistentes ou recorrentes, ou se os níveis de meta-hemoglobina permanecerem significativamente superiores ao intervalo clínico normal, pode ser administrada uma outra dose (0,3 a 0,5 mg/kg de peso corporal, ou seja, 0,06 a 0,1 ml/kg de peso corporal), uma hora após a primeira dose (ver informações de segurança importantes na secção 4.4).

Normalmente, o tratamento não ultrapassa um dia.

Modo de administração

Para via intravenosa.

Cloreto de metiltionina Proveblue é hipotónico e pode ser diluído numa solução injectável de 50 ml de glucose, numa concentração de 50 mg/ml (5%), para evitar a dor local, em particular na população pediátrica.

Tem de ser injectado muito lentamente, ao longo de um período de 5 minutos. Não pode ser administrado por via subcutânea ou injeção intratecal.

Para instruções acerca da manipulação e diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer outro corante tiazídico;

Doentes com défice de glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), devido ao risco de anemia hemolítica;

Doentes com meta-hemoglobinemia induzida por nitrito durante o tratamento de envenenamento por cianeto;

Doentes com meta-hemoglobinemia devida a envenenamento por clorato;

Deficiência em NADPH (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato) redutase.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Geral

Cloreto de metiltionina Proveblue tem de ser injectado muito lentamente, ao longo de um período de 5 minutos, de modo a impedir que concentrações locais elevadas do composto produzam ainda mais meta-hemoglobina.

O medicamento confere uma coloração azul-esverdeada à urina e fezes, bem como uma coloração azul à pele, o que pode dificultar um diagnóstico de cianose.

Em doentes com meta-hemoglobinemia induzida por anilina, podem ser necessárias doses repetidas de cloreto de metiltionina. Deve proceder-se com precaução durante o tratamento com cloreto de metiltionina, dado este poder exacerbar a formação de corpos de Heinz e a anemia hemolítica. Por conseguinte, devem ser consideradas doses mais baixas e a dose cumulativa total não deve ultrapassar 4 mg/kg.

Cloreto de metiltionina Proveblue pode exacerbar a anemia hemolítica induzida por dapsona, devido à formação de hidroxilamina, um metabolito reactivo da dapsona, o qual oxida a hemoglobina. Em doentes com meta-hemoglobinemia induzida por dapsona, recomenda-se que não seja excedida uma dose cumulativa de 4 mg/kg durante o tratamento.

Nos casos de suspeita de meta-hemoglobinemia, é aconselhável verificar a saturação de oxigénio por co-oximetria, quando disponível, dado que a oximetria de pulso pode apresentar uma estimativa falsa da saturação de oxigénio durante a administração de cloreto de metiltionina.

Os anestesistas devem manter uma vigilância cuidadosa em relação à meta-hemoglobinemia em doentes a receber terapêutica com dapsona e da interferência do BIS (Índice Biespectral) com a administração de Cloreto de metiltionina Proveblue.

O electrocardiograma (ECG) e a tensão arterial devem ser monitorizados durante e após o tratamento com Cloreto de metiltionina Proveblue, dado a hipotensão e a arritmia cardíaca constituírem potenciais reações adversas (ver secção 4.8).

A ausência de resposta ao cloreto de metiltionina sugere deficiência de citocromo b5 redutase, deficiência em glucose-6-fosfato desidrogenase ou sulfemoglobinemia. Devem ser consideradas opções de tratamento alternativas.

Doentes com hiperglicemia ou diabetes mellitus

Caso seja diluído numa solução injectável de glucose de 50 mg/ml (5%), o cloreto de metiltionina deve ser utilizado com precaução em doentes com hiperglicemia ou diabetes mellitus, dado estas condições poderem ser exacerbadas pela solução de glucose.

População pediátrica

Deve proceder-se com a máxima precaução durante a administração do medicamento a recém-nascidos e crianças com menos de 3 meses de idade, devido às baixas concentrações de NADPH-meta- hemoglobina redutase necessárias para reduzir a meta-hemoglobina a hemoglobina, o que torna estas crianças mais sensíveis à meta-hemoglobinemia causada por doses elevadas de cloreto de metiltionina.

4.5Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

O cloreto de metiltionina deve ser evitado em doentes que estejam a receber medicamentos que melhorem a transmissão serotonérgica, incluindo ISRSs (inibidores selectivos da recaptação da serotonina), bupropiona, buspirona, clomipramina, mirtazapina e venlafaxina. Se a administração intravenosa de cloreto de metiltionina não puder ser evitada em doentes tratados com medicamentos

serotonérgicos, deve escolher-se a dose mais baixa possível e o doente deve ser observado de perto, para detecção de efeitos a nível do sistema nervoso central (SNC), até 4 horas após a administração.

O cloreto de metiltionina é um inibidor in vitro da CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4/5. As consequências clínicas de aumentos nas concentrações plasmáticas de fármacos coadministrados que sejam substratos sensíveis da CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A não podem ser excluídas.

O cloreto de metiltionina in vitro da CYP1A2. A consequência clínica é desconhecida.

A administração de Cloreto de metiltionina Proveblue tem o potencial para aumentar ou diminuir, de forma transiente, a eliminação de fármacos primariamente metabolizados por estas enzimas. As consequências clínicas são, porém, consideradas mínimas, dado que Cloreto de metiltionina Proveblue é frequente utilizado uma única vez e num contexto de urgência aguda.

O cloreto de metiltionina é um inibidor potente dos transportadores OCT2, MATE1 e MATE2-K. As consequências clínicas da inibição são desconhecidas, A administração de cloreto de metiltionina Proveblue tem o potencial de aumentar transitoriamente a exposição a fármacos primariamente

eliminados por transporte renal envolvendo a via OCT2/MATE, incluindo a cimetidina, a metformina e o aciclovir.

O cloreto de metiltionina é um substrato da glicoproteína-P (gp-P). As consequências clínicas são consideradas como sendo provavelmente mínimas, devido à dose transiente e única que é normalmente administrada no contexto de urgência.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de cloreto de metiltionina em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Cloreto de metiltionina Proveblue não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que tal seja claramente necessário como, por exemplo, em caso de meta- hemoglobinemia potencialmente fatal.

Amamentação

Desconhece-se se o cloreto de metiltionina é excretado no leite materno humano. A excreção de cloreto de metiltionina no leite não foi estudada em animais. O risco para o lactente não pode ser excluído. Com base em dados cinéticos, a amamentação deve ser interrompida por um período até 8 dias após o tratamento com Cloreto de metiltionina Proveblue.

Fertilidade

In vitro, o cloreto de metiltionina revelou reduzir a motilidade do esperma humano de uma forma dependente da dose.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Cloreto de metiltionina exerce uma influência moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. De facto, a capacidade de conduzir pode ser afectada devido a um estado de confusão, tonturas e possíveis perturbações oculares.

No entanto, o risco é limitado, dado que o medicamento se destina apenas a administração aguda em situações de emergência hospitalar.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas durante os ensaios clínicos são tonturas, paraestesia, disgeusia, náuseas, alteração da cor da pele, cromatúria, sudorese, dor no local da injeção e dor nas extremidades.

A injeção intravenosa de cloreto de metiltionina causou, ocasionalmente, hipotensão e arritmias cardíacas, podendo tais perturbações revelar-se fatais em casos raros.

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas indicadas na tabela seguinte ocorrem em adultos, crianças e adolescentes (dos 0 aos 17 anos de idade) após a administração intravenosa (excepto no caso de hiperbilirrubinemia, descrita apenas em lactentes). As frequências são desconhecidas (não podem ser calculadas a partir

dos dados disponíveis). Quando indicado, a frequência baseia-se numa amostra de tamanho reduzido.

Classe de sistemas de órgãos

Reações adversas

Frequência

Doenças do sangue e do sistema

Meta-hemoglobinemia,

Desconhecida

linfático

Hiperbilirrubinemia1

Desconhecida

 

Anemia hemolítica

Desconhecida

Doenças do sistema imunitário

Reações anafilácticas

Desconhecida

Perturbações do foro psiquiátrico

Estado de confusão

Desconhecida

 

Agitação

Desconhecida

Doenças do sistema nervoso

Tonturas

Muito frequente

 

Cefaleias

Frequente

 

Ansiedade

Frequente

 

Tremores

Desconhecida

 

Febre

Desconhecida

 

Afasia

Desconhecida

 

Paraestesia

Muito frequente

 

Disgeusia

Muito frequente

Afecções oculares

Midríase

Desconhecida

Cardiopatias

Arritmia cardíaca

Desconhecida

 

Taquicardia

Desconhecida

Vasculopatias

Hipertensão

Desconhecida

 

Hipotensão

Desconhecida

Doenças respiratórias, torácicas e

Dispneia

Desconhecida

do mediastino

Taquipneia

Desconhecida

 

 

Hipóxia

Desconhecida

Doenças gastrointestinais

Náuseas

Muito frequente

 

Vómitos

Frequente

 

Dor abdominal

Frequente

 

Descoloração das fezes (azul-

Desconhecida

 

esverdeadas)

 

Afecções dos tecidos cutâneos e

Descoloração da pele (azul)

Muito frequente

subcutâneos

Sudorese

Muito frequente

 

 

Urticária

Desconhecida

Doenças renais e urinárias

Cromatúria (urina azul-

Muito frequente

 

esverdeada)

 

Perturbações gerais e alterações

Dor torácica

Frequente

no local de administração

Necrose do tecido no local da

Desconhecida

 

 

injeção

 

 

Dor no local da injeção

Frequente

Exames complementares de

Decréscimo da hemoglobina

Desconhecida

diagnóstico

 

 

Afeções musculosqueléticas e

Dor nas extremidades

Muito frequente

dos tecidos conjuntivos

 

 

1 Notificada apenas em lactentes

 

 

População pediátrica

As reações adversas são as mesmas que em adultos (excepto no caso de hiperbilirrubinemia, descrita apenas em lactentes).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Pessoas sem meta-hemoglobinemia

A administração de doses intravenosas elevadas (≥ 7 mg/kg) de Cloreto de metiltionina Proveblue em pessoas sem meta-hemoglobinemia induz náuseas e vómitos, sensação de aperto no peito, dor torácica, taquicardia, apreensão, sudação intensa, tremores, midríase, coloração azul-esverdeada da urina, coloração azul da pele e membranas mucosas, dor abdominal, tonturas, parestesia, cefaleias, confusão, hipertensão, meta-hemoglobinemia ligeira (até 7%) e alterações a nível do electrocardiograma (aplanamento ou inversão da onda T). Geralmente, estes efeitos desaparecem no prazo de 2 a 12 horas após a injeção.

Pessoas com meta-hemoglobinemia

Doses cumulativas de cloreto de metiltionina podem dar origem a dispneia e taquipneia, presumivelmente relacionadas com a redução do oxigénio disponível causada pela meta-hemoglobinemia, dor torácica, tremores, cianose e anemia hemolítica.

Também foi descrita anemia hemolítica em casos de sobredosagem grave (20 a 30 mg/kg) em lactentes e adultos com meta-hemoglobinemia causada por anilina ou cloratos. Pode ser utilizada hemodiálise em doentes com hemólise grave.

População pediátrica

Foi observada hiperbilirrubinemia em lactentes após a administração de 20 mg/kg de cloreto de metiltionina.

Ocorreu a morte de 2 lactentes após a administração de 20 mg/kg de cloreto de metiltionina. Ambos os lactentes apresentavam circunstâncias médicas complexas e o cloreto de metiltionina foi apenas parcialmente responsável pelas mortes.

O doente deve ser mantido sob observação, devendo ser monitorizado o nível de meta-hemoglobina e tomadas as medidas de suporte adequadas consoante o necessário.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: todos os outros produtos terapêuticos, antídotos, código ATC: V03AB17

In vivo, em baixas concentrações, o cloreto de metiltionina acelera a conversão de meta-hemoglobina em hemoglobina.

Cloreto de metiltionina Proveblue demonstrou causar coloração selectiva de tecidos. A sua utilização na cirurgia das paratiróides (não indicada) induziu reações adversas sobre o SNC, quando administrado concomitantemente com medicamentos serotonérgicos (ver secção 4.5).

População pediátrica

A eficácia do cloreto de metiltionina para o tratamento de meta-hemoglobinemia na população pediátrica foi demonstrada em dois estudos retrospectivos e num ensaio clínico aberto e aleatorizado. Estão também disponíveis na literatura relatórios de casos de eficácia.

Consultar na secção 4.4 informações de segurança importantes.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Após a administração intravenosa, Cloreto de metiltionina Proveblue é rapidamente absorvido pelos tecidos. Também é bem absorvido por via oral. A maior parte da dose é excretada na urina, normalmente sob a forma de cloreto de leucometiltionina.

A semivida terminal estimada do cloreto de metiltionina após administração intravenosa é de 26,7 horas.

O Cloreto de metiltionina Proveblue não é um indutor in vitro da CYP2B6 e CYP3A4.

O Cloreto de metiltionina Proveblue é um inibidor in vitro da gp-P.

O Cloreto de metiltionina Proveblue não um substrato in vitro de BCRP ou OCT2 e não é um inibidor in vitro de BCRP, OAT1 ou OAT3.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade de dose repetida

Estudos de toxicidade de dose repetida realizados durante um mês em cães não revelaram quaisquer efeitos tóxicos macroscópicos.

As reações adversas, observadas após a exposição a níveis semelhantes aos níveis de exposição clínica e com possível relevância para a utilização clínica foram anemia regenerativa moderada com aumento da contagem média de plaquetas e dos níveis de fibrinogénio, um aumento mínimo dos valores médios de bilirrubina total no sangue e uma maior incidência de níveis moderados de bilirrubina na urina.

Genotoxicidade

O cloreto de metiltionina revelou-se mutagénico em ensaios de mutação genética realizados com bactérias e células de linfoma de ratinhos, mas, num ensaio in vivo de micronúcleos de ratinho, não demonstrou ser mutagénico quando administrado por via intravenosa na dose de 62 mg/kg.

Carcinogenicidade

O cloreto de metiltionina revelou alguns indícios de actividade carcinogénica em ratinhos e ratos machos. Observaram-se indícios ambíguos de actividade carcinogénica em ratinhos fêmeas. Não se observaram indícios de actividade carcinogénica em ratos fêmeas.

Toxicidade reprodutiva

In vitro, o cloreto de metiltionina revelou reduzir a motilidade do esperma humano de uma forma dependente da dose. Também demonstrou inibir o crescimento de embriões de ratinhos de duas células de cultura, bem como a produção de progesterona em células lúteas humanas de cultura.

Em ratos e coelhos, foram referidos efeitos teratogénicos, com toxicidade fetal e materna. Em ratos, observou-se o aumento das taxas de reabsorção.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Água para preparações injectáveis

6.2Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6. Ele não deve especialmente ser misturado com uma solução injectável de 9 mg/ml (0,9%) de cloreto de sódio, dado ter sido demonstrado que o cloreto reduz a solubilidade do cloreto de metiltionina.

6.3Prazo de validade

3 anos

Após a abertura ou diluição: Do ponto de vista microbiológico, a menos que o método de abertura/diluição exclua o risco de contaminação microbiana, o medicamento deve ser utilizado de imediato. Se não for utilizado imediatamente, os tempos e as condições de armazenamento depois de aberto e antes da utilização são da responsabilidade do utilizador.

6.4Precauções especiais de conservação

Não refrigerar ou congelar.

Manter a ampola dentro da embalagem original para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após diluição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Ampolas de vidro do Tipo I.

Cada caixa contém uma bandeja com 5 ampolas de 10 ml.

Cada caixa contém uma bandeja com 5 ou 20 ampolas de 2 ml.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Exclusivamente para uma única utilização.

Cloreto de metiltionina Proveblue pode ser diluído numa solução injectável de 50 ml de glucose, com uma concentração de 50 mg/ml (5%), para evitar a dor local, em particular na população pediátrica. Antes da administração, recomenda-se que sejam inspeccionadas as soluções parentéricas, de modo a verificar se estão isentas de partículas. Não utilizar Cloreto de metiltionina Proveblue se a solução se apresentar descolorada, turva, densa ou com formação de precipitado ou partículas.

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

PROVEPHARM SAS

22 rue Marc Donadille, 13013 Marseille, França

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/11/682/001

EU/1/11/682/002

EU/1/11/682/003

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 6 maio 2011

Data da última renovação: 8 fevereiro 2016

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

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