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Onbrez Breezhaler (indacaterol maleate) – Resumo das características do medicamento - R03AC18

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome do medicamentoOnbrez Breezhaler
Código ATCR03AC18
Substânciaindacaterol maleate
FabricanteNovartis Europharm Ltd.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Onbrez Breezhaler 150 microgramas pó para inalação, cápsulas

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém maleato de indacaterol equivalente a 150 microgramas de indacaterol.

A dose libertada pelo bocal do inalador é maleato de indacaterol equivalente a 120 microgramas de indacaterol.

Excipiente com efeito conhecido:

Cada cápsula contém 24,8 mg de lactose.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó para inalação, cápsula.

Cápsulas transparentes (incolores) contendo um pó branco, com “IDL 150” impresso em preto acima de uma barra preta e o logótipo da companhia () impresso em preto sob a barra preta.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Onbrez Breezhaler é indicado como tratamento broncodilatador de manutenção da obstrução das vias aéreas em doentes adultos com doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC).

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

A dose recomendada é a inalação do conteúdo de uma cápsula de 150 microgramas uma vez por dia, usando o inalador Onbrez Breezhaler. A dose apenas deve ser aumentada mediante indicação médica.

A inalação do conteúdo de uma cápsula de 300 microgramas uma vez por dia, usando o inalador Onbrez Breezhaler demonstrou proporcionar benefício clínico adicional no que respeita à dispneia, particularmente em doentes com DPOC grave. A dose máxima é de 300 microgramas uma vez por dia.

Onbrez Breezhaler deve ser administrado à mesma hora todos os dias.

Se for omitida uma dose, a próxima dose dose deve ser tomada à hora habitual no dia seguinte.

Populações especiais População idosa

A concentração plamática maxima e a exposição sistémica global aumentam com a idade mas não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes idosos.

Compromisso da função hepática

Não é necessário ajuste de dose para doentes com compromisso ligeiro a moderado da função hepática. Não estão disponíveis dados para a utilização de Onbrez Breezhaler em doentes com compromisso grave da função hepática.

Compromisso da função renal

Não é necessário ajuste de dose para doentes com compromisso da função renal.

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Onbrez Breezhaler na população pediátrica (menos de 18 anos).

Modo de administração

Apenas para utilização por via inalatória. As cápsulas de Onbrez Breezhaler não devem ser engolidas.

As cápsulas apenas devem ser removidas do blister imediatamente antes da utilização.

As cápsulas apenas devem ser administradas usando o inalador Onbrez Breezhaler (see secção 6.6). Deve ser usado o inalador Onbrez Breezhaler fornecido com cada nova prescrição.

Os doentes devem ser instruídos sobre como administrar o medicamento corretamente. Os doentes que não sentiram melhorias na respiração devem ser questionados se estão a engolir o medicamento em vez de o inalar.

Para instruções acerca da utilização do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos outros excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Asma

Onbrez Breezhaler é um agonista beta2-adrenérgico de longa duração, que em monoterapia está indicado na DPOC e não deve ser usado na asma devido à ausência de dados sobre resultados de longa duração na asma.

Os agonistas beta2-adrenérgicos de longa duração podem aumentar o risco de acontecimentos adversos graves relacionados com a asma, incluindo mortes relacionadas com a asma, quando utilizados no tratamento da asma.

Hipersensibilidade

Foram notificadas reações de hipersensibilidade imediata após a administração de Onbrez Breezhaler. Se ocorrerem sinais sugestivos de reações alérgicas (em particular, dificuldades em respirar ou engolir, inchaço da língua, lábios e face, urticária, rash cutâneo), Onbrez Breezhaler deve ser descontinuado e ser instituída terapêutica alternativa.

Broncospasmo paradoxal

Tal como outras terapêuticas inalatórias, a administração de Onbrez Breezhaler pode resultar em broncospasmo paradoxal que pode por em risco a vida. Se ocorrer broncospasmo paradoxal, Onbrez Breezhaler deve ser descontinuado imediatamente e substituído por terapêutica alternativa.

Agravamento da doença

Onbrez Breezhaler não está indicado para o tratamento de episódios agudos de broncospasmo, i.e. como terapêutica de recurso. Em caso de deterioração da DPOC durante o tratamento com Onbrez Breezhaler, deve ser efetuada uma reavaliação do doente e do regime de tratamento da DPOC. Não é apropriado um aumento da dose diária de Onbrez Breezhaler para além da dose máxima de

300 microgramas.

Efeitos sistémicos

Ainda que usualmente não tenham sido observados efeitos clinicamente relevantes no sistema cardiovascular após administração de Onbrez Breezhaler nas doses recomendadas, tal como com outros agonistas beta2-adrenérgicos, o indacaterol deve ser usado com precaução em doentes com perturbações cardiovasculares (doença arterial coronária, enfarte agudo do miocárdio, arritmias cardíacas, hipertensão), em doentes com perturbações convulsivas ou tirotoxicose e em doentes com resposta aumentada aos agonistas beta2-adrenérgicos.

Efeitos cardiovasculares

Tal como outros agonistas beta2-adrenérgicos, o indacaterol pode causar efeitos cardiovasculares clinicamente significativos em alguns doentes, evidenciados por aumento da frequência cardíaca, pressão arterial e/ou sintomas. Caso ocorram estes efeitos, pode ser necessário descontinuar o tratamento. Adicionalmente, está descrito que os agonistas beta-adrenérgicos podem causar alterações no eletrocardiograma (ECG), tais como aplanamento da onda T, prolongamento do intervalo QT e depressão do segmento ST, ainda que não seja conhecido o significado clínico destas observações. Deste modo, os agonistas beta2-adrenérgicos de longa duração, como o Onbrez Breezhaler, devem ser utilizados com precaução em doentes com prolongamento do intervalo QT conhecido ou suspeito ou tratados com medicamentos que afetam o intervalo QT.

Não foram obervados efeitos clinicamente relevantes no prolongamento do intervalo QTc em estudos clínicos com Onbrez Breezhaler nas doses terapêuticas recomendadas (ver secção 5.1).

Hipocaliemia

Os agonistas beta2-adrenérgicos podem produzir hipocaliemia significativa em alguns doentes, o que potencialmente pode levar a reações adversas cardiovasculares. A diminuição do potássio sérico é usualmente transitória, não requerendo suplementação. Em doentes com DPOC grave, a hipocaliemia pode ser potenciada pela hipoxia e pela terapêutica concomitante (ver secção 4.5), o que pode aumentar a suscetibilidade a arritmias cardíacas.

Hiperglicemia

A inalação de doses elevadas de agonistas beta2-adrenérgicos pode produzir aumento da glucose plasmática. Ao iniciar o tratamento com Onbrez Breezhaler, a glucose plasmática deve ser monitorizada cuidadosamente em doentes diabéticos.

Durante os estudos clínicos, alterações clinicamente notáveis dos níveis de glucose sérica foram geralmente mais frequentes em 1-2% com Onbrez Breezhaler nas doses recomendadas do que com placebo. Onbrez Breezhaler não foi estudado em doentes com diabetes mellitus que não estava bem controlada.

Excipientes

As cápsulas contêm lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Medicamentos simpaticomiméticos

A administração concomitante de outros medicamentos simpaticomiméticos (isoladamente ou como parte de terapêutica de associação) pode potenciar reações adversas a Onbrez Breezhaler.

Onbrez Breezhaler não deve ser usado conjuntamente com outros agonistas beta2-adrenérgicos de longa duração ou medicamentos contendo agonistas beta2-adrenérgicos de longa duração.

Tratamento hipocaliémico

O tratamento hipocaliémico concomitante com derivados da metilxantina, corticosteroides ou diuréticos não-poupadores de potássio pode potenciar o possível efeito hipocaliémico dos agonistas beta2-adrenérgicos, pelo que é necessária precaução (ver secção 4.4).

Bloqueadores beta-adrenérgicos

Os bloqueadores beta-adrenérgicos e os agonistas beta2-adrenérgicos podem enfraquecer ou antagonizar o efeito de cada um deles quando administrados concomitantemente. Assim, o indacaterol não deve ser administrado conjuntamente com bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo colírios) exceto se existirem razões imperiosas para a sua utilização. Caso seja necessário, devem ser preferidos bloqueadores beta-adrenérgicos cardioselectivos, ainda que estes devam ser administrados com precaução.

Interações metabólicas e de transportadores

A inibição dos principais contribuidores para a depuração do indacaterol, CYP3A4 e glicoproteína P (P-gp) aumenta a exposição sistémica do indacaterol até duas vezes. A magnitude do aumento de exposição devido a interações não levanta quaisquer preocupações de segurança dada a experiência de segurança do tratamento com Onbrez Breezhaler em estudos clínicos com duração de até um ano, com doses até duas vezes a dose terapêutica máxima recomendada.

O indacaterol não demonstrou causar interações com medicamentos administrados concomitantemente. Investigações in vitro indicaram que o potencial para o indacaterol causar interações metabólicas com medicamentos com os níveis de exposição sistémica atingidos na prática clínica é desprezível.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados disponíveis sobre a utilização de indacaterol em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva em exposições clinicamente relevantes (ver seção 5.3). Tal como outros agonistas beta2-adrenérgicos, o indacaterol pode inibir o trabalho de parto devido ao efeito relaxante no músculo liso uterino. Onbrez Breezhaler apenas deve ser usado durante a gravidez se os benefícios esperados compensarem os potenciais riscos.

Amamentação

Desconhece-se se o indacaterol/metabolitos são excretados no leite humano. Os dados farmacocinéticos/toxicológicos disponíveis em animais mostraram excreção de indacaterol/metabolitos no leite (ver secção 5.3). Não pode ser excluído qualquer risco para a criança a ser amamentada. Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com Onbrez Breezhaler tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Foi observada uma diminuição da taxa de gravidezes em ratos. No entanto, é considerado improvável que o indacaterol vá afetar a capacidade reprodutiva ou a fertilidade em humanos após a inalação da dose máxima recomendada (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Onbrez Breezhaler sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentes com as doses recomendadas foram nasofaringite (14,3%), infeções do trato respiratório superior (14,2%), tosse (8,2%), cefaleias (3,7%) e espasmos musculares (3,5%). Estas foram na grande maioria ligeiras ou moderadas e tornaram-se menos frequentes com a continuação do tratamento.

Nas doses recomendadas, o perfil de reações adversas de Onbrez Breezhaler em doentes com DPOC mostrou efeitos sistémicos clinicamente insignificantes de estimulação beta2-adrenérgica. As alterações da média da frequência cardíaca foram inferiores a um batimento por minuto e casos de taquicardia foram pouco frequentes e notificados numa taxa similar à do tratamento com placebo. Não foram detetáveis prolongamentos QTcF relevantes em comparação com o placebo. A frequência de intervalos QTcF notáveis [i.e. >450 ms (homens) e >470 ms (mulheres)] e relatos de hipocaliemia foram semelhantes ao placebo. A média das alterações máximas na glucose sérica foi semelhante entre Onbrez Breezhaler e o placebo.

Resumo tabelado de reações adversas

O programa de desenvolvimento clínico de Fase III de Onbrez Breezhaler incluiu doentes com um diagnóstico clínico de DPOC moderada a grave. 4.764 doentes foram expostos ao indacaterol por um período até um ano, com doses até duas vezes a dose máxima recomendada. Destes doentes,

2.611 estiveram em tratamento com 150 microgramas uma vez por dia e 1.157 com 300 microgramas uma vez por dia. Aproximadamente 41% dos doentes tinha DPOC grave. A idade média dos doentes foi de 64 anos, com 48% dos doentes tendo 65 anos ou mais, e a maioria (80%) era Caucasiana.

As reações adversas da Tabela 1 estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA, na base de dados de segurança de DPOC. Dentro de cada classe de sistema de orgãos, as reações adversas apresentam-se em categorias de frequência por ordem decrescente de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 1 Reações adversas

Reações adversas

Categoria de

 

frequência

Infeções e infestações

 

Infeção do trato respiratório superior

Frequentes

Nasofaringite

Frequentes

Sinusite

Frequentes

Doenças do sistema imunitário

 

Hipersensibilidade1

Pouco frequentes

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Diabetes mellitus e hiperglicemia

Pouco frequentes

Doenças do sistema nervoso

 

Cefaleias

Frequentes

Tonturas

Frequentes

Parestesias

Pouco frequentes

 

Cardiopatias

 

Doença cardíaca isquémica

Pouco frequentes

Fibrilhação atrial

Pouco frequentes

Palpitações

Pouco frequentes

Taquicardia

Pouco frequentes

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

Tosse

Frequentes

Dor orofaríngea, incluindo irritação da garganta

Frequentes

Rinorreia

Frequentes

Broncospasmo paradoxal

Pouco frequentes

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Prurido/exantema

Pouco frequentes

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

 

Espasmos musculares

Frequentes

Mialgias

Pouco frequentes

Dor musculosquelética

Pouco frequentes

Perturbações gerais e alterações no local de administração

 

Dor torácica não cardíaca

Frequentes

Edema periférico

Frequentes

1 Foram recebidas notificações de hipersensibilidade em associação com a utilização de Onbrez Breezhaler durante a experiência pós-comercialização. Estas foram notificadas voluntariamente, a partir de uma população de dimensão incerta pelo que não é sempre possível estimar de forma fiável a frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento. Assim, a frequência foi calculada a partir da experiência de ensaios clínicos.

Com 600 mg uma vez por dia, o perfil de segurança de Onbrez Breezhaler foi globalmente semelhante ao observado com as doses recomendadas. Uma reação adversa adicional foi tremor (frequente).

Descrição de reações adversas selecionadas

Em estudos clínicos de Fase III, os profissionais de saúde observaram durante as visitas que, em média 17-20% dos doentes tiveram tosse esporádica que ocorreu habitualmente nos 15 segundos após a inalação e que tipicamente durou 5 segundos (cerca de 10 segundos em fumadores atuais). A tosse foi observada com uma frequência mais elevada em doentes do sexo feminino do que masculino, e em fumadores atuais do que em antigos fumadores. Esta tosse sentida após a inalação não levou a que qualquer doente descontinuasse o estudo com as doses recomendadas (a tosse é um sintoma na DPOC e apenas 8,2% dos doentes comunicaram a tosse como um efeito indesejável). Não existe evidência de que a tosse sentida após a inalação esteja associada com broncospasmo, exacerbações, deteriorações da doença ou perda de eficácia.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Doses únicas de 10 vezes a dose terapêutica máxima recomendada foram associadas a um aumento moderado da frequência cardíaca, pressão arterial sistólica e intervalo QT, em doentes com DPOC.

É provável que uma sobredosagem de indacaterol cause efeitos marcados típicos dos estimulantes beta2-adrenérgicos, i.e. taquicardia, tremor, palpitações, cefaleias, náuseas, vómitos, sonolência, arritmias ventriculares, acidose metabólica, hipocaliemia e hiperglicemia.

Está indicado tratamento de suporte e sintomático. Em casos graves, os doentes devem ser hospitalizados. A utilização de bloqueadores beta cardioselectivos pode ser considerada, mas apenas sob supervisão médica e com extrema precaução, uma vez que a utilização de bloqueadores beta- adrenérgicos pode provocar broncospasmo.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Fármacos para doenças respiratórias obstrutivas, agonistas seletivos dos recetores adrenérgicos beta2 código ATC: R03AC18

Mecanismo de ação

Os efeitos farmacológicos dos agonistas dos adrenoreceptores beta2-são atribuíveis, pelo menos em parte, à estimulação da adenil cilclase intracelular, a enzima que catalisa a conversão da adenosina trifosfato (ATP) em 3’,5’-adenosina monofosfato cíclico (monofosfato cíclico). Níveis aumentados de AMP cíclico causam relaxamento do músculo liso brônquico. Estudos in vitro demonstraram que o indacaterol, um agonista beta2-adrenérgico de longa duração, tem uma atividade agonista nos recetores beta2 mais de 24 vezes superior comparativamente com os recetores beta1 e uma atividade agonista 20 vezes superior comparativamente com os recetores beta3.

Quando inalado, o indacaterol atua localmente no pulmão como broncodilatador. O indacaterol é um agonista parcial dos recetores beta2-adrenérgicos humanos com potência nanomolar. Em brônquio humano isolado, o indacaterol tem um rápido início de ação e uma longa duração de ação.

Ainda que os recetores beta2 sejam os recetores adrenérgicos predominantes no músculo liso brônquico e os recetores beta1 sejam os recetores predominantes no coração humano, existem também recetores beta2-adrenérgicos no coração humano, compreendendo 10-50% dos recetores adrenérgicos totais. A função precisa dos recetores beta2-adrenérgicos no coração não é conhecida mas a sua presença levanta a possibilidade de que mesmo os agonistas beta2-adrenérgicos altamente seletivos possam ter efeitos cardíacos.

Efeitos farmacodinâmicos

Onbrez Breezhaler, administrado uma vez por dia, em doses de 150 e 300 microgramas proporcionou, de forma consistente, melhorias clinicamente significativas da função pulmonar (medida pelo volume expiratório forçado em um segundo, FEV1) durante 24 horas num conjunto de estudos clínicos de farmacodinâmica e eficácia. Verificou-se um rápido início de ação, em 5 minutos após a inalação, com um aumento do FEV1 relativamente ao valor basal de 110-160 ml, comparável ao efeito do agonista beta2 de atuação rápida salbutamol 200 microgramas, e maior rapidez (estatisticamente significativa) comparativamente com salmeterol/fluticasona 50/500 microgramas. A melhoria média do FEV1 relativamente aos valores basais foram de 250-330 ml no estado estacionário.

O efeito broncodilatador não dependeu da altura da toma, manhã ou noite.

Onbrez Breezhaler demonstrou reduzir a hiperinsuflação pulmonar, resultando num aumento da capacidade inspiratória durante o exercício e em repouso, comparativamente com o placebo.

Efeitos na eletrofisiologia cardíaca

Um estudo de 2 semanas, em dupla ocultação, controlado com placebo e comparador ativo (moxifloxacina), em 404 voluntários saudáveis demonstrou prolongamentos médios máximos

(IC 90%) do intervalo QTcF (em milisegundos) de 2,66 (0,55; 4,77) 2,98 (1,02; 4,93) e 3,34 (0,86; 5,82), após doses múltiplas de 150 microgramas, 300 microgramas e 600 microgramas, respetivamente. Estes resultados não levantam preocupações quanto a um potencial efeito pró- arrítmico relacionado com prolongamentos do intervalo QT nas doses terapêuticas recomendadas ou com duas vezes a dose máxima recomendada. Não existiu evidência de uma relação concentração- delta QTc no intervalo de doses estudado.

Conforme demonstrado em 605 doentes com DPOC num estudo de Fase III, em dupla ocultação, controlado por placebo, com a duração de 26 semanas, não existiu uma diferença clinicamente relevante no desenvolvimento de acontecimentos arrítmicos, monitorizados ao longo de 24 horas, durante o período de referência e até 3 vezes durante o período de tratamento de 26 semanas, entre doentes tratados com as doses recomendadas de Onbrez Breezhaler e doentes que receberam placebo ou tratamento com tiotrópio.

Eficácia e segurança clínicas

O programa de desenvolvimento clínico incluiu estudos clínicos aleatorizados e controlados com

12 semanas (um), seis meses (dois, um dos quais foi prolongado para um ano para avaliar a segurança e tolerabilidade) e um ano (um), em doentes com diagnóstico clínico de DPOC. Estes estudos incluíram avaliações da função pulmonar e de parâmetros relacionados com a saúde como dispneia, exacerbações e qualidade de vida relacionada com a saude.

Função pulmonar

Onbrez Breezhaler, administrado uma vez por dia em doses de 150 microgramas e 300 microgramas, mostrou melhorias clinicamente significativas na função pulmonar. No objetivo primário às

12 semanas (FEV1 às 24 horas), a dose de 150 microgramas resultou num aumento de 130-180 ml comparativamente com o placebo (p<0,001) e num aumento de 60 ml comparativamente com salmeterol 50 microgramas, duas vezes por dia (p<0,001). A dose de 300 microgramas resultou num aumento de 170-180 ml comparativamente com o placebo (p<0,001) e num aumento de 100 ml comparativamente com formoterol 12 microgramas, duas vezes por dia (p<0,001). Ambas as doses resultaram num aumento de 40-50 ml versus tiotrópio (estudo aberto) 18 microgramas, uma vez por dia (150 microgramas, p=0,004; 300 microgramas, p=0,01). O efeito broncodilatador de 24 horas de Onbrez Breezhaler foi mantido desde a primeira dose durante um período de tratamento de um ano sem evidência de perda de eficácia (taquifilaxia).

Benefícios sintomáticos

Ambas as doses demonstraram melhorias estatisticamente significativas no alívio dos sintomas sobre o placebo quanto a dispneia e estado geral de saúde (avaliado por Transitional Dyspnoea Índex [TDI] e St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ], respetivamente). A magnitude de resposta foi geralmente superior do que a observada com comparadores ativos (Tabela 2). Adicionalmente, os doentes tratados com Onbrez Breezhaler necessitaram de significativamente menos medicação de recurso, tiveram mais dias sem a medicação de recurso ser necessária comparativamente com o placebo e tiveram uma percentagem significativamente superior de dias sem sintomas diurnos.

Uma análise combinada de eficácia durante 6 meses de tratamento demonstrou que a taxa de exacerbações da DPOC foi estatisticamente inferior do que a observada com o placebo. A comparação entre tratamentos comparativamente com placebo mostrou uma relação de taxas de 0,68 (95% IC [0,47; 0,98]; valor p 0,036) e 0,74 (95% IC [0,56; 0,96]; valor p 0,026) para 150 microgramas e

300 microgramas, respetivamente.

A experiência de tratamento disponível em indivíduos de descendência Africana é limitada.

Tabela 2 Alívio dos sintomas aos 6 meses de duração do tratamento

Tratamento

Indacaterol

Indacaterol

Tiotrópio

Salmeterol

Formoterol

Placebo

Dose

 

 

(microgramas)

uma vez por

uma vez por

uma vez

duas vezes

duas vezes

 

 

 

 

 

 

dia

dia

por dia

por dia

por dia

 

 

Percentagem de

a

 

 

a

 

a

 

 

 

 

 

 

 

doentes que

62 b

71 b

57 b

 

 

 

47 b

atingiram MCID

 

 

59 c

 

 

 

54 c

41 c

 

 

 

 

 

TDI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Percentagem de

a

 

 

a

 

a

 

 

 

 

 

 

 

doentes que

58 b

53 b

47 b

 

 

 

46 b

atingiram MCID

 

 

55 c

 

 

 

51 c

40 c

 

 

 

 

 

SGRQ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Redução no nº de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inalações/dia de

1,3 a

 

 

1,2 a

 

0,3 a

utilização de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medicação de

1,5 b

1,6 b

1,0 b

 

 

n/e

0,4 b

recurso vs.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

período de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

referência

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Percentagem de

a

 

 

a

 

a

dias sem utilização

 

 

 

 

 

 

57 b

58 b

46 b

 

 

n/e

42 b

de medicação de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

recurso

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Desenho do estudo com a: indacaterol 150 microgramas, salmeterol e placebo; b: indacaterol 150 e 300 microgramas, tiotrópio e placebo; c: indacaterol 300 microgramas, formoterol e placebo

MCID = diferença clinicamente importante mínima (≥1 ponto de alteração de TDI, ≥4 pontos de alteração em SGRQ)

n/e= não avaliado aos seis meses

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Onbrez Breezhaler em todos os sub-grupos da população pediátrica na doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

O indacaterol é uma molécula quiral com configuração R.

Os dados farmacocinéticos foram obtidos a partir de ensaios clínicos, com voluntários saudáveis e doentes com DPOC:

Absorção

O tempo médio para atingir o pico das concentrações séricas de indacaterol foi de aproximadamente 15 min após administração única ou repetida de doses inaladas. A exposição sistémica ao indacaterol aumentou com o aumento da dose (150 microgramas a 600 microgramas) de forma proporcional. A biodisponibilidade absoluta do indacaterol após uma dose inalada foi em média 43% a 45%. A exposição sistémica resulta de uma combinação de absorção pulmonar e gastrointestinal; cerca de 75% da exposição sistémica resulta da absorção pulmonar e cerca de 25% da absorção gastrointestinal.

As concentrações séricas do indacaterol aumentaram com administração repetida uma vez por dia. O estado estacionário foi atingido em 12 a 14 dias. A taxa média de acumulação do indacaterol, i.e. AUC durante um período de administração de 24 h ao Dia 14 comparativamente com o Dia 1, variou entre 2,9 a 3,5 para doses diárias únicas inaladas entre 150 microgramas e 600 microgramas.

Distribuição

Após perfusão intravenosa, o volume de distribuição do indacaterol durante a fase de eliminação terminal foi de 2557 litros, o que indica uma distribuição extensa. A taxa de ligação in vitro ao soro humano e às proteínas plasmáticas foi de 94,1-95,3% e 95,1-96,2%, respetivamente.

Biotransformação

Após administração oral de indacaterol marcado radioactivamente num estudo de ADME (absorção, distribuição, metabolismo, excreção) em seres humanos, o indacaterol inalterado foi o principal componente sérico, contribuindo para cerca de um terço da AUC total relacionada com o fármaco, durante 24 horas. O metabolito mais proeminente no soro foi um derivado hidroxilado. Os O- glucorónidos fenólicos do indacaterol e indacaterol hidroxilado foram os outros metabolitos com presença proeminente. Outros metabolitos identificados foram um diastereoisómero do derivado hidroxilado, um N-glucurónido do indacaterol e produtos de desalquilação C e N.

Investigações in vitro indicaram que a UGT1A1 é a única isoforma UGT que metaboliza o indacaterol no O-glucorónido fenólico. Foram encontrados metabolitos oxidativos em incubações com CYP1A1, CYP2D6 e CYP3A4 recombinantes. Concluiu-se que a CYP3A4 é a isoenzima predominante responsável pela hidroxilação do indacaterol. Investigações in vitro indicaram ainda que o indacaterol é um substrato com baixa afinidade para a bomba de refluxo P-gp.

Eliminação

Em ensaios clínicos que incluíram recolha de urina, a quantidade de indacaterol excretado na forma inalterada na urina foi geralmente menor que 2% da dose. A depuração renal do indacaterol foi, em média, entre 0,46 e 1,20 litros/hora. Quando comparada com a depuração plasmática do indacaterol de 23,3 litros/hora, é evidente que a depuração renal tem um papel menos importante (cerca de 2 a 5% da depuração sistémica) na eliminação do indacaterol disponível sistemicamente.

Num estudo de ADME em humanos em que o indacaterol foi administrado oralmente, a excreção fecal foi dominante sobre a via urinária. O indacaterol foi excretado nas fezes humanas primariamente como substância parental inalterada (54% da dose) e, em menor extensão, metabolitos hidroxilados de indacaterol (23% da dose). O balanço de massa foi completo com ≥90% da dose recuperada no excretado.

As concentrações séricas de indacaterol diminuíram de forma multifásica com uma semivida média terminal variando entre 45,5 a 126 horas. A semivida efetiva, calculada a partir da acumulação de indacaterol após administração repetida variou entre 40 a 52 horas, o que é consistente com o tempo até ao estado estacionário de aproximadamente 12-14 dias.

Populações especiais

Uma análise da farmacocinética da população mostrou que não existe um efeito clinicamente relevante da idade (adultos até 88 anos), sexo, peso (32-168 kg) ou raça na farmacocinética do indacaterol. Não houve sugestão de qualquer diferença entre subgrupos étnicos nesta população.

Doentes com compromisso ligeiro e moderado da função hepática não apresentaram alterações relevantes na Cmax ou AUC do indacaterol, nem a ligação às proteínas diferiu entre indivíduos com compromisso ligeiro e moderado da função hepática e os controlos saudáveis. Não foram efetuados estudos em indivíduos com compromisso grave da função hepática.

Devido à pouca contribuição da via urinária para a eliminação total do organismo, não foi efetuado um estudo em indivíduos com compromisso da função renal.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os efeitos sobre o sistema cardiovascular atribuíveis às propriedades beta2-agonísticas do indacaterol incluíram taquicardia, arritmias e lesões miocárdicas em cães. Foi observada irritação ligeira da cavidade nasal e da laringe em roedores. Todos estes resultados ocorreram a exposições suficientemente escessivas em relação às antecipadas em seres humanos.

Ainda que o indacaterol não tenha afetado a capacidade reprodutiva geral num estudo de fertilidade em ratos, verificou-se uma diminuição do número de gravidezes na geração F1 num estudo de pré- e pós-desenvolvimento em ratos, com uma exposição 14 vezes superior à de humanos tratados com Onbrez Breezhaler. O indacaterol não foi embriotóxico ou teratogénico em ratos ou coelhos.

Os estudos de genotoxicidade não revelaram qualquer potencial mutagénico ou clastogénico. A carcinogenicidade foi avaliada num estudo de dois anos em ratos e num estudo de seis meses em ratinhos transgénicos. Os aumentos da incidência de leiomioma ovárico e hiperplasia focal do músculo liso do ovário em ratos foram consistentes com achados semelhantes notificados para outros agonistas beta2-adrenérgicos. Não foi observada incidência de carcinogenicidade em ratinhos. As exposições sistémicas (AUC) em ratos e ratinhos aos níveis em que não foram observados efeitos adversos nestes estudos foram pelo menos 7 e 49 vezes superiores, respetivamente, do que em humanos tratados com Onbrez Breezhaler uma vez por dia com uma dose de 300 microgramas.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula

Lactose mono-hidratada

Corpo da cápsula

Gelatina

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

2 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

Conservar no blister para proteger da humidade e apenas remover imediatamente antes da utilização.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Onbrez Breezhaler é um dispositivo de inalação de dose única. O corpo do inalador e a tampa são feitos de acrilonitrilo butadieno estireno; os botões são feitos de metil metacrilato acrilonitrilo butadieno estireno. As agulhas e espigões são feitos de aço inoxidável.

Blisters PA/Alu/PVC – Alu, contendo 10 cápsulas

Embalagem contendo 10 cápsulas e um inalador Onbrez Breezhaler.

Embalagem contendo 30 cápsulas e um inalador Onbrez Breezhaler.

Embalagem múltipla contendo 2 embalagens (cada uma contendo 30 cápsulas e 1 inalador). Embalagem múltipla contendo 3 embalagens (cada uma contendo 30 cápsulas e 1 inalador). Embalagem múltipla contendo 30 embalagens (cada uma contendo 10 cápsulas e 1 inalador).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Cada inalador deve ser eliminado após 30 dias de utilização.

Instruções para manuseamento e utilização

Retire a tampa.

Abra o inalador:

Segure firmemente a base do inalador e levante o bocal. Isto abre o inalador.

Prepare a cápsula:

Imediatamente antes da utilização, com as mãos secas, retire uma cápsula do blister.

Insira a cápsula:

Coloque a cápsula na câmara da cápsula.

Nunca coloque a cápsula diretamente no bocal.

Feche o inalador:

Feche o inalador até ouvir um “click”.

Perfure a cápsula:

Segure o inalador verticalmente com o bocal para cima.

Perfure a cápsula pressionando firmemente ambos os botões laterais ao mesmo tempo.

Faça isto apenas uma vez.

Deve ouvir um “click” quando a cápsula for perfurada.

Solte completamente os botões laterais.

Expire:

Antes de colocar o bocal na boca, expire totalmente.

Não sopre para o bocal.

Inale o medicamento:

Para inalar o medicamento profundamente nas suas vias respiratórias:

Segure o inalador conforme a figura. Os botões laterais devem estar voltados para a esquerda e para a direita. Não pressione os botões laterais.

Coloque o bocal na boca e feche os lábios firmemente em volta do bocal.

Inspire rapidamente mas de forma constante e o mais profundamente que conseguir.

Nota:

À medida que inspira através do inalador, a cápsula gira no interior da câmara e deve ouvir um zumbido. Irá sentir um sabor doce, à medida que o medicamento vai para os pulmões.

Informação adicional

Ocasionalmente, pedaços muito pequenos da cápsula podem atravessar o filtro e entrar na sua boca. Se tal acontecer, pode sentir esses pedaços na língua. Não é prejudicial se estes pedaços forem engolidos ou inalados. As probabilidades de quebra da cápsula aumentarão se a cápsula for acidentalmente perfurada mais do que uma vez (passo 6).

Se não ouvir o zumbido:

A cápsula pode estar presa na câmara da cápsula. Se tal acontecer:

Abra o inalador e cuidadosamente solte a cápsula batendo na base do inalador. Não pressione os botões laterais.

Inale novamente o medicamento, repetindo os passos 8 e 9.

Sustenha a respiração:

Após ter inalado o seu medicamento:

Sustenha a respiração durante pelo menos 5-10 segundos ou durante o tempo em que se sentir confortável enquanto retira o inalador da boca.

Depois expire.

Abra o inalador para verificar se ainda existe algum pó na cápsula.

Se ainda existir pó na cápsula:

Feche o inalador.

Repita os passos 8, 9, 10 e 11.

A maioria das pessoas será capaz de esvaziar a cápsula com uma ou duas inalações.

Informação adicional

Algumas pessoas podem ocasionalmente tossir brevemente após a inalação do medicamento. Se tal lhe acontecer, não se preocupe. Sempre que a cápsula ficar vazia, terá tomado uma quantidade suficiente do seu medicamento.

Após ter terminado a toma do seu medicamento:

Abra novamente o bocal e retire a cápsula vazia da câmara da cápsula, inclinando o inalador para que ela saia. Coloque a cápsula vazia no seu lixo doméstico.

Feche o inalador e reponha a tampa.

Não conserve as cápsulas no inalador Onbrez

Breezhaler.

Marque o seu registo de doses diário:

No interior da embalagem existe um registo de doses diário. Coloque uma marca em cada dia na embalagem se isto o ajudar a lembrar-se de quando deve tomar a próxima dose.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/09/593/001-005

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 30 de novembro de 2009

Data da última renovação: 2 Dezembro 2014

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Onbrez Breezhaler 300 microgramas pó para inalação, cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém maleato de indacaterol equivalente a 300 microgramas de indacaterol.

A dose libertada pelo bocal do inalador é maleato de indacaterol equivalente a 240 microgramas de indacaterol.

Excipiente com efeito conhecido:

Cada cápsula contém 24,6 mg de lactose.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó para inalação, cápsula.

Cápsulas transparentes (incolores) contendo um pó branco, com “IDL 300” impresso em azul acima de uma barra preta e o logótipo da companhia () impresso em azul sob a barra azul.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Onbrez Breezhaler é indicado como tratamento broncodilatador de manutenção da obstrução das vias aéreas em doentes adultos com doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC).

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

A dose recomendada é a inalação do conteúdo de uma cápsula de 150 microgramas uma vez por dia, usando o inalador Onbrez Breezhaler. A dose apenas deve ser aumentada mediante indicação médica.

A inalação do conteúdo de uma cápsula de 300 microgramas uma vez por dia, usando o inalador Onbrez Breezhaler demonstrou proporcionar benefício clínico adicional no que respeita à dispneia, particularmente em doentes com DPOC grave. A dose máxima é de 300 microgramas uma vez por dia.

Onbrez Breezhaler deve ser administrado à mesma hora todos os dias.

Se for omitida uma dose, a próxima dose dose deve ser tomada à hora habitual no dia seguinte.

Populações especiais População idosa

A concentração plamática maxima e a exposição sistémica global aumentam com a idade mas não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes idosos.

Compromisso da função hepática

Não é necessário ajuste de dose para doentes com compromisso ligeiro a moderado da função hepática. Não estão disponíveis dados para a utilização de Onbrez Breezhaler em doentes com compromisso grave da função hepática.

Compromisso da função renal

Não é necessário ajuste de dose para doentes com compromisso da função renal.

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Onbrez Breezhaler na população pediátrica (menos de 18 anos).

Modo de administração

Apenas para utilização por via inalatória. As cápsulas de Onbrez Breezhaler não devem ser engolidas.

As cápsulas apenas devem ser removidas do blister imediatamente antes da utilização.

As cápsulas apenas devem ser administradas usando o inalador Onbrez Breezhaler (see secção 6.6). Deve ser usado o inalador Onbrez Breezhaler fornecido com cada nova prescrição.

Os doentes devem ser instruídos sobre como administrar o medicamento corretamente. Os doentes que não sentiram melhorias na respiração devem ser questionados se estão a engolir o medicamento em vez de o inalar.

Para instruções acerca da utilização do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos outros excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Asma

Onbrez Breezhaler é um agonista beta2-adrenérgico de longa duração, que em monoterapia está indicado na DPOC e não deve ser usado na asma devido à ausência de dados sobre resultados de longa duração na asma.

Os agonistas beta2-adrenérgicos de longa duração podem aumentar o risco de acontecimentos adversos graves relacionados com a asma, incluindo mortes relacionadas com a asma, quando utilizados no tratamento da asma.

Hipersensibilidade

Foram notificadas reações de hipersensibilidade imediata após a administração de Onbrez Breezhaler. Se ocorrerem sinais sugestivos de reações alérgicas (em particular, dificuldades em respirar ou engolir, inchaço da língua, lábios e face, urticária, rash cutâneo), Onbrez Breezhaler deve ser descontinuado e ser instituída terapêutica alternativa.

Broncospasmo paradoxal

Tal como outras terapêuticas inalatórias, a administração de Onbrez Breezhaler pode resultar em broncospasmo paradoxal que pode por em risco a vida. Se ocorrer broncospasmo paradoxal, Onbrez Breezhaler deve ser descontinuado imediatamente e substituído por terapêutica alternativa.

Agravamento da doença

Onbrez Breezhaler não está indicado para o tratamento de episódios agudos de broncospasmo, i.e. como terapêutica de recurso. Em caso de deterioração da DPOC durante o tratamento com Onbrez Breezhaler, deve ser efetuada uma reavaliação do doente e do regime de tratamento da DPOC. Não é apropriado um aumento da dose diária de Onbrez Breezhaler para além da dose máxima de

300 microgramas.

Efeitos sistémicos

Ainda que usualmente não tenham sido observados efeitos clinicamente relevantes no sistema cardiovascular após administração de Onbrez Breezhaler nas doses recomendadas, tal como com outros agonistas beta2-adrenérgicos, o indacaterol deve ser usado com precaução em doentes com perturbações cardiovasculares (doença arterial coronária, enfarte agudo do miocárdio, arritmias cardíacas, hipertensão), em doentes com perturbações convulsivas ou tirotoxicose e em doentes com resposta aumentada aos agonistas beta2-adrenérgicos.

Efeitos cardiovasculares

Tal como outros agonistas beta2-adrenérgicos, o indacaterol pode causar efeitos cardiovasculares clinicamente significativos em alguns doentes, evidenciados por aumento da frequência cardíaca, pressão arterial e/ou sintomas. Caso ocorram estes efeitos, pode ser necessário descontinuar o tratamento. Adicionalmente, está descrito que os agonistas beta-adrenérgicos podem causar alterações no eletrocardiograma (ECG), tais como aplanamento da onda T, prolongamento do intervalo QT e depressão do segmento ST, ainda que não seja conhecido o significado clínico destas observações. Deste modo, os agonistas beta2-adrenérgicos de longa duração, como o Onbrez Breezhaler, devem ser utilizados com precaução em doentes com prolongamento do intervalo QT conhecido ou suspeito ou tratados com medicamentos que afetam o intervalo QT.

Não foram obervados efeitos clinicamente relevantes no prolongamento do intervalo QTc em estudos clínicos com Onbrez Breezhaler nas doses terapêuticas recomendadas (ver secção 5.1).

Hipocaliemia

Os agonistas beta2-adrenérgicos podem produzir hipocaliemia significativa em alguns doentes, o que potencialmente pode levar a reações adversas cardiovasculares. A diminuição do potássio sérico é usualmente transitória, não requerendo suplementação. Em doentes com DPOC grave, a hipocaliemia pode ser potenciada pela hipoxia e pela terapêutica concomitante (ver secção 4.5), o que pode aumentar a suscetibilidade a arritmias cardíacas.

Hiperglicemia

A inalação de doses elevadas de agonistas beta2-adrenérgicos pode produzir aumento da glucose plasmática. Ao iniciar o tratamento com Onbrez Breezhaler, a glucose plasmática deve ser monitorizada cuidadosamente em doentes diabéticos.

Durante os estudos clínicos, alterações clinicamente notáveis dos níveis de glucose sérica foram geralmente mais frequentes em 1-2% com Onbrez Breezhaler nas doses recomendadas do que com placebo. Onbrez Breezhaler não foi estudado em doentes com diabetes mellitus que não estava bem controlada.

Excipientes

As cápsulas contêm lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Medicamentos simpaticomiméticos

A administração concomitante de outros medicamentos simpaticomiméticos (isoladamente ou como parte de terapêutica de associação) pode potenciar reações adversas a Onbrez Breezhaler.

Onbrez Breezhaler não deve ser usado conjuntamente com outros agonistas beta2-adrenérgicos de longa duração ou medicamentos contendo agonistas beta2-adrenérgicos de longa duração.

Tratamento hipocaliémico

O tratamento hipocaliémico concomitante com derivados da metilxantina, corticosteroides ou diuréticos não-poupadores de potássio pode potenciar o possível efeito hipocaliémico dos agonistas beta2-adrenérgicos, pelo que é necessária precaução (ver secção 4.4).

Bloqueadores beta-adrenérgicos

Os bloqueadores beta-adrenérgicos e os agonistas beta2-adrenérgicos podem enfraquecer ou antagonizar o efeito de cada um deles quando administrados concomitantemente. Assim, o indacaterol não deve ser administrado conjuntamente com bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo colírios) exceto se existirem razões imperiosas para a sua utilização. Caso seja necessário, devem ser preferidos bloqueadores beta-adrenérgicos cardioselectivos, ainda que estes devam ser administrados com precaução.

Interações metabólicas e de transportadores

A inibição dos principais contribuidores para a depuração do indacaterol, CYP3A4 e glicoproteína P (P-gp) aumenta a exposição sistémica do indacaterol até duas vezes. A magnitude do aumento de exposição devido a interações não levanta quaisquer preocupações de segurança dada a experiência de segurança do tratamento com Onbrez Breezhaler em estudos clínicos com duração de até um ano, com doses até duas vezes a dose terapêutica máxima recomendada.

O indacaterol não demonstrou causar interações com medicamentos administrados concomitantemente. Investigações in vitro indicaram que o potencial para o indacaterol causar interações metabólicas com medicamentos com os níveis de exposição sistémica atingidos na prática clínica é desprezível.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados disponíveis sobre a utilização de indacaterol em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva em exposições clinicamente relevantes (ver seção 5.3). Tal como outros agonistas beta2-adrenérgicos, o indacaterol pode inibir o trabalho de parto devido ao efeito relaxante no músculo liso uterino. Onbrez Breezhaler apenas deve ser usado durante a gravidez se os benefícios esperados compensarem os potenciais riscos.

Amamentação

Desconhece-se se o indacaterol/metabolitos são excretados no leite humano. Os dados farmacocinéticos/toxicológicos disponíveis em animais mostraram excreção de indacaterol/metabolitos no leite (ver secção 5.3). Não pode ser excluído qualquer risco para a criança a ser amamentada. Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com Onbrez Breezhaler tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Foi observada uma diminuição da taxa de gravidezes em ratos. No entanto, é considerado improvável que o indacaterol vá afetar a capacidade reprodutiva ou a fertilidade em humanos após a inalação da dose máxima recomendada (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Onbrez Breezhaler sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentes com as doses recomendadas foram nasofaringite (14,3%), infeções do trato respiratório superior (14,2%), tosse (8,2%), cefaleias (3,7%) e espasmos musculares (3,5%). Estas foram na grande maioria ligeiras ou moderadas e tornaram-se menos frequentes com a continuação do tratamento.

Nas doses recomendadas, o perfil de reações adversas de Onbrez Breezhaler em doentes com DPOC mostrou efeitos sistémicos clinicamente insignificantes de estimulação beta2-adrenérgica. As alterações da média da frequência cardíaca foram inferiores a um batimento por minuto e casos de taquicardia foram pouco frequentes e notificados numa taxa similar à do tratamento com placebo. Não foram detetáveis prolongamentos QTcF relevantes em comparação com o placebo. A frequência de intervalos QTcF notáveis [i.e. >450 ms (homens) e >470 ms (mulheres)] e relatos de hipocaliemia foram semelhantes ao placebo. A média das alterações máximas na glucose sérica foi semelhante entre Onbrez Breezhaler e o placebo.

Resumo tabelado de reações adversas

O programa de desenvolvimento clínico de Fase III de Onbrez Breezhaler incluiu doentes com um diagnóstico clínico de DPOC moderada a grave. 4.764 doentes foram expostos ao indacaterol por um período até um ano, com doses até duas vezes a dose máxima recomendada. Destes doentes,

2.611 estiveram em tratamento com 150 microgramas uma vez por dia e 1.157 com 300 microgramas uma vez por dia. Aproximadamente 41% dos doentes tinha DPOC grave. A idade média dos doentes foi de 64 anos, com 48% dos doentes tendo 65 anos ou mais, e a maioria (80%) era Caucasiana.

As reações adversas da Tabela 1 estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA, na base de dados de segurança de DPOC. Dentro de cada classe de sistema de orgãos, as reações adversas apresentam-se em categorias de frequência por ordem decrescente de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 1 Reações adversas

Reações adversas

Categoria de

 

frequência

Infeções e infestações

 

Nasofaringite

Muito frequentes

Infeção do trato respiratório superior

Muito frequentes

Sinusite

Frequentes

Doenças do sistema imunitário

 

Hipersensibilidade1

Pouco frequentes

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Diabetes mellitus e hiperglicemia

Frequentes

Doenças do sistema nervoso

 

Cefaleias

Frequentes

Tonturas

Frequentes

Parestesias

Pouco frequentes

 

Cardiopatias

 

Doença cardíaca isquémica

Frequentes

Palpitações

Frequentes

Fibrilhação atrial

Pouco frequentes

Taquicardia

Pouco frequentes

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

Tosse

Frequentes

Dor orofaríngea, incluindo irritação da garganta

Frequentes

Rinorreia

Frequentes

Broncospasmo paradoxal

Pouco frequentes

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Prurido/exantema

Frequentes

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

 

Espasmos musculares

Frequentes

Dor musculosquelética

Frequentes

Mialgias

Pouco frequentes

Perturbações gerais e alterações no local de administração

 

Dor torácica não cardíaca

Frequentes

Edema periférico

Frequentes

1 Foram recebidas notificações de hipersensibilidade em associação com a utilização de Onbrez Breezhaler durante a experiência pós-comercialização. Estas foram notificadas voluntariamente, a partir de uma população de dimensão incerta pelo que não é sempre possível estimar de forma fiável a frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento. Assim, a frequência foi calculada a partir da experiência de ensaios clínicos.

Com 600 mg uma vez por dia, o perfil de segurança de Onbrez Breezhaler foi globalmente semelhante ao observado com as doses recomendadas. Uma reação adversa adicional foi tremor (frequente).

Descrição de reações adversas selecionadas

Em estudos clínicos de Fase III, os profissionais de saúde observaram durante as visitas que, em média 17-20% dos doentes tiveram tosse esporádica que ocorreu habitualmente nos 15 segundos após a inalação e que tipicamente durou 5 segundos (cerca de 10 segundos em fumadores atuais). A tosse foi observada com uma frequência mais elevada em doentes do sexo feminino do que masculino, e em fumadores atuais do que em antigos fumadores. Esta tosse sentida após a inalação e não levou a que qualquer doente descontinuasse o estudo com as doses recomendadas (a tosse é um sintoma na DPOC e apenas 8,2% dos doentes comunicaram a tosse como um efeito indesejável). Não existe evidência de que a tosse sentida após a inalação esteja associada com broncospasmo, exacerbações, deteriorações da doença ou perda de eficácia.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Doses únicas de 10 vezes a dose terapêutica máxima recomendada foram associadas a um aumento moderado da frequência cardíaca, pressão arterial sistólica e intervalo QT, em doentes com DPOC.

É provável que uma sobredosagem de indacaterol cause efeitos marcados típicos dos estimulantes beta2-adrenérgicos, i.e. taquicardia, tremor, palpitações, cefaleias, náuseas, vómitos, sonolência, arritmias ventriculares, acidose metabólica, hipocaliemia e hiperglicemia.

Está indicado tratamento de suporte e sintomático. Em casos graves, os doentes devem ser hospitalizados. A utilização de bloqueadores beta cardioselectivos pode ser considerada, mas apenas sob supervisão médica e com extrema precaução, uma vez que a utilização de bloqueadores beta- adrenérgicos pode provocar broncospasmo.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Fármacos para doenças respiratórias obstrutivas, agonistas seletivos dos recetores adrenérgicos beta2 código ATC: R03AC18

Mecanismo de ação

Os efeitos farmacológicos dos agonistas dos adrenoreceptores beta2-são atribuíveis, pelo menos em parte, à estimulação da adenil cilclase intracelular, a enzima que catalisa a conversão da adenosina trifosfato (ATP) em 3’,5’-adenosina monofosfato cíclico (monofosfato cíclico). Níveis aumentados de AMP cíclico causam relaxamento do músculo liso brônquico. Estudos in vitro demonstraram que o indacaterol, um agonista beta2-adrenérgico de longa duração, tem uma atividade agonista nos recetores beta2 mais de 24 vezes superior comparativamente com os recetores beta1 e uma atividade agonista 20 vezes superior comparativamente com os recetores beta3.

Quando inalado, o indacaterol atua localmente no pulmão como broncodilatador. O indacaterol é um agonista parcial dos recetores beta2-adrenérgicos humanos com potência nanomolar. Em brônquio humano isolado, o indacaterol tem um rápido início de ação e uma longa duração de ação.

Ainda que os recetores beta2 sejam os recetores adrenérgicos predominantes no músculo liso brônquico e os recetores beta1 sejam os recetores predominantes no coração humano, existem também recetores beta2-adrenérgicos no coração humano, compreendendo 10-50% dos recetores adrenérgicos totais. A função precisa dos recetores beta2-adrenérgicos no coração não é conhecida mas a sua presença levanta a possibilidade de que mesmo os agonistas beta2-adrenérgicos altamente seletivos possam ter efeitos cardíacos.

Efeitos farmacodinâmicos

Onbrez Breezhaler, administrado uma vez por dia, em doses de 150 e 300 microgramas proporcionou, de forma consistente, melhorias clinicamente significativas da função pulmonar (medida pelo volume expiratório forçado em um segundo, FEV1) durante 24 horas num conjunto de estudos clínicos de farmacodinâmica e eficácia. Verificou-se um rápido início de ação, em 5 minutos após a inalação, com um aumento do FEV1 relativamente ao valor basal de 110-160 ml, comparável ao efeito do agonista beta2 de atuação rápida salbutamol 200 microgramas, e maior rapidez (estatisticamente significativa) comparativamente com salmeterol/fluticasona 50/500 microgramas. A melhoria média do FEV1 relativamente aos valores basais foram de 250-330 ml no estado estacionário.

O efeito broncodilatador não dependeu da altura da toma, manhã ou noite.

Onbrez Breezhaler demonstrou reduzir a hiperinsuflação pulmonar, resultando num aumento da capacidade inspiratória durante o exercício e em repouso, comparativamente com o placebo.

Efeitos na eletrofisiologia cardíaca

Um estudo de 2 semanas, em dupla ocultação, controlado com placebo e comparador ativo (moxifloxacina), em 404 voluntários saudáveis demonstrou prolongamentos médios máximos

(IC 90%) do intervalo QTcF (em milisegundos) de 2,66 (0,55; 4,77) 2,98 (1,02; 4,93) e 3,34 (0,86; 5,82), após doses múltiplas de 150 microgramas, 300 microgramas e 600 microgramas, respetivamente. Estes resultados não levantam preocupações quanto a um potencial efeito pró- arrítmico relacionado com prolongamentos do intervalo QT nas doses terapêuticas recomendadas ou com duas vezes a dose máxima recomendada. Não existiu evidência de uma relação concentração- delta QTc no intervalo de doses estudado.

Conforme demonstrado em 605 doentes com DPOC num estudo de Fase III, em dupla ocultação, controlado por placebo, com a duração de 26 semanas, não existiu uma diferença clinicamente relevante no desenvolvimento de acontecimentos arrítmicos, monitorizados ao longo de 24 horas, durante o período de referência e até 3 vezes durante o período de tratamento de 26 semanas, entre doentes tratados com as doses recomendadas de Onbrez Breezhaler e doentes que receberam placebo ou tratamento com tiotrópio.

Eficácia e segurança clínicas

O programa de desenvolvimento clínico incluiu estudos clínicos aleatorizados e controlados com

12 semanas (um), seis meses (dois, um dos quais foi prolongado para um ano para avaliar a segurança e tolerabilidade) e um ano (um), em doentes com diagnóstico clínico de DPOC. Estes estudos incluíram avaliações da função pulmonar e de parâmetros relacionados com a saúde como dispneia, exacerbações e qualidade de vida relacionada com a saude.

Função pulmonar

Onbrez Breezhaler, administrado uma vez por dia em doses de 150 microgramas e 300 microgramas, mostrou melhorias clinicamente significativas na função pulmonar. No objetivo primário às

12 semanas (FEV1 às 24 horas), a dose de 150 microgramas resultou num aumento de 130-180 ml comparativamente com o placebo (p<0,001) e num aumento de 60 ml comparativamente com salmeterol 50 microgramas, duas vezes por dia (p<0,001). A dose de 300 microgramas resultou num aumento de 170-180 ml comparativamente com o placebo (p<0,001) e num aumento de 100 ml comparativamente com formoterol 12 microgramas, duas vezes por dia (p<0,001). Ambas as doses resultaram num aumento de 40-50 ml versus tiotrópio (estudo aberto) 18 microgramas, uma vez por dia (150 microgramas, p=0,004; 300 microgramas, p=0,01). O efeito broncodilatador de 24 horas de Onbrez Breezhaler foi mantido desde a primeira dose durante um período de tratamento de um ano sem evidência de perda de eficácia (taquifilaxia).

Benefícios sintomáticos

Ambas as doses demonstraram melhorias estatisticamente significativas no alívio dos sintomas sobre o placebo quanto a dispneia e estado geral de saúde (avaliado por Transitional Dyspnoea Índex [TDI] e St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ], respetivamente). A magnitude de resposta foi geralmente superior do que a observada com comparadores ativos (Tabela 2). Adicionalmente, os doentes tratados com Onbrez Breezhaler necessitaram de significativamente menos medicação de recurso, tiveram mais dias sem a medicação de recurso ser necessária comparativamente com o placebo e tiveram uma percentagem significativamente superior de dias sem sintomas diurnos.

Uma análise combinada de eficácia durante 6 meses de tratamento demonstrou que a taxa de exacerbações da DPOC foi estatisticamente inferior do que a observada com o placebo. A comparação entre tratamentos comparativamente com placebo mostrou uma relação de taxas de 0,68 (95% IC [0,47; 0,98]; valor p 0,036) e 0,74 (95% IC [0,56; 0,96]; valor p 0,026) para 150 microgramas e

300 microgramas, respetivamente.

A experiência de tratamento disponível em indivíduos de descendência Africana é limitada.

Tabela 2 Alívio dos sintomas aos 6 meses de duração do tratamento

Tratamento

Indacaterol

Indacaterol

Tiotrópio

Salmeterol

Formoterol

Placebo

Dose

 

 

(microgramas)

uma vez por

uma vez por

uma vez

duas vezes

duas vezes

 

 

 

 

 

 

dia

dia

por dia

por dia

por dia

 

 

Percentagem de

a

 

 

a

 

a

 

 

 

 

 

 

 

doentes que

62 b

71 b

57 b

 

 

 

47 b

atingiram MCID

 

 

59 c

 

 

 

54 c

41 c

 

 

 

 

 

TDI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Percentagem de

a

 

 

a

 

a

 

 

 

 

 

 

 

doentes que

58 b

53 b

47 b

 

 

 

46 b

atingiram MCID

 

 

55 c

 

 

 

51 c

40 c

 

 

 

 

 

SGRQ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Redução no nº de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inalações/dia de

1,3 a

 

 

1,2 a

 

0,3 a

utilização de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medicação de

1,5 b

1,6 b

1,0 b

 

 

n/e

0,4 b

recurso vs.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

período de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

referência

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Percentagem de

a

 

 

a

 

a

dias sem utilização

 

 

 

 

 

 

57 b

58 b

46 b

 

 

n/e

42 b

de medicação de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

recurso

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Desenho do estudo com a: indacaterol 150 microgramas, salmeterol e placebo; b: indacaterol 150 e 300 microgramas, tiotrópio e placebo; c: indacaterol 300 microgramas, formoterol e placebo

MCID = diferença clinicamente importante mínima (≥1 ponto de alteração de TDI, ≥4 pontos de alteração em SGRQ)

n/e= não avaliado aos seis meses

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Onbrez Breezhaler em todos os sub-grupos da população pediátrica na doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

O indacaterol é uma molécula quiral com configuração R.

Os dados farmacocinéticos foram obtidos a partir de ensaios clínicos, com voluntários saudáveis e doentes com DPOC:

Absorção

O tempo médio para atingir o pico das concentrações séricas de indacaterol foi de aproximadamente 15 min após administração única ou repetida de doses inaladas. A exposição sistémica ao indacaterol aumentou com o aumento da dose (150 microgramas a 600 microgramas) de forma proporcional. A biodisponibilidade absoluta do indacaterol após uma dose inalada foi em média 43% a 45%. A exposição sistémica resulta de uma combinação de absorção pulmonar e gastrointestinal; cerca de 75% da exposição sistémica resulta da absorção pulmonar e cerca de 25% da absorção gastrointestinal.

As concentrações séricas do indacaterol aumentaram com administração repetida uma vez por dia. O estado estacionário foi atingido em 12 a 14 dias. A taxa média de acumulação do indacaterol, i.e. AUC durante um período de administração de 24 h ao Dia 14 comparativamente com o Dia 1, variou entre 2,9 a 3,5 para doses diárias únicas inaladas entre 150 microgramas e 600 microgramas.

Distribuição

Após perfusão intravenosa, o volume de distribuição do indacaterol durante a fase de eliminação terminal foi de 2557 litros, o que indica uma distribuição extensa. A taxa de ligação in vitro ao soro humano e às proteínas plasmáticas foi de 94,1-95,3% e 95,1-96,2%, respetivamente.

Biotransformação

Após administração oral de indacaterol marcado radioactivamente num estudo de ADME (absorção, distribuição, metabolismo, excreção) em seres humanos, o indacaterol inalterado foi o principal componente sérico, contribuindo para cerca de um terço da AUC total relacionada com o fármaco, durante 24 horas. O metabolito mais proeminente no soro foi um derivado hidroxilado. Os O- glucorónidos fenólicos do indacaterol e indacaterol hidroxilado foram os outros metabolitos com presença proeminente. Outros metabolitos identificados foram um diastereoisómero do derivado hidroxilado, um N-glucurónido do indacaterol e produtos de desalquilação C e N.

Investigações in vitro indicaram que a UGT1A1 é a única isoforma UGT que metaboliza o indacaterol no O-glucorónido fenólico. Foram encontrados metabolitos oxidativos em incubações com CYP1A1, CYP2D6 e CYP3A4 recombinantes. Concluiu-se que a CYP3A4 é a isoenzima predominante responsável pela hidroxilação do indacaterol. Investigações in vitro indicaram ainda que o indacaterol é um substrato com baixa afinidade para a bomba de refluxo P-gp.

Eliminação

Em ensaios clínicos que incluíram recolha de urina, a quantidade de indacaterol excretado na forma inalterada na urina foi geralmente menor que 2% da dose. A depuração renal do indacaterol foi, em média, entre 0,46 e 1,20 litros/hora. Quando comparada com a depuração plasmática do indacaterol de 23,3 litros/hora, é evidente que a depuração renal tem um papel menos importante (cerca de 2 a 5% da depuração sistémica) na eliminação do indacaterol disponível sistemicamente.

Num estudo de ADME em humanos em que o indacaterol foi administrado oralmente, a excreção fecal foi dominante sobre a via urinária. O indacaterol foi excretado nas fezes humanas primariamente como substância parental inalterada (54% da dose) e, em menor extensão, metabolitos hidroxilados de indacaterol (23% da dose). O balanço de massa foi completo com ≥90% da dose recuperada no excretado.

As concentrações séricas de indacaterol diminuíram de forma multifásica com uma semivida média terminal variando entre 45,5 a 126 horas. A semivida efetiva, calculada a partir da acumulação de indacaterol após administração repetida variou entre 40 a 52 horas, o que é consistente com o tempo até ao estado estacionário de aproximadamente 12-14 dias.

Populações especiais

Uma análise da farmacocinética da população mostrou que não existe um efeito clinicamente relevante da idade (adultos até 88 anos), sexo, peso (32-168 kg) ou raça na farmacocinética do indacaterol. Não houve sugestão de qualquer diferença entre subgrupos étnicos nesta população.

Doentes com compromisso ligeiro e moderado da função hepática não apresentaram alterações relevantes na Cmax ou AUC do indacaterol, nem a ligação às proteínas diferiu entre indivíduos com compromisso ligeiro e moderado da função hepática e os controlos saudáveis. Não foram efetuados estudos em indivíduos com compromisso grave da função hepática.

Devido à pouca contribuição da via urinária para a eliminação total do organismo, não foi efetuado um estudo em indivíduos com compromisso da função renal.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os efeitos sobre o sistema cardiovascular atribuíveis às propriedades beta2-agonísticas do indacaterol incluíram taquicardia, arritmias e lesões miocárdicas em cães. Foi observada irritação ligeira da cavidade nasal e da laringe em roedores. Todos estes resultados ocorreram a exposições suficientemente escessivas em relação às antecipadas em seres humanos.

Ainda que o indacaterol não tenha afetado a capacidade reprodutiva geral num estudo de fertilidade em ratos, verificou-se uma diminuição do número de gravidezes na geração F1 num estudo de pré- e pós-desenvolvimento em ratos, com uma exposição 14 vezes superior à de humanos tratados com Onbrez Breezhaler. O indacaterol não foi embriotóxico ou teratogénico em ratos ou coelhos.

Os estudos de genotoxicidade não revelaram qualquer potencial mutagénico ou clastogénico. A carcinogenicidade foi avaliada num estudo de dois anos em ratos e num estudo de seis meses em ratinhos transgénicos. Os aumentos da incidência de leiomioma ovárico e hiperplasia focal do músculo liso do ovário em ratos foram consistentes com achados semelhantes notificados para outros agonistas beta2-adrenérgicos. Não foi observada incidência de carcinogenicidade em ratinhos. As exposições sistémicas (AUC) em ratos e ratinhos aos níveis em que não foram observados efeitos adversos nestes estudos foram pelo menos 7 e 49 vezes superiores, respetivamente, do que em humanos tratados com Onbrez Breezhaler uma vez por dia com uma dose de 300 microgramas.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula

Lactose mono-hidratada

Corpo da cápsula

Gelatina

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

Conservar no blister para proteger da humidade e apenas remover imediatamente antes da utilização.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Onbrez Breezhaler é um dispositivo de inalação de dose única. O corpo do inalador e a tampa são feitos de acrilonitrilo butadieno estireno; os botões são feitos de metil metacrilato acrilonitrilo butadieno estireno. As agulhas e espigões são feitos de aço inoxidável.

Blisters PA/Alu/PVC – Alu, contendo 10 cápsulas

Embalagem contendo 10 cápsulas e um inalador Onbrez Breezhaler.

Embalagem contendo 30 cápsulas e um inalador Onbrez Breezhaler.

Embalagem múltipla contendo 2 embalagens (cada uma contendo 30 cápsulas e 1 inalador). Embalagem múltipla contendo 3 embalagens (cada uma contendo 30 cápsulas e 1 inalador). Embalagem múltipla contendo 30 embalagens (cada uma contendo 10 cápsulas e 1 inalador).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Cada inalador deve ser eliminado após 30 dias de utilização.

Instruções para manuseamento e utilização

Retire a tampa.

Abra o inalador:

Segure firmemente a base do inalador e levante o bocal. Isto abre o inalador.

Prepare a cápsula:

Imediatamente antes da utilização, com as mãos secas, retire uma cápsula do blister.

Insira a cápsula:

Coloque a cápsula na câmara da cápsula.

Nunca coloque a cápsula diretamente no bocal.

Feche o inalador:

Feche o inalador até ouvir um “click”.

Perfure a cápsula:

Segure o inalador verticalmente com o bocal para cima.

Perfure a cápsula pressionando firmemente ambos os botões laterais ao mesmo tempo.

Faça isto apenas uma vez.

Deve ouvir um “click” quando a cápsula for perfurada.

Solte completamente os botões laterais.

Expire:

Antes de colocar o bocal na boca, expire totalmente.

Não sopre para o bocal.

Inale o medicamento:

Para inalar o medicamento profundamente nas suas vias respiratórias:

Segure o inalador conforme a figura. Os botões laterais devem estar voltados para a esquerda e para a direita. Não pressione os botões laterais.

Coloque o bocal na boca e feche os lábios firmemente em volta do bocal.

Inspire rapidamente mas de forma constante e o mais profundamente que conseguir.

Nota:

À medida que inspira através do inalador, a cápsula gira no interior da câmara e deve ouvir um zumbido. Irá sentir um sabor doce, à medida que o medicamento vai para os pulmões.

Informação adicional

Ocasionalmente, pedaços muito pequenos da cápsula podem atravessar o filtro e entrar na sua boca. Se tal acontecer, pode sentir esses pedaços na língua. Não é prejudicial se estes pedaços forem engolidos ou inalados. As probabilidades de quebra da cápsula aumentarão se a cápsula for acidentalmente perfurada mais do que uma vez (passo 6).

Se não ouvir o zumbido:

A cápsula pode estar presa na câmara da cápsula. Se tal acontecer:

Abra o inalador e cuidadosamente solte a cápsula batendo na base do inalador. Não pressione os botões laterais.

Inale novamente o medicamento, repetindo os passos 8 e 9.

Sustenha a respiração:

Após ter inalado o seu medicamento:

Sustenha a respiração durante pelo menos 5-10 segundos ou durante o tempo em que se sentir confortável enquanto retira o inalador da boca.

Depois expire.

Abra o inalador para verificar se ainda existe algum pó na cápsula.

Se ainda existir pó na cápsula:

Feche o inalador.

Repita os passos 8, 9, 10 e 11.

A maioria das pessoas será capaz de esvaziar a cápsula com uma ou duas inalações.

Informação adicional

Algumas pessoas podem ocasionalmente tossir brevemente após a inalação do medicamento. Se tal lhe acontecer, não se preocupe. Sempre que a cápsula ficar vazia, terá tomado uma quantidade suficiente do seu medicamento.

Após ter terminado a toma do seu medicamento:

Abra novamente o bocal e retire a cápsula vazia da câmara da cápsula, inclinando o inalador para que ela saia. Coloque a cápsula vazia no seu lixo doméstico.

Feche o inalador e reponha a tampa.

Não conserve as cápsulas no inalador Onbrez

Breezhaler.

Marque o seu registo de doses diário:

No interior da embalagem existe um registo de doses diário. Coloque uma marca em cada dia na embalagem se isto o ajudar a lembrar-se de quando deve tomar a próxima dose.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/09/593/006-010

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 30 de novembro de 2009

Data da última renovação: 2 Dezembro 2014

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

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