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Orgalutran (ganirelix) – Resumo das características do medicamento - H01CC01

Updated on site: 09-Oct-2017

Nome do medicamentoOrgalutran
Código ATCH01CC01
Substânciaganirelix
FabricanteMerck Sharp

1.NOME DO MEDICAMENTO

Orgalutran 0,25 mg/0,5 ml solução injetável

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada seringa pré-cheia contém 0,25 mg de ganirelix em 0,5 ml de solução aquosa. A substância ativa ganirelix (INN) é um decapéptido sintético com elevada atividade antagonista para a hormona de libertação da gonadotrofina fisiológica (GnRH). Os aminoácidos nas posições 1, 2, 3, 6, 8 e 10 do

decapéptido fisiológico GnRH foram substituídos resultando no N-Ac-D-Nal(2)1,D-pClPhe2,D-Pal(3)3,D-hArg(Et2)6,L-hArg(Et2)8,D-Ala10]-GnRH com um peso

molecular de 1570,4.

Excipiente com efeito conhecido:

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por injeção, isto é praticamente “isenta de sódio”.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável.

Solução aquosa límpida e incolor.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Orgalutran é indicado para prevenir a luteinização prematura induzida pela hormona luteinizante (LH) nas mulheres submetidas a hiperestimulação ovárica controlada (HOC) para técnicas de reprodução assistida (TRA).

Nos estudos clínicos, Orgalutran foi utilizado com a hormona folículo-estimulante (FSH) humana recombinante ou com a corifolitropina alfa, um estimulante folicular sustentado.

4.2Posologia e modo de administração

Orgalutran deve ser apenas prescrito por um especialista no tratamento da infertilidade.

Posologia

Orgalutran é usado na prevenção da luteinização prematura pela LH em mulheres a fazer HOC. A hiperestimulação ovárica controlada com a FSH ou corifolitropina alfa pode ter início nos dias 2 ou 3 da menstruação. Deverá proceder-se à administração subcutânea de Orgalutran (0,25 mg) uma vez por dia, com início no 5º ou 6º dia de administração da FSH ou no 5º ou 6º dia após a administração de corifolitropina alfa. O dia de início de Orgalutran depende da resposta ovárica, ou seja, do número e tamanho dos folículos em crescimento e/ou quantidade de estradiol circulante. O início do tratamento pode ser atrasado na ausência de crescimento folicular, embora a experiência clínica seja baseada no início da administração de Orgalutran no 5º ou 6º dia da estimulação.

Orgalutran e a FSH devem ser administrados aproximadamente ao mesmo tempo. No entanto, as duas preparações não devem ser misturadas e devem ser usados locais de injeção diferentes.

Os ajustes posológicos de FSH deverão ser efetuados preferencialmente com base no número e tamanho dos folículos em crescimento do que na quantidade de estradiol circulante (ver secção 5.1). Deve manter-se o tratamento diário com Orgalutran até se terem conseguido obter folículos em número suficiente e de dimensão adequada. A maturação final dos folículos pode ser induzida pela administração de gonadotrofina coriónica humana (hCG).

Momento da última injeção

Devido à semivida do ganirelix, o intervalo entre duas injeções de Orgalutran, bem como entre a última injeção de Orgalutran e a injeção de hCG não deverá exceder as 30 horas, uma vez que se pode dar a luteinização prematura pela LH. Deste modo, quando a administração do Orgalutran é feita de manhã, o tratamento deve ser continuado ao longo de todo o período de tratamento com a gonadotrofina incluindo o dia da ovulação. Quando a administração do Orgalutran é feita à tarde, a última injeção de Orgalutran deve ser administrada na tarde anterior ao dia da ovulação.

Orgalutran tem revelado segurança e eficácia em mulheres submetidas a ciclos de tratamento múltiplos.

Ainda não foi estudada a necessidade de suporte da fase lútea em ciclos em que se utiliza Orgalutran. Nos estudos clínicos, o suporte da fase lútea foi dado de acordo com a prática clínica dos Centros ou de acordo com o protocolo clínico.

Populações especiais

Compromisso renal

Não existe experiência sobre a utilização de Orgalutran em mulheres com compromisso renal uma vez que foram excluídas dos estudos clínicos. Consequentemente, a utilização de Orgalutran é contraindicada em doentes com compromisso renal moderado ou grave (ver secção 4.3).

Compromisso hepático

Não existe experiência sobre a utilização de Orgalutran em mulheres com compromisso hepático uma vez que foram excluídas dos estudos clínicos. Consequentemente, a utilização de Orgalutran é contraindicada em doentes com compromisso hepático (ver secção 4.3).

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Orgalutran na população pediátrica.

Modo de administração

Orgalutran deverá ser administrado subcutaneamente, preferencialmente na parte superior da perna. O local da injeção deverá variar para evitar a ocorrência de lipoatrofia. A mulher ou o seu companheiro podem administrar eles próprios as injeções de Orgalutran, desde que estejam adequadamente treinados e tenham acesso a aconselhamento médico.

4.3Contraindicações

-Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

-Hipersensibilidade à hormona de libertação da gonadotrofina (GnRH) ou a qualquer outro análogo da GnRH.

-Compromisso da função hepática ou renal moderado ou grave.

-Gravidez ou amamentação.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Reações de hipersensibilidade

As mulheres com sinais e sintomas de problemas alérgicos ativos devem merecer uma atenção especial. Foram notificados casos de reações de hipersensibilidade, logo a partir da primeira dose, durante a vigilância pós-comercialização (ver secção 4.8). Na ausência de experiência clínica, não é recomendado o tratamento com Orgalutran em mulheres com problemas alérgicos graves.

Alergia ao látex

A embalagem deste medicamento contém látex de borracha natural, o que pode causar reações alérgicas (ver secção 6.5).

Síndrome de hiperestimulação ovárica (SHOC)

Pode ocorrer a síndrome de hiperestimulação ovárica controlada (SHOC) durante ou após a estimulação ovárica. Este deve ser considerado um risco intrínseco da estimulação gonadotrófica. O SHOC deve ser tratado sintomaticamente, por exemplo, com descanso, perfusão intravenosa de soluções de eletrólitos ou coloides e heparina.

Gravidez ectópica

Uma vez que as mulheres com infertilidade sujeitas a reprodução medicamente assistida, e particularmente fertilização in vitro (FIV), apresentam com frequência anomalias nas trompas, a incidência de gravidez ectópica pode aumentar. Assim, é importante a confirmação ecográfica precoce, o mais cedo possível, de que se trata de uma gravidez intrauterina.

Malformações congénitas

A incidência de malformações congénitas após a utilização de Tecnologias de Reprodução Assistida (TRA) pode ser mais elevada do que em conceções espontâneas. Pensa-se que este facto se deve a diferenças existentes entre características parentais (por ex. idade da mãe ou características do esperma) e a um risco aumentado de gestações múltiplas. Em estudos clínicos onde foram investigados mais de 1.000 recém-nascidos, foi demonstrado que a incidência de malformações congénitas em crianças nascidas após tratamento de HOC usando Orgalutran é comparável à notificada após tratamento de HOC usando um agonista GnRH.

Mulheres com peso inferior a 50 kg ou mais de 90 kg

Ainda não foram estabelecidas a segurança e a eficácia de Orgalutran nas mulheres com peso inferior a 50 kg ou superior a 90 kg (ver também as secções 5.1 e 5.2).

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação.

A possibilidade de ocorrência de interações com medicamentos habitualmente utilizados, incluindo medicamentos que provocam a libertação de histamina, não pode ser excluída.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de ganirelix em mulheres grávidas.

Em animais, a exposição ao ganirelix no momento da implantação resultou na reabsorção da ninhada (ver secção 5.3). A importância destes dados para os humanos é desconhecida.

Amamentação

Não se sabe se o ganirelix é excretado no leite materno.

Orgalutran é contraindicado durante a gravidez e a amamentação (ver secção 4.3).

Fertilidade

Ganirelix é utilizado no tratamento de mulheres submetidas a hiperestimulação ovárica controlada em programas de reprodução assistida. Ganirelix é utilizado para prevenir a luteinização prematura induzida pela LH que, de outro modo, pode ocorrer nestas mulheres durante a estimulação ovárica. Para posologia e modo de administração, ver secção 4.2.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A tabela abaixo mostra todas as reações adversas em mulheres tratadas com Orgalutran em estudos clínicos que utilizaram a FSHrec para a estimulação ovárica. É expectável que as reações adversas com Orgalutran utilizando a corifolitropina alfa para a estimulação ovárica sejam semelhantes.

Lista tabelada das reações adversas

As reações adversas estão classificadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos MedDRA e frequência; muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100). A frequência das reações de hipersensibilidade (muito raros, < 1/10.000) foi deduzida a partir da vigilância pós-comercialização.

Classe de sistemas de

Frequência

Reação Adversa

órgãos

 

 

Doenças do sistema

Muito raros

Reações de hipersensibilidade (incluindo vários

imunitário

 

sintomas tais como erupção cutânea, edema facial

 

 

e dispneia) 1

 

 

Agravamento de um eczema pré-existente2

Doenças do sistema nervoso

Pouco frequentes

Cefaleia

 

 

 

Doenças gastrointestinais

Pouco frequentes

Náuseas

 

 

 

Perturbações gerais e

Muito frequentes

Reação cutânea local no local da injeção

alterações no local de

 

(predominantemente rubor, com ou sem

administração

 

tumefação)3

 

 

 

 

Pouco frequentes

Mal-estar geral

1Foram notificados casos, logo a partir da primeira dose, entre mulheres que receberam Orgalutran

2Notificado numa mulher, após a primeira administração de Orgalutran.

3Em estudos clínicos, uma hora após a injeção, a incidência de, pelo menos, uma reação cutânea local moderada ou grave por ciclo de tratamento, como referida pelas doentes, foi de 12 % em doentes tratadas com Orgalutran e 25 % em doentes tratadas subcutaneamente com um agonista GnRH. As reações locais geralmente desaparecem nas 4 horas após a administração.

Descrição das reações adversas selecionadas

Outras reações adversas descritas estão relacionadas com o tratamento da hiperestimulação ovárica controlada para as TRA, especificamente dor pélvica, distensão abdominal, SHOC (ver também secção 4.4), gravidez ectópica e aborto espontâneo.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

A sobredosagem no ser humano pode resultar numa duração de ação prolongada.

Não existem dados disponíveis sobre a toxicidade aguda de Orgalutran no ser humano. Não se observaram reações adversas a nível sistémico nos estudos clínicos em que se procedeu à administração subcutânea de doses únicas de Orgalutran até 12 mg. Em estudos de toxicidade aguda realizados em ratos e macacos, só foram observados sintomas tóxicos não específicos, tais como hipotensão e bradicardia, após administração intravenosa de ganirelix em doses superiores a 1 e

3 mg/kg, respetivamente.

Em caso de sobredosagem, o tratamento com Orgalutran deve ser (temporariamente) suspenso.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Hormonas hipofisáricas e hipotalâmicas e análogos, hormonas de libertação anti-gonadotrofina, código ATC: H01CC01.

Mecanismo de ação

Orgalutran é um antagonista GnRH, o qual modula o eixo hipotálamo-hipófise-ovário por ligação competitiva aos recetores das GnRH na hipófise. Como resultado ocorre uma supressão rápida, profunda e reversível das gonadotrofinas endógenas, sem estimulação inicial, tal como induzida pelos agonistas GnRH. Após administração de doses múltiplas de 0,25 mg de Orgalutran a voluntárias, as concentrações séricas de LH, FSH, e E2 sofreram um decréscimo máximo para valores de 74 %, 32 % e 25 %, 4, 16 e 16 horas após a injeção, respetivamente. Os níveis séricos hormonais voltaram aos valores anteriores ao tratamento dois dias após a última injeção.

Efeitos farmacodinâmicos

Em mulheres submetidas a estimulação ovárica controlada, a duração média do tratamento com Orgalutran foi de 5 dias. Durante o tratamento com Orgalutran, a incidência média do aumento de LH (> 10 UI/l) com um aumento simultâneo de progesterona (> 1 ng/ml) foi de 0,3-1,2 %, em comparação com 0,8 % durante o tratamento com agonista GnRH. Verificou-se uma tendência para um aumento da incidência da subida dos valores de LH e progesterona nas mulheres de peso corporal mais elevado (> 80 kg), mas não se verificou qualquer efeito quanto ao resultado clínico. No entanto, devido ao reduzido número de doentes tratadas até este momento, um tal efeito não poderá ser excluído.

No caso de uma resposta ovárica elevada, como resultado de uma elevada exposição às gonadotropinas na fase folicular precoce ou como resultado de sensibilidade ovárica aumentada, os aumentos prematuros de LH podem ocorrer mais cedo do que o dia 6 da estimulação. O início do tratamento com Orgalutran no dia 5 pode prevenir estes aumentos prematuros de LH sem comprometer o resultado clínico.

Eficácia e segurança clínicas

Em estudos clínicos controlados de Orgalutran com FSH, utilizando um protocolo longo e como referência um agonista GnRH, o tratamento com Orgalutran resultou num crescimento folicular mais rápido durante os primeiros dias de estimulação mas o crescimento folicular final foi ligeiramente menor e produziu, em média menor quantidade de estradiol. Este padrão diferente de crescimento folicular requer que os ajustes posológicos de FSH sejam baseados no número e dimensão dos folículos em crescimento e não na quantidade de estrogénio circulante. Não foram realizados estudos comparativos similares com corifolitropina alfa utilizando quer um antagonista GnRH quer um protocolo longo com agonista.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos após múltiplas administrações por via subcutânea de Orgalutran (uma injeção diária) foram similares aos observados após a administração de uma única dose subcutânea. Após a administração repetida de 0,25 mg/dia foram atingidos os valores de aproximadamente

0,6 ng/ml no estado de equilíbrio ao fim de 2 a 3 dias.

A análise farmacocinética indica uma relação inversa entre o peso corporal e as concentrações séricas de Orgalutran.

Absorção

Após uma única administração subcutânea de 0,25 mg, os valores séricos de ganirelix sobem rapidamente e atingem máximos plasmáticos (Cmax) de aproximadamente 15 ng/ml dentro de 1 a 2 horas (tmax). A biodisponibilidade do Orgalutran após administração subcutânea é de aproximadamente 91 %.

Biotransformação

O principal composto em circulação no plasma é o ganirelix. O ganirelix é também o principal composto encontrado na urina. As fezes apenas contêm metabolitos. Estes consistem em pequenos fragmentos peptídicos formados por hidrólise enzimática do ganirelix em locais específicos. O perfil metabólico do Orgalutran no ser humano foi semelhante ao encontrado nos animais.

Eliminação

A semivida de eliminação (t½ ) é de aproximadamente 13 horas e a depuração é de aproximadamente 2,4 l/h. A excreção ocorre por via fecal (aproximadamente 75 %) e urinária (aproximadamente 22 %).

5.3Dados de segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos não revelam efeitos nocivos para os humanos, com base nos estudos de segurança farmacológicos, toxicidade de dose múltipla e de genotoxicidade.

Estudos de reprodução realizados com ganirelix em doses de 0,1 a 10 g/kg/dia, no rato, e de 0,1 a 50 µg/kg/dia, no coelho, ambos por via subcutânea, demonstraram um aumento da reabsorção da ninhada nos grupos que receberam doses mais elevadas. Não se observaram efeitos teratogénicos.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Ácido acético; Manitol;

Água para preparações injetáveis.

O pH pode ser ajustado com hidróxido de sódio e ácido acético.

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3Prazo de validade

3 anos

6.4Precauções especiais de conservação

Não congelar.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Seringas pré-cheias descartáveis (vidro tipo I siliconizado), contendo 0,5 ml de solução aquosa estéril pronta a usar, fechadas com um êmbolo de borracha que não contém latex. Cada seringa pré-cheia tem uma agulha com uma proteção de látex de borracha natural. (Ver secção 4.4)

Orgalutran apresenta-se em embalagens de 1 ou 5 seringas pré-cheias.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Inspecione a seringa antes de usar. Utilize apenas seringas com soluções límpidas, isentas de partículas e de contentores não danificados.

Qualquer medicamento não utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/00/130/001, 1 seringa pré-cheia

EU/1/00/130/002, 5 seringas pré-cheias

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 17 de maio de 2000

Data da última renovação: 10 de maio de 2010

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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