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Thalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion) (thalidomide) – Resumo das características do medicamento - L04AX02

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoThalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion)
Código ATCL04AX02
Substânciathalidomide
FabricanteCelgene Europe Limited  

1.NOME DO MEDICAMENTO

Thalidomide Celgene 50 mg cápsulas

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 50 mg de talidomida.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.

Cápsulas opacas de cor branca marcadas com “Thalidomide Celgene 50 mg”.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Thalidomide Celgene em combinação com melfalano e prednisona para tratamento de primeira linha para doentes com ≥ 65 anos de idade com mieloma múltiplo não tratado ou não elegíveis para tratamento com altas doses de quimioterapia.

Thalidomide Celgene é prescrita e dispensada de acordo com o Programa de Prevenção de Gravidez Thalidomide Celgene (ver secção 4.4).

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com talidomida apenas deve ser iniciado e monitorizado sob a supervisão de médicos especializados na gestão de agentes imunomoduladores ou quimioterapêuticos e um total conhecimento dos riscos do tratamento com talidomida e requisitos de monitorização (ver secção 4.4).

Posologia

Dose recomendada

A dose recomendada de talidomida é de 200 mg por dia, por via oral.

Deve utilizar-se um máximo de 12 ciclos de 6 semanas (42 dias).

Quadro 1: Doses de inicío de tratamento com talidomida em associação com o melfalano e a prednisona

Idade

CAN

 

Contagem de

Talidomidaa,b

Melfalanoc,d,e

Prednisonaf

(anos)

(/µl)

 

plaquetas

 

 

 

 

 

 

(/µl)

 

 

 

≤ 75

≥ 1.500

E

≥ 100.000

200 mg por dia

0,25 mg/kg por

2 mg/kg por

 

 

 

 

 

dia

dia

≤ 75

< 1.500 mas

OU

< 100.000 mas

200 mg por dia

0,125 mg/kg

2 mg/kg por

 

≥ 1.000

 

≥ 50.000

 

por dia

dia

> 75

≥ 1.500

E

≥ 100.000

100 mg por dia

0,20 mg/kg por

2 mg/kg por

 

 

 

 

 

dia

dia

> 75

< 1.500 mas

OU

< 100.000 mas

100 mg por dia

0,10 mg/kg por

2 mg/kg por

 

≥ 1.000

 

≥ 50.000

 

dia

dia

aTalidomida administrada uma vez por dia ao deitar nos dias 1 a 42 de cada ciclo de 42 dias.

bDevido ao efeito sedativo associado à talidomida, a administração ao deitar é geralmente conhecida por melhorar a tolerabilidade.

cMelfalano administrado uma vez por dia nos dias 1 a 4 de cada ciclo de 42 dias.

dAdministração de melfalano: reduzir em 50 % na insuficiência renal moderada (depuração da creatinina: ≥ 30 mas < 50 ml/min) ou grave (CrCl: < 30 ml/min)

eDose máxima diária de melfalano: 24 mg (indivíduos com ≤ 75 anos de idade) ou 20 mg (indivíduos com > 75 anos de idade).

fPrednisona administrada uma vez por dia nos dias 1 a 4 de cada ciclo de 42 dias.

Os doentes devem ser monitorizados em caso de: acontecimentos tromboembólicos, neuropatia periférica, erupções e reações cutâneas, bradicardia, síncope, sonolência, neutropenia e trombocitopenia (ver secções 4.4 e 4.8). Poderá ser necessário proceder a um atraso, redução ou interrupção da dose consoante o grau NCI CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria)

Acontecimentos tromboembólicos

A tromboprofilaxia deve ser administrada durante pelo menos os 5 primeiros meses de tratamento, sobretudo no caso de doentes com fatores de risco trombótico adicionais. Devem recomendar-se fármacos de profilaxia antitrombótica, tais como heparinas de baixo peso molecular ou varfarina. A decisão de administração de medidas profiláticas antitrombóticas deve tomar-se após uma cuidadosa avaliação dos fatores de risco subjacentes a cada doente individualmente (ver secções 4.4, 4.5 e 4.8).

Se o doente evidenciar acontecimentos tromboembólicos, deve suspender-se o tratamento e iniciar-se uma terapia anticoagulante normal. Uma vez o doente estabilizado no tratamento anticoagulante e após resolução de quaisquer complicações do acontecimento tromboembólico, o tratamento com a talidomida pode ser retomado com a dose inicial consoante a avaliação risco-benefício. O doente deve continuar a terapia anticoagulante durante o tratamento com a talidomida.

Neutropenia

A contagem de glóbulos brancos e a fórmula leucocitária devem ser monitorizadas regularmente, de acordo com as normas de orientação em oncologia, especialmente em doentes que possam ter uma maior predisposição para neutropenia. Poderá ser necessário proceder a um atraso, redução ou interrupção da dose consoante o grau NCI CTC.

Trombocitopenia

A contagem de plaquetas deve ser monitorizada regularmente, de acordo com as normas de orientação em oncologia. Poderá ser necessário proceder a um atraso, redução ou interrupção da dose consoante o grau NCI CTC.

Neuropatia periférica

As alterações da dose devido a neuropatia periférica estão indicadas no Quadro 2.

Quadro 2: Alterações da dose recomendada de Thalidomide Celgene associadas a neuropatia no tratamento de primeira linha do mieloma múltiplo

Gravidade da Neuropatia

 

Alteração da dose e Regime

 

 

 

 

Grau 1

(parestesia, fraqueza e/ou perda de

 

Continuar a monitorizar o doente através de

reflexos) sem perda de função

 

exame clínico. Deve considerar-se uma redução

 

 

 

da dose caso se verifique um agravamento dos

 

 

 

sintomas. No entanto, a redução da dose não

 

 

 

conduz necessariamente à melhoria dos

 

 

 

sintomas.

Grau 2

(interferindo com a função mas não com

 

Reduzir a dose ou interromper o tratamento e

as atividades diárias)

 

continuar a monitorizar o doente mediante

 

 

 

exame clínico e neurológico. Se não houver

 

 

 

melhoria ou se for evidenciado um agravamento

 

 

 

contínuo da neuropatia, suspender o tratamento.

 

 

 

Se a neuropatia evoluir para o Grau 1 ou melhor,

 

 

 

o tratamento pode ser retomado se a relação

 

 

 

risco/benefício for favorável.

Grau 3

(interferindo com as atividades diárias)

 

Suspender o tratamento

Grau 4

(neuropatia incapacitante)

 

Suspender o tratamento.

 

 

 

 

 

 

População idosa

Não há qualquer recomendação quanto a ajustes específicos de dose para idosos com ≤ 75 anos de idade. Nos doentes com > 75 anos de idade, a dose de início de tratamento recomendada para a talidomida é de 100 mg por dia. A dose inicial de melfalano é reduzida para os idosos com > 75 anos de idade, tendo em consideração os valores iniciais das reservas de medula óssea e da função renal. A dose de inicio de tratamento recomendada para o melfalano é de 0,1 a 0,2 mg/kg por dia de acordo com as reservas de medula óssea, juntamente com uma redução adicional da dose de 50 % na insuficiência renal moderada (depuração da creatinina: ≥ 30 mas < 50 ml/minuto) ou grave (CrCl:

< 30 ml/minuto). A dose máxima diária de melfalano é de 20 mg em doentes com > 75 anos de idade (ver Quadro 1).

Doentes com compromisso renal ou afeção hepática

Thalidomide Celgene ainda não foi formalmente estudada em doentes com compromisso renal ou afeção hepática. Não estão disponíveis recomendações de dose específicas para estas populações de pacientes. Os pacientes com grave disfunção de órgãos devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente a reações adversas.

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Thalidomide Celgene na população pediátrica, para a indicação de mieloma múltiplo.

Modo de administração

Thalidomide Celgene deve ser tomada sob forma de dose única ao deitar de modo a reduzir o impacto da sonolência. Este medicamento pode ser tomado com ou sem alimentos.

Recomenda-se que se prima apenas uma extremidade da cápsula para a retirar do blister reduzindo, por conseguinte, o risco de deformação ou de quebra da cápsula.

4.3 Contraindicações

– Hipersensibilidade à talidomida ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

– Mulheres grávidas (ver secção 4.6).

– Mulheres com potencial para engravidar exceto se reunidas todas as condições do Programa de Prevenção de Gravidez Thalidomide Celgene (ver secções 4.4 e 4.6).

– Doentes incapazes de seguir ou cumprir com as medidas de contraceção exigidas (ver secção 4.4).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Efeitos teratogénicos

A talidomida é um potente agente teratogénico no ser humano indutor de uma taxa elevada de anomalias congénitas graves e potencialmente fatais. A talidomida nunca deve ser usada por mulheres grávidas ou por mulheres que possam vir a engravidar, a menos que sejam satisfeitas todas as condições do Programa de Prevenção de Gravidez Thalidomide Celgene. As condições do Programa de Prevenção de Gravidez Thalidomide Celgene devem ser cumpridas por todos os doentes de ambos os sexos.

Critérios para mulheres sem potencial para engravidar

Uma doente do sexo feminino ou uma parceira de um doente do sexo masculino é considerada com potencial para engravidar exceto se reunido pelo menos um dos seguintes critérios:

Idade > a 50 anos e se tiver amenorreia há > 1 ano*

Insuficiência ovárica prematura confirmada por um ginecologista especializado

Salpingo-ooforectomia bilateral prévia ou histerectomia

Genótipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina.

*A amenorreia posterior a uma terapia cancerígena não exclui uma potencial fertilidade.

Aconselhamento

Para mulheres com potencial para engravidar, a talidomida é contraindicada exceto se reunidas todas as seguintes condições:

A mulher deverá entender o risco teratogénico para o feto

A mulher deverá entender a necessidade de seguir uma contraceção eficaz, sem interrupção, 4 semanas antes de iniciar o tratamento, durante a totalidade da duração do tratamento, e

4 semanas após ter terminado o tratamento

Mesmo se tiver amenorreia, uma mulher com potencial para engravidar deverá seguir todos os conselhos para uma contraceção eficaz

A mulher deverá ser capaz de cumprir as medidas de contraceção eficaz

A mulher deverá estar informada e entender as potenciais consequências da gravidez e a necessidade de verificar rapidamente se existe risco de gravidez

A mulher deverá entender a necessidade de iniciar o tratamento logo que a talidomida seja dispensada, após um teste de gravidez negativo

A mulher deverá entender a necessidade e aceitar fazer o teste de gravidez de 4 em 4 semanas

A mulher deverá confirmar que entendeu os riscos e as precauções necessárias resultantes da utilização da talidomida.

Devido à presença da talidomida no esperma, os doentes do sexo masculino que estejam a tomar talidomida devem reunir as seguintes condições:

Entender o risco teratogénico aquando de uma atividade sexual com uma mulher grávida ou uma mulher com potencial para engravidar.

Entender a necessidade da utilização do preservativo aquando de uma atividade sexual com uma mulher grávida ou com uma mulher que possa vir a engravidar e que não esteja a recorrer a uma contraceção eficaz.

O prescritor deverá assegurar-se de que:

doente cumpre as condições do Programa de Prevenção de Gravidez Thalidomide Celgene.

doente confirma que entendeu as condições supracitadas.

Contraceção

As mulheres com potencial para engravidar devem usar um método de contraceção eficaz durante

4 semanas antes de iniciar o tratamento, durante o tratamento e durante 4 semanas após ter terminado o tratamento com talidomida e mesmo em caso de suspensão da dose, exceto se a doente se comprometer em fazer uma abstinência absoluta e continuada confirmada todos os meses. Caso não se estabeleça um método de contraceção eficaz, o doente deverá consultar de preferência um médico para aconselhamento contracetivo para que a contraceção possa ser iniciada.

Os seguintes exemplos podem ser considerados métodos de contraceção eficazes:

Implante hormonal subcutâneo

Dispositivo intrauterino de libertação de Levonorgestrel (DIU)

Acetato de medroxiprogesterona

Laqueação das trompas

Relação sexual apenas com um parceiro de sexo masculino vasectomizado; a vasectomia terá de ser confirmada com duas análises negativas ao esperma

Comprimidos contendo apenas progesterona para inibir a ovulação (ex.: desogestrel)

Atendendo ao elevado risco de tromboembolismo venoso em doentes com mieloma múltiplo, não são recomendados comprimidos contracetivos orais combinados (ver secção 4.5). Caso uma doente esteja a usar um método de contraceção oral combinado, deverá mudar e optar por um dos métodos eficazes supracitados. O risco de tromboembolia venosa mantém-se durante 4 a 6 semanas após a interrupção do método de contraceção oral combinado.

Testes de gravidez

Devem ser realizados testes de gravidez clinicamente assistidos com um mínimo de sensibilidade de 25 mUI/ml em mulheres com potencial para engravidar, conforme a seguir se indica. Este requisito

inclui mulheres com potencial para engravidar que pratiquem uma abstinência absoluta e contínua.

Antes de iniciar o tratamento

Deverá ser realizado um teste de gravidez sob supervisão médica durante a consulta, aquando da prescrição da talidomida ou nos 3 dias anteriores à consulta no médico, partindo do princípio que a doente tenha utilizado um método de contraceção eficaz durante pelo menos 4 semanas. O teste deverá comprovar que a doente não está grávida quando iniciar o tratamento com a talidomida.

Acompanhamento e fim do tratamento

Deverá ser repetido um teste de gravidez sob supervisão médica de 4 em 4 semanas, incluindo

4 semanas após o fim do tratamento. Estes testes de gravidez devem ser realizados no dia da consulta em que ocorrer a prescrição ou nos 3 dias anteriores à consulta no médico.

Homens

Devido à presença da talidomida no esperma, os doentes do sexo masculino devem recorrer ao uso de preservativos durante o tratamento e durante 1 semana após a interrupção da dose e/ou a conclusão do tratamento se a parceira estiver grávida ou tiver potencial para engravidar e não usar um método de contraceção eficaz.

Restrições de prescrição e de administração

As prescrições de Thalidomide Celgene devem ser limitadas a 4 semanas de tratamento no caso das mulheres com potencial para engravidar, sendo necessária uma nova prescrição para que o tratamento possa prosseguir. A prescrição, a dispensa e a execução dos testes de gravidez devem ser realizadas preferencialmente no mesmo dia. A dispensa da talidomida deverá ocorrer no prazo máximo de 7 dias após a sua prescrição.

No caso de todos os outros doentes, as prescrições de Thalidomide Celgene devem limitar-se a 12 semanas e será necessária uma nova prescrição para que o tratamento possa prosseguir.

Outras precauções

Os doentes devem ser informados de que nunca devem dar este medicamento a outra pessoa e que devem devolver as cápsulas não usadas ao seu farmacêutico no fim do tratamento.

Os doentes não devem doar sangue ou esperma durante o tratamento ou 1 semana após a interrupção da talidomida.

Materiais educativos

De forma a ajudar os doentes a evitar a exposição fetal à talidomida e para disponibilizar importantes informações de segurança adicionais, o Titular da Autorização de Introdução no Mercado colocará à disposição dos profissionais de saúde material educativo. O Programa de Prevenção de Gravidez Thalidomide Celgene reforça os avisos sobre a teratogenicidade da talidomida, faculta aconselhamento sobre contraceção antes do início do tratamento e dá orientação sobre a necessidade de realização de testes de gravidez. Deverá também ser facultado ao doente informação detalhada sobre o risco teratogénico e as medidas preventivas de gravidez conforme estipulado no Programa de Prevenção de Gravidez Thalidomide Celgene, que deve ser dado pelo médico à mulher com potencial para engravidar e aos doentes de sexo masculino sempre que considerar oportuno.

Amenorreia

A utilização de talidomida pode estar associada a perturbações menstruais incluindo amenorreia. Deverá presumir-se que uma amenorreia durante a terapêutica com talidomida resulta de gravidez até ser medicamente confirmado que a doente não está grávida. O mecanismo pelo qual a talidomida pode induzir amenorreia não está esclarecido. Os acontecimentos notificados ocorreram em mulheres jovens (pré-menopáusicas), com idade mediana de 36 anos, medicadas com talidomida para indicações que não eram de mieloma múltiplo, manifestaram-se 6 meses após início do tratamento e reverteram após descontinuação da talidomida. Em notificações documentadas de casos com avaliação hormonal, a amenorreia foi associada a níveis diminuídos de estradiol e níveis elevados de FSH/LH. Quando disponibilizados, os anticorpos antiováricos eram negativos e o nível de prolactina estava dentro do

intervalo normal.

Doenças cardiovasculares

Enfarte do miocárdio

O enfarte do miocárdio (EM) foi notificado em doentes a receber talidomida, especialmente em doentes com fatores de risco conhecidos. Os doentes com fatores de risco conhecidos de EM, incluindo trombose anterior, devem ser cuidadosamente monitorizados, devendo ser tomadas medidas para tentar minimizar todos os fatores de risco modificáveis (exemplo, tabagismo, hipertensão e hiperlipidemia).

Acontecimentos tromboembólicos venosos e arteriais

Os doentes tratados com talidomida têm um risco acrescido de tromboembolismo venoso (tais como, trombose venosa profunda e embolia pulmonar) e de tromboembolismo arterial (tais como, enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral) (ver secção 4.8). O risco parece ser maior durante os primeiros 5 meses do tratamento. As recomendações relativas a tromboprofilaxia e dosagem/terapia anticoagulante estão incluídas na secção 4.2.

Historial anterior de ocorrências tromboembólicos ou administração em combinação com agentes eritropoiéticos ou outros agentes, tais como terapêutica hormonal de substituição, também podem aumentar o risco tromboembólico nestes doentes. Por conseguinte, estes agentes devem ser utilizados com cuidado nos doentes com mieloma múltiplo tratados com talidomida, com prednisona e melfalano. Particularmente, uma concentração de hemoglobina superior a 12 g/dl deve implicar a interrupção dos agentes eritropoiéticos. Devem ser tomadas medidas para tentar minimizar todos os fatores de risco modificáveis (ex., tabagismo, hipertensão e hiperlipidemia).

Recomenda-se que os doentes e os médicos estejam atentos aos sinais e sintomas de tromboembolismo. Os doentes deverão receber instruções no sentido de procurarem assistência médica caso desenvolvam sintomas tais como falta de ar, dores no peito, tumefação dos braços ou pernas.

Neuropatia periférica

A neuropatia periférica é uma reação adversa muito frequente, potencialmente grave, do tratamento com talidomida, podendo resultar em danos irreversíveis (ver secção 4.8). Num estudo de fase 3, o tempo médio para a primeira ocorrência de neuropatia foi de 42,3 semanas.

Se o doente apresentar sinais de neuropatia periférica, cumpra as instruções de alteração de dosagem e do plano da secção 4.2.

Recomenda-se uma atenta monitorização dos doentes para deteção de sintomas de neuropatia. Os sintomas incluem parestesia, disestesia, desconforto, coordenação anormal ou fraqueza.

Recomenda-se a realização de exames clínicos e neurológicos aos doentes antes do início do tratamento com talidomida e a execução de monitorização de rotina regularmente durante o tratamento. Os medicamentos conhecidos por estarem associados à neuropatia devem ser usados com precaução pelos doentes aos quais é administrada talidomida (ver secção 4.5).

A talidomida poderá também agravar a neuropatia já existente e, como tal, não deverá ser usada por doentes com sinais ou sintomas clínicos de neuropatia periférica, exceto se os benefícios clínicos prevalecerem em relação aos riscos envolvidos.

Síncope, bradicardia e bloqueio auriculoventricular

Os doentes devem ser monitorizados quanto a possíveis síncopes, bradicardias e bloqueios auriculoventriculares; pode ser necessário proceder a uma redução ou interrupção da dose.

Hipertensão pulmonar

Foram notificados casos de hipertensão pulmonar, alguns fatais, em doentes tratados com talidomida. Os doentes devem ser avaliados para despistar sinais e sintomas de doença cardiopulmonar subjacente

antes de se iniciar a terapêutica com talidomida e durante a mesma.

Alterações hematológicas

Neutropenia

A incidência de neutropenia de grau 3 ou 4 notificada como reação adversa foi mais elevada em doentes com mieloma múltiplo tratados com MPT (Melfalano, Prednisona, Talidomida) do que em doentes tratados com MP (Melfalano, Prednisona): respetivamente, 42,7 % versus 29,5 % (estudo IFM 99-06). Foram notificadas com a talidomida reações adversas relacionadas com a experiência pós-comercialização, como neutropenia febril e pancitopenia. Os doentes devem ser monitorizados, podendo ser necessário um atraso, redução ou interrupção da dose (ver secção 4.2).

Trombocitopenia

A trombocitopenia, incluindo reações adversas de grau 3 ou 4, foi notificada em doentes com mieloma múltiplo tratados com MPT. Os doentes devem ser monitorizados, podendo ser necessário um atraso, redução ou interrupção da dose (ver secção 4.2). Aconselha-se a que os doentes e os médicos estejam atentos aos sinais e sintomas de hemorragia incluindo petéquias, epistaxe e hemorragia gastrointestinal, especialmente no caso de medicação concomitante suscetível de induzir hemorragia (ver secção 4.8).

Afeções hepáticas

Foram notificadas afeções hepáticas, principalmente alterações das provas da função hepática. Não foi identificado um padrão específico entre anomalias hepatocelulares e colestáticas, e em alguns casos observou-se uma apresentação mista. A maioria das reações ocorreram nos primeiros 2 meses de terapêutica e resolveram-se espontaneamente sem tratamento após interrupção da talidomida. A função hepática dos doentes deve ser monitorizada, especialmente no caso de afeção hepática pré- existente ou de utilização concomitante de medicação suscetível de induzir disfunção hepática

(ver secção 4.8).

Reações cutâneas

Se em qualquer altura o doente apresentar uma reação cutânea tóxica (por ex., Síndrome de Stevens- Johnson), o tratamento deverá ser interrompido permanentemente.

Sonolência

A talidomida causa frequentemente sonolência. Os doentes devem ser informados para evitarem situações em que a sonolência pode tornar-se um problema e devem procurar aconselhamento médico antes de tomarem outros medicamentos conhecidos por causarem sonolência. Os doentes deverão ser monitorizados e pode ser necessária uma redução da dose.

Os doentes devem ser avisados quanto a uma possível diminuição das suas capacidades mentais e/ou físicas necessárias à execução de tarefas potencialmente perigosas (ver secção 4.7).

Síndrome de lise tumoral

Os doentes em risco de síndrome de lise tumoral são aqueles que apresentam uma carga tumoral elevada antes do tratamento. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados e devem ser tomadas as precauções adequadas.

Infeções

Os doentes devem ser monitorizados para deteção de infeções graves incluindo sépsis e choque séptico.

Foram notificados casos de reativação viral em doentes a receberem talidomida, incluindo casos graves de reativação do herpes zoster ou do vírus da hepatite B (VHB).

Alguns dos casos de reativação do herpes zoster resultaram em herpes zoster disseminado que exigiu uma suspensão temporária do tratamento com talidomida e tratamento antiviral adequado.

Alguns dos casos de reativação do VHB progrediram para falência hepática aguda e resultaram na

descontinuação da talidomida. Antes de se iniciar o tratamento com talidomida, deve ser avaliada a fase do vírus da hepatite B. Nos doentes com resultado positivo para a infeção pelo VHB, recomenda- se uma consulta com um médico com experiência no tratamento da hepatite B.

Os doentes anteriormente infetados devem ser cuidadosamente monitorizados para despistar sinais e sintomas de reativação viral, incluindo infeção ativa pelo VHB, durante toda a terapêutica.

Leucemia mieloide aguda (LMA) e síndromes mielodisplásicas (SMD)

Observou-se um aumento estatisticamente significativo de LMA e de SMD num estudo clínico em curso realizado em doentes com MM previamente não tratado, que receberam a combinação melfalano, prednisona e talidomida (MPT). O risco aumenta com o tempo e foi de cerca de 2 % após dois anos e de cerca de 4 % após três anos. Também se observou uma maior incidência de segundas neoplasias malignas primárias (SNMP) em doentes com MM recentemente diagnosticado tratados com lenalidomida. Entre as SNMP invasivas, observaram-se casos de LMA e de SMD em doentes tratados com lenalidomida em combinação com melfalano ou imediatamente após melfalano em alta dose e transplante autólogo de células estaminais.

Deve ter-se em consideração o benefício conseguido com talidomida e o risco de LMA e SMD antes de iniciar o tratamento com talidomida em combinação com melfalano e prednisona. Os médicos devem avaliar cuidadosamente os doentes antes e durante o tratamento utilizando o rastreio oncológico padrão e instituir o tratamento conforme o indicado.

Doentes com compromisso renal ou afeção hepática

Os estudos conduzidos em indivíduos saudáveis e em doentes com mieloma múltiplo sugerem que a talidomida não é influenciada significativamente pela função renal ou hepática (ver secção 5.2). Contudo, isto não foi formalmente estudado em doentes com compromisso renal ou afeção hepática; portanto, os doentes com compromisso renal ou afeção hepática grave devem ser cuidadosamente monitorizados para deteção de quaisquer efeitos adversos.

Reações alérgicas

Foram notificados casos de reações alérgicas/angioedema. A talidomida deve ser descontinuada caso ocorra uma erupção cutânea e apenas deve ser retomada após uma avaliação clínica adequada. Caso ocorra angioedema, o uso de talidomida não deve ser retomado.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

A talidomida é um substrato com fraca ligação às isoenzimas do citocromo P450 e, como tal, são improváveis interações clinicamente significativas com medicamentos que são inibidores e/ou indutores deste sistema enzimático. A hidrólise não enzimática da talidomida, sendo o mecanismo primário de depuração, sugere que o potencial para interações medicamentosas com a talidomida é baixo.

Aumento dos efeitos sedativos de outros medicamentos

A talidomida tem propriedades sedativas pelo que poderá potenciar a sedação induzida pelos ansiolíticos, hipnóticos, antipsicóticos, anti-histamínicos H1, derivados dos opiáceos, barbitúricos e álcool. Deve ter-se particular atenção quando a talidomida é administrada juntamente com medicamentos que provocam sonolência.

Efeitos bradicárdicos

Devido ao potencial da talidomida para induzir bradicardia, deverá ter-se particular atenção com medicamentos que tenham o mesmo efeito farmacodinâmico como substâncias ativas que induzem torsade de pointes, bloqueadores beta ou agentes anticolinesterásicos.

Medicamentos conhecidos por causarem neuropatia periférica

Os medicamentos conhecidos por estarem associados à neuropatia periférica (por ex., vincristina e bortezomib) devem ser usados com precaução nos doentes que tomam talidomida.

Contracetivos hormonais

A talidomida não interage com métodos de contraceção hormonais. Em 10 mulheres saudáveis, foram estudados os perfis farmacocinéticos da noretisterona e do etinilestradiol após a administração de uma dose única contendo 1,0 mg de acetato de noretisterona e 0,75 mg de etinilestradiol. Os resultados foram idênticos com e sem administração em combinação com talidomida 200 mg/dia em relação aos níveis do estado estacionário. Contudo, os métodos de contraceção hormonais combinados não são recomendados devido ao risco acrescido de doença tromboembólica venosa.

Varfarina

Uma administração de dose múltipla de 200 mg de talidomida por dia durante 4 dias não teve qualquer efeito sobre o valor da Razão Normalizada Internacional (RNI) em voluntários saudáveis. Contudo, devido ao risco acrescido de trombose em doentes com cancro e ao metabolismo potencialmente acelerado da varfarina com corticosteroides, é aconselhada uma monitorização apertada dos valores de RNI durante o tratamento em combinação com talidomida-prednisona, bem como durante as primeiras semanas após a conclusão destes tratamentos.

Digoxina

A talidomida não interage com a digoxina. Em 18 voluntários saudáveis do sexo masculino, uma administração com dose múltipla de 200 mg de talidomida não teve aparentemente qualquer efeito sobre a farmacocinética numa dose única de digoxina. Além disso, a administração de uma dose única de 0,5 mg de digoxina não teve aparentemente qualquer efeito sobre a farmacocinética da talidomida. Desconhece-se se o efeito será diferente em doentes com mieloma múltiplo.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/Contraceção nos homens e nas mulheres

As mulheres com potencial para engravidar devem usar um método de contraceção eficaz durante 4 semanas antes do tratamento, durante o tratamento e durante 4 semanas após o tratamento com talidomida (ver secção 4.4). Caso ocorra uma gravidez numa mulher tratada com talidomida, o

tratamento deve ser interrompido imediatamente e a doente deverá consultar um médico especialista ou com experiência em teratologia, para avaliação e aconselhamento.

Devido à presença da talidomida no esperma, os doentes do sexo masculino devem recorrer a preservativos durante o tratamento e durante 1 semana após a interrupção da dose e/ou a conclusão do tratamento quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com mulher com potencial para engravidar que não utilize qualquer método de contraceção eficaz.

Caso se verifique gravidez da parceira de um doente do sexo masculino que esteja a tomar talidomida, a parceira do sexo feminino deve ser encaminhada para um médico especialista ou com experiência em teratologia, para avaliação e aconselhamento.

Gravidez

Thalidomide é contraindicada durante a gravidez e nas mulheres com potencial para engravidar exceto se reunidas todas as condições do Programa de Prevenção de Gravidez Thalidomide Celgene (ver secção 4.3).

A talidomida é um potente agente teratogénico no ser humano indutor de uma taxa elevada (cerca de 30 %) de anomalias congénitas graves e potencialmente fatais tais como: ectromelia (amelia, focomelia, hemimelia) dos membros superiores e/ou inferiores, microtia com anomalia do conduto auditivo externo (oculto ou ausente), lesões do ouvido interno e médio (menos frequente), lesões oculares (anoftalmia, microftalmia), doença cardíaca congénita, anomalias renais. Têm sido igualmente assinaladas outras anomalias menos frequentes.

Amamentação

Desconhece-se se a talidomida é excretada através do leite materno em seres humanos. Estudos em animais demonstraram que a talidomida é excretada através do leite materno. Como tal, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com talidomida.

Fertilidade

Um estudo realizado em coelhos demonstrou não haver qualquer efeito nos índices de fertilidade dos machos e fêmeas, apesar de se ter observado degenerescência testicular nos machos.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Thalidomide Celgene sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos ou moderados. A talidomida poderá causar fadiga, tonturas, sonolência e visão turva (ver secção 4.8). Caso sejam afetados, os doentes devem ser avisados para não conduzirem veículos, utilizarem máquinas ou executarem tarefas perigosas enquanto estiverem a ser tratados com talidomida.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A maioria dos doentes tratados com talidomida podem apresentar reações adversas. As reações adversas mais frequentes observadas e associadas ao uso da talidomida em combinação com o melfalano e a prednisona são: neutropenia, leucopenia, obstipação, sonolência, parestesia, neuropatia periférica, anemia, linfopenia, trombocitopenia, tonturas, disestesia, tremores e edema periférico.

Além das reações adversas supracitadas, a talidomida em combinação com a dexametasona conduziu, noutros estudos clínicos realizados, à reação adversa muito frequente que é a fadiga; a reações adversas frequentes como o acidente isquémico transitório, síncope, vertigem, hipotensão, alteração do humor, ansiedade, visão turva, náuseas e dispepsia; e a reações adversas pouco frequentes como acidente vascular cerebral, perfuração diverticular, peritonite, hipotensão ortostática e bronquite.

As reações adversas clinicamente importantes associadas ao uso da talidomida em combinação com o melfalano e a prednisona ou a dexametasona incluem: trombose venosa profunda e embolia pulmonar, neuropatia periférica, reações cutâneas graves, incluindo o Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, síncope, bradicardia e tonturas (ver secções 4.2, 4.4 e 4.5).

Lista tabelada de reações adversas

O Quadro 3 contém apenas as reações adversas que, de uma forma razoável, podem ser associadas a uma relação causal com o tratamento. As frequências fornecidas baseiam-se em observações durante um estudo clínico comparativo principal que investigou o efeito da talidomida em combinação com o melfalano e a prednisona em doentes com mieloma múltiplo não previamente tratado. Além das reações adversas observadas no estudo principal, as reações adversas baseadas na experiência pós- introdução no mercado do medicamento estão indicadas a seguir ao Quadro 3.

As frequências são definidas da seguinte forma: muito frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 a

< 1/10); pouco frequente (≥ 1/1000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a < 1/1000); muito raro (< 1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Em cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem descendente em termos de gravidade.

Quadro 3: Frequência de reações adversas medicamentosas (RAM) com talidomida em combinação com melfalano e prednisona.

Classes de Sistemas de Órgãos

Todas as RAM

Infeções e infestações

Frequentes

 

Pneumonia

Doenças do sangue e do sistema linfático

Muito frequentes

 

Neutropenia

 

Leucopenia

 

Anemia

 

Linfopenia

 

Trombocitopenia

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequentes

 

Estado de confusão

 

Depressão

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes

 

Neuropatia periférica*

 

Tremores

 

Vertigens

 

Parestesia

 

Disestesia

 

Sonolência

 

Frequentes

 

Coordenação anormal

Cardiopatias

Frequentes

 

Insuficiência cardíaca

 

Bradicardia

Vasculopatias

Frequentes

 

Trombose venosa profunda*

Doenças respiratórias, torácicas e do

Frequentes

mediastino

Embolia pulmonar*

 

Doença pulmonar intersticial

 

Broncopneumopatia

 

Dispneia

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes

 

Obstipação

 

Frequentes

 

Emese

 

Xerostomia

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes

 

Erupção cutânea tóxica

 

Erupção

 

Pele seca

Perturbações gerais e alterações no local de

Muito frequentes

administração

Edema periférico

 

Frequentes

 

Pirexia

 

Astenia

 

Indisposição

* ver secção 4.8 Descrição de reações adversas selecionadas

 

As reações adversas adicionais relacionadas com a experiência de pós-comercialização da talidomida e não observadas no estudo principal incluem: necrólise epidérmica tóxica (ver secção 4.4), obstrução intestinal, hipotiroidismo, disfunção sexual, síndrome de lise tumoral (ver secção 4.4), perfurações gastrointestinais, reações alérgicas (hipersensibilidade, angioedema/urticária) (ver secção 4.4), diminuição da audição ou surdez, insuficiência renal, enfarte do miocárdio (ver secção 4.4), agravamento dos sintomas da doença de Parkinson, infeções graves (por exemplo, sépsis fatal incluindo choque séptico) (ver secção 4.4), convulsões, fibrilhação auricular, bloqueio auriculoventricular (ver secção 4.4), perturbações menstruais incluindo amenorreia (ver secção 4.4), pancreatite, hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4), afeções hepáticas (ver secção 4.4), síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES), hipertensão pulmonar (ver secção 4.4) e infeções virais, incluindo reativação do herpes zoster e do vírus da hepatite B (ver secção 4.4).

Descrição de reações adversas selecionadas

Doenças do sangue e do sistema linfático

As reações adversas de alterações hematológicas estão descritas em comparação com o ramo comparador, sendo que o comparador tem um efeito significativo nessas alterações (Quadro 4).

Quadro 4: Comparação das alterações hematológicas do melfalano, da prednisona (MP) e do melfalano, prednisona, talidomida (MPT) combinados no estudo IFM 99-06 (ver secção 5.1).

 

n (% de doentes)

 

 

MP (n = 193)

 

MPT (n = 124)

 

Graus 3 e 4*

 

 

Neutropenia

57 (29,5)

53 (42,7)

Leucopenia

32 (16,6)

32 (25,8)

Anemia

28 (14,5)

17 (13,7)

Linfopenia

(7,3)

15 (12,1)

Trombocitopenia

(9,8)

14 (11,3)

* Critérios OMS

Reações adversas adicionais notificadas durante a experiência de pós-comercialização com a talidomida e não observadas no estudo principal foram a neutropenia febril e pancitopenia.

Teratogenicidade

O risco de morte intrauterina ou de anomalias congénitas graves, em primeiro lugar a focomelia, é extremamente elevado. A talidomida não pode ser usada em nenhuma circunstância durante a gravidez (ver secções 4.4 e 4.6).

Acontecimentos tromboembólicos venosos e arteriais

Um risco acrescido de tromboembolismo venoso (tais como, trombose venosa profunda e embolia pulmonar) e de tromboembolismo arterial (tais como, enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral) tem sido constatado em doentes tratados com talidomida (ver secção 4.4).

Neuropatia periférica

A neuropatia periférica é uma reação adversa muito frequente, potencialmente grave, do tratamento com talidomida, podendo resultar em danos irreversíveis (ver secção 4.4). A neuropatia periférica ocorre geralmente na sequência do uso crónico durante um determinado período de meses. Contudo, existem notificações deste risco após tratamentos relativamente curtos. A incidência de ocorrências de neuropatia que conduzem a descontinuação, redução da dose ou interrupção aumentam com a dose cumulativa e duração da terapêutica. Podem ocorrer sintomas após ter terminado o tratamento com talidomida, os quais vão desaparecendo lentamente ou não desaparecem de todo.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES)/síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (RPLS)

Foram relatados casos de PRES/RPLS. Os sinais e sintomas incluíram distúrbios visuais, cefaleias, convulsões e alteração do estado mental, com ou sem hipertensão associada. O diagnóstico de PRES/RPLS requer confirmação por imagiologia cerebral. A maioria dos casos notificados apresentavam fatores de risco reconhecidos de PRES/RPLS, incluindo hipertensão, insuficiência renal e utilização concomitante de doses elevadas de corticosteroides e/ou quimioterapia.

Leucemia mieloide aguda (LMA) e síndromes mielodisplásicas (SMD)

LMA e SMD foram notificadas num estudo clínico em curso realizado em doentes com MM previamente não tratado, que receberam a combinação melfalano, prednisona e talidomida (ver secção 4.4).

População idosa

O perfil de reações adversas notificado em doentes com > 75 anos de idade tratados com talidomida 100 mg uma vez por dia foi semelhante ao perfil de reações adversas observado em doentes com

≤ 75 anos de idade tratados com talidomida 200 mg uma vez por dia (ver Quadro 3). Contudo, os doentes com > 75 anos de idade estão potencialmente em risco para uma maior frequência de reacções adversas graves.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Foram registados dezoito casos de sobredosagem na literatura respeitante às dosagens até 14,4 g. Não foram registados acidentes mortais e todos o doentes com sobredosagem recuperaram sem sequelas. Não há antídoto específico para uma sobredosagem de talidomida. Na ocorrência de uma sobredosagem, os sinais vitais do doente devem ser monitorizados e prestados cuidados de apoio apropriados para manter a pressão sanguínea e o estado respiratório.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: imunossupressores, outros imunossupressores, código ATC: L04AX02.

A talidomida tem um centro quiral e é usada clinicamente como composto racémico de (+)-(R)- e (-)-(S)-talidomida. O espectro da atividade da talidomida não está completamente caracterizado.

Mecanismo de ação

A talidomida evidencia atividades imunomoduladoras anti-inflamatórias e potenciais atividades antineoplásicas. Dados de estudos in vitro e ensaios clínicos sugerem que os efeitos imunomoduladores, anti-inflamatórios e antineoplásicos da talidomida podem estar relacionados com a supressão de produção excessiva do fator-alfa da necrose tumoral (TNF-), modulação descendente da superfície da célula selecionada na adesão das moléculas envolvidas na migração dos leucócitos e da atividade antiangiogénica. A talidomida é também um sedativo hipnótico não barbitúrico centralmente ativo. Não apresenta efeitos antibacterianos.

Eficácia e segurança clínicas

Os resultados do IFM 99-06, um estudo multicêntrico, de fase 3, aleatorizado, aberto, com grupo paralelo, demonstraram um aumento de sobrevivência quando a talidomida é usada combinada com o melfalano e a prednisona em 12 ciclos de 6 semanas no tratamento de doentes com mieloma múltiplo recentemente diagnosticado. Neste estudo, a faixa etária dos doentes estava compreendida entre os 65 e os 75 anos, em que 41 % (183/447) dos doentes tinham 70 anos de idade ou mais. A dose média de talidomida foi de 217 mg e > 40 % dos doentes receberam 9 ciclos. O melfalano e a prednisona foram tomados em doses de 0,25 mg/kg/dia e 2 mg/kg/dia respetivamente nos dias 1 a 4 em cada ciclo de 6 semanas.

No seguimento da análise por protocolo, realizou-se uma atualização para o estudo IFM 99-06, disponibilizando dados de acompanhamento adicionais de 15 meses. A sobrevida global média (OS) foi de 51,6 ± 4,5 e de 33,2 ± 3,2 meses nos grupos MPT e MP, respetivamente (97,5 % IC 0,42 a 0,84). Esta diferença de 18 meses foi estatisticamente significativa com uma razão de casualidade de redução do risco de morte no braço MPT de 0,59, 97,5 % intervalo de confiança de 0,42-0,84 e valor p de < 0,001 (ver a Figura 1).

Figura 1: Sobrevivência global de acordo com o tratamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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Tratamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MP

128/196

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MP-T

62/125

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

padrão (mês)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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Tempo de randomização (mês)

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com talidomida em todos os subgrupos da população pediátrica com mieloma múltiplo (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A absorção da talidomida é lenta após administração oral. As concentrações máximas no plasma são atingidas 1 a 5 horas após a administração. A administração em combinação com alimentos atrasou a absorção sem no entanto diminuir a extensão geral da absorção.

Distribuição

A ligação às proteínas do plasma dos enantiómeros (+)-(R) e (-)-(S) revelou ser de 55 % e 65 % respetivamente. A talidomida está presente no esperma dos doentes do sexo masculino em níveis idênticos às concentrações do plasma. Por isso, e devido aos conhecidos efeitos teratogénicos graves do produto, durante o tratamento com talidomida e uma semana após a interrupção do tratamento, os doentes do sexo masculino devem usar preservativos se a parceira estiver grávida ou tiver potencial para engravidar e não usar um método de contraceção eficaz (ver secção 4.4). A distribuição da talidomida não é influenciada, em qualquer nível significativo, pela idade, sexo, função renal e parâmetros da bioquímica sanguínea.

Biotransformação

A talidomida é metabolizada quase exclusivamente por hidrólise não enzimática. A talidomida inalterada representa 80 % dos compostos em circulação no plasma. A talidomida inalterada constituiu um dos compostos menores (< 3 % da dose) na urina. Além da talidomida, os produtos hidrolíticos N-(o-carboxibenzoil)-glutarimida e ftaloil-isoglutamina, formados por processos não enzimáticos, também estão presentes no plasma e, na sua maioria, na urina. O metabolismo oxidativo não contribui significativamente para o metabolismo global da talidomida. Existe uma metabolização hepática mínima da talidomida no citocromo P450. Existem dados in vitro que indicam que a prednisona pode dar origem a uma indução enzimática que pode reduzir a exposição sistémica dos medicamentos utilizados em combinação. Desconhece-se a relevância in vivo destes resultados.

Eliminação

A média da semivida da talidomida no plasma após doses orais únicas entre 50 mg e 400 mg foi de 5,5 até 7,3 horas. Após uma dose oral única de 400 mg de talidomida marcada radioativamente, a recuperação total média foi de 93,6 % da dose administrada no Dia 8. A maior parte da dose radioativa foi excretada no período de 48 horas após a administração da dose. A principal via de excreção foi através da urina (> 90 %) enquanto que a excreção fecal foi mínima.

Existe uma relação linear entre o peso corporal e a depuração estimada da talidomida; em doentes com mieloma múltiplo com um peso corporal entre 47-133 kg, a depuração da talidomida variou aproximadamente entre 6 l/h e 12 l/h, representando um aumento da depuração da talidomida de 0,621 l/h por 10 kg de aumento do peso corporal.

Linearidade / não linearidade

A exposição sistémica total (AUC) é proporcional à dose em administração única. Não foi observada qualquer dependência temporal da farmacocinética.

Afeção hepática e compromisso renal

A metabolização da talidomida pelo sistema do citocromo P450 hepático é mínima e a talidomida intacta não é excretada pelo rim. As determinações da função renal (CLcr) e da função hepática (bioquímica sanguínea) indicam um efeito mínimo da função renal e da função hepática na farmacocinética da talidomida. Portanto, não é de prever que o metabolismo da talidomida seja afetado pela afeção hepática ou compromisso renal. Os dados de doentes com doença renal em fase terminal não sugerem qualquer impacto da função renal na farmacocinética da talidomida. Contudo, considerando que os metabolitos farmacologicamente ativos são eliminados através da urina, aconselha-se que os doentes com compromisso renal grave devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a quaisquer reações adversas.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em cães do sexo masculino, após tratamento com a duração de um ano, observaram-se rolhões reversíveis de bílis nos canalículos com exposições superiores a 1,9 vezes a exposição em seres humanos.

Observaram-se contagens de plaquetas reduzidas em estudos realizados em ratinhos e ratos. Esta redução parece estar relacionada com a talidomida e verificou-se com exposições superiores a 2,4 vezes a exposição em seres humanos. Esta redução não resultou em sinais clínicos.

Num estudo de um ano realizado em cães, observou-se um aumento e/ou descoloração azulada das glândulas mamárias e período de cio prolongado nas fêmeas com exposições idênticas a 1,8 ou superiores a 3,6 vezes a exposição em seres humanos, respetivamente. Desconhece-se a relevância para os seres humanos.

O efeito da talidomida na função da tiroide foi avaliado em ratos e em cães. Não foram observados quaisquer efeitos em cães, no entanto, em ratos, ocorreu uma aparente diminuição na dependência da dose no total e na T4 livre, que se revelou mais consistente nas fêmeas.

Nenhum efeito mutagénico ou genotóxico foi registado quando a talidomida foi ensaiada numa bateria padrão de testes de genotoxicidade. Não foi observada qualquer evidência de carcinogenicidade à exposição num total de aproximadamente 15, 13 e 39 vezes do valor AUC estimado, na dose inicial recomendada nos ratinhos, ratos machos e ratos fêmeas, respetivamente.

Estudos em animais demonstraram diferenças na suscetibilidade das espécies em relação aos efeitos teratogénicos da talidomida. Nos seres humanos, a talidomida é um teratógeno provado.

Um estudo realizado em coelhos demonstrou não haver qualquer efeito nos índices de fertilidade dos machos e fêmeas, apesar de se ter observado degenerescência testicular nos machos.

Um estudo de toxicidade peri e pós-natal em coelhos aos quais foi administrada talidomida em doses até 500 mg/kg/dia, provocou abortos, aumento da taxa de nado-mortos e reduzida viabilidade das crias durante a lactação. As crias de fêmeas tratadas com talidomida apresentaram um aumento dos abortos, reduzido ganho de peso corporal, alterações de aprendizagem e memória, redução da fertilidade e reduzido índice de gravidez.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula

Amido pré-gelatinizado

Estearato de magnésio

Revestimento da cápsula

Gelatina

Dióxido de titânio (E171)

Tinta de impressão Goma laca

Óxido de ferro negro (E172) Propilenoglicol

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

5 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de alumínio/PVC/PCTFE com 14 cápsulas.

Dimensões da embalagem: 28 cápsulas em dois blisters em embalagem tipo carteira.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

As cápsulas não devem ser abertas ou esmagadas. Se o pó de talidomida entrar em contacto com a pele, a pele deve ser lavada de imediato e muito bem com água e sabão. Se a talidomida entrar em contacto com as mucosas, estas devem ser abundantemente lavadas com água.

Todas as cápsulas não utilizadas devem ser devolvidas ao farmacêutico no final do tratamento.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/08/443/001

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 16 de abril de 2008

Data da última renovação: 18 de dezembro de 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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