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Xyrem (sodium oxybate) – Resumo das características do medicamento - N07XX04

Updated on site: 11-Oct-2017

Nome do medicamentoXyrem
Código ATCN07XX04
Substânciasodium oxybate
FabricanteUCB Pharma Ltd

1.NOME DO MEDICAMENTO

Xyrem 500 mg/ml solução oral

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml de solução contém 500 mg de oxibato de sódio.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Solução oral.

A solução oral é límpida a ligeiramente opalescente.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento da narcolepsia com cataplexia em doentes adultos.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado e mantido sob a monitorização de um médico experiente no tratamento de alterações do sono.

Posologia

A dose inicial recomendada é de 4,5 g de oxibato de sódio/dia dividida em duas doses iguais de 2,25 g/dose. A dose deve ser titulada em relação ao efeito com base na eficácia e tolerância (ver secção 4.4) até um máximo de 9 g/dia dividida em duas doses iguais de 4,5 g/dose, ajustando acima ou abaixo em incrementos de dose de 1,5 g/dia (i.e. 0,75 g/dose). É recomendado um período mínimo de uma a duas semanas entre os incrementos de dose. Não deve ser excedida uma dose de 9 g/dia, devido à possível ocorrência de sintomas graves a doses iguais ou superiores a 18 g/dia (ver secção 4.4).

Não devem ser administradas doses únicas de 4,5 g, exceto se o doente foi titulado previamente até aquela dose.

Recomenda-se uma redução de 20% da dose de oxibato de sódio se oxibato e valproato de sódio forem administrados concomitantemente (ver secção 4.5). A dose inicial recomendada para o oxibato de sódio, quando administrado concomitantemente com valproato, é de 3,6 g por noite, administrados por via oral, em duas doses igualmente divididas, de aproximadamente 1,8 g. Se administrados concomitantemente, a resposta e tolerância do doente devem ser monitorizadas e a dose deve ser ajustada em conformidade (ver secção 4.4).

Descontinuação de Xyrem

Os efeitos da descontinuação de oxibato de sódio não foram avaliados sistematicamente, em ensaios clínicos controlados (ver secção 4.4).

Se o doente interrompeu o tratamento com este medicamento durante um período superior a 14 dias consecutivos, deve recomeçar-se a titulação a partir da dose mais reduzida.

Populações especiais Idosos

Nos doentes idosos devem ser cuidadosamente monitorizadas as alterações da função motora e/ou cognitiva durante o tratamento com oxibato de sódio (ver secção 4.4).

Compromisso hepático

A dose inicial em todos os doentes com compromisso hepático deve ser metade da dose habitual recomendada e a resposta aos aumentos de dose deve ser monitorizada rigorosamente (ver secção 4.4).

Compromisso renal

Todos os doentes com compromisso renal devem considerar uma recomendação dietética para reduzir a ingestão de sal (ver secção 4.4).

População pediátrica

A segurança e eficácia do oxibato de sódio em crianças com 0 a 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Xyrem deve ser administrado por via oral antes de deitar e novamente mais tarde, após 2,5 a 4 horas. É recomendado que ambas as tomas de Xyrem sejam preparadas ao mesmo tempo antes de deitar. Xyrem é fornecido juntamente com uma seringa de medição graduada e dois copos doseadores de 90 ml com cápsula de fecho resistente à abertura pelas crianças. Cada dose medida de Xyrem deve ser introduzida no copo doseador e diluída em 60 ml de água antes da administração. Dado que os alimentos reduzem significativamente a biodisponibilidade do oxibato de sódio, os doentes devem comer, pelo menos algumas horas (2-3), antes de tomar a primeira dose de Xyrem ao deitar. Os doentes devem cumprir um horário fixo em relação às refeições para administração de Xyrem. As doses devem ser tomadas no prazo de 24 horas após a preparação ou então devem ser rejeitadas.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Doentes com depressão major.

Doentes com deficiência de semi-aldeído succínico desidrogenase.

Doentes que estejam a ser tratados com opióides ou barbitúricos.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Xyrem tem potencial para induzir depressão respiratória

Depressão respiratória e do SNC

O oxibato de sódio também tem potencial para induzir depressão respiratória. Foram observados episódios de apneia do sono e depressão respiratória num indivíduo saudável, após administração única, em jejum, de 4,5 g (duas vezes a dose inicial recomendada). Os doentes devem ser questionados relativamente a sinais de depressão respiratória ou do Sistema Nervoso Central (SNC). Deve ser tomada precaução especial em doentes com patologia respiratória subjacente. Devido a um risco superior de apneia do sono, indivíduos com Índice de Massa Corporal ≥ 40 kg/m2 devem ser vigiados de perto durante a toma de oxibato de sódio.

Aproximadamente 80% dos doentes que receberam oxibato de sódio durante os ensaios clínicos mantiveram o uso de estimuladores do SNC. Não é conhecido se isto afeta a função respiratória durante a noite. Antes de aumentar a dose de oxibato de sódio (ver secção 4.2), os médicos devem

estar conscientes de que pode ocorrer apneia do sono num número de doentes que pode atingir os 50% do total de doentes com narcolepsia.

Benzodiazepinas

A utilização concomitante de benzodiazepinas e oxibato de sódio deve ser evitada, dada a possibilidade de aumento do risco de depressão respiratória.

Álcool e depressores do SNC

O uso concomitante de álcool ou outro medicamento depressor do SNC, com oxibato de sódio, pode resultar numa potenciação dos efeitos depressores do oxibato de sódio sobre o SNC, assim como aumento do risco de depressão respiratória. Por este motivo, os doentes devem ser advertidos contra a ingestão de álcool concomitantemente com o oxibato de sódio.

Inibidores da gamahidroxibutirato (GHB) desidrogenase

Dado que foram observadas interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas quando oxibato de sódio é coadministrado com valproato, recomenda-se precaução nos doentes tratados concomitantemente com valproato e outros inibidores da GHB desidrogenase (ver seção 4.5). Se administrados concomitantemente, deve ser avaliada a necessidade de ajuste da dose (ver secção 4.2). Além disso, a resposta e tolerância devem ser cuidadosamente monitorizadas e a dose deve ser ajustada em conformidade.

Topiramato

Foram observados casos clínicos de coma e concentrações plasmáticas aumentadas de GHB após a coadministração de oxibato de sódio com topiramato. Por este motivo, os doentes devem ser avisados sobre o uso concomitante de topiramato com o oxibato de sódio (secção 4.5).

Potencial para abuso e dependência

A substância ativa de Xyrem é o oxibato de sódio, o qual é, tal como o sal sódico do gama hidroxibutirato (GHB), uma substância ativa depressora do SNC, bem conhecida pelo seu potencial para abuso. Antes do tratamento, os médicos devem avaliar os antecedentes ou a suscetibilidade dos doentes para o abuso de substâncias. Os doentes devem ser monitorizados por rotina e no caso de suspeita de abuso, o tratamento com oxibato de sódio deve ser descontinuado.

Foram notificados casos de dependência após o uso ilícito de GHB em doses repetidas frequentes (18 a 250 g/dia), superiores ao intervalo das doses terapêuticas. Apesar de não haver evidência clara do aparecimento de dependência em doentes que tomam oxibato de sódio em doses terapêuticas, esta possibilidade não pode ser excluída.

Doentes com porfiría

O oxibato de sódio não é considerado seguro em doentes com porfiría, dado ter demonstrado ser porfirogénico em animais ou sistemas in vitro.

Acontecimentos neuropsiquiátricos

Os doentes podem ficar confusos durante o tratamento com o oxibato de sódio. Se isto ocorrer, deve ser feita uma avaliação completa e considerada intervenção apropriada, numa base individual. Outros acontecimentos neuropsiquiátricos incluem ansiedade, psicose, paranoia, alucinações e agitação. O aparecimento de perturbações do pensamento incluindo pensamentos de cometer atos violentos (incluindo fazer mal a terceiros) e/ou comportamento anómalo, enquanto os doentes são tratados com oxibato de sódio, requer avaliação cuidadosa e imediata.

O aparecimento de depressão quando os doentes são tratados com oxibato de sódio requer avaliação cuidadosa e imediata. Os doentes com uma história clínica de doença depressiva e/ou tentativa de suicídio devem ser especial e cuidadosamente monitorizados para deteção do aparecimento de sintomas depressivos, enquanto estão medicados com oxibato de sódio. A utilização de Xyrem está contraindicada em casos de depressão major (secção 4.3).

Se o doente relatar incontinência urinária ou fecal durante a terapêutica com oxibato de sódio, o médico deve considerar o início de uma investigação para determinar etiologias subjacentes.

Nos ensaios clínicos foi notificado sonambulismo em doentes tratados com oxibato de sódio. Não é claro se alguns ou todos estes episódios correspondem a sonambulismo verdadeiro (uma parasómnia que ocorre durante a fase não-REM do sono) ou a qualquer outra perturbação médica específica. O risco de lesão ou auto-mutilação deve ser tomado em consideração em qualquer doente com sonambulismo. Por esta razão, os episódios de sonambulismo devem ser totalmente avaliados e consideradas intervenções adequadas.

Ingestão de sódio

Os doentes que tomam oxibato de sódio terão uma ingestão diária de sódio que varia entre 0,82 g (para uma dose de Xyrem de 4,5 g/dia) e 1,6 g (para uma dose de Xyrem de 9 g/dia). Em doentes com insuficiência cardíaca, hipertensão ou função renal comprometida deve ser cuidadosamente considerada uma recomendação dietética para reduzir a ingestão de sódio (ver secção 4.2).

Idosos

A experiência com oxibato de sódio em idosos é muito limitada. Por este motivo, os doentes idosos devem ser rigorosamente monitorizados para verificação da função motora e/ou cognitiva durante o tratamento com oxibato de sódio.

Doentes epiléticos

Foram observadas convulsões em doentes tratados com oxibato de sódio. Em doentes com epilepsia, a segurança e eficácia do oxibato de sódio não foram estabelecidas, não sendo por isso recomendado o seu uso.

Efeito rebound e síndrome de privação

Os efeitos da descontinuação do oxibato de sódio não foram sistematicamente avaliados, em ensaios clínicos controlados. Em alguns doentes, a cataplexia pode recorrer com uma frequência mais elevada, após cessação da terapêutica com oxibato de sódio, contudo, isto pode ficar a dever-se à normal variabilidade da doença. Apesar da experiência dos ensaios clínicos com o oxibato de sódio nos doentes com cataplexia/narcolepsia não mostrar evidência clara de síndroma de privação, em casos raros, foram observados acontecimentos tais como insónia, cefaleia, ansiedade, tonturas, perturbações do sono, sonolência, alucinações e perturbações psicóticas, após descontinuação do gama hidroxibutirato (GHB).

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

O uso simultâneo de álcool com oxibato de sódio pode resultar na potenciação dos efeitos depressores do oxibato de sódio sobre o sistema nervoso central. Os doentes devem ser advertidos contra a ingestão de quaisquer bebidas alcoólicas, concomitantemente com o oxibato de sódio.

O oxibato de sódio não deve ser utilizado em associação com sedativos hipnóticos ou outros agentes depressores do SNC.

Sedativos hipnóticos

Estudos de interação medicamentosa em adultos saudáveis com oxibato de sódio (dose única de 2,25 g) e lorazepam (dose única de 2 mg) e tartarato de zolpidem (dose única de 5 mg) não evidenciaram interações farmacocinéticas. Foi observado um aumento de sono após administração concomitante de oxibato de sódio (2,25 g) e lorazepam (2 mg). A interação farmacodinâmica com zolpidem não foi avaliada. Quando são associadas doses superiores até 9 g/dia de oxibato de sódio com doses superiores de hipnóticos (dentro do intervalo de dose recomendada) não podem ser excluídas interações farmacodinâmicas associadas a sintomas de depressão do SNC e/ou respiratória (ver secção 4.3).

Tramadol

Um estudo de interação medicamentosa em adultos saudáveis com oxibato de sódio (dose única de 2,25 g) e tramadol (dose única de 100 mg) não evidenciou interações farmacocinéticas/farmacodinâmicas. Quando são combinadas doses superiores até 9 g/dia de oxibato de sódio com doses superiores de opióides (dentro do intervalo de dose recomendada), não podem ser excluídas interações farmacodinâmicas associadas a sintomas de depressão do SNC e/ou respiratória (ver secção 4.3).

Antidepressivos

Um estudo de interação medicamentosa em adultos saudáveis não evidenciou interações farmacocinéticas entre oxibato de sódio (dose única de 2,25 g) e os antidepressivos cloridrato de protriptilina (dose única de 10 mg) e duloxetina (60 mg em estado estacionário). Não foram observados efeitos adicionais no sono aquando da comparação de doses únicas de oxibato de sódio apenas (2,25 g) e oxibato de sódio (2,25 g) em associação com duloxetina (60 mg em estado estacionário). Antidepressivos têm sido utilizados no tratamento da cataplexia. Não pode ser excluído um possível efeito aditivo de antidepressivos e oxibato de sódio. A taxa de reações adversas aumentou quando o oxibato de sódio é coadministrado com antidepressivos tricíclicos.

Modafinil

Um estudo de interação medicamentosa em adultos saudáveis não evidenciou interação farmacocinética entre oxibato de sódio (dose única de 4,5 g) e modafinil (dose única de 200 mg). Oxibato de sódio tem sido administrado concomitante com substâncias estimulantes do SNC em aproximadamente 80% dos doentes em ensaios clínicos na narcolépsia. Desconhece-se o efeito na respiração durante a noite.

Omeprazol

A coadministração de omeprazol não tem efeito clinicamente significativo na farmacocinética do oxibato de sódio. Assim, a dose do oxibato de sódio não requer ajuste, quando este é administrado concomitantemente com inibidores da bomba de protões.

Ibuprofeno

Estudos de interação em adultos saudáveis demonstraram que não existe interação farmacocinética entre oxibato de sódio e ibuprofeno.

Diclofenac

Estudos de interação em doentes saudáveis demonstraram que não existe interação farmacocinética entre oxibato de sódio e diclofenac. A coadministração de oxibato de sódio e diclofenac em voluntários saudáveis reduziu o compromisso da atenção resultante da administração de Xyrem isoladamente, conforme testes psicométricos.

Inibidores da GHB desidrogenase

Dado que o oxibato de sódio é metabolizado pela GHB desidrogenase, há um risco potencial de interação com medicamentos que estimulem ou inibam esta enzima (p.e. valproato, fenitoína ou etossuximida) (ver secção 4.4).

A coadministração de oxibato de sódio (6 g por dia) com valproato (1250 mg por dia) resultou num aumento da exposição sistémica ao oxibato de sódio de aproximadamente 25% e sem alterações significativas na Cmax. Não foram observados efeitos na farmacocinética do valproato. Os efeitos farmacodinâmicos resultantes, incluindo aumento do compromisso das funções cognitivas e sonolência, foram maiores com a coadmnistração do que os observados com o fármaco isolado. Se administrados concomitantemente, a resposta e tolerância do doente devem ser monitorizadas e a dose deve ser ajustada em conformidade (ver secção 4.2).

Topiramato

Não podem ser excluídas possíveis interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas quando o oxibato de sódio é administrado concomitantemente com o topiramato, dado terem sido observados casos

clínicos de coma e concentrações aumentadas de GHB num doente tratado concomitantemente com oxibato de sódio e topiramato (secção 4.4).

Estudos in vitro com culturas de microssomas hepáticos humanos indicam que o oxibato de sódio não inibe significativamente as atividades das isoenzimas humanas (ver secção 5.2).

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Estudos em modelos animais não demonstraram potencial teratogénico, mas foi observada embrioletalidade em estudos no rato e no coelho (ver secção 5.3).

Dados obtidos a partir de um número limitado de grávidas expostas durante o primeiro trimestre da gravidez indicaram um possível aumento do risco de abortos espontâneos. Até à data não estão disponíveis outros dados epidemiológicos relevantes. Dados limitados obtidos de doentes grávidas durante o segundo e terceiro trimestre da gravidez não indicam malformações ou toxicidade fetal/neonatal.

O oxibato de sódio não é recomendado durante a gravidez.

Amamentação

Não se sabe se o oxibato de sódio e/ou os seus metabolitos são excretados no leite materno. O aleitamento não é recomendado durante o tratamento com oxibato de sódio.

Fertilidade

Não existem dados clínicos disponíveis acerca do efeito do oxibato de sódio na fertilidade. Estudos realizados em ratos machos e fêmeas com doses de GHB até 1.000 mg/kg/dia não evidenciaram efeitos adversos sobre a fertilidade.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O oxibato de sódio tem uma influência importante na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

Durante um período mínimo de 6 horas após a administração de oxibato de sódio, os doentes não devem executar atividades que exijam um estado de alerta mental completo ou coordenação motora, tais como conduzir e utilizar máquinas.

Quando os doentes tomam oxibato de sódio pela primeira vez, até saberem se este medicamento ainda terá algum efeito sobre eles no dia seguinte, deverão ter extremo cuidado enquanto conduzem um carro, utilizam máquinas pesadas, ou realizam qualquer outra tarefa que possa ser perigosa e exija alerta mental completo.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas são tonturas, náuseas e cefaleias, todas ocorrendo em cerca de 10% a 20% dos doentes. As reações adversas mais graves são tentativa de suicídio, psicose, depressão respiratória e convulsão.

A segurança e eficácia do oxibato de sódio no tratamento dos sintomas de narcolepsia foram estabelecidas em quatro ensaios clínicos multicêntricos, aleatorizados, com dupla ocultação, controlados por placebo, de grupo paralelo em doentes com narcolepsia com cataplexia, exceto para um dos ensaios no qual a cataplexia não foi requisito para inclusão. Foram realizados dois estudos de Fase 3 e um de Fase 2 com dupla ocultação, de grupo paralelo, controlados por placebo para avaliar a indicação do oxibato de sódio na fibromialgia. Além disso, foram também realizados estudos cruzados de interação entre fármacos, aleatorizados, com dupla ocultação, controlados por placebo, com

ibuprofeno, diclofenac e valproato em indivíduos saudáveis e que se encontram resumidos na secção 4.5.

Para além das reações adversas notificadas durante estudos clínicos, foram também notificadas reações adversas no período pós-comercialização. Nem sempre é possível estimar fiavelmente a frequência da sua incidência na população a ser tratada.

Resumo tabulado das reações adversas

Os efeitos indesejáveis encontram-se descritos de acordo com as Classes de Sistemas de Órgãos do MedDRA.

Estimativa de frequência: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raros (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muito raros < 1/10 000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

As reações adversas estão listadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Infeções e infestações

Frequentes: nasofaringite, sinusite

Doenças do sistema imunitário

Pouco frequentes: hipersensibilidade

Doenças do metabolismo e da nutrição

Frequentes: anorexia, diminuição do apetite

Desconhecido: desidratação, aumento do apetite

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequentes: depressão, cataplexia, ansiedade, sonhos anómalos, estado de confusão, desorientação, pesadelos, sonambulismo, perturbações do sono, insónia, insónia intermédia, nervosismo

Pouco frequentes: tentativa de suicídio, psicose, paranoia, alucinações, pensamentos anómalos, agitação, insónia inicial

Desconhecido: ideação suicida, ideação homicida, agressividade, humor eufórico, distúrbio alimentar relacionado com o sono, ataque de pânico, mania/doença bipolar, delírio, bruxismo, irritabilidade

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes: tonturas, cefaleia

Frequentes: paralisia do sono, sonolência, tremor, perturbações do equilíbrio, distúrbios na atenção, hipostesia, parestesia, sedação, disgeusia

Pouco frequentes: mioclonia, amnésia, síndrome das pernas inquietas Desconhecido: convulsão, perda de consciência, discinesia

Afeções oculares

Frequentes: visão turva

Afeções do ouvido e do labirinto

Frequentes: vertigens

Desconhecido: acufenos

Cardiopatias

Frequentes: palpitações

Vasculopatias

Frequentes: hipertensão

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Frequentes: dispneia, roncopatia, congestão nasal

Desconhecido: depressão respiratória, apneia do sono

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes: náusea (a frequência das náuseas é mais elevada em mulheres do que em homens) Frequentes: vómitos, diarreia, dor abdominal superior

Pouco frequentes: incontinência fecal

Desconhecido: boca seca

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes: hiperhidrose, erupção cutânea

Desconhecido: urticária, angioedema

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Frequentes: artralgia, espasmos musculares, dor de costas

Doenças renais e urinárias

Frequentes: enurese noturna, incontinência urinária

Desconhecido: polaquiúria/urgência miccional

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes: astenia, fadiga, sensação de embriaguez, edema periférico

Exames complementares de diagnóstico

Frequentes: aumento da pressão arterial, diminuição do peso

Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações

Frequentes: quedas

Descrição de reações adversas selecionadas

Em alguns doentes, a cataplexia pode recorrer com uma frequência mais elevada, após cessação da terapêutica com oxibato de sódio, contudo, isto pode ficar a dever-se à normal variabilidade da doença. Apesar da experiência dos ensaios clínicos com o oxibato de sódio em doentes com cataplexia/narcolepsia não mostrar evidência clara de síndroma de privação, em casos raros, foram observadas reações adversas tais como insónia, cefaleia, ansiedade, tonturas, perturbações do sono, sonolência, alucinações e perturbações psicóticas, após descontinuação do gama hidroxibutirato (GHB).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

A informação relativa aos sinais e sintomas associados a uma sobredosagem com oxibato de sódio é limitada. A maior parte dos dados deriva da utilização ilícita do GHB. O oxibato de sódio é o sal sódico do GHB. Foram observados efeitos associados com a síndrome de privação, fora das doses terapêuticas.

Sintomas

Os doentes revelaram vários graus de consciência deprimida, que podem flutuar rapidamente entre um estado confusional, agitado combativo e a ataxia e o coma. Podem ser observadas emese (mesmo com consciência comprometida), diaforese, cefaleia e capacidades psicomotoras deficientes. Foi reportada visão desfocada. Em doses mais elevadas, foi observado um estado de coma mais profundo. Foram reportadas convulsões mioclónicas e tónico-clónicas. Há relatos de compromisso da frequência e amplitude dos movimentos respiratórios e de depressão respiratória grave com risco de vida, que exijam intubação e ventilação assistida. Foram observadas respiração de Cheyne-Stokes e apneia do sono. O estado de inconsciência pode ser acompanhado por bradicárdia e hipotermia, bem como por hipotonia muscular, mas os reflexos tendinosos permanecem intactos. A bradicardia regrediu com a administração intravenosa de atropina.

Tratamento

Pode ser considerada a drenagem gástrica se houver suspeita de ingestão de outros produtos. Dado que pode ocorrer emese durante uma fase de inconsciência, devem ser garantidos o posicionamento adequado (posição de decúbito lateral esquerdo) e a proteção das vias aéreas, por meio de intubação. Apesar do reflexo de vómito poder estar abolido nos doentes em coma profundo, mesmo os doentes inconscientes podem tornar-se reativos à intubação, devendo ser considerada indução sequencial rápida (sem o uso de sedativos).

Não pode ser esperada reversão dos efeitos depressores centrais do oxibato de sódio, pela administração de flumazenilo. Não existem evidências suficientes para recomendar o uso de naloxona no tratamento da sobredosagem com gama hidroxibutirato (GHB). O uso de hemodiálise e outras formas de remoção extracorporal de medicamentos, não foram estudadas na sobredosagem por oxibato de sódio. Contudo, devido ao rápido metabolismo do oxibato de sódio, estas medidas não são garantidas.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros medicamentos do sistema nervoso, código ATC: N07XX04 Ácido hidroxibutírico.

O oxibato de sódio é um depressor do sistema nervoso central que reduz a sonolência excessiva durante o dia e a cataplexia em doentes com narcolepsia e modifica a arquitetura do sono reduzindo a fragmentação do sono noturno. O mecanismo preciso pelo qual o oxibato de sódio produz o seu efeito é desconhecido, contudo pensa-se que o oxibato de sódio atua pela promoção das ondas de sono lentas (delta) e por consolidar o tempo de sono noturno. O oxibato de sódio, administrado antes do sono noturno, aumenta as Fases 3 e 4 do sono e aumenta a latência de sono, enquanto reduz a frequência dos períodos de sono REM (SOREMPs). Podem estar envolvidos outros mecanismos, os quais ainda têm de ser elucidados. Na base de dados dos ensaios clínicos, mais de 80% dos doentes mantiveram uso simultâneo de estimuladores.

A efetividade do oxibato de sódio para o tratamento dos sintomas de narcolepsia foi estabelecida em quatro ensaios multicêntricos, aleatorizados, em dupla ocultação, controlados com placebo, de grupos paralelos (Ensaio 1, 2, 3 e 4), em doentes com narcolepsia com cataplexia, exceto para o ensaio 2 onde a cataplexia não era critério de inclusão. A utilização concomitante de estimuladores foi permitida em todos os ensaios (exceto na fase de tratamento ativo do Ensaio 2); os antidepressivos foram interrompidos antes do tratamento ativo em todos os ensaios com exceção do Ensaio 2. Em cada ensaio, a dose diária foi dividida em duas doses iguais. Em cada noite, a primeira dose era administrada ao deitar e a segunda dose era administrada 2,5 a 4 horas mais tarde.

Tabela 1 Resumo dos ensaios clínicos realizados com oxibato de sódio para o tratamento da narcolepsia

Ensaio

Eficácia

N

Eficácia Secundária

Duração

Tratamento

 

Primária

 

 

 

ativo e Dose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(g/d)

 

 

 

 

 

 

Ensaio 1

EDS (ESS);

MWT/Arquitetura do Sono/

8 semanas

Xyrem 4,5 - 9

 

CGIc

 

Cataplexia/Sono Leve/FOSQ

 

 

 

 

 

 

 

 

Ensaio 2

EDS (MWT)

Arquitetura do

8 semanas

Xyrem 6 - 9

 

 

 

Sono/ESS/CGIc/Sono Leve

 

Modafinil

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

200-600 mg

 

 

 

 

 

 

Ensaio 3

Cataplexia

EDS (ESS)/CGIc/Sono Leve

4 semanas

Xyrem 3 - 9

 

 

 

 

 

 

Ensaio 4

Cataplexia

Nenhum

4 semanas

Xyrem 3 - 9

 

 

 

 

 

 

EDS – Hipersonolência diurna; ESS – Escala de Sonolência Epworth; MWT – Teste de Manutenção da Vigília; Naps – Número de períodos de sono que ocorreram inadvertidamente durante o dia; CGIc – Perceção Clínica Global da Mudança; FOSQ – Questionário de Resultados Funcionais do Sono

O ensaio 1 envolveu 246 doentes com narcolepsia e englobou um período de 1 semana de titulação crescente. As variáveis primárias de eficácia foram as mudanças na hipersonolência diurna de acordo com a medição pela Escala de Sonolência Epworth (ESS), e a mudança da gravidade global dos sintomas de narcolepsia do doente, tal como avaliado pelo investigador através da medição da Perceção Clínica Global da Mudança (CGI-c).

Tabela 2 Resumo da ESS no Ensaio 1

Escala de Sonolência Epworth (ESS; intervalo 0-24)

Grupo de Dose

Início do

Final do

Mediana da

Variação desde o Início do

[g/d (n)]

Estudo

Estudo

Variação desde o

Estudo Comparativamente

 

 

 

Início do Estudo

com o Placebo

 

 

 

 

(valor de p)

Placebo (60)

17,3

16,7

-0,5

-

4.5 (68)

17,5

15,7

-1,0

0,119

6 (63)

17,9

15,3

-2,0

0,001

9 (55)

17,9

13,1

-2,0

< 0,001

Tabela 3 Resumo da CGI-c no Ensaio 1

Perceções Clínicas Globais da Mudança (CGI-c)

Grupo de Dose [g/d (n)]

Doentes que responderam à

Variação desde o Início do Estudo

 

terapêutica*

Comparativamente com o Placebo

 

N (%)

(valor de p)

Placebo (60)

13 (21,7)

-

4,5 (68)

32 (47,1)

0,002

6 (63)

30 (47,6)

< 0,001

9 (55)

30 (54,4)

< 0,001

* Na análise dos dados CGI-c foram considerados como doentes que responderam à terapêutica os que apresentaram melhorias muito significativas ou melhorias significativas.

O Ensaio 2 comparou os efeitos da administração oral do oxibato de sódio, modafinil e oxibato de sódio + modafinil, com placebo no tratamento da sonolência diurna associada à narcolepsia. Durante um período de 8 semanas em dupla ocultação, os doentes tomaram modafinil na dose estabelecida ou o

equivalente em placebo. O oxibato de sódio ou a dose equivalente de placebo foi de 6 g/dia durante as primeiras 4 semanas e foi aumentada para 9 g/dia durante as 4 semanas seguintes. A medida de eficácia primária foi a hipersonolência diurna, tal como medida pela resposta objetiva no MWT.

Tabela 4 Resumo do MWT no Ensaio 2

ENSAIO 2

Grupo de Dose

Início do

Final do

Média da Variação

Resultado no Final do

 

Estudo

Estudo

desde o Início do

Estudo

 

 

 

Estudo

Comparativamente ao

 

 

 

 

Placebo

Placebo (56)

9,9

6,9

-2,7

-

Oxibato de Sódio (55)

11,5

11,3

0,16

<0,001

Modafinil (63)

10,5

9,8

-0,6

0,004

Oxibato de Sódio +

10,4

12,7

2,3

<0,001

Modafinil (57)

 

 

 

 

O Ensaio 3 envolveu 136 doentes narcolépticos, com cataplexia moderada a grave (média de 21 crises catapléticas por semana), no início do estudo. A variável de eficácia primária neste ensaio foi a frequência das crises de cataplexia.

Table 5 Resumo dos resultados do Ensaio 3

Dosagem

Número de

 

Crises de Cataplexia

 

Indivíduos

 

 

 

Ensaio 3

Início do

Mediana da Variação

Variação desde o Início do

 

 

Estudo

desde o Início do

Estudo Comparativamente

 

 

 

Estudo

com o Placebo

 

 

 

 

(valor de p)

 

 

 

Mediana de crises/semana

Placebo

20,5

-4

-

3,0 g/dia

20,0

-7

0,5235

6,0 g/dia

23,0

-10

0,0529

9,0 g/dia

23,5

-16

0,0008

O Ensaio 4 envolveu 55 doentes narcolépticos, que estiveram sob tratamento em fase aberta, com oxibato de sódio, durante 7 a 44 meses. Os doentes foram aleatorizados para continuar o tratamento com o oxibato de sódio, na sua dose estável, ou para placebo. O ensaio 4 foi desenhado especificamente para avaliar a eficácia continuada do oxibato de sódio após uso prolongado. A variável de eficácia primária neste ensaio clínico foi a frequência das crises catapléticas.

Tabela 6 Resumo dos resultados do Ensaio 4

Grupo de

Número de

 

Crises de Cataplexia

Tratamento

Indivíduos

 

 

 

Ensaio 4

Início do

Mediana da

Variação desde o Início do

 

 

Estudo

Variação desde o

Estudo Comparativamente

 

 

 

Início do Estudo

com o Placebo

 

 

 

 

(valor de p)

 

 

 

Mediana de crises/duas semanas

Placebo

4,0

21,0

-

Oxibato de sódio

1,9

p <0,001

No Ensaio 4, a resposta foi numericamente semelhante para os doentes tratados com doses entre 6 e 9 g/dia, mas não se observou efeito nos doentes tratados com doses inferiores a 6 g/dia.

5.2Propriedades farmacocinéticas

O oxibato de sódio é rápida e quase completamente absorvido após administração oral; a absorção é retardada e diminuída por uma refeição rica em lipídos. É eliminado principalmente por metabolização com uma semi-vida de 0,5 a 1 hora. A farmacocinética é não linear com a área sob a curva da concentração plasmática (AUC) versus tempo, aumentando 3,8 vezes, à medida que a dose é aumentada de 4,5 para 9 g. A farmacocinética não é alterada com doses repetidas.

Absorção

O oxibato de sódio é rapidamente absorvido após administração oral com uma biodisponibilidade absoluta de cerca de 88%. As concentrações plasmáticas máximas médias (1º e 2º picos), após

administração de uma dose diária de 9 g, dividida em duas doses equivalentes, administradas com quatro horas de intervalo, foram de 78 e 142 g/ml, respetivamente. O tempo médio para alcançar a

concentração máxima (Tmáx) variou de 0,5 a 2 horas, em oito estudos farmacocinéticos. Após administração oral, os níveis plasmáticos de oxibato de sódio aumentam mais do que proporcionalmente, com aumentos de dose. Não foram estudadas doses únicas superiores a 4,5 g. A administração de oxibato de sódio imediatamente após uma refeição com um teor lipídico elevado, resultou numa redução da absorção (Tmáx médio aumentou de 0,75 h para 2 h) e numa redução média do nível plasmático máximo (Cmáx) de 58% e da exposição sistémica (AUC), de 37%.

Distribuição

O oxibato de sódio é um composto hidrofílico com um volume de distribuição aparente médio de 190- 384 ml/kg. Para concentrações de oxibato de sódio variando entre os 3 e os 300 g/ml, menos de 1%

liga-se às proteínas plasmáticas.

Biotransformação

Estudos em animais indicam que a metabolização é a principal via de eliminação do oxibato de sódio, produzindo dióxido de carbono e água, via ciclo de ácido tricarboxílico (Krebs) e secundariamente, por -oxidação. A principal via metabólica envolve uma enzima ligada ao NADP+ citosólico, a GHB desidrogenase, que cataliza a conversão do oxibato de sódio a semialdeído succínico, o qual é então biotransformado em ácido succínico pela enzima semialdeído succínico desidrogenase. O ácido succínico entra no ciclo de Krebs, onde é metabolizado em dióxido de carbono e água. Uma segunda enzima oxidoreductase mitocondrial, a transdesidrogenase, também cataliza a conversão do semialdeído succínico na presença de -cetoglutarato. Uma via metabólica alternativa de biotransformação envolve a -oxidação, via 3,4-hidroxibutirato a Acetil CoA, o qual também entra no ciclo do ácido cítrico, resultando na formação de dióxido de carbono e água. Não foram identificados metabolitos ativos.

Estudos in vitro com culturas de microssomas hepáticos humanos indicam que o oxibato de sódio não

inibe significativamente as atividades das isoenzimas humanas: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A em concentrações até 3 mM (378 g/ml). Estes níveis são

consideravelmente mais elevados do que os níveis alcançados com doses terapêuticas.

Eliminação

A depuração do oxibato de sódio é quase totalmente assegurada por biotransformação a dióxido de carbono, o qual é então eliminado por expiração. Em média, menos de 5% de medicamento inalterado aparece na urina humana, no espaço de 6 a 8 horas após a administração. A excreção fecal é insignificante.

Idosos

Num número limitado de doentes com idade superior a 65 anos, a farmacocinética do oxibato de sódio não foi diferente da observada em doentes com idade inferior a 65 anos.

População pediátrica

A farmacocinética do oxibato de sódio em doentes pediátricos, com idade inferior a 18 anos, não foi estudada.

Compromisso renal

Dado que o rim não tem uma intervenção significativa na excreção do oxibato de sódio, não foram conduzidos estudos farmacocinéticos em doentes com disfunção renal; não se esperam efeitos da função renal sobre a farmacocinética do oxibato de sódio.

Compromisso hepático

O oxibato de sódio sofre metabolismo pré-sistémico (efeito de primeira passagem) significativo. Após uma dose oral única de 25 mg/kg, os valores da AUC aumentaram para o dobro em doentes cirróticos, com depuração oral aparente reduzida de 9,1, em adultos saudáveis, para 4,5 e 4,1 ml/min/kg em doentes Classe A (sem ascite) e doentes Classe C (com ascite), respetivamente. A semi-vida de eliminação foi significativamente superior nos doentes Classe C e Classe A do que nos controlos (t1/2 média de 59 e 32 versus 22 minutos). A dose inicial deve ser reduzida para metade em todos os doentes com compromisso hepático e a resposta a aumentos de dose deve ser monitorizada de forma rigorosa (ver secção 4.2).

Raça

O efeito da raça no metabolismo do oxibato de sódio não foi avaliado.

5.3Dados de segurança pré-clínica

A administração repetida de oxibato de sódio a ratos (90 dias e 26 semanas) e cães (52 semanas) não resultou em achados significativos na bioquímica clínica e na micro e macropatologia. Os sinais clínicos relacionados com o tratamento foram principalmente relacionados com sedação, redução do consumo de alimentos e alterações secundárias no peso corporal, aumento do peso corporal e peso dos órgãos. As exposições do rato e do cão à NOEL foram inferiores (~50%) à do Homem. O oxibato de sódio foi não-mutagénico e não-clastogénico em testes in vitro e in vivo.

A Gama-Butirolactona (GBL), um pró-fármaco do gama hidroxibutirato (GHB) testado em exposições semelhantes às esperadas no Homem (1,21-1,64 vezes) foi classificado pelo NTP como não- carcinogénico em ratos e carcinogénico suspeito, em ratinhos, devido ao ligeiro aumento dos feocromocitomas, o que foi difícil de interpretar devido à elevada mortalidade no grupo da dose mais elevada. Num estudo de carcinogenicidade com oxibato, efetuados em ratos, não foram identificados tumores relacionados com o composto.

O GHB não teve efeito no acasalamento, fertilidade geral ou características do sémen e não provocou toxicidade embrio-fetal em ratos expostos a doses até 1000 mg/kg/dia de GHB (1,64 vezes a exposição humana calculada em fêmeas não grávidas). A mortalidade perinatal encontrava-se aumentada e o peso médio das crias diminuiu durante o período de lactação em animais F1 da dose mais elevada. Não pode ser estabelecida uma associação entre estes efeitos no desenvolvimento e a toxicidade materna. Em coelhos, foi observada uma toxicidade fetal ligeira.

Estudos de distinção de fármaco, mostram que o GHB produz um estímulo discriminatório único, que em alguns aspetos é semelhante ao do álcool, morfina e certos medicamentos GABA-miméticos. Estudos de autoadministração em ratos, ratinhos e macacos provocou resultados discrepantes, enquanto a tolerância ao GHB, bem como a tolerância-cruzada ao álcool e baclofeno foram claramente demonstradas em roedores.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Água purificada

Ácido málico para acerto de pH Hidróxido de sódio para acerto de pH

6.2Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3Prazo de validade

5 anos

Após primeira abertura: 40 dias.

Após diluição nos copos-medida, a preparação deve ser usada no espaço de 24 horas.

6.4Precauções especiais de conservação

Este medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação. Condições de conservação após a primeira abertura do medicamento, ver secção 6.3. Condições de conservação após diluição do medicamento, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente e equipamento especial para administração

180 ml de solução num frasco de 240 ml oval, de PET e cor âmbar, apresentado com um selo de plástico/alumínio, e fechado com uma tampa resistente à abertura por crianças, composta por HDPE/polipropileno, com um forro interior contendo uma placa de celulose.

Cada cartonagem contém um frasco, um adaptador pressionável constituído por uma camisa interior de LDPE, uma válvula de Elastómero Silástico Biomédico ETR, uma válvula de retenção de acrilonitrilo butadieno estireno terpolímero e um tubo de LDPE, um dispositivo de medida graduado (seringa de polipropileno), dois copos-medida de polipropileno e dois fechos resistentes à abertura por crianças, de HDPE.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

UCB Pharma Ltd.

208 Bath Road

Slough

Berkshire

SL1 3WE

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/05/312/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 13 de outubro de 2005

Data da última renovação: 08 de setembro de 2015

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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