Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Firazyr (icatibant) – Rezumatul caracteristicilor produsului - C01EB19

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiFirazyr
Cod ATCC01EB19
Substanţăicatibant
ProducătorShire Orphan Therapies GmbH

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Firazyr 30 mg, soluţie injectabilă în seringă preumplută.

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută a 3 ml conţine acetat de icatibant, echivalent la icatibant 30 mg.

Fiecare ml soluţie conţine icatibant 10 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă.

Soluţia este un lichid limpede şi incolor.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Firazyr este indicat pentru tratamentul simptomatic al crizelor de angioedem ereditar (AEE) la adulţi

(cu deficit de inhibitor al C1-i esterazei )

4.2Doze şi mod de administrare

Firazyr este destinat a fi utilizat sub îndrumarea unui specialist în domeniul medical.

Doze

Doza recomandată este o singură administrare subcutanată a soluţiei conţinute în Firazyr 30 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută.

În majoritatea cazurilor, o singură injecţie cu Firazyr este suficientă pentru tratamentul unei crize de angioedem ereditar. În cazul în care nu se obţine o ameliorare suficientă sau dacă simptomele reapar, se poate administra o a doua injecţie cu Firazyr după 6 ore. Dacă cea de-a doua injecţie nu produce o ameliorare suficientă sau se observă o revenire a simptomelor, poate fi administrată o a treia injecţie de Firazyr, după un alt interval de 6 ore. În decursul a 24 de ore nu este recomandat să se administreze mai mult de 3 injecţii cu Firazyr.

În cadrul studiilor clinice nu s-au administrat mai mult de 8 injecţii cu Firazyr pe lună.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Referitor la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani sunt disponibile informaţii limitate.

La vârstnici s-a demonstrat o expunere sistemică mărită la icatibant. Nu se cunoaşte relevanţa acestui fapt cu privire la siguranţa Firazyr (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Firazyr la copii cu vârste între 0-18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Firazyr este destinat administrării subcutanate, de preferinţă în zona abdominală.

Firazyr poate fi autoadministrat sau administrat de către persoana care asigură îngrijirea pacientului, numai după instruirea de către un specialist în domeniul medical cu privire la tehnica administrării injecţiilor subcutanate.

Decizia de a începe autoadministrarea de Firazyr trebuie luată numai de către un medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul angioedemului ereditar (vezi pct. 4.4).

Fiecare seringă Firazyr 30 mg soluţie injectabilă este pentru unică folosinţă.

Firazyr soluţie injectabilă trebuie injectat lent, din cauza volumului care urmează a fi administrat

(3 ml).

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Crize de angioedem ereditar cu manifestări la nivelul laringelui

După administrarea injecţiei, pacienţii cu crize de angioedem la nivelul laringelui trebuie supravegheaţi atent într-o instituţie medicală adecvată, până când medicul apreciază că externarea se poate face în siguranţă.

Boală cardiacă ischemică

În cazul existenţei unor afecţiuni ischemice, teoretic pot apărea o deteriorare a funcţiei cardiace şi o reducere a fluxului sanguin coronarian prin antagonizarea receptorilor pentru bradikinină de tip 2. Prin urmare, trebuie manifestată precauţie la administrarea Firazyr pacienţilor cu boală cardiacă ischemică acută sau cu angină pectorală instabilă (vezi pct. 5.3).

Accident vascular cerebral

Deşi există dovezi care sprijină efectul benefic al blocării receptorilor B2 imediat după un accident vascular cerebral, există, teoretic, o posibilitate ca icatibant să atenueze efectele neuroprotectoare pozitive ale bradikininei manifeste în faza ulterioară. Prin urmare, trebuie luate măsuri de precauţie în cazul administrării de icatibant pacienţilor aflaţi în săptămânile următoare unui accident vascular cerebral.

Autoadministrarea

În cazul pacienţilor care nu au mai utilizat Firazyr, prima administrare trebuie efectuată într-o instituţie medicală sau sub îndrumarea unui medic.

În cazul în care simptomele nu se ameliorează suficient sau reapar după autoadministrarea injecţiei, se recomandă ca pacientul să solicite sfatul medicului iar dozele ulterioare să fie administrate într-o instituţie medicală (vezi pct. 4.2).

Pacienţii care prezintă crize de angioedem ereditar cu manifestări la nivelul laringelui trebuie să solicite întotdeauna sfatul medicului şi să fie ţinuţi sub observaţie într-o instituţie medicală, chiar dacă şi-au administrat injecţia la domiciliu.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu sunt anticipate interacţiuni medicamentoase farmacocinetice care implică CYP450 (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă a Firazyr cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ACE) nu a fost studiată. Inhibitorii ACE sunt contraindicaţi la pacienţii cu angioedem ereditar ca urmare a creşterii posibile a cantităţii de bradikinină.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date clinice disponibile privind utilizarea icatibant la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte asupra nidării şi parturiţiei (vezi pct. 5.3), dar nu se cunoaşte riscul potenţial la om.

Firazyr trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt (de exemplu, pentru tratamentul edemului laringian cu potenţial letal).

Alăptarea

Icatibantul se excretă în laptele femelelor de şobolan în concentraţii similare cu cele din sângele matern. Nu s-au descoperit efecte asupra dezvoltării post-natale a puilor de şobolan.

Nu se cunoaşte dacă icatibant se excretă în laptele matern uman, dar femeilor care alăptează şi doresc să utilizeze Firazyr li se recomandă să nu alăpteze 12 ore după tratament.

Fertilitatea

Atât la şobolani cât şi la câini, utilizarea repetată a icatibant a avut efecte asupra organelor de reproducere. Icatibant nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la şoarecii şi şobolanii masculi (vezi pct. 5.3). Într-un studiu clinic care a inclus 39 de adulţi sănătoşi, bărbaţi şi femei, cărora li s-a administrat doza de 30 mg la interval de 6 ore, 3 doze din 3 în trei zile, reprezentând în total 9 doze, nu au existat modificări semnificative din punct de vedere clinic ale concentraţiilor plasmatice iniţiale şi stimulate cu GnRH ale hormonilor de reproducere, nici la bărbaţi, nici la femei. Nu au existat efecte semnificative ale icatibantului asupra concentraţiei plasmatice de progesteron măsurate în faza luteală, asupra funcţiei luteale şi nici asupra duratei ciclului menstrual la femei şi nu au existat efecte semnificative ale icatibantului asupra numărului, motilităţii şi morfologiei spermatozoizilor la bărbaţi. Este puţin probabil ca schema terapeutică utilizată în acest studiu să poată fi aplicabilă în condiţii clinice.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Firazyr are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Ulterior utilizării Firazyr au fost raportate cazuri de fatigabilitate, letargie, oboseală, somnolenţă şi ameţeli. Aceste simptome pot apărea ca urmare a unei crize de AEE. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă se simt obosiţi sau ameţiţi.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

În studiile clinice efectuate în vederea autorizării, 999 de crize de AEE au fost tratate cu Firazyr 30 mg administrat subcutanat de către personal medical calificat. Firazyr 30 mg a fost administrat subcutanat de către personal medical calificat unui număr de 129 de subiecţi sănătoşi şi de 236 de pacienţi cu

AEE.

Aproape toţi subiecţii care au fost trataţi cu icatibant administrat subcutanat în cadrul unor studii clinice au dezvoltat reacţii la locul de injectare (caracterizate prin iritaţie a pielii, edem, durere, mâncărime, eritem, senzaţie de arsură). Aceste reacţii au fost, în general, uşoare până la moderate din punct de vedere al severităţii,au fost tranzitorii şi s-au rezolvat fără intervenţii ulterioare.

Tabelul reacţiilor adverse

Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate în Tabelul 1 este definită utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000).

Tabelul 1: Reacţii adverse raportate asociate cu icatibant

Clasificarea pe sisteme şi organe

Termen preferat

(categoria de incidenţă)

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

(Frecvente, ≥ 1/100 şi < 1/10)

Ameţeli

 

Cefalee

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

(Frecvente, ≥ 1/100 şi < 1/10)

Greaţă

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

(Frecvente, ≥ 1/100 şi < 1/10)

Erupţie cutanată tranzitorie

 

Eritem

 

Prurit

 

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de

 

administrare

 

(Foarte frecvente, ≥ 1/10)

Reacţii la locul de injectare*

(Frecvente, ≥ 1/100 şi < 1/10)

Febră

 

 

Investigaţii diagnostice

 

(Frecvente, ≥ 1/100 şi < 1/10)

Concentraţii plasmatice crescute ale

 

transaminazelor

 

* Echimoze la locul de injectare, hematom la locul de injectare, senzaţie de arsură la locul de injectare, eritem

la locul de injectare, hipoestezie la locul de injectare, iritaţie la locul de injectare, senzaţie de amorţeală la

locul de injectare, edem la locul de injectare, durere la locul de injectare, senzaţie de presiune la locul de

injectare, prurit la locul de injectare, tumefiere la locul de injectare, urticarie la locul de injectare şi senzaţie de

căldură la locul de injectare.

 

 

 

Descrierea reacţiilor adverse selectate

 

Imunogenitate

Pe parcursul tratamentului repetat din cadrul studiilor clinice controlate de fază III s-au observat cazuri rare de pozitivitate tranzitorie pentru anticorpii anti-icatibant. Eficacitatea s-a menţinut la toţi pacienţii. Un pacient tratat cu Firazyr a prezentat un test pozitiv pentru anticorpi anti-icatibant înainte şi după tratamentul cu Firazyr. Acest pacient a fost urmărit timp de 5 luni şi mostrele următoare au fost negative pentru anticorpii anti-icatibant. Nu s-au semnalat hipersensibilitate sau reacţii anafilactice

la Firazyr.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu sunt disponibile informaţii clinice privind supradozajul.

La subiecţii sănătoşi, o doză de 3,2 mg/kg administrată intravenos (de aproximativ 8 ori mai mare decât doza terapeutică) a provocat eritem, prurit sau hipotensiune arterială, tranzitorii. Nu a fost necesară intervenţia terapeutică.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alţi agenţi hematologici, medicamente utilizate în tratamentul angioedemului ereditar; codul ATC: B06AC02.

Mecanism de acţiune

AEE (o afecţiune autosomal dominantă) este determinat de absenţa sau disfuncţia inhibitorului de C1 esterază. Crizele de AEE sunt însoţite de o eliberare crescută de bradikinină, care reprezintă mediatorul cheie în dezvoltarea simptomelor clinice.

AEE se manifestă sub forma unor crize intermitente de edem subcutanat şi/sau submucos care afectează căile respiratorii superioare, pielea şi tractul gastrointestinal. De obicei, o criză durează între

2 şi 5 zile.

Icatibant este un antagonist competitiv selectiv al receptorilor pentru bradikinină, de tip 2 (B2).

Icatibant este o decapeptidă de sinteză, cu o structură similară bradikininei, dar cu 5 aminoacizi non- proteinogeni. În cazul AEE, concentraţiile plasmatice crescute de bradikinină constituie mediatorul cheie în dezvoltarea simptomelor clinice.

Efecte farmacodinamice

La subiecţii tineri sănătoşi, cărora le-a fost administrat icatibant în doze de 0,8 mg/kg timp de 4 ore, 1,5 mg/kg şi zi sau 0,15 mg/kg şi zi timp de 3 zile, a fost prevenită apariţia hipotensiunii arteriale, a vasodilataţiei şi a tahicardiei reflexe induse de bradikinină. Icatibant s-a dovedit a fi un antagonist competitiv atunci când doza de provocare de bradikinină a fost mărită de 4 ori.

Eficacitatea şi siguranţa clinică

Datele privind eficacitatea au fost obţinute dintr-un studiu iniţial, de fază II, deschis, şi din trei studii de fază III.

Studiile clinice de fază III (FAST-1 şi FAST-2) au fost randomizate, de tip dublu-orb, controlate şi au avut un protocol identic, cu excepţia comparatorului (într-un studiu s-a utilizat drept comparator acidul tranexamic administrat oral, iar un studiu a fost placebo-controlat). Un total de 130 de pacienţi au fost randomizaţi să li se administreze fie o doză de 30 mg icatibant (63 de pacienţi), fie medicament comparator (acid tranexamic la 38 de pacienţi) sau placebo (29 de pacienţi).

Episoadele ulterioare de AEE au fost tratate în cadrul unei faze de prelungire deschisă a studiului. Pacienţilor cu simptome de angioedem la nivelul laringelui li s-a administrat tratament deschis cu icatibant. În studiile de fază III, criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost timpul de instalare a ameliorării simptomatice, utilizând o scală vizuală analogă (SVA). Tabelul 2 arată rezultatele privind eficacitatea acestor studii.

FAST-3 a fost un studiu randomizat, placebo-controlat, efectuat pe grupuri paralele cu 98 de pacienţi adulţi cu o vârstă mediană de 36 de ani. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra fie icatibant 30 mg, fie placebo, prin injectare subcutanată. Un sub-grup de pacienţi din cadrul acestui

studiu a prezentat crize acute de AEE în timp ce utiliza androgeni, medicamente antifibrinolitice sau inhibitori ai C1. Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost timpul de instalare a ameliorării simptomatice, utilizând o scală vizuală analogă (VAS-3) cu trei elemente, constând din evaluarea tumefierii cutanate, a durerii la nivel cutanat şi a durerii abdominale. Tabelul 3 arată rezultatele eficacităţii pentru FAST 3.

În aceste studii, pacienţii cărora li s-a administrat icatibant au prezentat un timp median mai scurt până la debutul ameliorării simptomatice (2,0, respectiv, 2,5 şi 2,0 ore) în comparaţie cu acidul tranexamic

(12,0 ore) şi placebo (4,6 şi 19,8 ore). Efectul tratamentului cu icatibant a fost confirmat de criteriile finale secundare de evaluare a eficacităţii.

Într-o analiză integrată a acestor studii controlate de fază III, timpul până la instalarea ameliorării simptomatice şi timpul până la instalarea ameliorării simptomelor primare au fost similare, indiferent de vârstă, sex, rasă, greutate sau dacă pacientul a utilizat sau nu androgeni sau medicamente antifibrinolitice.

De asemenea, răspunsul a fost consecvent în cazul crizelor repetate din cadrul studiilor controlate de fază III. Un număr total de 237 de pacienţi au fost trataţi cu 1386 de doze de icatibant 30 mg pentru 1278 de crize acute de AEE. În cazul primelor 15 crize tratate cu Firazyr (1114 doze pentru 1030 de crize) timpul median până la instalarea ameliorării simptomatice a fost similar la toate crizele (între 2,0 şi 2,5 ore). 92,4% dintre aceste crize au fost tratate cu o doză unică de Firazyr.

Tabelul 2. Eficacitatea rezultatelor pentru FAST-1 şi FAST-2

Studiul clinic controlat pentru FIRAZYR comparat cu acid tranexamic sau placebo: Rezultate privind eficacitatea

 

FAST-2

 

 

FAST-1

 

 

Icatibant

Acid

 

Icatibant

Placebo

 

tranexamic

 

 

 

 

 

 

Număr de subiecţi

Număr de subiecţi în

în populaţia ITT

populaţia ITT

 

 

 

 

SVA valori iniţiale

63,7

61,5

SVA valori iniţiale

69,3

67,7

(mm)

(mm)

 

 

 

 

Modificare după

-41,6

-14,6

Modificare după

-44,8

-23,5

4 ore

4 ore

 

 

 

 

Diferenţa dintre

 

 

Diferenţa dintre

 

 

tratamente (IÎ 95%,

-27,8 (-39.4, -16,2) p < 0,001

tratamente (IÎ 95%,

-23,3 (-37,1, -9,4) p = 0,002

valoarea p)

 

 

valoarea p)

 

 

Modificare după

-54,0

-30,3

Modificare după

-54,2

-42,4

12 ore

12 ore

 

 

 

 

Diferenţa dintre

 

 

Diferenţa dintre

 

 

tratamente (IÎ 95%,

-24,1 (-33,6, -14,6) p < 0,001

tratamente (IÎ 95%,

-15.2 (-28,6, -1,7) p = 0,028

valoarea p)

 

 

valoarea p)

 

 

Timpul median

 

 

Timpul median până

 

 

până la debutul

 

 

la debutul

 

 

ameliorării

 

 

ameliorării

 

 

simptomatice (ore)

 

 

simptomatice (ore)

 

 

Toate episoadele

2,0

12,0

Toate episoadele

2,5

4,6

(N = 74)

(N = 56)

 

 

 

 

Rata de răspuns (%,

 

 

Rata de răspuns (%,

 

 

IÎ la 4 ore după

 

 

IÎ) la 4 ore după

 

 

începerea

 

 

începerea

 

 

tratamentului

 

 

tratamentului

 

 

 

 

 

 

 

Studiul clinic controlat pentru FIRAZYR comparat cu acid tranexamic sau placebo: Rezultate privind eficacitatea

 

FAST-2

 

 

FAST-1

 

 

Icatibant

Acid

 

Icatibant

Placebo

 

tranexamic

 

 

 

 

 

 

Toate episoadele

80,0

30,6

Toate episoadele

66,7

46,4

(N = 74)

(63,1, 91,6)

(16,3, 48,1)

(N = 56)

(46,0, 83,5)

(27,5, 66,1)

Timpul median

 

 

Timpul median până

 

 

până la debutul

 

 

la instalarea

 

 

ameliorării

 

 

ameliorării

 

 

simptomatice: toate

 

 

simptomatice: toate

 

 

simptomele (ore):

1,6

3,5

simptomele (ore):

2,0

3,3

Durere

Durere

abdominală

2,6

18,1

abdominală

3,1

10,2

Edem cutanat

Edem cutanat

Durere cutanată

1,5

12,0

Durere cutanată

1,6

9,0

Timpul median

 

 

Timpul median până

 

 

până la ameliorarea

 

 

la ameliorarea

 

 

simptomatică

 

 

simptomatică

 

 

aproape completă

 

 

aproape completă

 

 

(ore)

 

 

(ore)

 

 

Toate episoadele

10,0

51,0

Toate episoadele

8,5

19,4

(N = 74)

(N = 56)

 

 

 

 

Timpul median

 

 

Timpul median până

 

 

până la regresia

 

 

la regresia

 

 

simptomelor,

 

 

simptomelor,

 

 

evaluarea

 

 

evaluarea

 

 

pacientului (ore)

 

 

pacientului (ore)

 

 

Toate episoadele

0,8

7,9

Toate episoadele

0,8

16,9

(N = 74)

(N = 56)

 

 

 

 

Timpul median

 

 

Timpul median până

 

 

până la ameliorarea

 

 

la ameliorarea

 

 

globală a stării

 

 

globală a stării

 

 

pacientului,

 

 

pacientului,

 

 

evaluarea medicului

 

 

evaluarea medicului

 

 

(ore)

 

 

(ore)

 

 

Toate episoadele

1,5

6,9

Toate episoadele

1,0

5,7

(N = 74)

(N = 56)

 

 

 

 

Tabelul 3. Eficacitatea rezultatelor pentru FAST-3

Eficacitatea rezultatelor: FAST-3; Faza controlată – Populaţia ITT

Criteriul final

Statistică

Firazyr

Placebo

valoarea p

 

 

 

 

 

 

 

(n = 43)

(n=45)

 

 

 

 

 

 

Criteriul final principal de

 

 

 

 

evaluare

 

 

 

 

Timpul până la debutul

Median

2,0

19,8

< 0,001

ameliorării simptomelor –

 

 

 

 

compus SVA (ore)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alte criterii finale de evaluare

 

 

 

 

Timpul până la debutul

Median

1,5

18,5

< 0,001

ameliorării simptomelor

 

 

 

 

primare (ore)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Modificarea scorului compus

Medie

-19,74

-7,49

< 0,001

SVA la 2 ore după tratament

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Modificarea scorului compus

Medie

-0,53

-0,22

< 0,001

al simptomelor evaluate de

 

 

 

 

către subiect după 2 ore

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Modificarea scorului compus

Medie

-0,44

-0,19

< 0,001

al simptomelor evaluat de

 

 

 

 

investigator după 2 ore

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Timpul până la ameliorarea

Median

8,0

36,0

0,012

aproape completă a

 

 

 

 

simptomelor (ore)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Timpul până la ameliorarea

Median

0,8

3,5

< 0,001

iniţială a simptomelor evaluat

 

 

 

 

de pacient (ore)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Timpul până la ameliorarea

Median

0,8

3,4

< 0,001

iniţială vizuală a simptomelor

 

 

 

 

evaluat de investigator (ore)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Un total de 66 de pacienţi cu crize de AEE cu implicare laringiană au fost trataţi în aceste studii clinice controlate de fază III. Rezultatele au fost similare cu cele ale pacienţilor cu AEE fără manifestări la nivelul laringelui în ceea ce priveşte timpul până la debutul ameliorării simptomelor.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica icatibantului a fost caracterizată în mod extensiv de studiile care au utilizat atât administrarea intravenoasă, cât şi administrarea subcutanată efectuate la voluntari sănătoşi şi pacienţi. Profilul farmacocinetic al icatibantului la pacienţii cu AEE este similar cu cel observat la voluntarii sănătoşi.

Absorbţie

După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută a icatibantului este de 97%. Timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime este de aproximativ 30 de minute.

Distribuţie

Volumul de distribuţie al icatibantului (Vse) este de aproximativ 20-25 l. Icatibantul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 44%.

Eliminare

Icatibantul este eliminat în principal prin metabolizare, mai puţin de 10% din doză fiind eliminată în urină ca medicament nemodificat. Clearance-ul este de aproximativ 15-20 l/oră şi nu depinde de doza administrată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 1-2 ore.

Biotransformare

Icatibantul este metabolizat în mare măsură de enzimele proteolitice în metaboliţi inactivi care se excretă în primul rând în urină.

Studiile in vitro au confirmat faptul că icatibantul nu este degradat prin căile metabolice oxidative şi nu este un inhibitor al principalelor izoenzime (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4) ale citocromului P450 (CYP) şi nu este un inductor al CYP 1A2 şi 3A4.

Grupe speciale de pacienţi

Datele sugerează o descreştere a clearance-ului legată de vârstă, determinând o expunere cu 50-60% mai mare la vârstnici (75-80 de ani), faţă de pacienţii cu vârsta de 40 de ani. Datele sugerează că sexul şi greutatea nu au o influenţă semnificativă asupra farmacocineticii icatibantului.

Date limitate sugerează că expunerea la icatibant nu este influenţată de insuficienţa hepatică sau insuficienţa renală. Influenţa rasei asupra farmacocineticii icatibantului nu a fost evaluată. Nu există date farmacocinetice la copii.

5.3Date preclinice de siguranţă

S-au efectuat studii cu doză repetată la şobolani, cu o durată de până la 6 luni şi la câini cu o durată de până la 9 luni. Atât la şobolani cât şi la câini a existat o reducere a concentraţiilor plasmatice ale hormonilor sexuali, dependentă de doză, iar utilizarea repetată a icatibantului a întârziat, reversibil, maturizarea sexuală.

Expunerea maximă zilnică definită de zona de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) la doze la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) în cadrul studiului cu durata de 9 luni efectuat la câine a fost de 2,3 ori mai mare decât ASC observată la om după administrarea subcutanată a unei doze de 30 mg. Deşi nu au putut fi determinate dozele la care nu se observă reacţii adverse în cadrul studiului efectuat la şobolan, toate constatările acestui studiu au indicat efecte complet sau parţial reversibile, la şobolanii trataţi. S-a observat reversia hipertrofiei glandelor suprarenale după

încetarea tratamentului cu icatibant. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a observaţiilor privind glandele suprarenale.

Icatibant nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor de şoarece (doza maximă de 80,8 mg/kg şi zi) şi de şobolan (doza maximă de 10 mg/kg şi zi).

Într-un studiu cu durata de 2 ani care a evaluat potenţialul cancerigen al icatibantului la şobolan, administrarea de doze zilnice care determină valori ale expunerii de 2 ori mai mari decât cele atinse ca urmare a administrării unei doze terapeutice la om nu a avut niciun efect asupra incidenţei sau morfologiei tumorilor. Rezultatele nu indică un potenţial cancerigen al icatibantului.

Icatibant nu s-a evidenţiat a fi genotoxic într-o baterie standard de teste in vitro şi in vivo.

Icatibant nu a avut efecte teratogene când a fost administrat prin injecţie subcutanată în timpul dezvoltării embrionare şi fetale timpurii la şobolan (doza cea mai mare a fost de 25 mg/kg şi zi) şi iepure (doza cea mai mare 10 mg/kg şi zi). Icatibant este un antagonist puternic al bradikininei şi, prin urmare, dacă este administrat în doze mari, tratamentul poate avea efecte asupra procesului de nidare şi asupra stabilităţii uterine ulterioare din timpul primei perioade de gestaţie. Aceste efecte uterine se manifestă şi în timpul ultimei faze a gestaţiei, când icatibant prezintă un efect tocolitic provocând parturiţie întârziată la şobolan, cu afectare crescută a fetusului şi deces perinatal în cazul administrării unor doze mari (10 mg/kg şi zi).

Într-un studiu privind toxicitatea juvenilă, în cadrul căruia la şobolanii imaturi din punct de vedere sexual s-a administrat zilnic doza de 3 mg/kg, timp de 7 săptămâni, s-a observat atrofiere a testiculelor

şi epididimelor. Efecte similare ale icatibantului asupra ţesutului reproductiv au fost observate la şobolanii şi câinii maturi din punct de vedere sexual. Constatările privind ţesutul reproductiv sunt corelate cu efectele observate asupra gonadotrofinei. În perioada ce a urmat, în care nu s-a administrat niciun tratament, aceste efecte au părut a fi reversibile.

Icatibant nu a determinat nicio modificare a conducerii cardiace in vitro (canalul hERG) sau in vivo la câini normali sau la diverse modele canine (pacemaker la nivel ventricular, activitate fizică şi ligatură coronariană), nefiind observate modificări hemodinamice asociate. S-a evidenţiat că icatibant agravează ischemia cardiacă indusă în mai multe modele non-clinice, deşi nu a fost demonstrat cu consecvenţă un efect nefavorabil în ischemia acută.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Acid acetic glacial (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

18 luni.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25C.

A nu se congela.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

3 ml soluţie într-o seringă preumplută cu capacitatea de 3 ml (sticlă de tip I) cu piston (cauciuc brombutilic învelit cu polimer pe bază de fluorocarbon). Ambalajul conţine un ac hipodermic (25 G; 16 mm).

Pachetul unic conţine o seringă preumplută cu un ac, iar pachetul multiplu conţine trei seringi preumplute, cu trei ace.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Soluţia trebuie să fie limpede şi incoloră şi nu trebuie să conţină particule vizibile. Pentru utilizare unică.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Shire Orphan Therapies GmbH

Friedrichstrasse 149

D-10117 Berlin

Germania

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/461/001

EU/1/08/461/002

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 11 iulie 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 13 martie 2013

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest produs sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate