Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Glybera (alipogene tiparvovec) – Rezumatul caracteristicilor produsului - C10 AX10

Updated on site: 07-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiGlybera
Cod ATCC10 AX10
Substanţăalipogene tiparvovec
ProducătoruniQure biopharma B.V.  

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Glybera 3 × 1012 copii genomice/ml soluţie injectabilă

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

2.1Descriere generală

Alipogen tiparvovec conţine varianta genică LPLS447X a lipoproteinlipazei umane (LPL) într-un vector.

Vectorul cuprinde o capsulă proteică derivată din serotipul 1 al virusului adenoasociat (VAA1), promotorul citomegalovirusului (CMV), un element de reglare posttranscripţională a virusului hepatitei la marmota americană şi fragmentele repetitive terminale inversate derivate din VAA2. Alipogen tiparvovec este fabricat prin utilizarea celulelor de insecte şi prin tehnologia baculovirusurilor recombinante.

2.2Compoziţia calitativă şi cantitativă

Fiecare flacon de alipogen tiparvovec conţine 1 ml soluţie care poate fi extrasă, aceasta conţinând 3 × 1012 copii genomice (cg).

Fiecare ambalaj specific fiecărui pacient conţine o cantitate suficientă de flacoane pentru administrarea unei doze de 1 x 1012 LPLS447X cg/kg greutate corporală pentru fiecare pacient.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Acest medicament conţine 47,5 mg sodiu per administrare când sunt folosite 27 de locuri pentru injectare până la 105,6 mg sodiu per administrare când sunt folosite 60 de locuri pentru injectare.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă.

Soluţie limpede până la uşor opalescentă, incoloră.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Glybera este indicat pentru pacienţi adulţi diagnosticaţi cu deficit familial de lipoproteinlipază (DLPL) şi care suferă de episoade severe sau repetate de pancreatită în pofida dietei hipolipidice. Diagnosticul de DLPL trebuie confirmat prin test genetic. Indicaţia este limitată la pacienţii cu valori măsurabile ale proteinei LPL (vezi pct. 4.4).

4.2Doze şi mod de administrare

Glybera trebuie utilizat numai când diagnosticul de DLPL a fost confirmat de un test genetic adecvat (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu Glybera trebuie prescris şi administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu DLPL şi în administrarea terapiei genice, de comun acord cu pacientul. Pe parcursul administrării Glybera, tratamentul şi supravegherea medicală corespunzătoare trebuie să fie disponibile întotdeauna în cazul apariţiei unui episod de anafilaxie survenit în urma administrării.

Doze

Doza totală maximă pentru administrarea Glybera este de 1 x 1012 cg/kg greutate corporală.

Glybera este autorizat numai pentru administrare unică. Nu sunt disponibile date privind repetarea administrării Glybera, prin urmare Glybera nu trebuie readministrat.

Glybera este administrat sub forma unei serii unice de injecţii intramusculare la nivelul membrelor inferioare. Doza este de 1,5 x 1012 cg sau 0,5 ml soluţie injectabilă per loc de injectare. Pentru fiecare loc de injectare trebuie utilizată o seringă cu capacitatea de 1 ml, cu gradaţii de volum bine delimitate a câte 0,5 ml. Volumele per loc de injectare nu trebuie să depăşească 0,5 ml. Seringile nu trebuie utilizate mai mult de o dată.

Tratamentul trebuie monitorizat prin măsurarea titrului de anticorpi de neutralizare şi a răspunsului limfocitelor T la VAA1 şi LPLS447X şi a răspunsului limfocitelor T la momentul iniţial, precum şi la şase şi la 12 luni după tratament.

Pentru a calcula numărul de flacoane, se determină greutatea pacientului, exprimată prin cel mai apropiat număr întreg în kg. Greutatea pacientului trebuie împărţită la 3, iar rezultatul se rotunjeşte până la următorul număr întreg. Acesta este numărul de flacoane care trebuie prescris.

Pentru a calcula numărul locurilor de injectare şi numărul de seringi, se determină greutatea pacientului, exprimată prin cel mai apropiat număr întreg în kg. Greutatea pacientului trebuie împărţită la 3, apoi numărul rezultat, fără a fi rotunjit, se înmulţeşte cu 2, iar rezultatul se rotunjeşte până la următorul număr întreg. Acesta este numărul locurilor de injectare şi numărul total de seringi (fiecare umplută cu 0,5 ml) necesare pentru tratamentul pacientului.

În tabelul de mai jos sunt prezentate exemple de scheme tipice de dozare în funcţie de greutatea corporală a pacienţilor:

Greutate corporală

Număr de flacoane

Număr de seringi cu

Număr de locuri de injectare

(kg)

(1 ml)

capacitatea de 1 ml

 

 

 

(fiecare umplută cu 0,5

 

 

 

ml)

 

Cu trei zile înainte de administrare şi timp de 12 săptămâni după administrarea Glybera, trebuie administrat un tratament imunosupresor: se recomandă ciclosporină (3 mg/kg şi zi) şi micofenolat mofetil (2 × 1 g/zi).

În plus, cu jumătate de oră înaintea administrării injecţiei cu Glybera se poate administra metilprednisolon 1 mg/kg în bolus intravenos (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Glybera la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.

Vârstnici

Există experienţă limitată privind utilizarea Glybera la pacienţii vârstnici. Nu este necesară ajustarea dozei de Glybera la pacienţii vârstnici.

Este posibil să fie necesară ajustarea dozei de imunosupresoare.

Insuficienţa renală sau hepatică

Există experienţă limitată privind utilizarea Glybera la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică. Nu este necesară ajustarea dozei de Glybera.

Mod de administrare

La injectarea intramusculară, pacientului i se vor administra mai multe injecţii de 0,5 ml (o injecţie per seringă), distribuite la nivelul muşchilor părţilor superioare şi inferioare ale ambelor membre inferioare, în condiţii aseptice, cum este badijonarea cu iod.

Având în vedere numărul injecţiilor necesare, înaintea administrării intramusculare se recomandă folosirea rahianesteziei sau a anesteziei locoregionale. În cazul în care există contraindicaţii pentru aceste proceduri, se recomandă ca alternativă folosirea sedării profunde.

În nicio situaţie Glybera nu trebuie administrat pe cale intravasculară (vezi pct. 4.4).

Pentru a asigura efectuarea intramusculară a injecţiilor, se recomandă ghidajul ecografic sau electrofiziologic al injecţiilor.

Pentru instrucţiuni privind utilizarea, manipularea şi eliminarea, vezi pct. 6.6.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii Glybera enumeraţi la pct.

6.1.

Imunodeficienţă.

Pacienţilor cu risc crescut de hemoragie (precum trombocitopenie) şi afecţiuni musculare (precum miozita) nu trebuie să li se administreze acest tratament, având în vedere numărul crescut de injecţii intramusculare necesare.

Medicamentele antiagregante sau alte medicamente anticoagulante nu trebuie administrate concomitent cu Glybera în momentul injecţiei şi nici timp de cel puţin o săptămână înainte sau o zi după administrarea injecţiei.

Utilizarea de contraceptive orale (vezi pct. 4.6).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Acest medicament conţine organisme modificate genetic. Trebuie respectate ghidurile locale privind biosiguranţa valabile pentru aceste medicamente (vezi pct. 6.6).

Glybera trebuie administrat numai pacienţilor cu o masă de proteine LPL de cel puţin 5% din valoarea normală. Masa de proteine LPL trebuie determinată prin metoda ELISA sau prin metode echivalente. Masa de proteine LPL trebuie măsurată într-o probă de sânge de la un pacient şi trebuie comparată cu o probă de control de la voluntari sănătoşi.

Dietă

Tratamentul cu Glybera nu elimină atacurile de pancreatită acută. Pacienţilor li se recomandă să continue o dietă hipolipidică şi să se abţină de la consumul de alcool etilic.

Pacienţi cu diabet zaharat

Sunt disponibile date limitate privind pacienţii cu diabet zaharat. Diabetul zaharat este frecvent la pacienţii care prezintă cele mai severe simptome de DLPL. Oportunitatea administrării tratamentului la pacienţii cu diabet zaharat care suferă de DLPL trebuie atent analizată de către medic.

Medicamente imunosupresoare (vezi pct. 5.2)

Imediat înaintea iniţierii tratamentului imunosupresor şi înaintea administrării injecţiei cu Glybera, pacientul trebuie consultat în vederea identificării simptomelor de infecţie activă de orice tip şi, în cazul în care infecţia este prezentă, tratamentul trebuie amânat până când pacientul este vindecat.

Evenimente tromboembolice

DLPL presupune o stare de hipervâscozitate/hipercoagulabilitate. Rahianestezia şi injecţiile intramusculare repetate pot creşte şi mai mult riscul de evenimente (trombo)embolice în timpul administrării şi la scurt timp după administrarea Glybera. Înaintea administrării Glybera, se recomandă evaluarea profilului de risc al fiecărui pacient. Trebuie urmate ghidurile locale sau internaţionale adecvate privind profilaxia tromboembolică (vezi, de asemenea, pct. 4.5).

Donarea de celule şi ţesuturi

Pacienţii aflaţi în tratament nu trebuie să doneze sânge, organe, ţesuturi şi celule pentru transplant. Aceste informaţii sunt, de asemenea, furnizate în Cardul de alertă pentru pacient Glybera.

Creatinkinaza serică

Pacienții tratați cu Glybera pot prezenta o creștere a activității creatinkinazei serice, care devine evidentă la aproximativ 2 săptămâni după administrare, atinge nivelul maxim la aproximativ 8 săptămâni și revine apoi la nivelul inițial în săptămâna 26. Un pacient a dezvoltat mioglobinurie asociată cu creșterea activității creatinkinazei serice.

Biopsiile musculare prelevate în intervalul de până la 52 de săptămâni după administrarea Glybera evidențiază un infiltrat cu limfocite și macrofage. Consecințele pe termen lung ale acestei infiltrări celulare nu sunt cunoscute.

Conţinutul de sodiu şi de potasiu

Acest medicament conţine 47,5 mg sodiu per administrare când sunt folosite 27 de locuri pentru injectare, până la 105,6 mg sodiu per administrare când sunt folosite 60 de locuri pentru injectare. Acest lucru trebuie avut în vedere de către pacienţii cu regim hiposodat.

Medicamentul conţine mai puţin de 1 mmol (39 mg) de potasiu per administrare când sunt folosite 27- 60 de locuri pentru injectare, adică practic nu conţine potasiu.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile, cu excepţia studiilor preclinice şi clinice cu micofenolat mofetil şi ciclosporină.

Medicamentele antiagregante sau alte medicamente anticoagulante nu trebuie administrate concomitent cu Glybera în momentul injecţiei. Corectarea parametrilor coagulării trebuie efectuată înaintea administrării Glybera. Medicamentele antiagregante sau alte medicamente anticoagulante nu trebuie administrate timp de cel puţin o săptămână înainte sau o zi după administrarea injecţiei (vezi pct. 4.3).

Utilizarea contraceptivelor orale este contraindicată la pacienţii cu DLPL (vezi pct. 4.3), deoarece acestea pot agrava boala subiacentă.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive de barieră adecvate, în conformitate cu ghidurile pentru medicamente imunosupresoare, timp de cel puţin 12 luni de la iniţierea tratamentului (nouă luni după oprirea tratamentului cu imunosupresoare). Prin urmare, se recomandă utilizarea metodelor contraceptive de barieră pentru cel puţin 12 luni după administrarea

Glybera.

Utilizarea contraceptivelor orale este contraindicată la pacienţii cu DLPL (vezi pct. 4.3), deoarece acestea pot agrava boala subiacentă.

Pacienţii de sex masculin, inclusiv pacienţii la care s-a efectuat vasectomie, sunt sfătuiţi să utilizeze metode contraceptive de barieră timp de cel puţin 12 luni după administrarea Glybera.

Sarcina

Sunt disponibile date foarte limitate cu privire la sarcinile expuse la Glybera. Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare asupra sarcinii sau asupra dezvoltării embrionare/fetale în urma administrării Glybera (vezi pct. 5.3). Glybera nu trebuie administrat la femeile gravide, cu excepţia cazului în care beneficiul posibil pentru mamă depăşeşte riscul posibil pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă Glybera se excretă în laptele uman. Glybera nu trebuie administrat la femeile care alăptează, pe perioada alăptării.

Fertilitatea

Nu există date clinice cu privire la efectele Glybera asupra fertilităţii. Efectele asupra fertilităţii masculine şi feminine nu au fost evaluate în studiile la animale.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Glybera are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje; frecvent s- au observat ameţeli după administrarea Glybera (vezi pct. 4.8). Pacienţii care prezintă ameţeli sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţia adversă cel mai frecvent raportată este durerea la nivelul extremităţilor, care apare la aproximativ o treime din pacienţi. Un pacient a fost diagnosticat cu embolie pulmonară la şapte săptămâni după tratament. Datorită numărului scăzut de pacienţi din cadrul grupelor şi subgrupelor evaluate, reacţiile adverse observate şi reacţiile adverse grave nu oferă o perspectivă completă privind natura şi frecvenţa acestor evenimente.

Lista reacţiilor adverse prezentate tabelar

Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificarea MedDRA

Foarte frecvente

Frecvente

pe aparate, sisteme şi

 

 

organe

 

 

Tulburări metabolice şi

 

Scăderea apetitului alimentar

de nutriţie

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

Cefalee

Senzaţie de arsură, ameţeli, furnicături,

nervos

 

Presincopă

Tulburări vasculare

 

Hipertensiune arterială

Tulburări respiratorii,

 

Dispnee de efort, embolie pulmonară

toracice şi mediastinale

 

 

Tulburări gastro-

 

Durere abdominală, greaţă, constipaţie

intestinale

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

 

Creştere anormală a părului, sindrom

ţesutului subcutanat

 

eritrodiestezic palmo-plantar, erupţie cutanată

 

 

tranzitorie

Tulburări musculo-

Durere la nivelul

Artrită, disconfort la nivelul membrelor, spasme

scheletice şi ale ţesutului

extremităţilor

musculare, întindere musculară, rigiditate musculo-

conjunctiv

 

scheletică, mialgie, durere musculară, durere

 

 

cervicală, senzaţie de greutate, miozită acută și

 

 

miozită cronică

Tulburări generale şi la

Oboseală,

Frisoane, durere la nivelul locului de injectare,

nivelul locului de

hipertermie

edeme periferice, pirexie

administrare

 

 

Investigații diagnostice

Creșteri ale

 

 

activității

 

 

creatinkinazei

 

 

serice

 

Leziuni, intoxicaţii şi

Contuzie

Disconfort la nivelul locului de injectare, edem

complicaţii legate de

 

la nivelul locului de injectare, prurit la nivelul

procedurile utilizate

 

locului de injectare

Imunogenitate

S-a observat apariţia unui răspuns imun, în pofida administrării medicamentelor imunosupresoare. În studiile clinice cu Glybera, anticorpii anti-capsulă proteică a virusului adenoasociat (VAA) au fost prezenţi înaintea tratamentului la 18 din 27 de pacienţi; după administrarea Glybera, anticorpii anti- VAA au apărut sau valorile acestora au crescut la toţi pacienţii. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a răspunsului imun (vezi pct. 4.2 privind repetarea administrării).

Nu s-au utilizat teste de neutralizare.

Reacţii de răspuns ale limfocitelor T la VAA au fost detectate la aproximativ jumătate din pacienţi, doar ulterior tratamentului. La niciun pacient nu s-a detectat o reacţie de răspuns al limfocitelor T la LPL.

Exceptând un caz de febră (39,9°C) din studiul CT-AMT-011-01, care s-a remis după o zi, nu au apărut alte evenimente adverse grave ca reacţie la administrarea Glybera sau la medicamentele imunosupresoare.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Studiile preclinice cu doze de zece ori mai mari decât doza recomandată (1 x 1013 cg/kg) nu au evidenţiat semne sau simptome sistemice generale nedorite. În cazul supradozajului se recomandă tratament simptomatic şi de susţinere, dacă acesta este considerat necesar de către medicul curant.

În cazul în care se administrează accidental două doze la nivelul aceluiaşi loc de injectare, acest lucru

poate provoca reacţii locale mai intense, precum echimoză sau sensibilitate.

Durerea sau sensibilitatea locală poate fi controlată prin tratament simptomatic, cum ar fi administrarea unor analgezice locale sau sistemice.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente care modifică profilul lipidic, alte medicamente care modifică profilul lipidic, codul ATC: C10AX10.

Mecanism de acţiune

Glybera conţine varianta LPLS447X a genei umane LPL într-un vector al virusului adenoasociat de serotip 1 (VAA1) destinat să acţioneze în mod specific la nivel muscular. Glybera este administrat sub forma unei serii unice de injecţii la nivelul muşchilor membrelor inferioare, de unde este preluat de către miocite. Elementele vectorului au fost selecţionate astfel încât să fie

promovată expresia genei LPLS447X, prin cooptarea expresiei aparatului sintetic al celulei, iar

miocitele să fabrice produsul proteic al transgenei LPLS447X fără ca vectorul însuşi să fie capabil să se reproducă.

Efecte farmacodinamice

Lipoproteinlipaza este o enzimă cheie „de primă fază” în metabolismul lipoproteinelor în urma aportului alimentar de lipide. În studiile clinice a putut fi observată, la unii pacienţi, o scădere tranzitorie a valorilor trigliceridelor timp de cel mult 12 săptămâni. În plus, Glybera permite expresia proteinei LPL în muşchiul injectat, evidenţiată prin ameliorarea metabolizării postprandiale a chilomicronilor (CM) observată la un subgrup mic de pacienţi.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea şi siguranţa clinică ale Glybera au fost evaluate în trei studii clinice intervenţionale cu AAV1-LPLS447X la pacienţii cu DLPL.

Două din aceste studii clinice au fost precedate de studii observaţionale prospective, pentru a evalua valorile trigliceridelor (TG) à jeun şi simptomele şi semnele de DLPL la pacienţii cărora li s-a administrat un regim dietetic hipolipidic. Respectarea strictă a dietei hipolipidice a fost dificilă.

În studiile clinice ale Glybera a fost utilizată analiza genetică standard (secvenţiere). Pentru confirmarea diagnosticului trebuie utilizat un test marcat CE adecvat sau secvenţierea genomică completă.

Studiul clinic CT-AMT-010-01

VAA1-LPLS447X a fost administrat la opt pacienţi cu DLPL în cadrul unui studiu deschis, cu creştere

progresivă a dozelor (1 x 1011 cg–3 x 1011 cg per kg greutate corporală i.m.), cu durata de 12 săptămâni. Nu au apărut reacţii adverse grave legate de medicament şi nu s-a observat toxicitate care limitează doza. La jumătate dintre pacienţi s-a observat o reacţie de răspuns a limfocitelor T la vector. În comparaţie cu valorile evidenţiate înaintea administrării, la toţi pacienţii s-a înregistrat o scădere tranzitorie şi variabilă a valorilor mediane ale trigliceridelor.

Studiul clinic CT-AMT-011-01

Scopul acestui studiu deschis, cu creşterea progresivă a dozei, a fost de a evalua profilul de siguranţă şi scăderea valorilor trigliceridelor plasmatice (TG) à jeun la 12 săptămâni după administrarea Glybera în cazul a 14 pacienţi cu DLPL. În perioada de 12 săptămâni a studiului principal, toţi pacienţii au urmat diete hipolipidice. Primilor doi pacienţi înregistraţi li s-a administrat o doză de 3 x

1011 cg/kg, următorilor patru pacienţi li s-a administrat o doză de 3 x 1011 cg/kg în combinaţie cu tratament imunosupresor (ciclosporină şi micofenolat mofetil administrate pe cale orală din ziua

următoare administrării Glybera şi până în săptămâna 12), iar ultimilor opt pacienţi li s-a administrat

o doză de 1 x 1012 cg/kg în combinaţie cu tratament imunosupresor. S-au observat reacţii de răspuns ale limfocitelor T la aproximativ jumătate din pacienţi, fără sechele clinice. Conform informaţiilor

privind trigliceridele, doza optimă pare a fi cea de 1 x 1012 cg/kg.

Studiul clinic CT-AMT-011-02

Acesta este un studiu deschis în care s-a administrat alipogen tiparvovec în doză fixă de 1x1012 cg/ kg greutate corporală sub forma unei serii unice de injecţii intramusculare. În studiu au fost incluşi cinci pacienţi eligibili, tuturor pacienţilor administrându-li-se alipogen tiparvovec. Pacienţilor li s-a administrat, de asemenea, o doză orală zilnică de ciclosporină de 3 mg/kg şi zi şi micofenolat mofetil 2 g/zi, cu trei zile înaintea administrării de alipogen tiparvovec şi până în săptămâna 12. Un bolus intravenos unic de metilprednisolon (1 mg/kg greutate corporală) a fost administrat cu 30 de minute înaintea administrării de alipogen tiparvovec.

Un pacient a fost diagnosticat cu embolie pulmonară la şapte săptămâni după tratament.

În studiile clinice a fost observată, la unii pacienţi, o scădere tranzitorie a valorilor trigliceridelor timp de cel mult 12 săptămâni. După această perioadă, valorile trigliceridelor au revenit la nivelul de bază. La cinci din cinci pacienţi s-a demonstrat o ameliorare clară a metabolizării postprandiale a CM până în săptămâna 14 şi la trei din trei pacienţi aceasta s-a menţinut timp de 52 de săptămâni.

Toate studiile intervenţionale au continuat cu studii de urmărire pe termen lung. Pacienţii din studiul CT-AMT-010-01 au fost urmăriţi timp de cel mult cinci ani (n=6) după administrarea tratamentului, cei din studiul CT-AMT-011-01 timp de cel mult cinci ani (n=13), iar cei din studiul CT-AMT-011-02 timp de cel mult un an (n=3).

Biopsiile musculare prelevate la şase luni de la administrare au demonstrat expresia pe termen lung a genei LPL şi prezenţa proteinei LPL active din punct de vedere biologic.

Studiul clinic CT-AMT-11-03

Studiul CT-AMT-011-03 a fost un studiu combinat retrospectiv și prospectiv la pacienți care au luat parte la studiile CT-AMT-10-01, CT-AMT-11-01, CT-AMT-11-02. În perioada de urmărire, de până la trei ani de la tratament, s-a constatat o scădere a incidenţei şi severităţii pancreatitelor la 12 dintre pacienţii care au prezentat mai multe episoade pe parcursul vieţii.

Studiul clinic CT-AMT-11-05

Urmărirea în continuare a pacienților care au luat parte la studiul CT-AMT-11-03 (până la o mediană de 5,8 ani după expunerea la Glybera) a indicat o scădere a duratei de spitalizare de 1 zi pe pacient și an, în comparație cu aceeași durată înaintea expunerii.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Glybera la toate subgrupe de copii şi adolescenţi în tratament pentru deficitul de lipoproteinlipază (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Acest medicament a fost autorizat în „condiţii excepţionale”. Aceasta înseamnă că din cauza rarităţii bolii nu a fost posibilă obţinerea informaţiilor complete privind acest medicament. Agenţia Europeană pentru Medicamente va revizui în fiecare an orice informaţii noi disponibile şi acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Se presupune că Glybera este degradat prin intermediul căilor catabolice ale proteinelor endogene şi ale

ADN-ului.

Biodistribuţia în studiile non-clinice

În urma administrării intramusculare a Glybera la şoareci, ADN-ul vector a fost detectat în mod tranzitoriu în circulaţie. La opt zile după administrare, s-au detectat valori crescute ale secvenţei ADN- ului vector în muşchiul injectat şi în ganglionii limfatici de drenaj. Cu excepţia locului de injectare, numărul cel mai mare de copii ale ADN-ului vector a fost identificat în ficat şi în sânge. Numărul minim de copii a fost identificat în creier, plămân, inimă şi în grupurile de muşchi neinjectaţi. În gonade şi în organele reproductive s-au identificat valori scăzute ale copiilor ADN-ului vector. În timp, valorile ADN-ului vector rezidual au rămas crescute la nivelul muşchiului injectat şi ganglionilor limfatici inghinali, acestea scăzând constant în celelalte organe. Valorile ADN-ului vectorului Glybera identificate la nivelul gonadelor au fost măsurabile, dar mai scăzute comparativ cu alte organe nevizate.

Tratamentul imunosupresor concomitent nu a influenţat modelul de biodistribuţie nici la doze scăzute, nici la doze crescute administrate la şoareci. Modelul de biodistribuţie a fost foarte similar la celelalte specii testate (pisici şi iepuri).

Farmacocinetică clinică şi excreţie

Excreţia a fost evaluată în studiile clinice prin recoltarea salivei, urinei şi spermei. În CT-AMT-011-02 s-au recoltat, de asemenea, materii fecale. După administrarea Glybera la pacienţii incluşi în studiu, concentraţiile maxime ale ADN-ului vector au fost detectate în ser, cu un clearance corespunzător scăderii cg cu unu până la două ordine logaritmice pe săptămână.

ADN-ul vector a fost detectabil în salivă timp de încă cel mult 12 săptămâni, în urină timp de cel mult 10 săptămâni şi în spermă timp de cel mult 26 de săptămâni. Cu excepţia a doi pacienţi, celorlalţi li s-a administrat tratament imunosupresor timp de 12 săptămâni. Există riscul teoretic ca administrarea concomitentă a tratamentului imunosupresor să determine o persistenţă mai mare a ADN-ului viral în ser, precum şi o excreţie mai îndelungată în salivă, urină şi spermă.

Valori crescute ale ADN-ului vector s-au observat timp de cel mult 12 luni de la administrarea Glybera în ţesuturile ţintă, la nivelul muşchilor piciorului în care s-a efectuat injecţia, dar nu şi în muşchii neinjectaţi.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi, de exemplu pacienţi vârstnici sau cu insuficienţă renală etc.

Glybera este injectat direct în organul ţintă, reprezentat de muşchi scheletici. Nu se anticipează ca funcţia hepatică şi cea renală, polimorfismele citocromului P450 şi vârsta înaintată să influenţeze eficacitatea sau siguranţa clinică a Glybera.

5.3Date preclinice de siguranţă

După injectare, Glybera a fost bine tolerat în toate studiile efectuate la animale, fără semne clinice semnificative. În urma administrării dozei clinice la şoareci, la examenul histopatologic s-au observat infiltrate celulare locale şi semne de degenerare şi regenerare fără necroză în muşchiul injectat. Aceste efecte au fost dependente de doză, dar au regresat în timp. Aşa cum s-a anticipat, toate animalele au dezvoltat anticorpi anti-capsulă proteică VAA.

În urma administrării tratamentului cu patru săptămâni înaintea împerecherii la şoareci, nu s-a observat toxicitate maternă, fetală sau legată de dezvoltare. La fetuşi nu s-a putut identifica nicio copie ADN vector după tratamentul efectuat la femele sau masculi înaintea împerecherii.

Nu s-au efectuat studii privind carcinogenitatea. Cu toate acestea, în studiile de toxicitate nu s-au identificat creşteri ale incidenţei de apariţie a formaţiunilor tumorale. Cu toate că nu există un model animal total adecvat cu privire la potenţialul tumorigen, datele toxicologice disponibile nu sugerează niciun motiv de îngrijorare privind carcinogenitatea.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Fosfat disodic anhidru

Clorură de potasiu

Fosfat dihidrogenat de potasiu

Clorură de sodiu

Zaharoză

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente.

6.3Perioada de valabilitate

18 luni pentru flacoane congelate.

Odată decongelat, medicamentul trebuie utilizat imediat; dacă nu sunt utilizate imediat flacoanele trebuie păstrate la frigider, la 2ºC - 8ºC şi protejate de lumină, timp de cel mult opt ore.

Odată decongelat, medicamentul nu trebuie recongelat.

Dacă nu este păstrat la frigider, medicamentul poate fi păstrat în seringi, la maxim 25°C şi protejat de lumină, pentru cel mult opt ore.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra şi transporta flacoanele congelate la temperaturi cuprinse între -25oC şi -15oC.

A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului şi echipamente speciale pentru utilizare, administrare sau implantare

1 ml soluţie într-un flacon de 2 ml (din sticlă) cu dop din clorobutil siliconat, pentru soluţii injectabile şi sigiliu detaşabil.

Fiecare ambalaj preformat transparent, sigilat, din plastic conţine două sau trei flacoane şi o folie absorbantă. Cutia exterioară conţine un număr variabil de ambalaje, în funcţie de doza necesară specifică pacientului.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Instrucţiuni privind prepararea, manipularea şi eliminarea reziduurilor

Consultaţi ghidurile locale privind biosiguranţa, valabile pentru manipularea şi eliminarea medicamentelor care conţin organisme modificate genetic.

Suprafeţele de lucru şi materialele care au fost în contact potenţial cu Glybera trebuie decontaminate cu substanţe dezinfectante virucide adecvate, cu activitate pentru virusurile neîncapsulate (precum hipocloritul şi substanţele cu eliberare de clor) timp de cel puţin 10 minute.

Prepararea Glybera pentru administrare

După ce s-a calculat cantitatea de Glybera care trebuie administrată (vezi pct. 4.2), se scoate numărul corect de flacoane de unică folosinţă din congelator şi se decongelează la temperatura camerei (între

15oC şi 25oC), cu aproximativ 30-45 de minute înainte de umplerea seringii.

După decongelare, fiecare flacon trebuie întors uşor de două ori, pentru a se asigura amestecarea omogenă. Flacoanele trebuie inspectate vizual în vederea identificării particulelor sau a modificărilor

de culoare. Soluţia limpede până la uşor opalescentă şi incoloră nu trebuie să prezinte particule vizibile. Trebuie folosite numai soluţii limpezi şi incolore, fără particule vizibile. Dacă un flacon prezintă deteriorări, seringile pentru injecţie nu trebuie preparate şi procedura de injectare trebuie amânată şi reprogramată. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie informat imediat.

Glybera este furnizat într-un ambalaj specific fiecărui pacient şi prin urmare va conţine un număr exact de flacoane per pacient, calculat în funcţie de greutatea corporală a pacientului.

Seringile a căror cantitate a fost calculată trebuie umplute din flacoanele decongelate, iar acestea trebuie etichetate şi poziţionate într-un recipient protejat de lumină, adecvat pentru transportul în camera în care pacientului i se vor efectua injecţiile intramusculare.

Pentru a se evita injectarea particulelor de dop din cauza celor două extrageri, trebuie utilizat un ac pentru extragerea din flacon (care va fi lăsat în interiorul dopului) şi un ac separat pentru fiecare seringă.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

uniQure biopharma B.V. Meibergdreef 61

1105 BA Amsterdam Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/12/791/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 25 octombrie 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate