Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Hetlioz (tasimelteon) – Rezumatul caracteristicilor produsului - N05CH

Updated on site: 07-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiHetlioz
Cod ATCN05CH
Substanţătasimelteon
ProducătorVanda Pharmaceuticals Ltd

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

HETLIOZ 20 mg capsule

2.COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conține tasimelteon 20 mg.

Excipient(ți) cu efect cunoscut: fiecare capsulă conține lactoză (sub formă anhidră) 183,25 mg și galben portocaliu S (E110)0,03 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule.

Capsule opace, de culoare albastru închis, inscripționate cu „VANDA 20 mg” cu cerneală albă. Mărimea capsulei este „mărimea 1” (dimensiuni 19,4 x 6,9 mm).

4.DATE CLINICE

4.1.Indicații terapeutice

HETLIOZ este indicat pentru tratamentul tulburărilor ritmului nictemeral non-24 de ore (Non-24) la adulții nevăzători care nu percep nici lumina.

4.2.Doze și mod de administrare

Doze

Doza și momentul administrării

Doza recomandată de HETLIOZ este de 20 mg (1 capsulă) pe zi, luată cu o oră înainte de culcare, la aceeași oră în fiecare seară.

HETLIOZ trebuie luat fără alimente; dacă pacienții consumă o masă bogată în lipide, se recomandă să aștepte cel puțin 2 ore înainte să utilizeze HETLIOZ (vezi pct. 5.2).

Pacienții trebuie sfătuiți să înceapă tratamentul cu HETLIOZ fără a ține cont de ritmul circadian. Medicii trebuie să evalueze răspunsul pacientului la tasimelteon la 3 luni după începerea tratamentului, utilizând interviul clinicianului, pentru a evalua funcționarea globală, cu accent pe simptomele subiective privind tulburările de ritm nictemeral.

HETLIOZ este destinat utilizării de lungă durată.

Vârstnici

Pentru persoanele cu vârsta mai mare de 65 de ani nu se recomandă ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

La pacienții cu insuficiență renală nu se recomandă ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2). HETLIOZ nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa C Child-Pugh); prin urmare, se recomandă precauție la prescrierea HETLIOZ la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea tasimelteonului la copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite.

Nu există date disponibile.

Mod de administrare

Administrare orală. Capsulele trebuie înghițite întregi.

4.3.Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4.Atenționări și precauții speciale de utilizare

După ce au luat HETLIOZ, pacienții trebuie să își limiteze activitatea în vederea pregătirii pentru culcare.

Se recomandă prudență la administrarea HETLIOZ în asociere cu fluvoxamină sau alți inhibitori puternici ai CYP1A2, din cauza unei creșteri potențial importante a expunerii la tasimelteon și a unui risc sporit de reacții adverse (vezi pct. 4.5).

Se recomandă prudență la administrarea HETLIOZ în asociere cu rifampină sau alți inductori ai CYP3A4, din cauza unei scăderi potențial importante a expunerii la tasimelteon, asociată cu scăderea eficacității (vezi pct. 4.5).

Se recomandă prudență la administrarea HETLIOZ în asociere cu omeprazol sau alți inhibitori puternici ai CYP2C19, deoarece potențialul acestora de creștere a expunerii la tasimelteon nu a fost studiat (vezi

pct. 4.5).

Excipienți

HETLIOZ capsule conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. HETLIOZ capsule conține colorantul azoic galben portocaliu S (E110), care poate cauza reacții alergice.

4.5.Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Potențialul altor medicamente de a modifica expunerea la tasimelteon

CYP1A2 și CYP3A4 sunt enzime despre care s-a stabilit că joacă un rol în metabolizarea tasimelteonului. S-a dovedit că medicamentele care inhibă CYP1A2 și CYP3A4 modifică metabolizarea in vivo a tasimelteonului. Nu se cunoaște implicarea altor enzime (de exemplu, CYP2C19) în metabolizarea tasimelteonului.

Inhibitori puternici ai CYP1A2 (de exemplu, fluvoxamină, ciprofloxacină și enoxacină)

Se recomandă prudență la administrarea tasimelteonului în asociere cu fluvoxamină sau alți inhibitori puternici ai CYP1A2, cum sunt ciprofloxacină și enoxacină, din cauza unei creșteri potențial importante a expunerii la tasimelteon și a unui risc sporit de reacții adverse: ASC0-inf și Cmax pentru tasimelteon au crescut de 7 ori și, respectiv, de 2 ori când a fost administrat concomitent cu fluvoxamină 50 mg (după 6 zile de tratament cu fluvoxamină 50 mg pe zi).

Inhibitori puternici ai CYP2C19 (de exemplu, omeprazol, fluvoxamină și moclobemidă)

Se recomandă prudență la administrarea tasimelteonului concomitent cu inhibitori puternici ai CYP2C19, cum este omeprazolul, deoarece este incertă implicarea CYP2C19, iar efectul administrării concomitente a inhibitorilor puternici ai CYP2C19 nu a fost studiat.

Inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol)

Expunerea la tasimelteon a crescut cu aproximativ 50% atunci când a fost administrat concomitent cu ketoconazol 400 mg (după 5 zile de tratament cu ketoconazol 400 mg pe zi).

Inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampină)

Trebuie evitată utilizarea tasimelteonului concomitent cu rifampină sau alți inductori ai CYP3A4, din cauza unei scăderi potențial importante a expunerii la tasimelteon asociate cu scăderea eficacității: expunerea la tasimelteon a scăzut cu aproximativ 90% atunci când a fost administrat concomitent cu rifampină 600 mg (după 11 zile de tratament cu rifampină 600 mg pe zi).

Fumatul (inductor moderat al CYP1A2)

Expunerea la tasimelteon a scăzut cu aproximativ 40% la fumători, în comparație cu nefumătorii (vezi pct. 5.2). Această reducere a expunerii nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic și, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei.

Beta-blocante

Eficacitatea tasimelteonului poate fi redusă la pacienții cărora li se administrează concomitent antagoniști ai receptorilor beta-adrenergici.

Influența potențială a alcoolului asupra expunerii la tasimelteon

Într-un studiu care a inclus 28 de voluntari sănătoși, a fost administrată o doză unică de etanol (0,6 g/kg pentru femei și 0,7 g/kg pentru bărbați) concomitent cu o doză de 20 mg de tasimelteon. În unele măsurători ale testelor psihomotorii (intoxicație, stare de ebrietate, stare de vigilență/somnolență, testul platformei de echilibru), a existat o tendință de creștere a efectelor tasimelteonului în cazul utilizării concomitente cu alcoolul etilic, față de cele înregistrate numai cu alcool etilic, însă efectele nu au fost considerate semnificative.

4.6.Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea tasimelteonului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. În studiile la animale, administrarea tasimelteonului în timpul gestației a determinat toxicitate asupra dezvoltării (mortalitate embriofetală, afectare neuro-comportamentală și creștere și dezvoltare fizică scăzute la pui) la doze mai mari decât cele utilizate în practica clinică. Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea tasimelteonului în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă tasimelteonul/metaboliții acestuia se excretează în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc la care poate fi expus copilul alăptat la sân. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu tasimelteon, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectele tasimelteonului asupra fertilității la om. Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării au demonstrat că ciclurile estrale s-au prelungit la șobolanii tratați cu doze mari de tasimelteon, fără niciun efect asupra capacității de împerechere sau fertilității la mascul și doar cu un efect marginal asupra fertilității la femele.

4.7.Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Tasimelteonul poate cauza somnolență. După utilizarea de tasimelteon, pacienții trebuie să își limiteze activitatea în vederea pregătirii pentru culcare și nu trebuie să folosească utilaje, deoarece tasimelteonul poate afecta efectuarea activităților care necesită concentrare mintală totală.

4.8.Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse (> 3%) în timpul studiilor clinice au fost cefalee (10,4%), somnolență (8,6%), greață (4,0%) și amețeală (3,1%). Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost, în general, ușoare până la moderate ca severitate și cu caracter tranzitoriu.

Reacțiile adverse care au dus la întreruperea tratamentului au survenit la 2,3% dintre pacienții tratați cu tasimelteon. Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost: somnolența (0,23%), coșmarurile (0,23%) și cefaleea (0,17%).

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Următoarele reacții adverse sunt cele raportate la pacienții adulți tratați cu tasimelteon şi au provenit din studiile realizate la 1 772 de pacienți tratați cu tasimelteon. Următorii termeni și următoarele frecvențe se aplică în cadrul clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100), rare ( ≥1/10 000 şi <1/1 000), foarte rare

(< 1/10 000). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1: Rezumatul reacțiilor adverse la medicament

Aparate, sisteme și

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puțin frecvente

organe

 

 

 

Tulburări psihice

 

Tulburări de somn,

Coșmaruri

 

insomnie, vise anormale

 

 

 

Tulburări ale

Cefalee

Somnolență, amețeală

Disgeuzie

sistemului nervos

 

 

 

Tulburări acustice și

 

 

Tinitus

vestibulare

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Dispepsie, greață,

 

gastrointestinale

 

xerostomie

 

Tulburări renale și ale

 

 

Polakiurie

căilor urinare

 

 

 

 

 

Tulburări generale și

 

 

 

la nivelul locului de

 

Oboseală

Senzație de minte tulbure

administrare

 

 

 

 

 

 

Valori serice crescute ale

Investigații

 

Valori serice crescute ale

aspartat-aminotransferazei,

 

concentraţii plasmatice

diagnostice

 

alanin-aminotransferazei

 

crescute ale gamma-

 

 

 

 

 

 

glutamil transferazei

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9.Supradozaj

Există experiență clinică limitată în ceea ce privește efectele unui supradozaj cu tasimelteon.

Similar abordării terapeutice a oricărui supradozaj, trebuie aplicate măsurile standard de susținere a funcțiilor vitale, împreună cu lavaj gastric imediat, după caz. Soluţiile cu administrare intravenoasă se vor administra după necesități. Trebuie monitorizate respirația, pulsul, tensiunea arterială și alte semne vitale adecvate și trebuie aplicate măsuri generale de susținere a funcțiilor vitale.

Cu toate că hemodializa a fost eficace în eliminarea tasimelteonului și a celor mai mulți dintre metaboliții acestuia la pacienții cu insuficiență renală, nu se știe dacă hemodializa va reduce efectiv expunerea în caz de supradozaj.

5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1.Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice, agoniști ai receptorilor melatoninei, codul ATC: N05CH03

Mecanism de acțiune

Tasimelteon este un regulator circadian care reinițializează ceasul biologic al organismului localizat în nucleul suprachiasmatic (NSC). Tasimelteon acționează ca un dublu agonist al receptorilor melatoninei, cu activitate de agonist selectiv la nivelul receptorilor MT1 și MT2. Se consideră că acești receptori sunt implicați în controlul ritmurilor circadiene.

Ceasul biologic al organismului reglează ritmurile circadiene ale hormonilor, incluzând melatonina și cortizolul, și aliniază/sincronizează procesele fiziologice ale ciclului somn-veghe și homeostazia metabolică și cardiovasculară.

Efecte farmacodinamice

Tasimelteon acționează ca un dublu agonist al receptorilor melatoninei la nivelul receptorilor MT1 și MT2. Tasimelteon manifestă o afinitate mai crescută pentru receptorul MT2, în comparație cu receptorul MT1. Cei mai importanți metaboliți ai tasimelteonului au o afinitate de legare de zece ori mai mică decât a moleculei de bază pentru ambii receptori MT1 și MT2.

Tasimelteon și metaboliții săi cei mai importanți nu prezintă o afinitate apreciabilă pentru mai mult de 160 de alți receptori relevanți din punct de vedere farmacologic. Aceștia includ complexul receptor GABA, situsul de legare pentru sedativele hipnotice, și receptorii care leagă neuropeptidele, citokinele, serotonina, noradrenalina, acetilcolina și opioidele.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea tasimelteonului în tratamentul tulburărilor ritmului nictemeral non-24 de ore (Non-24) a fost stabilită în două studii multicentrice, randomizate, cu dublă mascare, controlate cu placebo, cu două grupuri paralele (SET și RESET) efectuate la pacienți nevăzători care nu percep lumina, diagnosticaţi cu Non-24.

În studiul SET, 84 de pacienți diagnosticaţi cu Non-24 (vârsta mediană 54 de ani) au fost randomizați pentru a li se administra tasimelteon 20 mg sau placebo, cu o oră înainte de culcare, la aceeași oră în fiecare seară, timp de până la 6 luni.

RESET a fost un studiu randomizat de retragere care a inclus 20 de pacienți diagnosticaţi cu Non-24 (vârsta mediană 55 de ani), proiectat să evalueze menținerea eficacității tasimelteonului după 12 săptămâni. Pacienții au fost tratați timp de aproximativ 12 săptămâni cu tasimelteon 20 mg, doza fiind administrată cu o oră înainte de culcare, la aceeași oră în fiecare seară. Pacienții la care s-au înregistrat concentraţii plasmatice maxime calculate ale melatoninei (acrofaza melatoninei) aproximativ la aceeași oră a zilei (prin contrast cu

întârzierea zilnică preconizată) au fost randomizați în timpul fazei de preselecție pentru a li se administra placebo sau pentru a continua tratamentul zilnic cu tasimelteon 20 mg timp de 8 săptămâni.

Studiile SET și RESET au evaluat sincronizarea ceasului biologic al organismului pe baza evaluărilor valorilor aMT6s și cortizolului. Ambele studii au demonstrat capacitatea tasimelteonului de a sincroniza ceasul biologic al organismului la pacienții diagnosticaţi cu Non-24, iar RESET a demonstrat că pentru a menține sincronizarea este necesar ca doza de tasimelteon să fie administrată zilnic și continuu.

Sincronizarea în tulburările ritmului nictemeral non-24 de ore

În studiul SET, tasimelteonul a sincronizat ritmurile circadiene în luna 1 într-o proporție semnificativ mai mare decât placebo, luându-se în considerare variaţiile valorilor aMT6s și cortizolului (20% față de 2,6% și, respectiv, 17,5% față de 2,6%). Analizele sincronizării în luna 7 la un subgrup de pacienți au demonstrat că la 59% dintre pacienții tratați cu tasimelteon s-a realizat sincronizarea în luna 7, ceea ce a indicat că, pentru ca unii pacienți să răspundă la tratament, pot fi necesare săptămâni sau luni de terapie. Studiul RESET a demonstrat menținerea sincronizării în asociere cu tratamentul cu tasimelteon, în comparație cu retragerea placebo (aMT6s: 90% față de 20% și cortizol: 80% față de 20%).

Răspunsul clinic în tulburările ritmului nictemeral non-24 de ore

Eficacitatea tasimelteonului în tratamentul simptomelor clinice, inclusiv al ciclului circadian somn-veghe și al funcționării clinice globale la pacienții diagnosticaţi cu Non-24, a fost stabilită în studiile SET și RESET (Tabelul 3). Pentru evaluarea răspunsului clinic, în studiul SET a fost utilizată o scală compusă, formată din 4 determinări ale duratei și sincronizării somnului din timpul nopții și din timpul zilei și funcționarea globală. Pentru a fi clasificați ca pacienți cu răspuns clinic a fost necesară sincronizarea și un scor ≥ 3 pe această scală, numită scala răspunsului clinic Non-24 (Clinical Response Scale - N24CRS). Componentele acestei scale sunt disponibile în Tabelul 2.

Tabelul 2:

Scala răspunsului clinic Non-24

 

 

 

 

Evaluare

 

Prag de răspuns

 

 

Somnul în timpul nopții în 25% dintre cele mai

creștere > 45 de minute a duratei medii a somnului în

simptomatice nopți

timpul nopții

 

 

Somnul în timpul zilei în 25% dintre cele mai

scădere > 45 de minute a duratei medii a somnului în

simptomatice zile

timpul zilei

 

 

 

Sincronizarea somnului

creștere > 30 de minute și o abatere standard < 2 ore

în timpul fazei dublu mascate

 

 

 

 

 

CGI-C

 

< 2,0 față de media din ziua 112 și ziua 183 în

 

comparație cu valoarea de referință

 

 

 

 

 

Răspunsul clinic în măsurarea duratei și sincronizării perioadelor somn-veghe

Studiile SET și RESET au evaluat durata și sincronizarea somnului în timpul nopții și perioadelor scurte de somn din timpul zilei prin intermediul jurnalelor completate de pacienți. În cursul studiului SET, jurnalele pacienților au fost înregistrate pentru o medie de 88 de zile în timpul selecției și pentru 133 de zile în timpul randomizării. Pe parcursul studiului RESET, jurnalele pacienților au fost înregistrate pentru o medie de 57 de zile în timpul fazei de preselecție și pentru 59 de zile în timpul fazei randomizate de retragere.

Deoarece simptomele de întrerupere a somnului în timpul nopții și somnolența în timpul zilei sunt ciclice la pacienții diagnosticaţi cu Non-24, cu o severitate care variază în funcție de starea de aliniere a ritmului circadian al pacientului la durata zilei de 24 de ore (cea mai puțin severă la alinierea completă, cea mai

severă când abaterea este mai mare de 12 ore), criteriile finale de evaluare a eficacității pentru perioada totală de somn în timpul nopții și durata perioadelor scurte de somn din timpul zilei s-au bazat pe 25% dintre nopțile cu cea mai redusă perioadă de somn în timpul nopții și pe 25% dintre zilele cu cea mai lungă durată a perioadelor scurte de somn în timpul zilei. În studiul SET, pacienții din grupul tratat cu tasimelteon au avut, la momentul inițial, o medie de 195 de minute de somn în timpul nopții și 137 de minute de perioade scurte de somn în timpul zilei în 25% din cele mai simptomatice nopți și, respectiv, zile. A fost evaluată sincronizarea medie a somnului, raportată la perioada dorită de o persoană pentru somnul neîntrerupt în decursul a cel puțin unei perioade circadiene. Tratamentul cu tasimelteon a determinat o ameliorare semnificativă, în comparație cu placebo, a tuturor acestor criterii finale de evaluare din studiile SET și RESET (vezi Tabelul 3).

Tabelul 3: Efectele tratamentului cu tasimelteon 20 mg asupra răspunsului clinic în Non- 24

 

Tasimelteon 20 mg

Placebo

Diferență

Valoar

 

%

e p

 

 

 

 

 

 

 

 

Studiul SET

 

 

 

 

Răspuns clinic (sincronizare + N24CRS

9/38 (23,7)

0/34 (0,0)

23,7

0,0028

≥ 3) (1)

N24CRS ≥ 3 (2)

11/38 (28,9)

1/34 (2,9)

26,0

0,0031

N24CRS ≥ 2 (2)

22/38 (57,9)

7/34 (20,6)

37,3

0,0014

Somnul în timpul nopții în 25% dintre cele

56,80

17,08

39,71

0,0055

mai simptomatice nopți (minute) (3)

Somnul în timpul zilei în 25% dintre cele

-46,48

-17,87

-28,61

0,0050

mai simptomatice zile (minute) (3), (4)

Ameliorare cu > 45 min a somnului în

31,6

8,8

22,8

0,0177

timpul nopții și în timpul zilei (%) (5)

Sincronizarea somnului (minute) (1),(3)

35,00

14,48

20,52

0,0123

Studiul RESET

 

 

 

 

Somnul în timpul nopții în 25% dintre cele

-6,74

-73,74

67,00

0,0233

mai simptomatice nopți (minute) (3)

Somnul în timpul zilei în 25% dintre cele

-9,31

49,95

-59,25

0,0266

mai simptomatice zile (minute) (3), (4)

Sincronizarea somnului (minute) (1),(3)

19,99

-16,05

36,04

0,0108

(1)Valorile mai mari indică ameliorare

(2)Analiză de sensibilitate

(3)Valoarea p s-a bazat pe modelul analizei covarianței, unitățile sunt media celor mai mici pătrate ale minutelor

(4)Valorile mai mici indică ameliorare

(5)Analiză post-hoc

Răspunsul în măsurările funcționării clinice globale

Pacienții tratați cu tasimelteon au prezentat o ameliorare generală a funcționării clinice globale (CGI- C = 2,6) în comparație cu pacienții la care s-a administrat placebo care nu au prezentat nicio ameliorare (CGI-C = 3,4) raportat la severitatea Non-24 la momentul inițial (diferența medie LS = -0,8; p=0,0093)

(Tabelul 4 Tabelul 4). Eficacitatea tasimelteonului în ameliorarea funcționării clinice globale a fost evaluată în studiul SET. Impresia clinică globală a schimbării (CGI-C) este o reflectare a funcționării generale sociale, ocupaționale și a sănătății pacientului și se evaluează pe o scală cu 7 puncte, având la mijlocul axei Fără modificări (4), utilizată de investigatori pentru a evalua ameliorarea simptomatologiei pacienților față de momentul inițial, din punct de vedere al simptomelor funcționării globale. Aceasta a fost evaluată ca: 1 =

foarte mult ameliorat; 2 = mult ameliorat; 3 = ameliorare minimă; 4 = fără modificări; 5 = agravare minimă; 6 = mult agravat; sau 7 = foarte mult agravat.

Tabelul 4:

Funcționarea clinică globală la pacienții cu Non-24

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasimelteon 20 mg

Placebo

Valoare p

 

 

 

 

CGI-C (media LS)

2,6

3,4

0,0093

 

 

 

 

 

Pentru informații privind siguranța, vezi pct. 4.8.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu HETLIOZ la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți nevăzători care nu percep lumina diagnosticaţi cu Non-24. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.

5.2.Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica tasimelteonului este liniară la doze cuprinse în intervalul 3 - 300 mg (0,15 - 15 ori doza zilnică recomandată). Farmacocinetica tasimelteonului și a metaboliților săi nu se modifică la administrarea repetată a dozei zilnice.

Absorbție

Concentrația plasmatică maximă (Cmax) de tasimelteon s-a obținut după aproximativ 0,5 ore de la administrarea orală în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie orală absolută a tasimelteonului este de 38%.

Când a fost administrat împreună cu o masă bogată în lipide, Cmax pentru tasimelteon a fost cu 44% mai scăzută decât atunci când a fost administrat în condiţii de repaus alimentar, iar Tmax median a fost întârziat cu aproximativ 1,75 ore. Prin urmare, tasimelteonul trebuie administrat fără alimente; dacă pacienții consumă o masă bogată în lipide, se recomandă să aștepte cel puțin 2 ore înainte să utilizeze tasimelteon.

Distribuție

După administrarea orală, volumul aparent de distribuție la starea de echilibru al tasimelteonului la subiecți tineri sănătoși este de aproximativ 59-126 l. La concentrații terapeutice, tasimelteonul se leagă în proporție de 88,6-90,1% de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Tasimelteonul este metabolizat extensiv. Metabolizarea tasimelteonului constă, în principal, în oxidarea la nivelul mai multor situsuri și în dezalchilare, ceea ce duce la deschiderea inelului dihidrofuran urmată de continuarea oxidării, rezultând un acid carboxilic. CYP1A2 și CYP3A4 sunt enzime despre care s-a stabilit că joacă un rol în metabolizarea tasimelteonului. Nu se cunoaște implicarea altor enzime (de exemplu, CYP2C19) în metabolizarea tasimelteonului.

Glucuronoconjugarea fenolică reprezintă principala cale metabolică a fazei a II-a.

Metaboliții principali au o acţiune de 13 ori mai redusă la nivelul receptorilor melatoninei în comparație cu tasimelteonul.

Eliminare

După administrarea orală a tasimelteonului marcat radioactiv, 80% din radioactivitatea totală a fost excretată în urină și aproximativ 4% în materiile fecale, ceea ce a dus la o recuperare medie de 84%. Sub 1% din doză a fost excretată în urină sub forma substanței active de bază.

Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare observat pentru tasimelteon este de 1,3 ± 0,4 ore. Timpul mediu de înjumătățire terminal prin eliminare ± abaterea standard a principalilor metaboliți variază între 1,3 ± 0,5 și 3,7 ± 2,2.

Administrarea repetată a dozei zilnice de tasimelteon nu determină modificări ale parametrilor farmacocinetici sau o acumulare semnificativă a tasimelteonului.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

La subiecții vârstnici, expunerea la tasimelteon a crescut de aproximativ două ori, în comparație cu adulții tineri. Datorită variabilității generale interindividuale a tasimelteonului, această creștere nu este semnificativă din punct de vedere clinic și nu se recomandă ajustarea dozei.

Sex

Expunerea totală medie la tasimelteon a fost de aproximativ 1,6 ori mai mare la subiecții femei decât la bărbați. Datorită variabilității generale interindividuale a tasimelteonului, această creștere nu este semnificativă din punct de vedere clinic și nu se recomandă ajustarea dozei.

Rasă

Rasa nu influenţează clearance-ul aparent al tasimelteonului.

Insuficiență hepatică

Profilul farmacocinetic al unei doze de 20 mg de tasimelteon a fost comparat la 8 subiecți cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child-Pugh ≥ 5 și ≤ 6 puncte), 8 subiecți cu insuficiență hepatică moderată (scor Child- Pugh ≥ 7 și ≤ 9 puncte) și 13 subiecți sănătoși din grupul de control. Expunerea la tasimelteon a crescut de mai puțin de două ori la subiecții cu insuficiență hepatică moderată. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Tasimelteon nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa C Child-Pugh), prin urmare se recomandă precauție la prescrierea HETLIOZ la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Insuficiență renală

Profilul farmacocinetic al unei doze de 20 mg de tasimelteon a fost comparat la 8 subiecți cu insuficiență renală severă [rata estimată de filtrare glomerulară (RFGe) ≤ 29 ml/min/1,73 m2], 8 subiecți cu boală renală în stadiu terminal (BRST) (RFG < 15 ml/min/1,73 m2) care necesitau dializă și 16 subiecți sănătoși din grupul de control. Nu a existat nicio relație vizibilă între Cl/F tasimelteonului și funcția renală, pe baza evaluărilor valorilor clearance-ului creatininei sau RFGe. Subiecții cu insuficiență renală severă au avut un clearance Cl/F cu 30% mai mic decât subiecții din grupul de control; cu toate acestea, atunci când se ține cont de variabilitate, diferența nu a fost semnificativă. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.

Fumători (fumatul este un inductor moderat al CYP1A2)

Expunerea la tasimelteon a scăzut cu aproximativ 40% la fumători, în comparație cu nefumătorii (vezi pct. 4.5).

5.3.Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari față de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanță mică pentru uzul clinic.

Toxicitatea asupra funcției de reproducere

La femelele gestante de șobolan cărora li s-a administrat tasimelteon în timpul perioadei de organogeneză nu au existat efecte asupra dezvoltării embriofetale. La femelele gestante de iepure cărora li s-a administrat tasimelteon în timpul perioadei de organogeneză, au fost observate embrioletalitate și toxicitate embriofetală (greutate corporală redusă a fătului și întârzierea osificării) la cea mai mare doză testată (200 mg/kg şi zi).

Administrarea orală a tasimelteonului la șobolani în timpul organogenezei și lactației a dus la scăderi persistente ale greutății corporale, întârziere a maturizării sexuale și dezvoltării fizice, afectare neuro- comportamentală a puilor la cea mai mare doză testată și scăderea greutății corporale a puilor la doza medie testată. Doza fără efect (50 mg/kg şi zi) este de aproximativ 25 de ori mai mare decât doza recomandată la om, exprimată în mg/m2.

Carcinogeneză

Nu au fost observate dovezi de potențial cancerigen la șoareci; doza cea mai mare testată este de aproximativ 75 de ori mai mare decât doza recomandată la om de 20 mg pe zi, exprimată în mg/m2. La șobolani, incidența tumorilor hepatice a crescut la masculi (adenom și carcinom) și la femele (adenom) la doze de 100 și 250 mg/kg şi zi; incidența tumorilor uterului (adenocarcinom endometrial) și incidența tumorilor uterului și cervixului (carcinom cu celule scuamoase) au crescut la doza de 250 mg/kg şi zi. Nu a existat o creștere a incidenţei tumorilor la doza cea mai mică testată la șobolani, care este de aproximativ 10 ori mai mare comparativ cu doza recomandată la om, exprimată în mg/m2.

6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1.Lista excipienților

Conținutul capsulei

Lactoză anhidră

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Capsula

Gelatină

Dioxid de titan

Albastru briliant FCF

Eritrozină

Galben portocaliu S (E110)

Cerneala de inscripționare albă Șelac

Propilenglicol Hidroxid de sodiu Povidonă K17 Dioxid de titan

6.2.Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3.Perioada de valabilitate

3 ani

După prima deschidere a flaconului: 30 de zile

6.4.Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original și a se ține flaconul bine închis pentru a fi protejat de lumină și umiditate.

6.5.Natura și conținutul ambalajului

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) care conține 30 de capsule, cu sistem de închidere securizat din polipropilenă pentru copii, prevăzut cu sigiliu de protecție din polipropilenă. Fiecare flacon conține și un recipient cu 1,5 g desicant din silicagel și un capac perforat de protecție din poliester. Fiecare flacon din PEÎD este ambalat într-o cutie din carton.

6.6.Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Vanda Pharmaceuticals Limited

25 Old Broad Street, Level 21A, London, EC2N 1HQ

Regatul Unit

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/15/1008/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări:

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate