Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lonquex (lipegfilgrastim) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L03AA14

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiLonquex
Cod ATCL03AA14
Substanţălipegfilgrastim
ProducătorSicor Biotech UAB

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Lonquex 6 mg soluţie injectabilă

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută conţine lipegfilgrastim* 6 mg în 0,6 ml soluţie.

Fiecare mililitru de soluţie injectabilă conţine lipegfilgrastim 10 mg.

Substanţa activă este un conjugat covalent al filgrastim** cu metoxi-polietilenglicol (PEG) prin intermediul unui carbohidrat de legătură (linker).

*Aceasta se bazează numai pe conţinutul proteic. Concentraţia este de 20,9 mg/ml (adică 12,6 mg într- o seringă preumplută) dacă se includ gruparea PEG şi carbohidratul de legătură.

**Filgrastim (factor uman de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite [G-CSF] metionil recombinant) este produs în celule de Escherichia coli prin tehnologie ADN recombinant.

Potenţa acestui medicament nu trebuie comparată cu cea a unei alte proteine pegilate sau non-pegilate din aceeaşi clasă terapeutică. Pentru mai multe informaţii, vezi pct. 5.1.

Excipienţi cu efect cunoscut

Fiecare seringă preumplută conţine sorbitol 30 mg.

Fiecare seringă preumplută conţine sodiu, <1 mmol (23 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă (injecţie)

Soluţie limpede, incoloră

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Reducerea duratei neutropeniei şi a apariţiei neutropeniei febrile la pacienţi adulți trataţi cu chimioterapie citotoxică pentru afecţiuni maligne (cu excepţia leucemiei mieloide cronice şi a sindroamelor mielodisplazice).

4.2Doze şi mod de administrare

Terapia cu Lonquex trebuie iniţiată şi supravegheată de către medici specializaţi în oncologie sau hematologie.

Doze

Pentru fiecare ciclu de chimioterapie este recomandată o doză de 6 mg de lipegfilgrastim (o singură seringă preumplută de Lonquex), administrată la aproximativ 24 de ore după chimioterapia citotoxică.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici

În studiile clinice efectuate cu un număr limitat de pacienţi vârstnici nu s-a constatat nicio diferenţă relevantă asociată vârstei, cu privire la profilurile de eficacitate sau siguranţă ale lipegfilgrastimului. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Lonquex la copii şi adolescenţi cu vârsta până la 17 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

Mod de administrare

Soluţia se injectează subcutanat (s.c.). Injecţiile trebuie administrate la nivelul abdomenului, părţii superioare a braţului sau al coapsei.

Pentru instrucţiuni privind manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Autoadministrarea Lonquex trebuie efectuată numai de către pacienţi care sunt bine motivaţi, instruiţi adecvat şi care au acces la sfatul unui specialist. Prima injecţie cu Lonquex trebuie efectuată sub supraveghere medicală directă.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generale

Siguranţa şi eficacitatea Lonquex nu au fost studiate la pacienţii trataţi cu doze mari de chimioterapie. Lonquex nu trebuie utilizat pentru a creşte doza de chimioterapie citotoxică peste regimul de doze prestabilit.

În vederea îmbunătăţirii monitorizării, denumirea comercială și numărul seriei medicamentului administrat trebuie înregistrate în mod clar în dosarul pacientului.

Reacţii alergice şi imunogenitate

Pacienţii cu hipersensibilitate la G-CSF sau derivaţi prezintă şi risc de reacţii de hipersensibilitate la lipegfilgrastim, datorită reactivităţii încrucişate posibile. Nu trebuie iniţiată terapia cu lipegfilgrastim la aceşti pacienţi, datorită riscului de reacţii încrucişate.

Majoritatea medicamentelor biologice determină un anumit nivel de răspuns în anticorpi anti- medicament. Acest răspuns în anticorpi poate duce, în unele cazuri, la reacţii adverse sau la pierderea eficacităţii. Dacă un pacient nu răspunde la tratament, respectivul pacient trebuie supus evaluării suplimentare.

Dacă apare o reacţie alergică gravă, trebuie administrat tratament adecvat, iar pacientul trebuie urmărit îndeaproape timp de câteva zile.

Sistemul hematopoietic

Tratamentul cu lipegfilgrastim nu previne trombocitopenia şi anemia cauzate de chimioterapia mielosupresoare. Lipegfilgrastim poate cauza, de asemenea, trombocitopenie reversibilă (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea periodică a numărului de trombocite şi a hematocritului. Trebuie luate măsuri speciale de precauţie la administrarea, în monoterapie sau în asociere, a medicamentelor chimioterapice despre care se ştie că determină trombocitopenie severă.

Poate apărea leucocitoză (vezi pct. 4.8). Nu s-au raportat evenimente adverse care să poată fi atribuite direct leucocitozei. Creşterea numărului de leucocite (LEU) este în concordanţă cu efectele farmacodinamice ale lipegfilgrastimului. Datorită efectelor clinice ale lipegfilgrastimului şi potenţialului de leucocitoză, numărătoarea LEU trebuie efectuată la intervale periodice pe parcursul terapiei. Dacă numărul LEU depăşeşte limita inferioară preconizată de 50 x 109/l, administrarea lipegfilgrastimului trebuie oprită imediat.

Activitatea hematopoietică mărită a măduvei osoase, ca răspuns la terapia cu factor de creştere, a fost asociată cu rezultate pozitive tranzitorii la explorarea imagistică a sistemului osos. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se interpretează rezultatele explorării imagistice a sistemului osos.

Pacienţi cu leucemie mieloidă sau sindroame mielodisplazice

Factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite poate favoriza creşterea celulelor mieloide şi a unora dintre celulele non-mieloide in vitro.

Siguranţa şi eficacitatea Lonquex nu au fost studiate la pacienţii cu leucemie mieloidă cronică, sindroame mielodisplazice sau leucemie mieloidă acută secundară; prin urmare, acesta nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi. Trebuie acordată o atenţie specială diagnosticului diferenţial între transformarea blastică a leucemiei mieloide cronice şi leucemia mieloblastică acută.

Reacţii adverse splenice

După administrarea de lipegfilgrastim s-au raportat cazuri de splenomegalie, în general asimptomatice (vezi pct. 4.8), iar după administrarea de G-CSF sau derivaţi s-au raportat cazuri mai puţin frecvente de ruptură splenică, incluzând cazuri letale (vezi pct. 4.8). Prin urmare, dimensiunile splinei trebuie atent monitorizate (de exemplu: examen clinic, ecografie). Diagnosticul de ruptură splenică trebuie avut în vedere la pacienţii cu durere în partea stângă a etajului abdominal superior sau durere la nivelul vârfului umărului.

Reacţii adverse pulmonare

După administrarea lipegfilgrastimului s-au raportat reacţii adverse pulmonare, în special pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu antecendente recente de infiltrate pulmonare sau pneumonie pot prezenta un risc mai mare.

Debutul unor simptome pulmonare, cum sunt tuse, febră şi dispnee, în asociere cu imagini radiologice de infiltrate pulmonare şi deteriorarea funcţiei pulmonare, însoţite de creşterea numărului de neutrofile pot reprezenta semne preliminare ale sindromului de detresă respiratorie acută (SDRA) (vezi pct. 4.8). În această situaţie, administrarea Lonquex trebuie întreruptă conform deciziei medicului şi se va administra tratamentul adecvat.

Reacții adverse vasculare

După administrarea de G-CSF sau derivaţi s-a raportat sindrom de permeabilitate capilară care este caracterizat prin hipotensiune arterială, hipoalbuminemie, edeme și hemoconcentraţie. Pacienţii care au dezvoltat simptome ale sindromului de permeabilitate capilară trebuie monitorizaţi îndeaproape și trebuie să li se administreze tratament simptomatic standard, care poate necesita măsuri de terapie intensivă (vezi pct. 4.8).

Pacienţi cu anemie falciformă

La pacienţii cu anemie falciformă, au fost asociate crize de siclemie cu utilizarea G-CSF sau a derivaţilor (vezi pct. 4.8). Prin urmare, medicii trebuie să ia măsuri de precauţie când administrează Lonquex la pacienţii cu anemie falciformă, trebuie să monitorizeze parametrii clinici adecvaţi şi rezultatele analizelor de laborator şi să fie atenţi la posibila asociere a lipegfilgrastimului cu splenomegalia şi crizele vaso-ocluzive.

Hipokaliemie

Poate apărea hipokaliemie (vezi pct. 4.8). La pacienţii cu risc crescut de hipokaliemie din cauza bolii subiacente sau a medicamentelor administrate concomitent, se recomandă monitorizarea cu atenţie a concentraţiilor serice de potasiu şi substituţia de potasiu, dacă acest lucru este necesar.

Excipienţi cu efect cunoscut

Acest medicament conţine sorbitol. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu, <1 mmol (23 mg) pe seringă preumplută, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Datorită sensibilităţii potenţiale a celulelor mieloide cu diviziune rapidă la chimioterapia citotoxică, Lonquex trebuie administrat la aproximativ 24 ore după administrarea chimioterapiei citotoxice. Folosirea concomitentă a lipegfilgrastimului cu orice medicament chimioterapic nu a fost evaluată la pacienţi. În modelele animale, s-a demonstrat că administrarea concomitentă de G-CSF şi 5-fluorouracil (5-FU) sau alţi antimetaboliţi a potenţat mielosupresia.

Siguranţa şi eficacitatea Lonquex nu au fost evaluate la pacienţii cărora li se administrează chimioterapie asociată cu mielosupresie întârziată, de exemplu nitrozuree.

Potenţialul interacţiunii cu litiul, care favorizează, de asemenea, eliberarea de neutrofile, nu a fost studiat în mod specific. Nu există nicio dovadă că o astfel de interacţiune ar fi avea efecte dăunătoare.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele privind utilizarea lipegfilgrastimului la femeile gravide sunt foarte limitate (mai puţin de

300 de rezultate obţinute din sarcini). Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Lonquex în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă lipegfilgrastim/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Lonquex.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date. Studiile la animale efectuate cu G-CSF şi derivaţi nu au evidenţiat efecte dăunătoare asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Lonquex nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacţii adverse sunt durerile musculo-scheletale. Durerile musculo-scheletale sunt, în general, de severitate uşoară până la moderată, tranzitorii şi, la majoritatea pacienţilor, au putut fi controlate cu analgezice standard.

În cazul administrării tardive a tratamentului s-a raportat sindromul de permeabilitate capilară cu risc vital, în principal la pacienţii neoplazici cărora li s-a efectuat chimioterapie după administrarea de G-CSF sau derivați (vezi pct. 4.4 și subpct. „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de la pct. 4.8).

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Siguranţa lipegfilgrastimului a fost evaluată pe baza rezultatelor din studii clinice care au inclus 506 pacienţi şi 76 voluntari sănătoşi, trataţi cu lipegfilgrastim cel puţin o dată.

Reacţiile adverse enumerate mai jos în tabelul 1 sunt prezentate conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii:

Foarte frecvente:

≥ 1/10

Frecvente:

≥ 1/100 şi < 1/10

Mai puţin frecvente:

≥ 1/1000 şi < 1/100

Rare:

≥ 1/10000 şi < 1/1000

Foarte rare:

< 1/10000

Cu frecvenţă necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţii adverse

 

 

 

Aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

 

Reacţia adversă

Tulburări hematologice şi

Frecvente

 

Trombocitopenie*

limfatice

Mai puţin frecvente

 

Leucocitoză*, Splenomegalie*

Tulburări ale sistemului

Mai puţin frecvente

 

Reacţii de hipersensibilitate*

imunitar

 

 

 

Tulburări metabolice şi de

Frecvente

 

Hipokaliemie*

nutriţie

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

 

Cefalee

Tulburări vasculare

Cu frecvență necunoscută

 

Sindrom de permeabilitate

 

 

 

capilară*

Tulburări respiratorii, toracice

Mai puţin frecvente

 

Reacţii adverse pulmonare*

şi mediastinale

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Frecvente

 

Reacţii cutanate*

ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente

 

Reacţii la locul de injectare*

Tulburări musculo-scheletice şi

Foarte frecvente

 

Dureri musculo-scheletale*

ale ţesutului conjunctiv

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

Frecvente

 

Durere toracică

locului de administrare

 

 

 

Investigaţii diagnostice

Mai puţin frecvente

 

Valori crescute al fosfatazei

 

 

 

alcaline sanguine*, valori

 

 

 

crescute ale lactat-

 

 

 

dehidrogenazei sanguine*

*Vezi subpunctul „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos

 

Descrierea reacţiilor adverse selectate

S-au raportat trombocitopenie şi leucocitoză (vezi pct. 4.4).

S-a raportat splenomegalie, în general asimptomatică (vezi pct. 4.4).

Pot apărea reacţii de hipersensibilitate, cum sunt reacţiile alergice cutanate, urticaria, angioedemul şi reacţiile alergice grave.

S-a raportat hipokaliemie (vezi pct. 4.4).

S-au raportat reacţii adverse pulmonare, în special pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.4). Aceste reacţii adverse pulmonare pot include şi edem pulmonar, infiltrate pulmonare, fibroză pulmonară, insuficienţă respiratorie sau SDRA (vezi pct. 4.4).

Pot apărea reacţii cutanate, cum sunt eritemul şi erupţia cutanată tranzitorie.

Pot apărea reacţii la locul de injectare, cum ar fi induraţia la locul de injectare şi durerea la locul de injectare.

Cele mai frecvente reacţii adverse sunt durerile musculo-scheletice, cum sunt durerea osoasă şi mialgia. Durerile musculo-scheletice au fost, în general, de severitate uşoară până la moderată, tranzitorii şi, la majoritatea pacienţilor, au putut fi controlate cu analgezice standard.

Pot apărea creşteri reversibile, uşoare până la moderate, ale valorilor fosfatazei alcaline şi ale lactat- dehidrogenazei, fără efecte clinice asociate. Creşterile valorilor fosfatazei alcaline şi ale lactat- dehidrogenazei sunt determinate cel mai probabil de creşterea neutrofilelor.

Nu au fost observate anumite reacţii adverse la utilizarea lipegfilgrastim, însă acestea sunt în general acceptate ca putând fi atribuite G-CSF şi derivaţilor:

Tulburări hematologice şi limfatice

-Ruptură splenică, incluzând unele cazuri fatale (vezi pct. 4.4)

-Crize de siclemie la pacienţii cu anemie falciformă (vezi pct. 4.4)

Tulburări vasculare

-Sindrom de permeabilitate capilară

După administrarea de G-CSF sau derivați, în perioada de după punerea pe piaţă, s-au raportat cazuri de sindrom de permeabilitate capilară. Acestea au apărut în general la pacienţii cu boli maligne avansate, sepsis, cărora li se administrau mai multe medicamente chimioterapice sau cărora li se efectua afereză (vezi pct. 4.4).

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

-Dermatoză neutrofilică febrilă acută (Sindrom Sweet)

-Vasculită cutanată

Copii și adolescenți

Experiența la copii şi adolescenţi este limitată la un studiu de fază 1, cu doză unică, la care au participat 21 pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și < 18 ani (vezi pct. 5.1), care nu a indicat nicio diferență între profilul de siguranță al lipegfilgrastimului la copii şi adolescenţi comparativ cu cel la adulți. Evenimentele adverse asociate tratamentului au fost dorsalgia, durerea osoasă și numărul crescut de neutrofile (câte 1 eveniment din fiecare).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu există experienţă privind supradozajul cu lipegfilgrastim. În caz de supradozaj, trebuie efectuată periodic numărătoarea LEU şi a trombocitelor, iar dimensiunea splinei trebuie monitorizată cu atenţie (de exemplu examinare clinică, ecografie).

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunostimulatoare, Factori de stimulare a coloniilor, codul ATC: L03AA14

Mecanism de acţiune

Lipegfilgrastim este un conjugat covalent al filgrastimului cu o singură moleculă de metoxi- polietilenglicol (PEG) prin intermediul unui carbohidrat de legătură (linker) care constă din glicină, acid N-acetilneuraminic şi N-acetilgalactozamină. Masa moleculară medie este de aproximativ

39 kDa, din care gruparea proteică reprezintă aproximativ 48 %. G-CSF uman este o glicoproteină care reglează producţia şi eliberarea de neutrofile funcţionale din măduva osoasă. Filgrastim este un G-CSF uman metionil recombinant neglicozilat. Lipegfilgrastim este o formă cu durată de acţiune prelungită a filgrastimului, datorită clearance-ului renal redus. Lipegfilgrastim se leagă la receptorul G-CSF uman la fel ca filgrastim şi pegfilgrastim.

Efecte farmacodinamice

Lipegfilgrastim şi filgrastim au determinat creşterea marcată a numărului de neutrofile în circulaţia periferică în decurs de 24 ore, însoţită de creşteri minore ale monocitelor şi/sau ale limfocitelor. Aceste rezultate sugerează că gruparea G-CSF a lipegfilgrastimului conferă activitatea preconizată a acestui factor de creştere: stimularea proliferării celulelor progenitoare hematopoietice, diferenţierea în celule mature şi eliberarea în sângele periferic. Acest efect include nu numai linia neutrofilelor, ci se extinde şi la alte linii unice şi linii multiple de celule progenitoare şi celule stem hematopoietice pluripotente. G-CSF determină şi creşteri ale activităţilor antibacteriene ale neutrofilelor, incluzând fagocitoza.

Eficacitate şi siguranţă clinică

A fost investigată administrarea lipegfilgrastimului o dată pe ciclu în cadrul a două studii clinice pivot randomizate, dublu-orb, la pacienţi cărora li s-a administrat chimioterapie mielosupresoare.

Primul studiu clinic pivot (de fază III) XM22-03 a fost un studiu controlat cu substanţă activă, efectuat la 202 pacienţi cu cancer mamar stadiile II-IV, cărora li s-au administrat până la 4 cicluri de chimioterapie constând din doxorubicină şi docetaxel. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 pentru a primi 6 mg de lipegfilgrastim sau 6 mg de pegfilgrastim. Studiul a demonstrat non- inferioritatea a 6 mg de lipegfilgrastim faţă de 6 mg pegfilgrastim din punct de vedere al criteriului final primar, durata neutropeniei severe (DNS) în primul ciclu de chimioterapie (vezi tabelul 2).

Tabelul 2: DNS, neutropenia severă (NS) şi neutropenia febrilă (NF) în ciclul 1 al studiului XM22-03 (IdT)

 

Pegfilgrastim 6 mg

 

Lipegfilgrastim 6 mg

 

(n = 101)

 

 

(n = 101)

DNS

 

 

 

 

Valoarea medie ± AS (z)

0,9 ± 0,9

 

 

0,7 ± 1,0

mediilor CMMP

 

 

-0,186

IÎ 95 %

 

între -0,461 şi 0,089

NS

 

 

 

 

Incidenţă (%)

51,5

 

 

43,6

NF

 

 

 

 

Incidenţă (%)

3,0

 

1,0

IdT = populația cu intenție de tratament (toți pacienții randomizați) AS = abaterea standard

z = zile

IÎ = interval de încredere

mediilor CMMP (diferenţa dintre mediile celor mai mici pătrate pentru lipegfilgrastim – pegfilgrastim) şi IÎ din analiza de regresie Poisson multivariabilă

Al doilea studiu clinic pivot (de fază III) XM22-04 a fost un studiu controlat cu placebo, efectuat la 375 pacienţi cu cancer pulmonar fără celule mici, cărora li s–au administrat 4 cicluri de chimioterapie constând din cisplatină şi etopozidă. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 2:1 pentru a primi 6 mg de lipegfilgrastim sau placebo. Rezultatele studiului sunt prezentate în tabelul 3. La încheierea studiului principal, incidența deceselor a fost de 7,2 % (placebo) și 12,5 % (6 mg de lipegfilgrastim), deși după perioada de urmărire de 360 zile, incidența globală a deceselor a fost similară pentru placebo și lipegfilgrastim (44,8 % și 44,0 %; populația de siguranță).

Tabelul 3: DNS, NS şi NF în ciclul 1 al studiului XM22-04 (IdT)

 

Placebo

 

Lipegfilgrastim 6 mg

 

(n = 125)

 

(n = 250)

NF

 

 

 

Incidenţă (%)

5,6

 

2,4

IÎ 95 %

 

între 0,121

și 1,260

valoarea p

 

0,1151

DNS

 

 

 

Valoarea medie ± AS (z)

2,3 ± 2,5

 

0,6 ± 1,1

mediilor CMMP

 

-1,661

IÎ 95 %

 

între -2,089 şi -1,232

valoarea p

 

< 0,0001

NS

 

 

 

Incidenţă (%)

59,2

 

32,1

Raportul probabilităților

 

0,325

IÎ 95 %

 

între 0,206 și 0,512

valoarea p

 

< 0,0001

mediilor CMMP (diferenţa dintre mediile celor mai mici pătrate pentru lipegfilgrastim – placebo), IÎ şi valoarea p din analiza de regresie Poisson multivariabilă

Raportul probabilităților (lipegfilgrastim / placebo), IÎ și valoarea p din analiza de regresie logistică multivariabilă

Imunogenitate

S-a efectuat o analiză a anticorpilor anti-medicament la 579 pacienţi şi voluntari sănătoşi trataţi cu lipegfilgrastim, la 188 pacienţi şi voluntari sănătoşi trataţi cu pegfilgrastim şi la 121 pacienţi trataţi cu placebo. La 0,86 % dintre subiecţii care au primit lipegfilgrastim, la 1,06 % dintre subiecţii care au primit pegfilgrastim şi la 1,65 % dintre subiecţii care au primit placebo au apărut anticorpi specifici medicamentului. Nu s-au observat anticorpi neutralizanţi la lipegfilgrastim.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Lonquex la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratarea neutropeniei induse de chimioterapie şi prevenirea neutropeniei febrile induse de chimioterapie (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). Într-un studiu de fază 1 la care au participat

21 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și 16 ani, cu tumori din familia Ewing sau cu rabdomiosarcom, lipegfilgrastimul a fost administrat sub forma unei doze unice subcutanate de 100 μg/kg (până la maxim 6 mg, ceea ce reprezintă doza fixă pentru adulți) după 24 ore de la încheierea ultimului tratament de chimioterapie în săptămâna 1 a schemei. Incidența NF a variat în funcție de vârstă (de la 14,3 % la 71,4 %), cea mai crescută frecvență înregistrându-se în grupul cu

vârsta cea mai înaintată. Utilizarea a trei scheme de chimioterapie diferite, cu efecte mielosupresoare și distribuții de vârstă diferite a complicat efectuarea comparației cu privire la eficacitatea în rândul grupelor de vârstă. Vezi pct. 4.2.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Generale

Voluntari sănătoşi

În 3 studii XM22-01, XM22-05, XM22-06) efectuate la voluntari sănătoşi, concentraţia sanguină maximă a fost atinsă după o perioadă mediană de 30 până la 36 ore, iar timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare a fost cuprins între 32 şi 62 ore după administrarea unei singure injecţii subcutanate de 6 mg de lipegfilgrastim.

După administrarea injecţiei subcutanate de 6 mg de lipegfilgrastim în trei locuri diferite (partea superioară a braţului, abdomen şi coapsă) la voluntari sănătoşi, biodisponibilitatea (concentraţia maximă şi aria de sub curbă [ASC]) a fost mai redusă după injecţia subcutanată la nivelul coapsei comparativ cu injecţia subcutanată la nivelul abdomenului şi părţii superioare a braţului. În acest studiu limitat XM22-06, biodisponibilitatea lipegfilgrastimului şi diferenţele observate între locurile de injectare au fost mai crescute la subiecţii de sex masculin comparativ cu subiecţii de sex feminin. Cu toate acestea, efectele farmacodinamice au fost similare şi independente de sex şi de locul de injectare.

Metabolizare

Lipegfilgrastimul este metabolizat prin degradare intracelulară sau extracelulară de către enzimele proteolitice. Lipegfilgrastimul este internalizat de către neutrofile (proces non-linear), apoi degradat în interiorul celulei de către enzimele proteolitice endogene. Calea lineară se datorează probabil degradării extracelulare a proteinelor de către elastaza neutrofilelor şi de către alte proteaze plasmatice.

Interacţiuni medicamentoase

Datele in vitro indică faptul că lipegfilgrastimul are efecte directe sau mediate de sistemul imunitar reduse sau inexistente asupra activităţii CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 şi a CYP3A4/5. Prin urmare, există o probabilitate redusă ca lipegfilgrastimul să afecteze metabolizarea prin intermediul enzimelor citocromului P450 uman.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu cancer

În 2 studii (XM22-02 şi XM22-03) efectuate la pacienţi cu cancer mamar cărora li s-a administrat chimioterapie constând din doxorubicină şi docetaxel, valoarea medie a concentraţiilor sanguine maxime de 227 şi 262 ng/ml a fost atinsă după perioade de timp mediane până la concentraţia maximă (tmax) de 44 şi 48 ore. Valoarea medie a timpilor de înjumătăţire prin eliminare a fost de aproximativ 29 şi 31 ore după administrarea unei singure injecţii subcutanate de 6 mg de lipegfilgrastim în primul ciclu de chimioterapie. După administrarea unei singure injecţii subcutanate de 6 mg de lipegfilgrastim în cel de-al patrulea ciclu de chimioterapie, concentraţiile sanguine maxime au fost mai reduse decât cele observate în primul ciclu (valori medii de 77 şi 111 ng/ml) şi au fost atinse după o valoare

mediană a tmax de 8 ore. Valoarea medie a timpilor de înjumătăţire prin eliminare în cel de-al patrulea ciclu a fost de aproximativ 39 şi 42 ore.

Într-un studiu (XM22-04) efectuat la pacienţi cu cancer pulmonar fără celule mici cărora li se administra chimioterapie constând din cisplatin şi etopozidă, valoarea medie a concentraţiilor sanguine maxime de 317 ng/ml a fost atinsă după o valoare mediană a tmax de 24 ore, iar valoarea medie a timpului de înjumătăţire prin eliminare a fost de aproximativ 28 ore după administrarea unei singure injecţii subcutanate de 6 mg de lipegfilgrastim în primul ciclu de chimioterapie. După administrarea unei singure injecţii subcutanate de 6 mg de lipegfilgrastim în cel de-al patrulea ciclu de chimioterapie, valoarea medie a concentraţiilor sanguine maxime de 149 ng/ml a fost atinsă după o valoare mediană a tmax de 8 ore, iar valoarea medie a timpului de înjumătăţire prin eliminare a fost de aproximativ 34 ore.

Lipegfilgrastim pare să fie eliminat în principal prin clearance-ul mediat de neutrofile, care devine saturat la doze mari. Conform unui mecanism autoreglat de clearance, concentraţia serică de lipegfilgrastim scade lent la limita inferioară tranzitorie a numărului de neutrofile indusă de chimioterapie şi scade rapid la debutul revenirii neutrofilelor la valorile normale (vezi figura 1).

Figura 1: Profilul valorii mediane a concentraţiei serice de lipegfilgrastim şi valoarea mediană a NAN la pacienţii trataţi cu chimioterapie după o singură injecţie cu 6 mg de lipegfilgrastim

Valoarea mediană a concentraţiei serice de lipegfilgrastim (ng/ml)

Lipegfilgrastim

NAN

Valoarea mediană a NAN (x 109 celule/l)

Zilele de studiu, injectarea lipegfilgrastimului în ziua 0

Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică

Datorită mecanismului de clearance mediat de neutrofile, nu se preconizează ca farmacocinetica lipegfilgrastimului să fie afectată de insuficienţa renală sau hepatică.

Pacienţi vârstnici

Date limitate provenind de la pacienţi arată că farmacocinetica lipegfilgrastimului la pacienţii vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 74 ani) este similară cu cea de la pacienţii mai tineri. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la pacienţi cu vârsta ≥ 75 ani.

Copii și adolescenți

Într-un studiu de fază 1 (vezi pct. 5.1), la utilizarea unei soluții de 10 mg/ml pentru injecție subcutanată, concepută special pentru studii la copii și adolescenți, media concentrațiilor sanguine

maxime (Cmax) a fost de 243 ng/ml la grupa cu vârsta cuprinsă între 2 și < 6 ani, 255 ng/ml la grupa cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani și 224 ng/ml la grupa cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, după administrarea unei injecții subcutanate unice de 100 μg/kg (maxim 6 mg) de lipegfilgrastim cu primul ciclu de chimioterapie. Concentrațiile sanguine maxime au fost atinse după un timp median (tmax) de 23,9 ore, 30,0 ore și respectiv 95,8 ore. Vezi pct. 4.2.

Pacienţi supraponderali

S-a observat o tendinţă de scădere a expunerii la lipegfilgrastim odată cu creşterea în greutate. Aceasta poate duce la răspunsuri farmacodinamice mai scăzute la pacienții cu greutate mare (> 95 kg). Pe baza datelor disponibile în prezent nu se poate exclude o scădere subsecventă a eficacității la acești pacienți.

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice şi repetate şi toleranţa locală.

Într-un studiu privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării la iepure, s-a observat creşterea incidenţei pierderilor post-implantare şi a avorturilor spontane la doze mari de lipegfilgrastim, care se datorează, probabil, efectului farmacodinamic exagerat, specific pentru iepure. Nu există dovezi potrivit cărora lipegfilgrastim ar fi teratogen. Aceste constatări sunt în concordanţă cu rezultatele referitoare la G-CSF şi derivaţi. Informaţiile publicate cu privire la G-CSF şi derivaţi nu reflectă dovezi ale unor efecte adverse asupra fertilităţii şi dezvoltării embrio-fetale la şobolan sau ale unor efecte pre/post-natale altele decât cele asociate şi toxicităţii materne. Există dovezi care arată că este posibil ca filgrastimul şi pegfilgrastimul să fie transportate în mică măsură în placentă la şobolan, însă nu sunt disponibile informaţii pentru lipegfilgrastim. La om, relevanţa acestor date nu este cunoscută.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Acid acetic glacial

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Sorbitol (E420)

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3Perioada de valabilitate

2 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 C – 8 C).

A nu se congela.

A se ţine seringa preumplută în cutie, pentru a fi protejată de lumină.

Lonquex poate fi scos din frigider şi păstrat la temperaturi sub 25°C pentru o perioadă unică de până la 3 zile. Odată scos din frigider, medicamentul trebuie utilizat în acest interval de timp sau trebuie eliminat.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

0,6 ml de soluţie în seringă preumplută (sticlă de tip I) cu dop cu piston [cauciuc bromobutilic cu înveliş de poli(etilenă-co-tetrafluoroetilenă)] şi ac pentru injecţie fixat (oţel inoxidabil, 29G [0,34 mm] sau 27G [0,4 mm] x 0,5 inch [12,7 mm]).

Mărimi de ambalaj cu 1 seringă preumplută, cu sau fără dispozitiv de siguranţă (care împiedică vătămarea prin înţepare cu acul şi reutilizarea).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Soluţia trebuie examinată vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluţiile limpezi, incolore, fără particule.

Soluţia trebuie lăsată să ajungă la o temperatură confortabilă (15°C - 25°C) pentru injectare.

Trebuie evitată agitarea puternică. Agitarea excesivă poate agrega lipegfilgrastim, făcându-l biologic inactiv.

Lonquex nu conţine conservanţi. În scopul prevenirii riscului posibil de contaminare microbiană, seringile cu Lonquex sunt numai de unică folosinţă.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

UAB "Sicor Biotech"

Molėtų pl. 5

LT-08409 Vilnius

Lituania

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/856/001

EU/1/13/856/002

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data prime autorizări: 25 iulie 2013.

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate