Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Methylthioninium chloride Proveblue (methylthioninium chloride) – Rezumatul caracteristicilor produsului - V03AB17

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiMethylthioninium chloride Proveblue
Cod ATCV03AB17
Substanţămethylthioninium chloride
ProducătorProvepharm SAS

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Clorură de metiltioniniu Proveblue 5 mg/ml soluţie injectabilă

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de soluţie conţine 5 mg de clorură de metiltioniniu.

Fiecare fiolă de 10 ml conţine 50 mg de clorură de metiltioniniu.

Fiecare fiolă de 2 ml conţine 10 mg de clorură de metiltioniniu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă (injecţie)

Soluţie limpede, de culoare albastru închis, cu o valoare a pH-ului cuprinsă între 3,0 şi 4,5 Osmolaritatea este, de obicei, cuprinsă între 10 şi 15 mOsm/kg.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Tratamentul simptomatic acut al methemoglobinemiei induse de medicamente şi produse chimice. Clorura de metiltioniniu Proveblue este indicată la adulţi, copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani).

4.2Doze şi mod de administrare

Clorura de metiltioniniu Proveblue se administrează de către personalul medico-sanitar.

Doze

Adulţi

Doza uzuală este de 1-2 mg/kg corp, respectiv, 0,2-0,4 ml/kg corp, administrată într-un interval de 5 minute.

O a doua doză (1-2 mg/kg corp, respectiv, 0,2-0,4 ml/kg corp) poate fi administrată la o oră după prima doză în cazul simptomelor persistente sau recurente sau dacă valorile methemoglobinei rămân semnificativ mai mari decât intervalul clinic normal.

Tratamentul nu depăşeşte, de obicei, o zi.

Doza cumulativă maximă recomandată pentru ciclul de tratament este de 7 mg/kg şi nu trebuie depăşită, întrucât administrarea de Clorură de metiltioniniu peste doza maximă poate cauza methemoglobinemie la pacienţii susceptibili.

În cazul methemoglobinemiei induse de anilină sau dapsonă, doza cumulativă maximă recomandată pentru ciclul de tratament este de 4 mg/kg (vezi pct. 4.4).

Sunt disponibile prea puţine date pentru a recomanda administrarea continuă în perfuzie.

Populaţii speciale

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei.

Insuficienţă renală

Clorura de metiltioniniu trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu boală renală moderată până la severă, întrucât sunt disponibile date limitate, iar clorura de metiltioniniu se elimină preponderent pe cale renală. Pot fi necesare doze mai scăzute (< 1 mg/kg).

Insuficienţă hepatică

Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Copii şi adolescenţi

Sugari cu vârsta mai mare de 3 luni, copii şi adolescenţi:

Aceleaşi doze ca şi pentru adulţi.

Sugari cu vârsta de 3 luni sau mai mică şi nou-născuţi:

Doza recomandată este de 0,3-0,5 mg/kg corp, respectiv, 0,06-0,1 ml/kg corp, administrată într-un interval de 5 minute.

O a doua doză (0,3-0,5 mg/kg corp, respectiv, 0,06-0,1 ml/kg corp) poate fi administrată la o oră după prima doză în cazul simptomelor persistente sau recurente sau dacă valorile methemoglobinei rămân semnificativ mai mari decât intervalul clinic normal (vezi pct. 4.4 pentru informaţii importante privind siguranţa).

Tratamentul nu depăşeşte, de obicei, o zi.

Mod de administrare

Pentru administrare intravenoasă.

Clorura de metiltioniniu Proveblue este hipotonă şi se poate dilua în 50 ml de soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru a evita durerile la locul de administrare, în special la copii şi adolescenţi.

Soluţia trebuie injectată foarte lent într-un interval de 5 minute. Aceasta nu trebuie administrată prin injecţie subcutanată sau intratecală.

Pentru instrucţiuni privind manipularea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la orice alţi coloranţi tiazinici.

Pacienţi cu deficienţă de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) din cauza riscului de anemie hemolitică

Pacienţi cu methemoglobinemie indusă de nitrit în timpul tratamentului intoxicației cu cianuri

Pacienţi cu methemoglobinemie cauzată de intoxicaţia cu cloraţi

Deficienţă de NADPH (nicotinamid adenin dinucleotid fosfat) reductază.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Aspecte generale

Clorura de metiltioniniu Proveblue trebuie injectată foarte lent într-un interval de 5 minute pentru a preveni producerea suplimentară de methemoglobină determinată de concentraţiile ridicate ale compusului la locul de administrare.

Medicamentul conferă o culoare verde-albastră urinei, fecalelor şi o culoare albastră pielii, ceea ce poate constitui un obstacol în diagnosticarea cianozei.

La pacienţii cu methemoglobinemie indusă de anilină, pot fi necesare doze repetate de clorură de metiltioniniu. Trebuie dat dovadă de prudenţă în cursul tratamentului cu clorură de metiltioniniu deoarece acesta poate influenţa formarea corpilor Heinz şi anemia hemolitică. Prin urmare, trebuie avută în vedere utilizarea unor doze mai scăzute, iar doza cumulativă totală nu trebuie să depăşească 4 mg/kg.

Clorura de metiltioniniu Proveblue poate exacerba anemia hemolitică indusă de dapsonă din cauza formării metabolitului reactiv al dapsonei, hidroxilamina, care oxidează hemoglobina. Se recomandă să nu se depăşească pe parcursul tratamentului o doză cumulativă de 4 mg/kg la pacienţii cu methemoglobinemie indusă de dapsonă.

În cazuri de methemoglobinemie suspectată, se recomandă verificarea saturaţiei în oxigen prin CO- oximetrie, dacă este disponibilă, întrucât pulsoximetria poate oferi o estimare falsă a saturaţiei în oxigen în timpul administrării de clorură de metiltioniniu.

Anesteziştii trebuie să fie atenţi la apariţia methemoglobinemiei la pacienţii aflaţi în terapie cu dapsonă şi la interferenţa indicelui bispectral (BIS) cu administrarea de Clorură de metiltioniniu Proveblue.

Electrocardiogramă (ECG) şi tensiunea arterială trebuie monitorizate în timpul şi după tratamentul cu Clorură de metiltioniniu Proveblue, întrucât hipotensiunea arterială şi aritmia cardiacă reprezintă reacţii adverse posibile (vezi pct. 4.8).

Lipsa unui răspuns terapeutic la clorura de metiltioniniu sugerează deficienţă de citocrom b5- reductază, deficienţă de glucozo-6-fosfat dehidrogenază sau sulfhemoglobinemie. Trebuie avute în vedere opţiuni alternative de tratament.

Pacienţi cu hiperglicemie sau diabet zaharat

Dacă se diluează în soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%), clorura de metiltioniniu trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu hiperglicemie sau diabet zaharat, deoarece aceste afecţiuni pot fi influenţate de soluţia de glucoză.

Copii şi adolescenţi

Trebuie dat dovadă de extremă prudenţă în cazul administrării la nou-născuţi şi sugari cu vârsta sub 3 luni din cauza concentraţiilor mai scăzute de NADPH-methemoglobin-reductază necesare pentru reducerea methemoglobinei în hemoglobină, din care cauză aceşti sugari sunt mai susceptibili la methemoglobinemia produsă de doze mari de clorură de metiltioniniu.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Clorura de metiltioniniu trebuie evitată la pacienţii trataţi cu medicamente care cresc activitatea serotoninergică, inclusiv ISRS (inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei), bupropionă, buspironă, clomipramină, mirtazapină şi venlafaxină. Dacă nu poate fi evitată utilizarea intravenoasă a clorurii de metiltioniniu la pacienţii trataţi cu medicamente serotoninergice, trebuie aleasă cea mai mică doză posibilă, iar pacientul trebuie ţinut sub observaţie atentă pentru detectarea efectelor asupra sistemul nervos central (SNC) timp de până la 4 ore după administrare.

Clorura de metiltioniniu este un inhibitor in-vitro al CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 și 3A4/5. Nu poate fi exclusă existența unor consecințe clinice ale creșterii concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor care reprezintă substraturi sensibile ale CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 și 3A.

Clorura de metiltioniniu este un inductor in vivo al CYP1A2. Consecința clinică a acestui fapt nu este cunoscută.

Administrarea de clorură de metiltioniniu Proveblue are potențialul de a crește sau scădea în mod tranzitoriu clearance-ul medicamentelor care sunt metabolizate în principal de aceste enzime. Totuși, consecințele clinice sunt considerate minim deoarece clorura de metiltioniniu Proveblue este utilizată, cel mai adesea, o singură dată, în situații de urgență acută.

Clorura de metiltioniniu este un inhibitor potent al transportatorilor OCT2, MATE1 și MATE2-K. Consecințele clinice ale acestei inhibări nu sunt cunoscute. Administrarea de clorură de metiltioniniu Proveblue are potențialul de a crește în mod tranzitoriu expunerea la medicamente a căror eliminare se face în principal prin transport renal implicând calea OCT2/MATE, acestea incluzând cimetidina, metforminul și aciclovirul.

Clorura de metiltioniniu este un substrat pentru glicoproteina P (gp-P). Probabilitatea consecințelor clinice este considerată a fi minimă datorită utilizării tranzitorii, în doză unică, care are loc de obicei în situații de urgență.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea clorurii de metiltioniniu la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Clorura de metiltioniniu Proveblue nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar, de exemplu în methemoglobinemia cu potenţial letal.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă clorura de metiltioniniu se excretă în laptele matern la om. Excreţia clorurii de metiltioniniu în laptele matern nu a fost studiată la animale. Nu poate fi exclus un risc pentru sugar. Pe baza datelor farmacocinetice, alăptarea trebuie întreruptă timp de până la 8 zile în urma tratamentului cu Clorură de metiltioniniu Proveblue.

Fertilitatea

S-a demonstrat că, in vitro, clorura de metiltioniniu reduce motilitatea spermei umane în mod proporţional cu doza.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Clorura de metiltioniniu are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. De fapt, capacitatea de a conduce vehicule poate fi afectată din cauza stării de confuzie, ameţelii sau, posibil, a tulburărilor oculare.

Cu toate acestea, riscul este limitat, întrucât medicamentul este destinat doar administrării în situaţii de urgenţă la spital.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvent raportate reacții adverse care au fost observate în cadrul studiilor clinice au fost amețeala, parestezia, disgeuzia, greața, modificarea culorii pielii, cromaturia, transpirații, dureri la nivelul locului de injectare și dureri la nivelul extremităţilor.

Injectarea intravenoasă a clorurii de metiltioniniu a cauzat uneori hipotensiune arterială şi aritmii cardiace, iar aceste afecţiuni se pot dovedi fatale în ocazii rare.

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Reacţiile adverse enumerate în tabelul de mai jos apar la adulţi, copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani) în urma administrării intravenoase (cu excepţia hiperbilirubinemiei, raportată doar la sugari). Frecvenţele sunt necunoscute (nu pot fi estimate din datele disponibile). Când este indicată, frecvența se bazează pe o mărime foarte mică a eșantionului.

Clasă de aparate, Sisteme și

Reacții adverse

Frecvență

organe

 

 

Tulburări hematologice şi limfatice

Methemoglobinemie

Cu frecvenţă necunoscută

 

Hiperbilirubinemie1

Cu frecvenţă necunoscută

 

Anemie hemolitică

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări ale sistemului imunitar

Reacţii anafilactice

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări psihice

Stare de confuzie

Cu frecvenţă necunoscută

 

Agitaţie

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări ale sistemului nervos

Ameţeală

Foarte frecvente

 

Cefalee

Frecvente

 

Anxietate

Frecvente

 

Tremor

Cu frecvenţă necunoscută

 

Febră

Cu frecvenţă necunoscută

 

Afazie

Cu frecvenţă necunoscută

 

Parestezie

Foarte frecvente

 

Disgeuzie

Foarte frecvente

Tulburări oculare

Midriază

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări cardiace

Aritmie cardiacă

Cu frecvenţă necunoscută

 

Tahicardie

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări vasculare

Hipertensiune arterială

Cu frecvenţă necunoscută

 

Hipotensiune arterială

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări respiratorii, toracice şi

Dispnee

Cu frecvenţă necunoscută

mediastinale

Tahipnee

Cu frecvenţă necunoscută

 

 

Hipoxie

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări gastrointestinale

Greaţă

Foarte frecvente

 

 

 

 

Vărsături

Frecvente

 

Dureri abdominale

Frecvente

 

Modificarea culorii fecalelor

Cu frecvenţă necunoscută

 

(culoare verde-albastră)

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

Modificarea culorii pielii (culoare

Foarte frecvente

subcutanat

albastră)

 

 

Hipersudorație

Foarte frecvente

 

Urticarie

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Cromaturie (culoare verde-

Foarte frecvente

 

albastră)

 

Tulburări generale şi la nivelul

Dureri toracice

Frecvente

locului de administrare

Necroză tisulară locală în zona

Cu frecvenţă necunoscută

 

 

injectării

 

 

Dureri la nivelul locului de

Frecvente

 

injectare

 

Investigaţii diagnostice

Scăderea valorii hemoglobinei

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări musculo- scheletice şi ale

Dureri la nivelul extremităţilor

Foarte frecvente

ţesutului conjunctiv

 

 

1 Raportată doar la sugari

 

 

Copii şi adolescenţi

Reacţiile adverse sunt aceleaşi ca la adulţi (cu excepţia hiperbilirubinemiei, raportată doar la sugari).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Persoane fără methemoglobinemie

Administrarea unor doze intravenoase mari (≥ 7 mg/kg) de Clorură de metiltioniniu Proveblue la persoane fără methemoglobinemie provoacă greaţă şi vărsături, senzaţie de constricţie toracică, dureri toracice, tahicardie, aprehensiune, sudoraţie severă, tremor, midriază, colorarea în verde-albastru a urinei, colorarea în albastru a pielii şi mucoaselor, dureri abdominale, ameţeală, parestezie, cefalee, confuzie, hipertensiune arterială, methemoglobinemie uşoară (până la 7%) şi modificări pe electrocardiogramă (aplatizarea sau inversarea undei T). Aceste probleme dispar, în general, în decurs de 2-12 ore de la injectare.

Persoane cu methemoglobinemie

Dozele cumulative de clorură de metiltioniniu pot provoca dispnee şi tahipnee, posibil asociate cu o disponibilitate redusă a oxigenului cauzată de methemoglobinemie, dureri toracice, tremor, cianoză şi anemie hemolitică.

Anemia hemolitică a fost raportată, de asemenea, în caz de supradozaj sever (20-30 mg/kg) la sugari şi adulţi cu methemoglobinemie cauzată de anilină sau cloraţi. La pacienţii cu hemoliză severă se poate utiliza hemodializa.

Copii şi adolescenţi

Hiperbilirubinemia a fost observată la sugari după administrarea a 20 mg/kg de clorură de metiltioniniu.

S-a produs decesul la 2 sugari după administrarea a 20 mg/kg de clorură de metiltioniniu. Ambii sugari prezentau afecţiuni medicale complexe, iar clorura de metiltioniniu a fost doar parţial responsabilă pentru deces.

Pacientul trebuie ţinut sub observaţie, methemoglobinemia trebuie monitorizată şi trebuie luate măsuri de susţinere adecvate, dacă este necesar.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: toate celelalte produse terapeutice, antidoturi, codul ATC: V03AB17

In vivo, la o concentraţie redusă, clorura de metiltioniniu accelerează conversia methemoglobinei în hemoglobină.

S-a observat că Clorura de metiltioniniu Proveblue colorează selectiv ţesuturile. Utilizarea sa în chirurgia paratiroidei (neindicată) a cauzat efecte adverse asupra SNC în cazul administrării concomitente cu medicamente serotoninergice (vezi pct. 4.5).

Copii şi adolescenţi

Eficacitatea clorurii de metiltioniniu pentru tratamentul methemoglobinemiei la copii şi adolescenţi a fost demonstrată în două studii retrospective şi într-un studiu clinic randomizat deschis. Rapoarte de caz privind eficacitatea sunt, de asemenea, disponibile în literatura de specialitate.

Vă rugăm să consultaţi pct. 4.4 pentru informaţii importante privind siguranţa.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

În urma administrării intravenoase, Clorura de metiltioniniu Proveblue se absoarbe rapid în ţesuturi. De asemenea, se absoarbe bine şi pe cale orală. Cea mai mare parte a dozei se excretă în urină, de obicei, sub formă de clorură de leucometiltioniniu.

Timpul estimat de înjumătăţire prin eliminare al clorurii de metiltioniniu în urma administrării intravenoase este de 26,7 ore.

Clorura de metiltioniniu Proveblue nu este un inductor in vitro al CYP2B6 și CYP3A4.

Clorura de metiltioniniu Proveblue este un inhibitor in vitro al P-gp.

Clorura de metiltioniniu Proveblue nu este un substrat in vitro pentru BCRP sau OCT2 și nu este un inhibitor in vitro al BCRP, OAT1 sau OAT3.

5.3Date preclinice de siguranţă

Toxicitate la doze repetate

Studiile de toxicitate la doze repetate cu durata de o lună efectuate la câini nu au evidenţiat efecte toxice macroscopice.

Reacţiile adverse, observate la niveluri de expunere similare nivelurilor de expunere clinică şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost anemia regenerativă moderată asociată cu o creştere a numărului mediu de trombocite şi a fibrinogenemiei, o minimă creştere a valorilor sanguine medii de bilirubină şi o incidenţă crescută a prezenţei în urină a unor concentraţii moderate de bilirubină.

Genotoxicitate

Clorura de metiltioniniu a fost mutagenă în analizele mutaţiilor genetice la bacterii şi celulele limfomatoase de şoarece, dar nu şi în analiza in vivo a micronucleilor de şoarece, în cazul administrării intravenoase la doze de 62 mg/kg.

Carcinogenitate

Unele dovezi de activitate carcinogenă a clorurii de metiltioniniu au fost observate la şoareci masculi şi şobolani masculi. Dovezi incerte de activitate carcinogenă au fost observate la femele de şoarece. Nu au fost observate dovezi de activitate carcinogenă la femele de şobolan.

Toxicitate reproductivă

S-a demonstrat că, in vitro, clorura de metiltioniniu reduce motilitatea spermei umane în mod proporţional cu doza. De asemenea, s-a demonstrat că aceasta inhibă creşterea embrionilor bicelulari de şoarece în medii de cultură şi producţia de progesteron în celulele luteale umane de cultură.

La şobolani şi iepuri, au fost semnalate efecte teratogene, cu feto- şi maternotoxicitate. La şobolani, s- au observat rate de resorbţie crescute.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepția celor menționate la pct. 6.6 . În mod special nu trebuie amestecat cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) deoarece s-a demonstrat că solubilitatea clorurii de metiltioniniu este redusă de clorură.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

După deschidere sau diluare: Din punct de vedere microbiologic, cu excepţia cazului în care metoda de deschidere/diluare înlătură riscul de contaminare microbiană, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, timpii şi condiţiile de depozitare pentru utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la frigider sau congela.

Păstraţi fiola în ambalajul original pentru a fi protejată de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentelor diluate, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Fiole de sticlă de tip I.

Fiecare ambalaj de carton conţine o tăviţă cu 5 fiole de 10 ml.

Fiecare ambalaj de carton conţine o tăviţă cu 5 sau 20 fiole de 2 ml.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Pentru o singură utilizare.

Clorura de metiltioniniu Proveblue se poate dilua în 50 ml de soluţie injectabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru a evita durerile la locul de administrare, în special la copii şi adolescenţi.

Înaintea oricărei administrări, se recomandă inspectarea soluţiilor parenterale pentru a verifica dacă nu conţin particule. Nu utilizaţi Clorura de metiltioniniu Proveblue dacă soluţia şi-a schimbat culoarea, este neclară, tulbure sau conţine un precipitat sau particule.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

PROVEPHARM SAS

22 rue Marc Donadille, 13013 Marsilia, Franţa

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/11/682/001

EU/1/11/682/002

EU/1/11/682/003

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 6 mai 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 8 februarie 2016

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate