Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Onbrez Breezhaler (indacaterol maleate) – Rezumatul caracteristicilor produsului - R03AC18

Updated on site: 08-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiOnbrez Breezhaler
Cod ATCR03AC18
Substanţăindacaterol maleate
ProducătorNovartis Europharm Ltd.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Onbrez Breezhaler 150 micrograme capsule cu pulbere de inhalat

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine maleat de indacaterol, echivalent cu indacaterol 150 micrograme.

Doza de maleat de indacaterol eliberată prin piesa bucală a inhalatorului este echivalentă cu indacaterol120 micrograme.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă conţine lactoză 24,8 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă cu pulbere de inhalat

Capsule transparente (incolore), conţinând pulbere de culoare albă, inscripţionate cu negru cu „IDL

150” deasupra unei linii negre şi cu logo-ul companiei producătoare ()sub linia neagră.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Onbrez Breezhaler este indicat pentru tratamentul bronhodilatator de întreţinere al obstrucţiei căilor respiratorii la pacienţi adulţi cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC).

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată reprezintă inhalarea conţinutului unei capsule de 150 micrograme, o dată pe zi, utilizând inhalatorul Onbrez Breezhaler. Doza trebuie crescută numai la recomandarea medicului.

Inhalarea conţinutului unei capsule de 300 micrograme, o dată pe zi, utilizând inhalatorul Onbrez Breezhaler, s-a dovedit a asigura beneficii clinice suplimentare în tulburările respiratorii, în special la pacienţii cu BPOC severă. Doza maximă recomandată este de 300 micrograme, o dată pe zi.

Onbrez Breezhaler trebuie administrat zilnic, la aceeaşi oră.

Dacă se omite o doză, doza următoare trebuie luată la ora obişnuită în ziua următoare.

Grupe speciale de pacienţi Vârstnici

Concentraţia plasmatică maximă şi expunerea sistemică generală cresc odată cu vârsta, dar nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date privind utilizarea Onbrez Breezhaler la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.

Copii şi adolescenţi

Onbrez Breezhaler nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani).

Mod de administrare

Numai pentru administrare inhalatorie. Capsulele Onbrez Breezhaler nu trebuie înghiţite.

Capsulele trebuie scoase din blister imediat înainte de utilizare.

Capsulele trebuie administrate utilizând doar inhalatorul Onbrez Breezhaler (vezi pct. 6.6). Trebuie utilizat inhalatorul Onbrez Breezhaler furnizat cu fiecare nouă prescripţie medicală.

Pacienţii trebuie instruiţi cu privire la modul corect de administrare a medicamentului. Pacienţii care nu prezintă o îmbunătăţire a respiraţiei trebuie întrebaţi dacă nu înghit medicamentul în loc să-l inhaleze.

Pentru instrucţiuni privind utilizarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Astm bronşic

Onbrez Breezhaler este un agonist beta2-adrenergic cu durată lungă de acţiune, care este indicat numai pentru BPOC şi nu trebuie utilizat la pacienţii cu astm bronşic, din cauza lipsei datelor pe termen lung la aceşti pacienţi.

Agoniştii beta2-adrenergici cu durată lungă de acţiune pot creşte riscul apariţiei evenimentelor adverse grave asociate cu astmul bronşic, inclusiv decese cauzate de astmul bronşic, când sunt utilizaţi in tratamentul astmului bronşic.

Hipersensibilitate

Au fost raportate reacţii imediate de hipersensibilitate după administrarea Onbrez Breezhaler. Dacă apar semne care sugerează reacţii alergice (mai ales, dificultăţi la respiraţie sau înghiţire, umflare a limbii, buzelor şi feţei, urticarie, erupţii cutanate tranzitorii), administrarea Onbrez Breezhaler trebuie întreruptă imediat şi trebuie instituit tratament alternativ.

Bronhospasm paradoxal

Similar altor tratamente inhalatorii, administrarea Onbrez Breezhaler poate determina bronhospasm paradoxal, care poate pune viaţa în pericol. Dacă apare bronhospasm paradoxal, terapia cu Onbrez Breezhaler trebuie întreruptă imediat şi înlocuită cu un tratament alternativ.

Agravare a bolii

Onbrez Breezhaler nu este indicat pentru tratamentul episoadelor acute de bronhospasm, şi anume ca tratament de urgenţă. În cazul agravării BPOC în timpul tratamentului cu Onbrez Breezhaler, trebuie efectuată reevaluarea pacientului şi a schemei de tratament a BPOC. Nu se recomandată creşterea dozei zilnice de Onbrez Breezhaler peste doza maximă recomandată de 300 micrograme.

Efecte sistemice

De regulă, deşi după administrarea Onbrez Breezhaler în dozele recomandate nu se observă efecte relevante clinic asupra sistemului cardiovascular, cum s-a constatat în cazul altor agonişti beta2- adrenergici, indacaterol trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (boală arterială coronariană, infarct miocardic acut, aritmii cardiace, hipertensiune arterială), la pacienţii cu tulburări convulsivante sau tireotoxicoză şi la pacienţii care răspund în mod neobişnuit la tratamentul cu agonişti beta2-adrenergici.

Efecte cardiovasculare

Similar altor agonişti beta2-adrenergici, la unii pacienţi, indacaterolul poate avea un efect cardiovascular semnificativ clinic, evaluat prin creşterea alurii ventriculare, tensiunii arteriale şi/sau agravarea simptomelor. Dacă apar astfel de efecte, tratamentul trebuie întrerupt. În plus, s-a raportat că agoniştii beta-adrenergici produc modificări ale electrocardiogramei (ECG), cum sunt aplatizarea undei T, prelungirea intervalului QT şi subdenivelarea segmentului ST, deşi semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută. Prin urmare, agoniştii beta2-adrenergici cu durată lungă de acţiune, cum este Onbrez Breezhaler, trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu prelungire a intervalului QT cunoscută sau suspicionată sau la pacienţii trataţi cu medicamente care influenţează intervalul QT.

Efectele relevante clinic ale prelungirii intervalului QTc nu au fost observate în studiile clinice cu Onbrez Breezhaler, la dozele terapeutice recomandate (vezi pct. 5.1).

Hipokaliemie

Agoniştii beta2-adrenergici pot determina hipokaliemie semnificativă la unii pacienţi, care poate determina reacţii adverse cardiovasculare. De regulă, scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului este tranzitorie şi nu necesită administrarea de săruri de potasiu. La pacienţii cu BPOC severă, hipokaliemia poate fi potenţată de hipoxie şi de tratamentul concomitent (vezi pct. 4.5), care pot creşte susceptibilitatea la aritmii cardiace.

Hiperglicemie

Inhalarea de doze mari de agonişti beta2-adrenergici poate determina creşterea glicemiei. După începerea tratamentului cu Onbrez Breezhaler, glicemia trebuie monitorizată mai atent la pacienţii cu diabet zaharat.

În timpul studiilor clinice, modificările semnificative clinic ale glicemiei au fost, în general, mai frecvente cu 1-2% la administrarea Onbrez Breezhaler în dozele recomandate, comparativ cu administrarea de placebo. Onbrez Breezhaler nu a fost studiat la pacienţii cu diabet zaharat care nu era bine controlat terapeutic.

Excipienţi

Capsulele conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Medicamente simpatomimetice

Administrarea concomitentă a altor medicamente simpatomimetice (în monoterapie sau ca parte a unei terapii asociate) poate potenţa reacţiile adverse la Onbrez Breezhaler.

Onbrez Breezhaler nu trebuie utilizat concomitent cu alţi agonişti beta2-adrenergici cu durată lungă de acţiune sau cu medicamente care conţin agonişti beta2-adrenergici cu durată lungă de acţiune.

Tratament hipokaliemiant

Administrarea concomitentă a tratamentului hipokaliemiant cu derivaţi de metilxantină, corticosteroizi sau diuretice care nu economisesc potasiu poate potenţa posibilul efect hipokaliemiant al agoniştilor beta2-adrenergici şi, ca urmare, aceste medicamente trebuie utilizate cu precauţie (vezi pct. 4.4).

Blocante beta-adrenergice

Atunci când sunt administrate concomitent, blocantele beta-adrenergice şi agoniştii beta2-adrenergici îşi pot reduce sau antagoniza reciproc efectul. Ca urmare, indacaterolul nu trebuie administrat în asociere cu blocante beta-adrenergice (incluzând picături oftalmice), decât dacă este absolut necesar. Dacă este necesar, trebuie preferate blocantele beta-adrenergice cardioselective, deşi acestea trebuie administrate cu precauţie.

Interacţiuni metabolice şi pe bază de transportator

Inhibarea factorilor-cheie care contribuie la clearance-ul indacaterolului, CYP3A4 şi glicoproteina P (gp-P), creşte expunerea sistemică la indacaterol până la de două ori. Amploarea creşterilor expunerii determinată de interacţiuni nu ridică probleme legate de siguranţă, dată fiind experienţa privind siguranţa tratamentului cu Onbrez Breezhaler în studii clinice cu durată de până la un an, cu administrarea de doze de până la de două ori mai mari decât doza terapeutică maximă recomandată.

Nu s-a demonstrat că indacaterolul determină interacţiuni în cazul tratamentelor concomitente. Studiile in vitro au arătat că indacaterolul are un potenţial neglijabil de a determina interacţiuni metabolice cu medicamente, la nivelurile de expunere sistemică atinse în practica clinică.

4.6Fertilitarea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind utilizarea indacaterolului la gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice nocive directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere la expuneri clinic relevante (vezi pct. 5.3). Similar altor agonişti beta2-adrenergici, indacaterolul poate inhiba travaliul, din cauza efectului relaxant asupra muşchiului neted uterin. Onbrez Breezhaler trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiile aşteptate depăşesc riscurile potenţiale.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă indacaterolul/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Datele farmacocinetice/toxicologice la animale au evidenţiat excreţia indacaterolului/metaboliţilor acestuia în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a nu iniţia tratamentul cu Onbrez Breezhaler având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

S-a observat o rată redusă a fertilităţii la şobolani. Totuşi, se consideră improbabil faptul că indacaterolul va influenţa funcţia de reproducere sau fertilitatea la om, după inhalarea dozei maxime recomandate (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Onbrez Breezhaler nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la administrarea dozelor recomandate au fost nazofaringită (14,3%), infecţie a căilor respiratorii superioare (14,2%), tuse (8,2%), cefalee (3,7%) şi spasme musculare (3,5%). Acestea au fost, în marea lor majoritate, uşoare până la moderate şi au devenit mai puţin frecvente dacă tratamentul a fost continuat.

La dozele recomandate, profilul reacţiilor adverse la administrarea Onbrez Breezhaler la pacienţii cu BPOC evidenţiază efecte sistemice nesemnificative clinic ale stimulării beta2-adrenergice. Modificările medii ale frecvenţei cardiace au fost de mai puţin de o bătaie pe minut; tahicardia nu a fost frecventă, fiind raportată cu o frecvenţă similară cu cea observată în cazul administrării de placebo. Comparativ cu placebo, nu au fost detectabile prelungiri relevante ale QTcF. Incidenţa intervalelor notabile QTcF [şi anume >450 ms (bărbaţi) şi >470 ms (femei)] şi raportările privind hipokaliemia au fost similare cu cele pentru placebo. Media modificărilor maxime ale glicemiei a fost similară la Onbrez Breezhaler şi placebo.

Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel

Faza III a programului de dezvoltare clinică cu Onbrez Breezhaler a inclus pacienţi cu un diagnostic clinic de BPOC moderată până la severă. 4764 pacienţi au fost expuşi la indacaterol pe o perioadă de până la un an, la doze de până la de două ori doza maximă recomandată. Dintre aceşti pacienţi, 2611 erau trataţi cu 150 micrograme o dată pe zi şi 1157 erau trataţi cu 300 micrograme o dată pe zi. Aproximativ 41% dintre pacienţi aveau BPOC severă. Vârsta medie a pacienţilor a fost de 64 ani, cu 48% dintre pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste, iar majoritatea pacienţilor (80%) au fost albi.

Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse, în conformitate cu baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, din baza de date de siguranţă privind BPOC. În cadrul fiecărei grupe de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei, conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi

<1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1 Reacţii adverse

Reacţii adverse

Frecvenţă

 

 

Infecţii şi infestări

 

Infecţii ale căilor respiratorii superioare

Frecvente

Rinofaringită

Frecvente

Sinuzită

Frecvente

Tulburări ale sistemului imunitar

 

Hipersensibilitate1

Mai puţin frecvente

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

Diabet zaharat şi hiperglicemie

Mai puţin frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

 

Cefalee

Frecvente

Ameţeli

Frecvente

Parestezii

Mai puţin frecvente

Tulburări cardiace

 

Cardiopatie ischemică

Mai puţin frecvente

Fibrilaţie atrială

Mai puţin frecvente

Palpitaţii

Mai puţin frecvente

Tahicardie

Mai puţin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

Tuse

Frecvente

Durere faringo-laringeală, inclusiv iritaţie la nivelul gâtului

Frecvente

Rinoree

Frecvente

Bronhospasm paradoxal

Mai puţin frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

Prurit/erupţii cutanate tranzitorii

Mai puţin frecvente

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

Spasm muscular

Frecvente

Mialgie

Mai puţin frecvente

Durere musculoscheletică

Mai puţin frecvente

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

Durere toracică

Frecvente

Edem periferic

Frecvente

1 Au fost primite raportări privind reacţii de hipersensibilitate, provenite din experienţa de punere pe piaţă post-aprobare, asociate cu utilizarea Onbrez Breezhaler. Acestea au fost raportate în mod voluntar de o populaţie de dimensiuni incerte, prin urmare, nu sunt posibile o estimare precisă a frecvenţei lor sau stabilirea unei relaţii cauzale cu expunerea la medicament. Prin urmare, frecvenţa a fost calculată pe baza experienţei din cadrul studiului clinic.

În cazul administrării o dată pe zi a unei doze de 600 micrograme, profilul de siguranţă al Onbrez Breezhaler a fost, în general, similar cu cel raportat la dozele recomandate. O reacţie adversă raportată suplimentar a fost tremor (frecvente).

Descrierea reacţiilor adverse selective

În studiile clinice Faza III, personalul medical a observat în timpul vizitelor clinice că, în medie, 17-20% dintre pacienţi au prezentat tuse sporadică, apărută de regulă în decurs de 15 secunde după inhalare, cu o durată tipică de 5 secunde (aproximativ 10 secunde la fumători). Aceasta s-a observat cu o frecvenţă mai mare la femei decât la bărbaţi, şi la fumători decât la foşti fumători. În general, la administrarea dozelor recomandate, această tuse post-inhalare nu a dus la retragerea niciunui pacient din studii (tusea este un simptom al BPOC şi numai 8,2% dintre pacienţi au raportat tusea ca reacţie adversă). Nu există dovezi că tusea post-inhalare este asociată cu bronhospasm, exacerbări, agravare a bolii sau pierdere a eficacităţii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

La pacienţii cu BPOC, administrarea dozelor unice de 10 ori mai mari decât doza terapeutică maximă recomandată a fost asociată cu o creştere moderată a alurii ventriculare, a tensiunii arteriale sistolice

şi a intervalului QTc.

Este posibil ca supradozajul cu indacaterol să determine accentuarea efectelor tipice ale stimulantelor beta2-adrenergice, şi anume tahicardie, tremor, palpitaţii, cefalee, greaţă, vărsături, somnolenţă, aritmii ventriculare, acidoză metabolică, hipokaliemie şi hiperglicemie.

Se recomandă tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. În cazurile grave, pacienţii trebuie spitalizaţi. Poate fi avută în vedere utilizarea beta-blocantelor cardioselective, dar numai sub supravegherea unui medic şi cu maximă precauţie, deoarece utilizarea blocantelor beta-adrenergice poate determina bronhospasm.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru bolile obstructive ale căilor respiratorii, agonişti selectivi ai beta-2-adrenoreceptorilor, codul ATC: R03AC18

Mecanism de acţiune

Efectele farmacologice ale agoniştilor receptorilor beta2-adrenergici pot fi, cel puţin parţial, atribuite stimulării adenilciclazei intracelulare, enzima care catalizează conversia adenozintrifosfatului (ATP) în 3’, 5’-adenozinmonofosfat ciclic (monofosfat ciclic). Creşterea concentraţiei AMP-ului ciclic duce la relaxarea muşchiului neted bronşic. Studiile in vitro au arătat că indacaterolul, un agonist beta2- adrenergic cu acţiune de lungă durată, are o activitate agonistă de peste 24 de ori mai mare pentru receptorii beta2 comparativ cu receptorii beta1 şi o activitate agonistă de 20 de ori mai mare pentru receptorii beta3.

Atunci când este administrat inhalator, indacaterolul acţionează local la nivelul plămânului ca bronhodilatator. Indacaterolul este un agonist parţial al receptorului uman beta2-adrenergic, cu potenţă nanomolară. În izolatele bronşice umane, indacaterolul are un debut de acţiune rapid şi o durată lungă de acţiune.

Deşi receptorii beta2 sunt receptori adrenergici predominanţi la nivelul muşchiului neted bronşic, iar receptorii beta1 sunt receptori predominanţi la nivelul inimii, există şi receptori beta2-adrenergici la nivelul inimii care cuprind 10-50% din totalul receptorilor adrenergici. Funcţia precisă a receptorilor beta2-adrenergici cardiaci nu este cunoscută, dar prezenţa lor creşte posibilitatea efectelor cardiace, chiar şi cele determinate de agoniştii beta2-adrenergici cu selectivitate înaltă.

Efecte farmacodinamice

În cadrul unui număr de studii clinice de farmacodinamie şi eficacitate, Onbrez Breezhaler administrat o dată pe zi în doze de 150 şi 300 micrograme a determinat, în mod constant, ameliorări semnificative clinic ale funcţiei pulmonare (conform măsurătorilor volumului expirator forţat pe secundă, FEV1)

într-un interval de 24 ore. Medicamentul a acţionat rapid, în 5 minute de la inhalare, cu o creştere a FEV1 raportată la valoarea iniţială de 110-160 ml, comparativ cu efectul agonistului beta2 cu acţiune rapidă - salbutamol 200 micrograme şi semnificativ statistic mai rapid comparativ cu salmeterol/fluticazonă 50/500 micrograme. Îmbunătăţirile medii maxime ale FEV1 raportate la valoarea iniţială au fost de 250-330 ml la starea de echilibru.

Efectul bronhodilatator nu a depins de ora administrării dozei, dimineaţa sau seara.

S-a demonstrat că Onbrez Breezhaler a redus hiperinflaţia plămânului, ducând la creşterea capacităţii inspiratorii în timpul efortului fizic şi în repaus, comparativ cu placebo.

Efecte asupra electrofiziologiei cardiace

Un studiu clinic dublu-orb, placebo şi controlat activ (cu moxifloxacină), cu durata de 2 săptămâni efectuat la 404 voluntari sănătoşi, a demonstrat prelungiri medii maxime (interval de încredere 90%) ale intervalului QTcF (exprimat în milisecunde) cu 2,66 (0,55, 4,77) 2,98 (1,02, 4,93) şi 3,34 (0,86, 5,82) după administrarea de doze repetate de 150 micrograme, 300 micrograme, respectiv

600 micrograme. Ca urmare, nu se ridică probleme privind potenţialul pro-aritmic aferent prelungirilor intervalului QT, la administrarea de doze terapeutice recomandate sau la administrarea dublului dozei maxime recomandate. Nu s-a evidenţiat o legătură concentraţie-delta QTc în intervalul dozelor evaluate.

Într-un studiu clinic de fază III cu durata de 26 săptămâni, dublu-orb, controlat placebo, efectuat la 605 pacienţi cu BPOC, pe perioada tratamentului de 26 săptămâni, la pacienţii trataţi cu dozele recomandate de Onbrez Breezhaler şi la pacienţii cărora li s-a administrat placebo sau tratament cu tiotropium, s-a demonstrat că nu există nicio diferenţă semnificativă clinic în ceea ce priveşte apariţia evenimentelor aritmice monitorizate în decurs de 24 de ore, comparativ cu valoarea iniţială şi cu o valoare de până la 3 ori valoarea iniţială.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Programul de dezvoltare clinică a inclus un studiu cu durata de 12 săptămâni, două studii cu durata de şase luni (dintre care unul a fost prelungit până la un an, pentru evaluarea siguranţei şi tolerabilităţii)

şi un studiu controlat randomizat, cu durata de un an, efectuate la pacienţi cu diagnostic clinic BPOC.

Aceste studii au inclus măsurători ale funcţiei pulmonare şi rezultate privind starea de sănătate, cum sunt dispnee, exacerbări ale bolii şi calitatea vieţii prin perspectiva stării de sănătate.

Funcţia pulmonară

Onbrez Breezhaler administrat o dată pe zi, la doze de 150 micrograme şi 300 micrograme, a demonstrat ameliorări semnificative clinic ale funcţiei pulmonare. Din punct de vedere al criteriului final principal de evaluare (FEV1 minim 24 ore), după 12 săptămâni, administrarea dozei de

150 micrograme a avut ca rezultat o creştere de 130-180 ml comparativ cu placebo (p<0,001) şi o creştere de 60 ml comparativ cu administrarea de salmeterol 50 micrograme de două ori pe zi (p<0,001). Administrarea dozei de 300 micrograme a avut ca rezultat o creştere cu 170-180 ml comparativ cu placebo (p<0,001) şi o creştere de 100 ml comparativ cu administrarea de formoterol 12 micrograme de două ori pe zi (p<0,001). Administrarea ambelor doze a avut ca rezultat o creştere de 40-50 ml comparativ cu administrarea deschisă de tiotropium 18 micrograme o dată pe zi

(150 micrograme, p=0,004; 300 micrograme, p=0,01). Efectul bronhodilatator pe parcursul a 24 de ore al Onbrez Breezhaler a fost menţinut de la administrarea primei doze pe întreaga perioadă de tratament cu durata de un an, fără a exista dovezi ale pierderii eficacităţii (tahifilaxie).

Beneficii simptomatice

Ambele doze demonstrează îmbunătăţiri semnificative statistic ale ameliorărilor simptomelor, comparativ cu placebo, în ceea ce priveşte dispneea şi starea de sănătate (conform evaluării prin

Chestionarul Respirator privind Indicele Temporar al Dispneei [ITD] şi St. George [SGRQ]). Dimensiunea răspunsului a fost, în general, mai mare decât cea observată la comparatorii activi (Tabelul 2). În plus, pacienţii trataţi cu Onbrez Breezhaler au necesitat semnificativ mai puţină medicaţie de urgenţă, au avut mai multe zile fără a necesita medicaţie de urgenţă comparativ cu placebo şi un procentaj semnificativ mai mare de zile fără simptome diurne.

Analiza eficacităţii generale privind tratamentul cu durata de 6 luni a demonstrat că rata exacerbărilor BPOC a fost semnificativ statistic mai mică comparativ cu rata exacerbărilor în cazul administrării placebo. Comparaţia dintre tratament şi placebo a arătat un raport de 0,68 (IÎ 95% [0,47, 0,98]; valoare p 0,036) şi 0,74 (IÎ 95% [0,56, 0,96]; valoare p 0,026) pentru doza de 150 micrograme, respectiv 300 micrograme.

Pentru persoanele de origine africană este disponibilă o experienţă limitată privind tratamentul.

Tabelul 2 Ameliorarea simptomelor după 6 luni de tratament

Doza terapeutică

Indacaterol

Indacaterol

Tiotropium

Salmeterol

Formoterol

Placebo

(micrograme)

 

 

 

o dată pe zi

o dată pe zi

o dată pe zi

de două ori

de două ori

 

 

 

 

 

 

 

pe zi

pe zi

 

 

Procentul de

57 a

 

 

 

54 a

 

 

45 a

pacienţi care au

62 b

71 b

57 b

 

 

 

47 b

atins DMSC ITD

 

59 c

 

 

54 c

41 c

Procentul de

53 a

 

 

 

49 a

 

 

38 a

pacienţi care au

58 b

53 b

47 b

 

 

 

46 b

atins DMSC

 

c

 

 

c

c

SGRQ

 

 

 

 

 

 

Reducerea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

numărului de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pulverizări/zi de

1,3 a

 

 

 

1,2 a

 

 

0,3 a

medicaţie de

1,5 b

1,6 b

1,0 b

 

n/e

0,4 b

urgenţă

 

 

 

 

 

 

 

 

 

comparativ cu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valoarea iniţială

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Procentul de zile,

60 a

 

 

 

55 a

 

 

42 a

fără medicaţie de

57 b

58 b

46 b

 

n/e

42 b

urgenţă

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Protocolul studiului cu a: indacaterol 150 micrograme, salmeterol şi placebo; b: indacaterol 150 şi 300 micrograme, tiotropium şi placebo; c: indacaterol 300 micrograme, formoterol şi placebo

DMSC = diferenţă minimă semnificativă clinic (modificare a ITD ≥1 punct, modificare SGRQ ≥4 puncte)

n/e= neevaluat la şase luni

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Onbrez Breezhaler la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Indacaterolul este o moleculă chirală cu configuraţie R.

Datele de farmacocinetică au fost obţinute dintr-un număr de studii clinice efectuate la voluntari sănătoşi şi pacienţi cu BPOC.

Absorbţie

Timpul mediu până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime ale indacaterolului a fost de aproximativ 15 minute după inhalarea de doze unice sau de doze repetate. Expunerea sistemică la indacaterol a crescut proporţional cu creşterea dozei (150 micrograme până la 600 micrograme) şi proporţional cu doza. Biodisponibilitatea absolută a indacaterolului după inhalarea unei doze a fost în medie de 43% până la 45%. Expunerea sistemică rezultă dintr-o absorbţie combinată pulmonară şi gastro-intestinală; aproximativ 75% din expunerea sistemică a rezultat din absorbţia pulmonară şi aproximativ 25% din absorbţie intestinală.

Concentraţiile plasmatice ale indacaterolului au crescut odată cu administrarea repetată a unei doze pe zi. Starea de echilibru a fost atinsă în decurs de 12 până la 14 de zile. Rata medie de acumulare a indacaterolului, şi anume ASC într-un interval de dozaj de 24 ore, în ziua 14 comparativ cu ziua 1, s-a situat între 2,9 până la 3,5 pentru dozele cuprinse între 150 micrograme şi 600 micrograme, administrate inhalator o dată pe zi.

Distribuţie

După administrarea în perfuzie intravenoasă, volumul de distribuţie a indacaterolului, în timpul fazei de eliminare terminală, a fost de 2557 litri, indicând o distribuţie extensivă. In vitro, legarea de proteinele umane serice şi plasmatice a fost de 94,1-95,3% respectiv, 95,1-96,2%.

Metabolizare

După administrarea orală de indicaterol marcat radioactiv într-un studiu ADME la om (absorbţie, distribuţie, metabolizare, eliminare), indacaterolul nemodificat a fost principala componentă prezentă în plasmă, reprezentând aproximativ o treime din valoarea totală a ASC a medicamentului , într-un interval de 24 de ore. Principalul metabolit plasmatic a fost un derivat hidroxilat. Alţi metaboliţi principali au fost derivaţii O-glucuronoconjugaţi fenolici ai indacaterolului şi indacaterol hidroxilat. Alţi metaboliţi identificaţi au fost un diastereomer al derivatului hidroxilat, un N-glucuronoconjugat al indacaterolului şi derivaţi C- şi N-dealchilaţi.

Investigaţiile in vitro au indicat faptul că UGT1A1 este singura izoformă UGT care a metabolizat indacaterolul în derivatul O-glucuronoconjugat fenolic. Au fost găsit metaboliţii oxidativi în incubaţii cu izoenzimele CYP1A1, CYP2D6 şi CYP3A4 recombinante. Se conchide că CYP3A4 este izoenzima responsabilă predominant de hidroxilarea indacaterolului. De asemenea, investigaţiile in vitro au indicat că indacaterolul este un substrat cu afinitate mică pentru pompa de eflux a gp-P.

Eliminare

În studiile clinice care au inclus recoltarea urinei, cantitatea de indacaterol excretată nemodificată prin urină a fost, în general, mai mică de 2% din doză. Clearance-ul renal al indacaterolului a fost, în medie, între 0,46 şi 1,20 litri/oră. Comparativ cu clearance-ul plasmatic al indacaterolului de

23,3 litri/oră, este evident că clearance-ul renal are un rol minor (aproximativ 2 până la 5% din clearance-ul sistemic) în eliminarea indacaterolului disponibil sistemic.

Într-un studiu ADME la om în care indacaterolul a fost administrat oral, excreţia prin materiile fecale a prevalat asupra excreţiei urinare. Indacaterolul a fost excretat prin materiile fecale, în primul rând ca substanţă parentală nemodificată (54% din doză) şi, într-o măsură mai mică, sub formă de metaboliţi hidroxilaţi ai indacaterolului (23% din doză). Balanţa masei a fost completă la ≥90% din doza recuperată din excreţie.

Concentraţiile plasmatice ale indacaterolului au scăzut multifazic, cu un timp de înjumătăţire plasmatică terminal mediu variind între 45,5 până la 126 ore. Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică, calculat din acumularea indacaterolului după administrarea de doze repetate, a variat între

40 şi 52 ore, ceea ce este conform cu timpul observat de aproximativ 12-14 zile până la atingerea stării de echilibru.

Grupe speciale de pacienţi

O analiză farmacocinetică populaţională a arătat că nu există niciun efect relevant clinic legat de vârstă (adulţi cu vârsta până la 88 de ani), sex, greutate (32-168 kg) sau rasă asupra farmacocineticii indacaterolului. Aceasta nu a sugerat nicio diferenţă între subgrupele etnice ale acestei populaţii.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată nu au prezentat modificări relevante ale Cmax sau ASC ale indacaterolului şi nici legarea proteinelor nu a diferit între pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi subiecţii sănătoşi. Nu au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.

Datorită contribuţiei foarte mici a eliminării urinare din volumul total excretat de organism, nu a fost efectuat un studiu la pacienţi cu insuficienţă renală.

5.3Date preclinice de siguranţă

La câini, efectele asupra sistemului cardiovascular atribuite proprietăţilor beta2-agoniste ale indacaterolului au inclus tahicardie, aritmii şi leziuni miocardice. La rozătoare, s-a observat iritabilitate uşoară a cavităţii nazale şi a laringelui. Toate aceste observaţii au fost înregistrate la expuneri semnificativ mai mari decât cele anticipate la om.

Deşi indacaterolul nu a afectat capacitatea generală de reproducere în cadrul unui studiu privind fertilitatea la şobolani, s-a observat o scădere a numărului de descendente F1 gestante în studiul efectuat la şobolani în faza de peridezvoltare şi postdezvoltare, la o expunere de 14 ori mai mare decât la oamenii trataţi cu Onbrez Breezhaler. Indacaterolul nu a fost embriotoxic sau teratogen la şobolani sau iepuri.

Studiile de genotoxicitate nu au arătat potenţial mutagen sau clastogen. Carcinogenitatea a fost evaluată într-un studiu la şobolani, cu durata de doi ani, şi un studiu transgenic la şoarece, cu durata de şase luni. Creşterea incidenţelor de leiomiom ovarian benign şi hiperplazie focală a muşchiului neted ovarian la şobolani au fost conforme cu datele similare raportate pentru alţi agonişti beta2- adrenergici. Nu au fost observate dovezi de carcinogenitate la şoareci. În aceste studii, expunerile sistemice (ASC) la şobolani şi şoareci, la doze la care nu s-au observat reacţii adverse, au fost de cel puţin 7 respectiv, 49 de ori mai mari decât la om la administrarea Onbrez Breezhaler o dată pe zi, în doză de 300 micrograme.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Lactoză monohidrat

Capsula

Gelatină

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A se păstra întotdeauna în blister, pentru a fi protejat de umiditate şi trebuie scos numai imediat înainte de utilizare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Onbrez Breezhaler este un dispozitiv de inhalare care eliberează o doză unică. Corpul şi capacul inhalatorului sunt confecţionate din acrilonitril-butadien-stiren, butoanele sunt confecţionate din metacrilat de metil acrilonitril-butadien-stiren. Acele şi arcurile sunt din oţel inoxidabil.

Blister din PA-Al-PVC/Al, a câte 10 capsule.

Cutie cu 10 capsule şi un inhalator Onbrez Breezhaler.

Cutie cu 30 capsule şi un inhalator Onbrez Breezhaler.

Ambalaj multiplu cu 2 cutii (fiecare conţinând 30 capsule şi 1 inhalator).

Ambalaj multiplu cu 3 cutii (fiecare conţinând 30 capsule şi 1 inhalator).

Ambalaj multiplu cu 30 cutii (fiecare conţinând 10 capsule şi 1 inhalator).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fiecare inhalator trebuie aruncat după 30 de zile de utilizare.

Instrucţiuni de manipulare şi utilizare

Se trage capacul în sus.

Se deschide inhalatorul:

Se ţine ferm baza inhalatorului şi se înclină piesa bucală. Astfel se deschide inhalatorul.

Pregătirea capsulei:

Imediat înainte de utilizare, cu mâinile uscate, se scoate o capsulă din blister.

Introducerea capsulei:

Se poziţionează capsula în locul special conceput.

Nu se pune niciodată capsula direct în piesa bucală.

Închiderea inhalatorului:

Se închide inhalatorul până se aude un „clic”.

Străpungerea capsulei:

Se ţine inhalatorul drept, cu piesa bucală în sus.

Se străpunge capsula apăsând ferm, simultan, ambele butoane laterale. A se proceda astfel o singură dată.

Trebuie să se audă un „clic” la străpungerea capsulei.

Se eliberează complet butoanele laterale.

Expiraţie:

Înainte de a introduce piesa bucală în gură, pacientul trebuie să expire complet.

Pacientul nu trebuie să expire în piesa bucală.

Pacientul trebuie să inspire medicamentul.

Pentru a inspira adânc medicamentul în căile respiratorii:

Se ţine inhalatorul ca în ilustraţie. Butoanele laterale trebuie poziţionate în stânga şi în dreapta. Nu trebuie apăsate butoanele laterale.

Se poziţionează inhalatorul la nivelul cavităţii bucale, cu buzele strânse în jurul piesei bucale.

Se inspiră rapid, dar constant, şi cât mai adânc posibil.

Notă:

Pe măsură ce pacientul inspiră prin inhalator, capsula se învârte în locul special conceput, putându-se auzi un zgomot de mişcare în interior. Pacientul va simţi o aromă dulce, pe măsură ce medicamentul pătrunde în plămâni.

Informaţii suplimentare

Ocazional, bucăţi mici din capsulă pot trece de filtru şi pot pătrunde în gură. Dacă se întâmplă acest lucru, pacientul poate simţi aceste bucăţele pe limbă. Înghiţirea sau inhalarea acestor bucăţele nu este nocivă. Capsula se va rupe în bucăţele dacă este străpunsă accidental mai mult de o dată (pasul 6).

Dacă nu se aude zgomotul de mişcare în interior:

Este posibil să se fi blocat capsula în locul său special conceput. Dacă se întâmplă acest lucru:

Se deschide inhalatorul şi se eliberează cu atenţie capsula, lovind baza inhalatorului. Nu trebuie apăsate butoanele laterale.

A se inhala din nou medicamentul, repetând paşii 8 şi 9.

Pacientul trebuie să îşi ţină respiraţia:

După inhalarea medicamentului:

Pacientul trebuie să îşi ţină respiraţia cel puţin 5-10 secunde sau cât poate de mult, scoţând inhalatorul din gură.

Pacientul va expira aerul din plămâni.Se deschide inhalatorul pentru a vedea

dacă a mai rămas pulbere în capsulă.

Dacă a mai rămas pulbere în capsulă:

Se închide inhalatorul.

Se repetă paşii 8, 9, 10 şi 11.

Majoritatea persoanelor pot goli capsula din una sau două inhalări.

Informaţii suplimentare

Ocazional, unele persoane pot tuşi imediat după inhalarea medicamentului. Dacă se întâmplă acest lucru, pacientul nu trebuie să se îngrijoreze. Atât timp cât capsula este goală, pacientul a utilizat o cantitate suficientă de medicament.

După terminarea administrării medicamentului:

Se deschide din nou piesa bucală şi se scoate capsula goală, lovind-o uşor până iese din locul ei. Se aruncă capsula goală la coşul de gunoi.

Se închide inhalatorul şi se pune capacul la loc.

A nu se lăsa capsulele în inhalatorul Onbrez

Breezhaler.

Marcarea calendarului administrării dozelor zilnice:

În interiorul cutiei, există un calendar al dozelor zilnice. Pacientul va bifa căsuţa corespunzătoare zilei respective, dacă acest lucru îl ajută să îşi amintească când trebuie să utilizeze doza următoare.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/09/593/001-005

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 30 noiembrie 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 2 decembrie 2014

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Onbrez Breezhaler 300 micrograme capsule cu pulbere de inhalat

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine maleat de indacaterol, echivalent cu indacaterol 300 micrograme.

Doza de maleat de indacaterol eliberată prin piesa bucală a inhalatorului este echivalentă cu indacaterol 240 micrograme.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă conţine lactoză 24,6 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă cu pulbere de inhalat

Capsule transparente (incolore), conţinând pulbere de culoare albă, inscripţionate cu albastru cu „IDL 300” deasupra unei linii albastre şi cu logo-ul companiei producătoare ()sub linia albastră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Onbrez Breezhaler este indicat pentru tratamentul bronhodilatator de întreţinere al obstrucţiei căilor respiratorii la pacienţi adulţi cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată reprezintă inhalarea conţinutului unei capsule de 150 micrograme, o dată pe zi, utilizând inhalatorul Onbrez Breezhaler. Doza trebuie crescută numai la recomandarea medicului.

Inhalarea conţinutului unei capsule de 300 micrograme, o dată pe zi, utilizând inhalatorul Onbrez Breezhaler, s-a dovedit a asigura beneficii clinice suplimentare în tulburările respiratorii, în special la pacienţii cu BPOC severă. Doza maximă recomandată este de 300 micrograme, o dată pe zi.

Onbrez Breezhaler trebuie administrat zilnic, la aceeaşi oră.

Dacă se omite o doză, doza următoare trebuie luată la ora obişnuită în ziua următoare.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Concentraţia plasmatică maximă şi expunerea sistemică generală cresc odată cu vârsta, dar nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date privind utilizarea Onbrez Breezhaler la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.

Copii şi adolescenţi

Onbrez Breezhaler nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani).

Mod de administrare

Numai pentru administrare inhalatorie. Capsulele Onbrez Breezhaler nu trebuie înghiţite.

Capsulele trebuie scoase din blister imediat înainte de utilizare.

Capsulele trebuie administrate utilizând doar inhalatorul Onbrez Breezhaler (vezi pct. 6.6). Trebuie utilizat inhalatorul Onbrez Breezhaler furnizat cu fiecare nouă prescripţie medicală.

Pacienţii trebuie instruiţi cu privire la modul corect de administrare a medicamentului. Pacienţii care nu prezintă o îmbunătăţire a respiraţiei trebuie întrebaţi dacă nu înghit medicamentul în loc să-l inhaleze.

Pentru instrucţiuni privind utilizarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Astm bronşic

Onbrez Breezhaler este un agonist beta2-adrenergic cu durată lungă de acţiune, care este indicat numai pentru BPOC şi nu trebuie utilizat la pacienţii cu astm bronşic, din cauza lipsei datelor pe termen lung la aceşti pacienţi.

Agoniştii beta2-adrenergici cu durată lungă de acţiune pot creşte riscul apariţiei evenimentelor adverse grave asociate cu astmul bronşic, inclusiv decese cauzate de astmul bronşic, când sunt utilizaţi in tratamentul astmului bronşic.

Hipersensibilitate

Au fost raportate reacţii imediate de hipersensibilitate după administrarea Onbrez Breezhaler. Dacă apar semne care sugerează reacţii alergice (mai ales, dificultăţi la respiraţie sau înghiţire, umflare a limbii, buzelor şi feţei, urticarie, erupţii cutanate tranzitorii), administrarea Onbrez Breezhaler trebuie întreruptă imediat şi trebuie instituit tratament alternativ.

Bronhospasm paradoxal

Similar altor tratamente inhalatorii, administrarea Onbrez Breezhaler poate determina bronhospasm paradoxal, care poate pune viaţa în pericol. Dacă apare bronhospasm paradoxal, terapia cu Onbrez Breezhaler trebuie întreruptă imediat şi înlocuită cu un tratament alternativ.

Agravare a bolii

Onbrez Breezhaler nu este indicat pentru tratamentul episoadelor acute de bronhospasm, şi anume ca tratament de urgenţă. În cazul agravării BPOC în timpul tratamentului cu Onbrez Breezhaler, trebuie efectuată reevaluarea pacientului şi a schemei de tratament a BPOC. Nu se recomandată creşterea dozei zilnice de Onbrez Breezhaler peste doza maximă recomandată de 300 micrograme.

Efecte sistemice

De regulă, deşi după administrarea Onbrez Breezhaler în dozele recomandate nu se observă efecte relevante clinic asupra sistemului cardiovascular, cum s-a constatat în cazul altor agonişti beta2- adrenergici, indacaterol trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (boală arterială coronariană, infarct miocardic acut, aritmii cardiace, hipertensiune arterială), la pacienţii cu tulburări convulsivante sau tireotoxicoză şi la pacienţii care răspund în mod neobişnuit la tratamentul cu agonişti beta2-adrenergici.

Efecte cardiovasculare

Similar altor agonişti beta2-adrenergici, la unii pacienţi, indacaterolul poate avea un efect cardiovascular semnificativ clinic, evaluat prin creşterea alurii ventriculare, tensiunii arteriale şi/sau agravarea simptomelor. Dacă apar astfel de efecte, tratamentul trebuie întrerupt. În plus, s-a raportat că agoniştii beta-adrenergici produc modificări ale electrocardiogramei (ECG), cum sunt aplatizarea undei T, prelungirea intervalului QT şi subdenivelarea segmentului ST, deşi semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută. Prin urmare, agoniştii beta2-adrenergici cu durată lungă de acţiune, cum este Onbrez Breezhaler, trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu prelungire a intervalului QT cunoscută sau suspicionată sau la pacienţii trataţi cu medicamente care influenţează intervalul QT.

Efectele relevante clinic ale prelungirii intervalului QTc nu au fost observate în studiile clinice cu Onbrez Breezhaler, la dozele terapeutice recomandate (vezi pct. 5.1).

Hipokaliemie

Agoniştii beta2-adrenergici pot determina hipokaliemie semnificativă la unii pacienţi, care poate determina reacţii adverse cardiovasculare. De regulă, scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului este tranzitorie şi nu necesită administrarea de săruri de potasiu. La pacienţii cu BPOC severă, hipokaliemia poate fi potenţată de hipoxie şi de tratamentul concomitent (vezi pct. 4.5), care pot creşte susceptibilitatea la aritmii cardiace.

Hiperglicemie

Inhalarea de doze mari de agonişti beta2-adrenergici poate determina creşterea glicemiei. După începerea tratamentului cu Onbrez Breezhaler, glicemia trebuie monitorizată mai atent la pacienţii cu diabet zaharat.

În timpul studiilor clinice, modificările semnificative clinic ale glicemiei au fost, în general, mai frecvente cu 1-2% la administrarea Onbrez Breezhaler în dozele recomandate, comparativ cu administrarea de placebo. Onbrez Breezhaler nu a fost studiat la pacienţii cu diabet zaharat care nu era bine controlat terapeutic.

Excipienţi

Capsulele conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Medicamente simpatomimetice

Administrarea concomitentă a altor medicamente simpatomimetice (în monoterapie sau ca parte a unei terapii asociate) poate potenţa reacţiile adverse la Onbrez Breezhaler.

Onbrez Breezhaler nu trebuie utilizat concomitent cu alţi agonişti beta2-adrenergici cu durată lungă de acţiune sau cu medicamente care conţin agonişti beta2-adrenergici cu durată lungă de acţiune.

Tratament hipokaliemiant

Administrarea concomitentă a tratamentului hipokaliemiant cu derivaţi de metilxantină, corticosteroizi sau diuretice care nu economisesc potasiu poate potenţa posibilul efect hipokaliemiant al agoniştilor beta2-adrenergici şi, ca urmare, aceste medicamente trebuie utilizate cu precauţie (vezi pct. 4.4).

Blocante beta-adrenergice

Atunci când sunt administrate concomitent, blocantele beta-adrenergice şi agoniştii beta2-adrenergici îşi pot reduce sau antagoniza reciproc efectul. Ca urmare, indacaterolul nu trebuie administrat în asociere cu blocante beta-adrenergice (incluzând picături oftalmice), decât dacă este absolut necesar. Dacă este necesar, trebuie preferate blocantele beta-adrenergice cardioselective, deşi acestea trebuie administrate cu precauţie.

Interacţiuni metabolice şi pe bază de transportator

Inhibarea factorilor-cheie care contribuie la clearance-ul indacaterolului, CYP3A4 şi glicoproteina P

(gp-P), creşte expunerea sistemică la indacaterol până la de două ori. Amploarea creşterilor expunerii determinată de interacţiuni nu ridică probleme legate de siguranţă, dată fiind experienţa privind siguranţa tratamentului cu Onbrez Breezhaler în studii clinice cu durată de până la un an, cu administrarea de doze de până la de două ori mai mari decât doza terapeutică maximă recomandată.

Nu s-a demonstrat că indacaterolul determină interacţiuni în cazul tratamentelor concomitente. Studiile in vitro au arătat că indacaterolul are un potenţial neglijabil de a determina interacţiuni metabolice cu medicamente, la nivelurile de expunere sistemică atinse în practica clinică.

4.6 Fertilitarea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind utilizarea indacaterolului la gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice nocive directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere la expuneri clinic relevante (vezi pct. 5.3). Similar altor agonişti beta2-adrenergici, indacaterolul poate inhiba travaliul, din cauza efectului relaxant asupra muşchiului neted uterin. Onbrez Breezhaler trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiile aşteptate depăşesc riscurile potenţiale.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă indacaterolul/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Datele farmacocinetice/toxicologice la animale au evidenţiat excreţia indacaterolului/metaboliţilor acestuia

în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a nu iniţia tratamentul cu Onbrez Breezhaler având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

S-a observat o rată redusă a fertilităţii la şobolani. Totuşi, se consideră improbabil faptul că indacaterolul va influenţa funcţia de reproducere sau fertilitatea la om, după inhalarea dozei maxime recomandate (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Onbrez Breezhaler nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la administrarea dozelor recomandate au fost nazofaringită (14,3%), infecţie a căilor respiratorii superioare (14,2%), tuse (8,2%), cefalee (3,7%) şi spasme musculare (3,5%). Acestea au fost, în marea lor majoritate, uşoare până la moderate şi au devenit mai puţin frecvente dacă tratamentul a fost continuat.

La dozele recomandate, profilul reacţiilor adverse la administrarea Onbrez Breezhaler la pacienţii cu BPOC evidenţiază efecte sistemice nesemnificative clinic ale stimulării beta2-adrenergice. Modificările medii ale frecvenţei cardiace au fost de mai puţin de o bătaie pe minut; tahicardia nu a fost frecventă, fiind raportată cu o frecvenţă similară cu cea observată în cazul administrării de placebo. Comparativ cu placebo, nu au fost detectabile prelungiri relevante ale QTcF. Incidenţa intervalelor notabile QTcF [şi anume >450 ms (bărbaţi) şi >470 ms (femei)] şi raportările privind hipokaliemia au fost similare cu cele pentru placebo. Media modificărilor maxime ale glicemiei a fost similară la Onbrez Breezhaler şi placebo.

Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel

Faza III a programului de dezvoltare clinică cu Onbrez Breezhaler a inclus pacienţi cu un diagnostic clinic de BPOC moderată până la severă. 4764 pacienţi au fost expuşi la indacaterol pe o perioadă de până la un an, la doze de până la de două ori doza maximă recomandată. Dintre aceşti pacienţi, 2611 erau trataţi cu 150 micrograme o dată pe zi şi 1157 erau trataţi cu 300 micrograme o dată pe zi. Aproximativ 41% dintre pacienţi aveau BPOC severă. Vârsta medie a pacienţilor a fost de 64 ani, cu 48% dintre pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste, iar majoritatea pacienţilor (80%) au fost albi.

Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse, în conformitate cu baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, din baza de date de siguranţă privind BPOC. În cadrul fiecărei grupe de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei, conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1 Reacţii adverse

Reacţii adverse

Frecvenţă

 

 

Infecţii şi infestări

 

Rinofaringită

Foarte frecvente

Infecţii ale căilor respiratorii superioare

Foarte frecvente

Sinuzită

Frecvente

Tulburări ale sistemului imunitar

 

Hipersensibilitate1

Mai puţin frecvente

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

Diabet zaharat şi hiperglicemie

Frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

 

Cefalee

Frecvente

Ameţeli

Frecvente

Parestezii

Mai puţin frecvente

Tulburări cardiace

 

Cardiopatie ischemică

Frecvente

Palpitaţii

Frecvente

Fibrilaţie atrială

Mai puţin frecvente

Tahicardie

Mai puţin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

Tuse

Frecvente

Durere faringo-laringeală, inclusiv iritaţie la nivelul gâtului

Frecvente

Rinoree

Frecvente

Bronhospasm paradoxal

Mai puţin frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

Prurit/erupţii cutanate tranzitorii

Frecvente

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

Spasm muscular

Frecvente

Durere musculoscheletică

Frecvente

Mialgie

Mai puţin frecvente

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

Durere toracică

Frecvente

Edem periferic

Frecvente

1 Au fost primite raportări privind reacţii de hipersensibilitate, provenite din experienţa de punere pe piaţă post-aprobare, asociate cu utilizarea Onbrez Breezhaler. Acestea au fost raportate în mod voluntar de o populaţie de dimensiuni incerte, prin urmare, nu sunt posibile o estimare precisă a frecvenţei lor sau stabilirea unei relaţii cauzale cu expunerea la medicament. Prin urmare, frecvenţa a fost calculată pe baza experienţei din cadrul studiului clinic.

În cazul administrării o dată pe zi a unei doze de 600 micrograme, profilul de siguranţă al Onbrez

Breezhaler a fost, în general, similar cu cel raportat la dozele recomandate. O reacţie adversă raportată suplimentar a fost tremor (frecvente).

Descrierea reacţiilor adverse selective

În studiile clinice Faza III, personalul medical a observat în timpul vizitelor clinice că, în medie, 17-20% dintre pacienţi au prezentat tuse sporadică, apărută de regulă în decurs de 15 secunde după inhalare, cu o durată tipică de 5 secunde (aproximativ 10 secunde la fumători). Aceasta s-a observat cu o frecvenţă mai mare la femei decât la bărbaţi, şi la fumători decât la foşti fumători. În general, la administrarea dozelor recomandate, această tuse post-inhalare nu a dus la retragerea niciunui pacient din studii (tusea este un simptom al BPOC şi numai 8,2% dintre pacienţi au raportat tusea ca reacţie adversă). Nu există dovezi că tusea post-inhalare este asociată cu bronhospasm, exacerbări, agravare a bolii sau pierdere a eficacităţii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

La pacienţii cu BPOC, administrarea dozelor unice de 10 ori mai mari decât doza terapeutică maximă recomandată a fost asociată cu o creştere moderată a alurii ventriculare, a tensiunii arteriale sistolice şi a intervalului QTc.

Este posibil ca supradozajul cu indacaterol să determine accentuarea efectelor tipice ale stimulantelor beta2-adrenergice, şi anume tahicardie, tremor, palpitaţii, cefalee, greaţă, vărsături, somnolenţă, aritmii ventriculare, acidoză metabolică, hipokaliemie şi hiperglicemie.

Se recomandă tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. În cazurile grave, pacienţii trebuie spitalizaţi. Poate fi avută în vedere utilizarea beta-blocantelor cardioselective, dar numai sub supravegherea unui medic şi cu maximă precauţie, deoarece utilizarea blocantelor beta-adrenergice poate determina bronhospasm.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru bolile obstructive ale căilor respiratorii, agonişti selectivi ai beta-2-adrenoreceptorilor, codul ATC: R03AC18

Mecanism de acţiune

Efectele farmacologice ale agoniştilor receptorilor beta2-adrenergici pot fi, cel puţin parţial, atribuite stimulării adenilciclazei intracelulare, enzima care catalizează conversia adenozintrifosfatului (ATP) în 3’, 5’-adenozinmonofosfat ciclic (monofosfat ciclic). Creşterea concentraţiei AMP-ului ciclic duce la relaxarea muşchiului neted bronşic. Studiile in vitro au arătat că indacaterolul, un agonist beta2- adrenergic cu acţiune de lungă durată, are o activitate agonistă de peste 24 de ori mai mare pentru receptorii beta2 comparativ cu receptorii beta1 şi o activitate agonistă de 20 de ori mai mare pentru receptorii beta3.

Atunci când este administrat inhalator, indacaterolul acţionează local la nivelul plămânului ca bronhodilatator. Indacaterolul este un agonist parţial al receptorului uman beta2-adrenergic, cu potenţă nanomolară. În izolatele bronşice umane, indacaterolul are un debut de acţiune rapid şi o durată lungă de acţiune.

Deşi receptorii beta2 sunt receptori adrenergici predominanţi la nivelul muşchiului neted bronşic, iar receptorii beta1 sunt receptori predominanţi la nivelul inimii, există şi receptori beta2-adrenergici la nivelul inimii care cuprind 10-50% din totalul receptorilor adrenergici. Funcţia precisă a receptorilor beta2-adrenergici cardiaci nu este cunoscută, dar prezenţa lor creşte posibilitatea efectelor cardiace, chiar şi cele determinate de agoniştii beta2-adrenergici cu selectivitate înaltă.

Efecte farmacodinamice

În cadrul unui număr de studii clinice de farmacodinamie şi eficacitate, Onbrez Breezhaler administrat o dată pe zi în doze de 150 şi 300 micrograme a determinat, în mod constant, ameliorări semnificative clinic ale funcţiei pulmonare (conform măsurătorilor volumului expirator forţat pe secundă, FEV1)

într-un interval de 24 ore. Medicamentul a acţionat rapid, în 5 minute de la inhalare, cu o creştere a

FEV1 raportată la valoarea iniţială de 110-160 ml, comparativ cu efectul agonistului beta2 cu acţiune rapidă - salbutamol 200 micrograme şi semnificativ statistic mai rapid comparativ cu salmeterol/fluticazonă 50/500 micrograme. Îmbunătăţirile medii maxime ale FEV1 raportate la valoarea iniţială au fost de 250-330 ml la starea de echilibru.

Efectul bronhodilatator nu a depins de ora administrării dozei, dimineaţa sau seara.

S-a demonstrat că Onbrez Breezhaler a redus hiperinflaţia plămânului, ducând la creşterea capacităţii inspiratorii în timpul efortului fizic şi în repaus, comparativ cu placebo.

Efecte asupra electrofiziologiei cardiace

Un studiu clinic dublu-orb, placebo şi controlat activ (cu moxifloxacină), cu durata de 2 săptămâni efectuat la 404 voluntari sănătoşi, a demonstrat prelungiri medii maxime (interval de încredere 90%) ale intervalului QTcF (exprimat în milisecunde) cu 2,66 (0,55, 4,77) 2,98 (1,02, 4,93) şi 3,34 (0,86, 5,82) după administrarea de doze repetate de 150 micrograme, 300 micrograme, respectiv

600 micrograme. Ca urmare, nu se ridică probleme privind potenţialul pro-aritmic aferent prelungirilor intervalului QT, la administrarea de doze terapeutice recomandate sau la administrarea dublului dozei maxime recomandate. Nu s-a evidenţiat o legătură concentraţie-delta QTc în intervalul dozelor evaluate.

Într-un studiu clinic de fază III cu durata de 26 săptămâni, dublu-orb, controlat placebo, efectuat la 605 pacienţi cu BPOC, pe perioada tratamentului de 26 săptămâni, la pacienţii trataţi cu dozele recomandate de Onbrez Breezhaler şi la pacienţii cărora li s-a administrat placebo sau tratament cu tiotropium, s-a demonstrat că nu există nicio diferenţă semnificativă clinic în ceea ce priveşte apariţia evenimentelor aritmice monitorizate în decurs de 24 de ore, comparativ cu valoarea iniţială şi cu o valoare de până la 3 ori valoarea iniţială.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Programul de dezvoltare clinică a inclus un studiu cu durata de 12 săptămâni, două studii cu durata de şase luni (dintre care unul a fost prelungit până la un an, pentru evaluarea siguranţei şi tolerabilităţii) şi un studiu controlat randomizat, cu durata de un an, efectuate la pacienţi cu diagnostic clinic BPOC. Aceste studii au inclus măsurători ale funcţiei pulmonare şi rezultate privind starea de sănătate, cum sunt dispnee, exacerbări ale bolii şi calitatea vieţii prin perspectiva stării de sănătate.

Funcţia pulmonară

Onbrez Breezhaler administrat o dată pe zi, la doze de 150 micrograme şi 300 micrograme, a demonstrat ameliorări semnificative clinic ale funcţiei pulmonare. Din punct de vedere al criteriului final principal de evaluare (FEV1 minim 24 ore), după 12 săptămâni, administrarea dozei de

150 micrograme a avut ca rezultat o creştere de 130-180 ml comparativ cu placebo (p<0,001) şi o creştere de 60 ml comparativ cu administrarea de salmeterol 50 micrograme de două ori pe zi (p<0,001). Administrarea dozei de 300 micrograme a avut ca rezultat o creştere cu 170-180 ml comparativ cu placebo (p<0,001) şi o creştere de 100 ml comparativ cu administrarea de formoterol 12 micrograme de două ori pe zi (p<0,001). Administrarea ambelor doze a avut ca rezultat o creştere de 40-50 ml comparativ cu administrarea deschisă de tiotropium 18 micrograme o dată pe zi

(150 micrograme, p=0,004; 300 micrograme, p=0,01). Efectul bronhodilatator pe parcursul a 24 de ore al Onbrez Breezhaler a fost menţinut de la administrarea primei doze pe întreaga perioadă de tratament cu durata de un an, fără a exista dovezi ale pierderii eficacităţii (tahifilaxie).

Beneficii simptomatice

Ambele doze demonstrează îmbunătăţiri semnificative statistic ale ameliorărilor simptomelor, comparativ cu placebo, în ceea ce priveşte dispneea şi starea de sănătate (conform evaluării prin Chestionarul Respirator privind Indicele Temporar al Dispneei [ITD] şi St. George [SGRQ]). Dimensiunea răspunsului a fost, în general, mai mare decât cea observată la comparatorii activi (Tabelul 2). În plus, pacienţii trataţi cu Onbrez Breezhaler au necesitat semnificativ mai puţină medicaţie de urgenţă, au avut mai multe zile fără a necesita medicaţie de urgenţă comparativ cu placebo şi un procentaj semnificativ mai mare de zile fără simptome diurne.

Analiza eficacităţii generale privind tratamentul cu durata de 6 luni a demonstrat că rata exacerbărilor BPOC a fost semnificativ statistic mai mică comparativ cu rata exacerbărilor în cazul administrării placebo. Comparaţia dintre tratament şi placebo a arătat un raport de 0,68 (IÎ 95% [0,47, 0,98]; valoare p 0,036) şi 0,74 (IÎ 95% [0,56, 0,96]; valoare p 0,026) pentru doza de 150 micrograme, respectiv 300 micrograme.

Pentru persoanele de origine africană este disponibilă o experienţă limitată privind tratamentul.

Tabelul 2 Ameliorarea simptomelor după 6 luni de tratament

Doza terapeutică

Indacaterol

Indacaterol

Tiotropium

Salmeterol

Formoterol

Placebo

(micrograme)

 

 

 

o dată pe zi

o dată pe zi

o dată pe zi

de două ori

de două ori

 

 

 

 

 

 

 

pe zi

pe zi

 

 

Procentul de

57 a

 

 

 

54 a

 

 

45 a

pacienţi care au

62 b

71 b

57 b

 

 

 

47 b

atins DMSC ITD

 

59 c

 

 

54 c

41 c

Procentul de

53 a

 

 

 

49 a

 

 

38 a

pacienţi care au

58 b

53 b

47 b

 

 

 

46 b

atins DMSC

 

c

 

 

c

c

SGRQ

 

 

 

 

 

 

Reducerea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

numărului de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pulverizări/zi de

1,3 a

 

 

 

1,2 a

 

 

0,3 a

medicaţie de

1,5 b

1,6 b

1,0 b

 

n/e

0,4 b

urgenţă

 

 

 

 

 

 

 

 

 

comparativ cu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valoarea iniţială

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Procentul de zile,

60 a

 

 

 

55 a

 

 

42 a

fără medicaţie de

57 b

58 b

46 b

 

n/e

42 b

urgenţă

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Protocolul studiului cu a: indacaterol 150 micrograme, salmeterol şi placebo; b: indacaterol 150 şi 300 micrograme, tiotropium şi placebo; c: indacaterol 300 micrograme, formoterol şi placebo

DMSC = diferenţă minimă semnificativă clinic (modificare a ITD ≥1 punct, modificare SGRQ

≥4 puncte)

n/e= neevaluat la şase luni

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Onbrez Breezhaler la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Indacaterolul este o moleculă chirală cu configuraţie R.

Datele de farmacocinetică au fost obţinute dintr-un număr de studii clinice efectuate la voluntari sănătoşi şi pacienţi cu BPOC.

Absorbţie

Timpul mediu până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime ale indacaterolului a fost de aproximativ 15 minute după inhalarea de doze unice sau de doze repetate. Expunerea sistemică la indacaterol a crescut proporţional cu creşterea dozei (150 micrograme până la 600 micrograme) şi proporţional cu doza. Biodisponibilitatea absolută a indacaterolului după inhalarea unei doze a fost în medie de 43% până la 45%. Expunerea sistemică rezultă dintr-o absorbţie combinată pulmonară şi gastro-intestinală; aproximativ 75% din expunerea sistemică a rezultat din absorbţia pulmonară şi aproximativ 25% din absorbţie intestinală.

Concentraţiile plasmatice ale indacaterolului au crescut odată cu administrarea repetată a unei doze pe zi. Starea de echilibru a fost atinsă în decurs de 12 până la 14 de zile. Rata medie de acumulare a indacaterolului, şi anume ASC într-un interval de dozaj de 24 ore, în ziua 14 comparativ cu ziua 1, s-a situat între 2,9 până la 3,5 pentru dozele cuprinse între 150 micrograme şi 600 micrograme, administrate inhalator o dată pe zi.

Distribuţie

După administrarea în perfuzie intravenoasă, volumul de distribuţie a indacaterolului, în timpul fazei de eliminare terminală, a fost de 2557 litri, indicând o distribuţie extensivă. In vitro, legarea de proteinele umane serice şi plasmatice a fost de 94,1-95,3% respectiv, 95,1-96,2%.

Metabolizare

După administrarea orală de indicaterol marcat radioactiv într-un studiu ADME la om (absorbţie, distribuţie, metabolizare, eliminare), indacaterolul nemodificat a fost principala componentă prezentă în plasmă, reprezentând aproximativ o treime din valoarea totală a ASC a medicamentului , într-un interval de 24 de ore. Principalul metabolit plasmatic a fost un derivat hidroxilat. Alţi metaboliţi principali au fost derivaţii O-glucuronoconjugaţi fenolici ai indacaterolului şi indacaterol hidroxilat. Alţi metaboliţi identificaţi au fost un diastereomer al derivatului hidroxilat, un N-glucuronoconjugat al indacaterolului şi derivaţi C- şi N-dealchilaţi.

Investigaţiile in vitro au indicat faptul că UGT1A1 este singura izoformă UGT care a metabolizat indacaterolul în derivatul O-glucuronoconjugat fenolic. Au fost găsit metaboliţii oxidativi în incubaţii cu izoenzimele CYP1A1, CYP2D6 şi CYP3A4 recombinante. Se conchide că CYP3A4 este izoenzima responsabilă predominant de hidroxilarea indacaterolului. De asemenea, investigaţiile in vitro au indicat că indacaterolul este un substrat cu afinitate mică pentru pompa de eflux a gp-P.

Eliminare

În studiile clinice care au inclus recoltarea urinei, cantitatea de indacaterol excretată nemodificată prin urină a fost, în general, mai mică de 2% din doză. Clearance-ul renal al indacaterolului a fost, în medie, între 0,46 şi 1,20 litri/oră. Comparativ cu clearance-ul plasmatic al indacaterolului de

23,3 litri/oră, este evident că clearance-ul renal are un rol minor (aproximativ 2 până la 5% din clearance-ul sistemic) în eliminarea indacaterolului disponibil sistemic.

Într-un studiu ADME la om în care indacaterolul a fost administrat oral, excreţia prin materiile fecale a prevalat asupra excreţiei urinare. Indacaterolul a fost excretat prin materiile fecale, în primul rând ca substanţă parentală nemodificată (54% din doză) şi, într-o măsură mai mică, sub formă de metaboliţi hidroxilaţi ai indacaterolului (23% din doză). Balanţa masei a fost completă la ≥90% din doza recuperată din excreţie.

Concentraţiile plasmatice ale indacaterolului au scăzut multifazic, cu un timp de înjumătăţire plasmatică terminal mediu variind între 45,5 până la 126 ore. Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică, calculat din acumularea indacaterolului după administrarea de doze repetate, a variat între

40 şi 52 ore, ceea ce este conform cu timpul observat de aproximativ 12-14 zile până la atingerea stării de echilibru.

Grupe speciale de pacienţi

O analiză farmacocinetică populaţională a arătat că nu există niciun efect relevant clinic legat de vârstă (adulţi cu vârsta până la 88 de ani), sex, greutate (32-168 kg) sau rasă asupra farmacocineticii indacaterolului. Aceasta nu a sugerat nicio diferenţă între subgrupele etnice ale acestei populaţii.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată nu au prezentat modificări relevante ale Cmax sau ASC ale indacaterolului şi nici legarea proteinelor nu a diferit între pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi subiecţii sănătoşi. Nu au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.

Datorită contribuţiei foarte mici a eliminării urinare din volumul total excretat de organism, nu a fost efectuat un studiu la pacienţi cu insuficienţă renală.

5.3 Date preclinice de siguranţă

La câini, efectele asupra sistemului cardiovascular atribuite proprietăţilor beta2-agoniste ale indacaterolului au inclus tahicardie, aritmii şi leziuni miocardice. La rozătoare, s-a observat iritabilitate uşoară a cavităţii nazale şi a laringelui. Toate aceste observaţii au fost înregistrate la expuneri semnificativ mai mari decât cele anticipate la om.

Deşi indacaterolul nu a afectat capacitatea generală de reproducere în cadrul unui studiu privind fertilitatea la şobolani, s-a observat o scădere a numărului de descendente F1 gestante în studiul efectuat la şobolani în faza de peridezvoltare şi postdezvoltare, la o expunere de 14 ori mai mare decât la oamenii trataţi cu Onbrez Breezhaler. Indacaterolul nu a fost embriotoxic sau teratogen la şobolani sau iepuri.

Studiile de genotoxicitate nu au arătat potenţial mutagen sau clastogen. Carcinogenitatea a fost evaluată într-un studiu la şobolani, cu durata de doi ani, şi un studiu transgenic la şoarece, cu durata de şase luni. Creşterea incidenţelor de leiomiom ovarian benign şi hiperplazie focală a muşchiului neted ovarian la şobolani au fost conforme cu datele similare raportate pentru alţi agonişti beta2- adrenergici. Nu au fost observate dovezi de carcinogenitate la şoareci. În aceste studii, expunerile sistemice (ASC) la şobolani şi şoareci, la doze la care nu s-au observat reacţii adverse, au fost de cel puţin 7 respectiv, 49 de ori mai mari decât la om la administrarea Onbrez Breezhaler o dată pe zi, în doză de 300 micrograme.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Lactoză monohidrat

Capsula

Gelatină

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A se păstra întotdeauna în blister, pentru a fi protejat de umiditate şi trebuie scos numai imediat

înainte de utilizare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Onbrez Breezhaler este un dispozitiv de inhalare care eliberează o doză unică. Corpul şi capacul inhalatorului sunt confecţionate din acrilonitril-butadien-stiren, butoanele sunt confecţionate din metacrilat de metil acrilonitril-butadien-stiren. Acele şi arcurile sunt din oţel inoxidabil.

Blister din PA-Al-PVC/Al, a câte 10 capsule.

Cutie cu 10 capsule şi un inhalator Onbrez Breezhaler.

Cutie cu 30 capsule şi un inhalator Onbrez Breezhaler.

Ambalaj multiplu cu 2 cutii (fiecare conţinând 30 capsule şi 1 inhalator).

Ambalaj multiplu cu 3 cutii (fiecare conţinând 30 capsule şi 1 inhalator).

Ambalaj multiplu cu 30 cutii (fiecare conţinând 10 capsule şi 1 inhalator).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fiecare inhalator trebuie aruncat după 30 de zile de utilizare.

Instrucţiuni de manipulare şi utilizare

Se trage capacul în sus.

Se deschide inhalatorul:

Se ţine ferm baza inhalatorului şi se înclină piesa bucală. Astfel se deschide inhalatorul.

Pregătirea capsulei:

Imediat înainte de utilizare, cu mâinile uscate, se scoate o capsulă din blister.

Introducerea capsulei:

Se poziţionează capsula în locul special conceput.

Nu se pune niciodată capsula direct în piesa bucală.

Închiderea inhalatorului:

Se închide inhalatorul până se aude un „clic”.

Străpungerea capsulei:

Se ţine inhalatorul drept, cu piesa bucală în sus.

Se străpunge capsula apăsând ferm, simultan, ambele butoane laterale. A se proceda astfel o singură dată.

Trebuie să se audă un „clic” la străpungerea capsulei.

Se eliberează complet butoanele laterale.

Expiraţie:

Înainte de a introduce piesa bucală în gură, pacientul trebuie să expire complet.

Pacientul nu trebuie să expire în piesa bucală.

Pacientul trebuie să inspire medicamentul.

Pentru a inspira adânc medicamentul în căile respiratorii:

Se ţine inhalatorul ca în ilustraţie. Butoanele laterale trebuie poziţionate în stânga şi în dreapta. Nu trebuie apăsate butoanele laterale.

Se poziţionează inhalatorul la nivelul cavităţii bucale, cu buzele strânse în jurul piesei bucale.

Se inspiră rapid, dar constant, şi cât mai adânc posibil.

Notă:

Pe măsură ce pacientul inspiră prin inhalator, capsula se învârte în locul special conceput, putându-se auzi un zgomot de mişcare în interior. Pacientul va simţi o aromă dulce, pe măsură ce medicamentul pătrunde în plămâni.

Informaţii suplimentare

Ocazional, bucăţi mici din capsulă pot trece de filtru şi vă pot pătrunde în gură. Dacă se întâmplă acest lucru, pacientul poate simţi aceste bucăţele pe limbă. Înghiţirea sau inhalarea acestor bucăţele nu este nocivă. Capsula se va rupe în bucăţele dacă este străpunsă accidental mai mult de o dată (pasul 6).

Dacă nu se aude zgomotul de mişcare în interior:

Este posibil să se fi blocat capsula în locul său special conceput. Dacă se întâmplă acest lucru:

Se deschide inhalatorul şi se eliberează cu atenţie capsula, lovind baza inhalatorului.

Nu trebuie apăsate butoanele laterale.

A se inhala din nou medicamentul, repetând paşii 8 şi 9.

Pacientul trebuie să îşi ţină respiraţia:

După inhalarea medicamentului:

Pacientul trebuie să îşi ţină respiraţia cel puţin 5-10 secunde sau cât poate de mult, scoţând inhalatorul din gură.

Pacientul va expira aerul din plămâni.Se deschide inhalatorul pentru a vedea

dacă a mai rămas pulbere în capsulă.

Dacă a mai rămas pulbere în capsulă:

Se închide inhalatorul.

Se repetă paşii 8, 9, 10 şi 11.

Majoritatea persoanelor pot goli capsula din una sau două inhalări.

Informaţii suplimentare

Ocazional, unele persoane pot tuşi imediat după inhalarea medicamentului. Dacă se întâmplă acest lucru, pacientul nu trebuie să se îngrijoreze. Atât timp cât capsula este goală, pacientul a utilizat o cantitate suficientă de medicament.

După terminarea administrării medicamentului:

Se deschide din nou piesa bucală şi se scoate capsula goală, lovind-o uşor până iese din locul ei. Se aruncă capsula goală la coşul de gunoi.

Se închide inhalatorul şi se pune capacul la loc.

A nu se lăsa capsulele în inhalatorul Onbrez

Breezhaler.

Marcarea calendarului administrării dozelor zilnice:

În interiorul cutiei, există un calendar al dozelor zilnice. Pacientul va bifa în căsuţa corespunzătoare zilei respective, dacă acest lucru îl ajută să îşi amintească când trebuie să utilizeze doza următoare.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/09/593/006-010

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 30 noiembrie 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 2 decembrie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate