Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Prolia (denosumab) – Rezumatul caracteristicilor produsului - M05BX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiProlia
Cod ATCM05BX04
Substanţădenosumab
ProducătorAmgen Europe B.V.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Prolia 60 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută conţine denosumab 60 mg în 1 ml de soluţie (60 mg/ml).

Denosumab este un anticorp monoclonal IgG2 uman produs pe o linie celulară de mamifere (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare ml de soluţie conţine 47 mg sorbitol (E420) (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă (injecţie).

Soluţie limpede, incoloră până la galben deschis.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Tratamentul osteoporozei la femeile în postmenopauză şi la bărbaţii cu risc crescut de fracturi. La femeile în postmenopauză Prolia reduce semnificativ riscul de fracturi vertebrale, non-vertebrale şi de şold.

Tratamentul pierderii de masă osoasă asociată cu ablaţia hormonală la bărbaţii cu cancer de prostată cu risc crescut de fracturi (vezi pct. 5.1). La bărbaţii cu cancer de prostată la care se realizează ablaţie hormonală, Prolia reduce semnificativ riscul de fracturi vertebrale.

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată de Prolia este de 60 mg administrată sub forma unei singure injecţii subcutanate, o dată la 6 luni la nivelul coapselor sau abdomenului sau a braţului.

Pacienţii trebuie să primească suplimente adecvate de calciu şi vitamina D (vezi pct. 4.4).

Pacienţilor trataţi cu Prolia trebuie să li se furnizeze prospectul şi cardul de reamintire al pacientului.

Durata totală optimă a tratamentului antiresorbtiv pentru osteoporoză (incluzând atât denosumabul cât și bifosfonații) nu a fost stabilită. Necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic pe baza beneficiilor și riscurilor potențiale ale denosumabului pentru fiecare pacient individual, în special după 5 sau mai mulți ani de utilizare (vezi pct. 4.4).

Pacienţii cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 pentru recomandări privind monitorizarea calciului).

Pacienţii cu insuficienţă hepatică

Siguranţa şi eficacitatea denosumab nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Pacienţii vârstnici (vârsta 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Copii şi adolescenţi

Prolia nu este recomandat la copii şi adolescenţi (vârsta < 18 ani), deoarece la aceşti pacienţi nu s-a stabilit siguranţa şi eficacitatea Prolia. Inhibarea RANK/ligandului RANK (RANKL) în studii la animalele a fost cuplată la inhibarea creşterii osoase şi lipsa erupţiei dinţilor (vezi pct. 5.3).

Mod de administrare

Pentru administrare subcutanată.

Administrarea trebuie efectuată de către o persoană care este instruită corespunzător în ceea ce priveşte tehnicile de administrare a injecţiilor.

Instrucţiunile referitoare la utilizare, manipulare şi eliminarea reziduurilor sunt prezentate la pct. 6.6.

4.3

Contraindicaţii

-

Hipocalcemie (vezi pct. 4.4).

-

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Suplimentare cu calciu şi vitamina D

Pentru toţi pacienţii este important aportul corespunzător de calciu şi vitamină D.

Precauţii pentru utilizare

Hipocalcemie

Este important să se identifice pacienţii cu risc pentru hipocalcemie. Hipocalcemia trebuie corectată printr-un aport corespunzător de calciu şi vitamina D înainte de începerea tratamentului. Se recomandă monitorizarea clinică a concentraţiei de calciu înainte de fiecare doză, şi la pacienţi cu predispoziţie la hipocalcemie, în decurs de două săptămâni după doza iniţială. Dacă un pacient prezintă simptome suspecte de hipocalcemie (vezi pct. 4.8 pentru simpome) în timpul tratamentului, trebuie măsurată calcemia. Pacienţii trebuie încurajaţi să raporteze simptomele care indică hipocalcemia.

În perioada de după punere pe piată s-au raportat cazuri de hipocalcemie simptomatică severă (vezi pct. 4.8), cele mai multe cazuri apărând în primele săptămâni de la iniţierea tratamentului dar pot apare

şi mai târziu.

Infecţii cutanate

Pacienţii cărora li se administrează Prolia pot prezenta infecţii cutanate (predominant celulită) care duc la spitalizare (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să se prezinte imediat la medic dacă apar semne sau simptome de celulită.

Osteonecroză maxilară (ONM)

S-au raportat rar cazuri de ONM la pacienţii trataţi cu Prolia pentru osteoporoză (vezi pct. 4.8).

Iniţierea tratamentului/unei cure noi de tratament trebuie întârziate la pacienţii cu leziuni deschise ale

ţesuturilor moi din cavitatea bucală care nu se vindecă. Înaintea tratamentului cu Prolia la pacienţii cu factori de risc concomitenţi este recomandată o examinarea dentară cu măsuri de prevenţie şi o evaluare individuală a raportului beneficiu-risc.

Atunci când se evaluează riscul unui pacient de a dezvolta ONM trebuie luaţi în considerare următorii factori de risc:

potenţa medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (risc mai mare pentru medicamente cu potenţă mare), calea de administrare (risc mai mare pentru administrarea parenterală) şi doza cumulată a terapiei de resorbţie osoasă.

neoplazii, comorbidităţi (de exemplu anemie, coagulopatii, infecţii), fumatul.

tratamente concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori de angiogeneză, radioterapie la nivelul capului şi gâtului.

igienă orală precară, boală periodontală, proteză mobilă ajustată incorect, afecţiuni dentare preexistente, proceduri dentare invazive cum ar fi extracţiile dentare.

Toţi pacienţii trebuie încurajaţi să menţină o igienă orală bună, să efectueze verificări stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome apărute la nivelul cavităţii orale cum ar fi mobilitate dentară, durere sau tumefiere sau leziuni care nu se vindecă sau care supurează în timpul tratamentului cu Prolia. În timpul tratamentului procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o evaluare atentă şi trebuie evitate în apropierea administrării Prolia.

Planul de tratament al pacienţilor care dezvoltă ONM trebuie stabilit în strânsă colaborare cu medicul curant şi medicul stomatolog sau specialistul în chirurgie orală cu experienţă în ONM. Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului până la rezolvarea afecţiunii şi până când factorii de risc sunt atentuaţi atunci când este posibil.

Osteonecroză a canalului auditiv extern

La pacienţii trataţi cu denosumab s-a raportat osteonecroza canalului auditiv extern. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor şi chimioterapia şi/sau factori de risc local cum sunt infecţia sau traumatismul. Posibilitatea apariţiei osteonecrozei canalului auditiv extern trebuie luată în considerare la pacienţii trataţi cu denosumab care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecţii cronice la nivelul urechii.

Fracturi femurale atipice

Fracturi femurale atipice s-au raportat la pacienţii trataţi cu Prolia (vezi pct. 4.8). Fracturile femurale atipice pot să însoțeascătraumatismele minore sau pot apărea fără traumatisme în regiunile subtrohanteriene şi diafizare ale femurului. Aceste evenimente sunt caracterizate de semne radiologice specifice. Fracturile femurale atipice s-au raportat de asemenea şi la pacienţii cu anumite afecţiuni asociate (de exemplu deficienţă de vitamina D, artrită reumatoidă, hipofosfatazemie) şi după utilizarea anumitor medicamente (de exemplu bifosfonaţi, glucocorticoizi, inhibitori ai pompei de protoni). Aceste evenimente au apărut de asemenea în absența tratament ului antiresorbtiv. Fracturi similare raportate în asocierea cu bifosfonaţii sunt adesea bilaterale; de aceea, femurul contralateral ar trebui examinat în cazul pacienţilor trataţi cu Prolia şi care au suferit o fractură la nivelul femurului. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Prolia după evaluarea pacientului pe baza raportului risc-beneficiu individual. În timpul tratamentului cu Prolia, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere nou apărută sau neobişnuită la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal. Pacienţii care prezintă astfel de dureri trebuie evaluaţi pentru o fractura femurală incompletă.

Tratament antiresorptiv pe termen lung

Tratamentul antiresorptiv pe termen lung (incluzând atât denosumabul cât și bifosfonații) poate contribui la un risc crescut de apariție a unor reacții adverse cum ar fi osteonecroza maxilarului și fracturile femurale atipice datorită supresiei semnificative a remodelării osoase (vezi pct. 4.2).

Tratament concomitent cu alte medicamente care conţin denosumab

Pacienţii trataţi cu Prolia nu trebuie trataţi concomitent cu alte medicamente care conţin denosumab (pentru prevenirea reacţiilor adverse asociate sistemului osos la adulţi cu metastaze osoase secundare tumorilor solide).

Insuficienţă renală

Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) sau care efectuează

ședințe de dializă prezintă un risc mare de a dezvolta hipocalcemie. Riscurile dezvoltării hipocalcemiei şi ale creşterilor hormonului paratiroidian care însoțesc hipocalcemia cresc cu creşterea gradului de insuficienţă renală. Aportul adecvat de calciu şi vitamina D şi monitorizarea regulată a concentraţiei de calciu este importantă în mod special la aceşti pacienţi, vezi mai sus.

Cauciuc natural uscat

Capacul acului seringii preumplute conţine cauciuc natural uscat (un derivat de latex), care poate provoca reacţii alergice.

Atenţionări despre excipienţi

Medicamentul conţine sorbitol. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de tipul intoleranţei la fructoză nu trebuie să utilizeze Prolia.

Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe 60 mg, adică, practic „nu conţine sodiu”.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Într-un studiu de interactiune medicamentoasă, Prolia nu a influenţat farmacocinetica midazolamului, care este metabolizat prin intermediul citocromul P450 3A4 (CYP3A4). Aceasta indică faptul că Prolia nu afectează farmacocinetica medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4.

Nu există date clinice cu privire la administrarea concomitentă de denosumab şi terapie hormonală de substituţie (pe bază de estrogen), oricum, potenţialul pentru o interacţiune farmacodinamică este considerat a fi mic.

La femeile în postmenopauză cu osteoporoză, farmacocinetica şi farmacodinamica denosumabului nu au fost modificate de tratamentul anterior cu alendronat, pe baza datelor rezultate dintr-un studiu de tranziţie (de la alendronat la denosumab).

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate referitoare la utilizarea Prolia la femeile gravide. Efectele toxice asupra funcţiei de reproducere au fost evidenţiate într-un studiu efectuat la maimuţe cynomolgus, care au primit pe durata gestaţiei denosumab la expuneri generând ASC de 119 ori mai mari decât cele generate de doza recomandată la om (vezi pct. 5.3).

Nu se recomandă utilizarea Prolia la femeile gravide.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă denosumab se elimină în laptele uman. La şoarecii modificaţi genetic la care RANKL a fost inactivată prin eliminarea genei (un “şoarece inactivat”) studiile sugerează că absenţa

RANKL (ţinta denosumab, vezi pct. 5.1) în timpul sarcinii poate interfera cu maturarea glandei mamare ceea ce duce la afectarea lactaţiei post-partum (vezi pct. 5.3). Decizia de a nu alăpta sau de a nu urma tratamentul cu Prolia trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru nou-născut/sugar şi beneficiul tratamentului cu Prolia pentru mamă.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date referitoare la efectul denosumab asupra fertilităţii umane. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce priveşte fertilitatea (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Prolia nu are influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul global de siguranţă al Prolia a fost similar la pacienţii cu osteoporoză şi la pacienţii cu neoplasm mamar sau de prostată cu ablaţie hormonală în cadrul a cinci studii clinice de Faza III controlate placebo.

Cele mai frecvente reacţii adverse observate cu Prolia (observate la mai mult de unu din zece pacienţi) sunt durerea musculo-scheletică şi durerea la nivelul extremităţilor. La pacienţii cărora li se administrează Prolia au fost observate cazuri mai puţin frecvente de celulită, cazuri rare de hipocalcemie, hipersensibilitate, osteonecroză maxilară şi fracturi femurale atipice (vezi pct 4.4 si 4.8

– descrierea anumitor reacţii adverse).

Tabel rezumativ cu reacţiile adverse

Datele din Tabelul 1 de mai jos descriu reacţiile adverse raportate în studiile clinice de Fază II şi III la pacienţii cu osteoporoză şi pacienţii cu neoplasm de prostată şi mamar cu ablaţie hormonală; şi/sau în urma raportării spontane.

S-a utilizat următoarea convenţie pentru clasificarea reacţiilor adverse (vezi tabelul 1): foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi

< 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă şi clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacţiile adverse raportate la pacienţii cu osteoporoză şi la pacienţii cu cancer de sân sau de prostată care efectuează tratament de ablaţie hormonală

Baza de date MedDRA pe

Categoria de frecvenţă

Reacţii adverse

aparate, sisteme şi organe

 

 

Infecţii şi infestări

Frecvente

Infecţii ale căilor urinare

 

Frecvente

Infecţii ale căilor respiratorii

 

 

superioare

 

Mai puţin frecvente

Diverticulită1

 

Mai puţin frecvente

Celulită1

 

Mai puţin frecvente

Infecţii ale urechii

Tulburări ale sistemului

Rare

Hipersensibilitate la

imunitar

 

medicament1

 

Rare

Reacţie anafilactică1

Tulburări metabolice şi de

Rare

Hipocalcemie1

nutriţie

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

Sciatică

Tulburări oculare

Frecvente

Cataractă1

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente

Constipaţie

 

Frecvente

Disconfort abdominal

Afecţiuni cutanate şi ale

Frecvente

Erupţie cutanată tranzitorie

ţesutului subcutanat

Frecvente

Eczemă

Tulburări musculo-scheletice şi

Foarte frecvente

Durere la nivelul extremităţilor

ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente

Durere musculo-scheletică1

 

Rare

Osteonecroză maxilară1

 

Rare

Fracturi femurale atipice1

 

Cu frecvenţă necunoscută

Osteonecroză a canalului auditiv

 

 

extern2

 

 

1Vezi pct. Descrierea anumitor reacţii adverse

2Vezi pct. 4.4

Într-o analiză centralizată a datelor din toate studiile placebo controlate de fază II şi fază III, simptome asemănătoare gripei au fost raportate cu o rată brută aincidenţei de 1,2% pentru denosumab şi 0,7% pentru placebo. Deşi acest dezechilibru a fost identificat prin intermediul unei analizei globale, nu a fost identificat printr-o analiza stratificată.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Hipocalcemie

În două studii clinice placebo controlate de fază III la femeile în postmenopauză cu osteoporoză, aproximativ 0,05% (2 din 4050) dintre paciente au prezentat scăderi ale concentraţiei serice de calciu (mai puţin de 1,88 mmol/l) după administrarea Prolia. Scăderea concentraţiei serice de calciu (mai puţin de 1,88 mmol/l) nu a fost raportată în niciunul din cele două studii clinice controlate cu placebo de fază III la pacienţii cărora li se administrează tratament de ablaţie hormonală, nici în studiu clinic controlat cu placebo de fază III la barbaţi cu osteoporoză.

În perioada de după punere pe piaţă s-au raportat cazuri rare de hipocalcemie simptomatică severă preponderent la pacienţii trataţi cu Prolia şi care prezentau risc crescut de hipocalcemie, cu cele mai multe cazuri apărând în primele săptămâni de la iniţierea tratamentului. Exemple ale manifestărilor clinice ale hipocalcemiei simptomatice severe au inclus prelungirea intervalului QT, tetanie, convulsii şi status mintal alterat (vezi pct. 4.4). Simptomele hipocalcemiei din studiile clinice cu denosumab au inclus parestezii sau redoare musculară, contracţii musculare anormale, spasme şi crampe musculare.

Infecţii cutanate

În studiile clinice placebo controlate de fază III, incidenţa globală a infecţiilor cutanate a fost similară în lotul cu placebo şi în lotul cu Prolia la femei în postmenopauză cu osteoporoză (placebo [1,2%, 50 din 4041] faţă de Prolia [1,5%, 59 din 4050]); la bărbaţii cu osteoporoză (placebo [0,8%, 1 din 120] față de Prolia [0%, 0 din 120]), la pacienţii cu cancer de prostată sau de sân cărora li se administrează tratament de ablaţie hormonală (placebo [1,7%, 14 din 845] faţă de Prolia [1,4%, 12 din 860]). Infecţiile cutanate care duc la spitalizare au fost raportate la 0,1% (3 din 4041) dintre femeile în postmenopauză cu osteoporoză care primesc placebo, comparativ cu 0,4% (16 din 4050) dintre femeile cărora li se administrează Prolia. Aceste cazuri au fost reprezentate predominant de celulită. Infecţiile cutanate raportate ca reacţii adverse grave au fost similare în lotul cu placebo (0,6%, 5 din 845) şi în lotul cu Prolia (0,6%, 5 din 860) în cadrul studiilor cu pacienţi cu cancer de sân şi de prostată.

Osteonecroza maxilarului

În studiile clinice pentru osteoporoză şi la pacienţii cu cancer de sân sau de prostată cărora li se administrează tratament de ablaţie hormonală, care au inclus un număr total de 23148 pacienţi, ONM a fost raportată rar, la 16 pacienţi .Dintre acestea, un număr de 13 cazuri de ONM au apărut la femei cu osteoporoză în postmenopauză în timpul extensiei studiului clinic de fază III, ca urmare a tratamentului cu Prolia pentru o durată de până la 10 ani. Incidența ONM a fost de 0,04% la 3 ani,

0,06% la 5 ani și 0,44% la 10 ani de tratament cu Prolia. Riscul de apariţie a ONM a crescut odată cu durata expunerii la Prolia.

Fracturi femurale atipice

În timpul studiilor clinice pentru osteoporoză, fracturile femurale atipice s-au raportat rar la pacienţii trataţi cu Prolia (vezi pct. 4.4).

Cataractă

Într-un singur studiu clinic placebo controlat de fază III la pacienţii cu cancer de prostată cărora li se administrează terapie de deprivare androgenică (ADT) a fost observat un dezechilibru în ceea ce priveşte cataracta ca eveniment advers (4,7% cu denosumab, 1,2% cu placebo). Nu a fost observat dezechilibru la femeile în postmenopauză sau la bărbaţii care au osteoporoză sau la femeile care urmează tratament cu inhibitor de aromatază pentru cancer de sân non-metastatic.

Diverticulită

Într-un singur studiu clinic placebo controlat de fază III la pacienţii cu cancer de prostată cărora li se administrează ADT a fost observat un dezechilibru în ceea ce priveşte diverticulita ca eveniment advers (1,2% cu denosumab, 0% cu placebo). Incidenţa diverticulitei a fost comparabilă între grupurile de tratament la femeile în post-menopauză sau bărbaţii cu osteoporoză şi la femeile care urmează tratament cu inhibitori de aromatază pentru cancerul de sân non-metastatic.

Reacţii de hipersensibilitate legate de administrarea medicamentului

În cadrul experientei de după punerea pe piaţă a medicamentului, au fost raportate cazuri rare de hipersensibilitate legate de administrarea medicamentului,, inclusiv erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, edem facial, eritem şi reacţii anafilactice la pacienţii trataţi cu Prolia.

Durere musculo-scheletică

În perioada de după punere pe piaţă, la pacienţii cărora li s-a administrat Prolia, s-au raportat cazuri de durere musculo-scheletică, incluzând cazuri severe. În studiile clinice, durerea musculo-scheletică a fost foarte frecventă la ambele grupe şi în cel în care s-a administrat denosumab şi în cel în care s-a administrat placebo. Durerea musculo-scheletică care conduce la întreruperea tratamentului din studiu a fost mai puţin frecventă.

Alte categorii speciale de pacienţi

În studii clinice, pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) sau care efectuează dializă au prezentat risc mai mare de a prezenta hipocalcemie în absenţa suplimentării aportului de calciu. Este important aportul corespunzător de calciu şi vitamina D la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau care efectuează dializă (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu există experienţă a supradozajului în studiile clinice. Denosumab a fost administrat în studii clinice utilizând doze de până la 180 mg la fiecare 4 săptămâni (doze cumulative de până la 1080 mg pe durata a 6 luni) şi nu s-au observat alte reacţii adverse.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase – alte medicamente care influenţează structura şi mineralizarea oaselor, codul ATC: M05BX04

Mecanism de acţiune

Denosumab este un anticorp monoclonal uman (IgG2) care are ca ţintă şi se leagă cu mare afinitate şi specificitate de RANKL, prevenind activarea receptorului său, RANK, pe suprafaţa precursorilor osteoclaştilor şi pe suprafaţa osteoclaştilor. Prevenirea interacţiunii RANKL/RANK inhibă formarea,

funcţia şi supravieţuirea osteoclaştilor, reducând astfel resorbţia osoasă atât la nivelul osului cortical cât şi a celui trabecular.

Efecte farmacodinamice

Tratamentul cu Prolia reduce rapid rata turnover-ului osos, atingând valoarea minimă a concentraţiei serice a markerului de resorbţie osoasă C-telopeptidele de tip 1 (CTX) (reducere cu 85%) în 3 zile, cu reduceri menţinute pe perioada dintre administrări. La finalul fiecărei perioade dintre administrări, scăderea CTX a fost parţial atenuată de la reducerea maximală de ≥ 87% la aproximativ ≥ 45% (interval 45-80%), reflectând caracterul reversibil al efectelor Prolia asupra remodelării osoase după scăderea concentraţiei serice. Aceste efecte au fost susţinute în cazul continuării tratamentului. Markerii turnoverului osos au atins, în general, concentraţii preterapeutice în următoarele 9 luni după ultima doză. În cazul reînceperii tratamentului, reduceri de CTX de către denosumab au fost similare cu cele observate la pacienţii cu iniţierea tratamentului primar cu denosumab.

Imunogenitate

În studiile clinice, nu a fost observată producerea de anticorpi neutralizanţi pentru Prolia. Utilizând un imunotest sensibil, la < 1% dintre pacienţii trataţi cu denosumab timp de până la 5 ani testaţi pozitiv pentru non-anticorpii de legare neutralizanţi, nu a existat nicio dovadă de modificare a farmacocineticii, toxicităţii sau a răspunsului clinic.

Tratamentul osteoporozei la femeile în postmenopauză

Eficacitatea şi siguranţa Prolia, administrat o dată la 6 luni au fost investigate într-un studiu placebo controlat, cu durată de 3 ani, la femei în postmenopauză (7808 de femei cu vârsta între 60 şi 91 de ani, din care 23,6% aveau fracturi vertebrale prevalente) ce aveau la momentul iniţial scoruri T ale densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul coloanei lombare sau şoldului total între -2,5 şi -4,0 şi o probabilitate absolută medie de fractură la 10 ani de 18,60% (percentila: 7,9-32,4%) pentru fracturile osteoporotice majore şi de 7,22% (percentila: 1,4-14,9%) pentru fracturile de şold. Femei cu alte afecţiuni sau aflate în tratamente care pot avea efect asupra osului au fost excluse din studiu. Femeile au primit suplimente zilnice de calciu (cel puţin 1000 mg) şi vitamina D (cel puţin 400 UI).

Efectul asupra fracturilor vertebrale

Prolia a redus semnificativ riscul de noi fracturi vertebrale la 1, 2 şi 3 ani (p < 0,0001) (vezi Tabelul 2).

Tabelul 2 Efectul Prolia asupra riscului de noi fracturi vertebrale

 

Procent de femei cu fractură (%)

Reducerea riscului

Reducerea riscului

 

Placebo

Prolia

absolut (%)

relativ (%)

 

nr = 3906

nr = 3902

(IÎ 95%)

(IÎ 95%)

0-1 an

2,2

0,9

1,4 (0,8; 1,9)

(42; 74)**

0-2 ani

5,0

1,4

3,5 (2,7; 4,3)

(61; 79)**

0-3 ani

7,2

2,3

4,8 (3,9; 5,8)

(59; 74)*

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – analiză exploratorie

Efecte asupra fracturii de şold

Prolia a demonstrat o reducere relativă de 40% (reducere a riscului absolut 0,5%) a riscului de fractură de şold timp de 3 ani (p < 0,05). Incidenţa fracturii de şold a fost de 1,2% în lotul cu placebo, comparativ cu 0,7% în lotul cu Prolia la 3 ani.

Într-o analiză post-hoc la femeile cu vârsta > 75 de ani, s-a observat o reducere cu 62% a riscului relativ în cazul Prolia (reducere a riscului absolut cu 1,4%, p < 0,01).

Efectul asupra tuturor fracturilor clinice

Prolia a redus semnificativ fracturile pentru toate categoriile/tipurile de fracturi (vezi Tabelul 3).

Tabelul 3 Efectul Prolia asupra riscului de fracturi clinice pe durata a 3 ani

 

Procent de femei cu fractură

Reducere a

Reducere a

 

 

(%)+

riscului absolut

riscului relativ

 

Placebo

 

Prolia

(%) (IÎ 95%)

(%) (IÎ 95%)

 

nr = 3906

 

nr = 3902

 

 

 

Orice fractură clinică1

10,2

 

7,2

2,9 (1,6; 4,2)

(19; 41)***

Fractură vertebrală clinică

2,6

 

0,8

1,8 (1,2; 2,4)

(53; 80)***

Fractură non-vertebrală2

8,0

 

6,5

1,5 (0,3; 2,7)

(5, 33)**

Fractură non-vertebrală majoră3

6,4

 

5,2

1,2 (0,1; 2,2)

(3; 34)*

Fractură osteoporotică majoră4

8,0

 

5,3

2,7 (1,6; 3,9)

(22; 45)***

*p ≤ 0,05; **p = 0,0106 (criteriul de evaluare secundar inclus în ajustarea multiplicităţii), ***p ≤ 0,0001

+Ratele de evenimente bazate pe estimările Kaplan-Meier la 3 ani.

(1)Include fracturi vertebrale clinice şi fracturi non-vertebrale.

(2)Exclude fracturile vertebrale, craniene, faciale, mandibulare, metacarpiene şi ale degetelor de la mâini şi de la picioare.

(3)Include pelvisul, femurul distal, tibia proximală, coastele, humerusul proximal (adică humerusul excluzând cotul), antebraţul şi şoldul.

(4)Include fracturile vertebrale clinice, de şold, antebraţ şi de humerus, conform definiţiei OMS.

La femeile cu DMO la nivelul colului femural la momentul iniţial -2,5, Prolia a redus riscul fracturii non-vertebrale (reducere cu 35% a riscului relativ, reducere cu 4,1% a riscului absolut, p < 0,001, analiză exploratorie).

Reducerea incidenţei fracturilor vertebrale noi, fracturilor de şold şi fracturilor non-vertebrale de către Prolia pe durata a 3 ani a fost constantă indiferent de riscul iniţial de fractură la 10 ani.

Efectul asupra densităţii minerale osoase

Prolia a crescut semnificativ DMO la nivelul tuturor localizărilor clinice măsurate, versus tratamentul cu placebo la 1, 2 şi 3 ani. Prolia a crescut DMO cu 9,2% la nivelul coloanei lombare, 6,0% la nivelul

şoldului total, 4,8% la nivelul colului femural, 7,9% la nivelul trohanterului femural, 3,5% la nivelul treimii distale a radiusului şi 4,1% la nivelul întregului corp pe durata a 3 ani (toate p < 0,0001).

În studiile clinice care au investigat efectele întreruperii administrării de Prolia, DMO a revenit aproximativ la nivelele preterapeutice şi s-a menţinut peste placebo la 18 luni după ultima doză. Aceste date indică faptul că este necesară continuarea tratamentului cu Prolia pentru menţinerea efectului medicamentului. Reînceperea tratamentului cu Prolia a dus la creşteri ale DMO similare cu cele din cazul primei administrări a Prolia.

Studiul de Extensie deschis referitor la tratamentul osteoporozei în postmenopauză

Un număr de 4550 de femei (2343 tratate cu Prolia si 2207 cu placebo) care au pierdut nu mai mult de 1 doză din medicamentul pentru investigaţie clinică administrat în studiul pivot menţionat mai sus, şi care au finalizat vizita de studiu din luna 36, au fost de acord să fie înrolate într-un studiu multinaţional, multicentric, de extensie, deschis, cu un singur braţ, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea Prolia pe termen lung, desfăşurat pe o perioada de 7 ani. Tuturor femeilor din studiul de extensie trebuia să li se administreze Prolia 60 mg la fiecare 6 luni şi calciu zilnic (cel puţin 1 g) şi vitamina D (cel puţin 400 UI). Un număr de 2626 subiecţi (58% din femeile incluse în studiul de extensie i.e. 34% dintre femeile incluse în studiul pivot) au finalizat studiul de extensie.

La pacienţii trataţi cu Prolia timp de până la10 ani, DMO a crescut de la valorile iniţiale din studiul pivot, cu 21,7% la nivelul coloanei vertebrale lombare, 9,2% la nivelul şoldului, 9,0% la nivelul colului femural, 13,0% la nivelul trohanterului şi 2,8% la nivelul treimii distale a radiusului. La pacienții tratați timp de 10 ani valoarea medie a scorului T-BMD la nivelul coloanei vertebrale lombare la sfârșitul studiului a fost de -1,3.

Incidenţa fracturilor a fost evaluată ca obiectiv principal de siguranţă dar eficacitatea în prevenirea fracturilor nu poate fi estimată datorită numărului mare de întreruperi ale tratamentului și a designului

de tip deschis al studiului. Incidența cumulativă a noilor fracturi vertebrale și non-vertebrale a fost de aproximativ 6,8% și, respectiv, 13,1% la pacienții care au rămas în tratament cu denosumab timp de 10 ani (n = 1278). Pacienții care nu au finalizat studiul, din orice motiv, au avut rate mai mari de fracturi sub tratament.

În cursul perioadei de extensie a studiului s-au înregistrat 13 cazuri atribuite de osteonecroză maxilară (ONM) şi 2 cazuri atribuite de fracturi femurale atipice.

Tratamentul osteoporozei la bărbaţi

Eficacitatea şi siguranţa medicamentului Prolia administrat o dată la fiecare 6 luni timp de un an au fost studiate la 242 bărbaţi cu vârsta între 31 şi 84 ani. Pacienţii cu RFGe < 30 ml/min şi 1,73 m2 au fost excluşi din studiu. Tuturor bărbaţilor li s-au administrat suplimente zilnice de calciu (cel puţin 1000 mg) şi vitamina D (cel puţin 800 UI).

Variabila principală de eficacitate a fost procentul de modificare al DMO la nivelul coloanei lombare iar eficacitatea privind fracturile nu a fost evaluată. Medicamentul Prolia a crescut semnificativ DMO la nivelul tuturor locurilor unde a fost măsurată, comparativ cu placebo la 12 luni: 4,8% la nivelul coloanei lombare, 2,0% la nivelul şoldului total, 2,2% la nivelul colului femural, 2,3% la nivelul trohanterului femural şi 0,9% la nivelul treimii distale a radiusului (toate p < 0,05). Medicamentul Prolia a crescut DMO la nivelul coloanei lombare de la valoarea iniţială la 94,7% din bărbaţi la 1 an. La 6 luni s-au observat creşteri semnificative ale DMO la nivelul coloanei lombare, şoldului total, colului femural şi trohanterului femural (p < 0,0001).

Histologie osoasă

Histologia osoasă s-a evaluat după 1-3 ani de tratament cu Prolia la 62 de femei în postmenopauză cu osteoporoză sau cu masă osoasă scăzută cărora fie nu li s-a mai administrat tratament pentru osteoporoză, fie au trecut de la tratament anterior cu alendronat. În sub-studiul de biopsie osoasă din luna 24 (n = 41) şi/sau luna 84 (n = 22) a studiului de extensie la femeile cu osteoporoză în postmenopauză au participat 59 de femei. Histologia osoasă a fost evaluată de asemenea la 17 bărbaţi cu osteoporoză după 1 an de tratament cu Prolia. Rezultatele biopsiilor osoase au evidenţiat os cu arhitectură şi calitate normale, fără dovezi de defecte de mineralizare, de os reticular sau de fibroză a măduvei osoase. Rezultatele histomorfometrice din studiul de extensie la femeile cu osteoporoză în postmenopauză au demonstrat că efectele anti-reabsorbţie ale Prolia, măsurate prin frecvenţa de activare şi ratele de formare ale osului, s-au menţinut în timp.

Tratamentul pierderii osoase asociate cu terapia de deprivare androgenică

Eficacitatea şi siguranţa Prolia au fost investigate o dată la fiecare 6 luni timp de 3 ani la bărbaţi cu cancer de prostată non-metastatic confirmat histologic cărora li se administrează TDA (1468 bărbaţi cu vârsta între 48 şi 97 de ani) care au prezentat risc crescut de fracturi (cum ar fi bărbaţi > 70 ani, sau < 70 ani cu scor T al DMO de la nivelul coloanei lombare, şoldului total sau colului femural < -1,0 sau antecedente de fractură osteoporotică). Toţi bărbaţii au primit suplimente zilnice de calciu (cel puţin 1000 mg) şi vitamina D (cel puţin 400 UI).

Prolia a determinat creşterea DMO la nivelul tuturor localizărilor clinice măsurate, comparativ cu tratamentul cu placebo la 3 ani: 7,9% la nivelul coloanei lombare, 5,7% la nivelul şoldului total, 4,9% la nivelul colului femural, 6,9% la nivelul trohanterului femural, 6,9% la nivelul treimii distale a radiusului şi 4,7% la nivelul întregului corp (toate p < 0,0001). Într-o analiză exploratorie planificată prospectiv, s-au observat creşteri semnificative ale DMO la nivelul coloanei lombare, şoldului total, colului femural şi trohanterului femural la 1 lună după doza iniţială.

Prolia a demonstrat o reducere semnificativă a riscului relativ de noi fracturi vertebrale: 85% (reducere cu 1,6% a riscului absolut) la 1 an, 69% (reducere cu 2,2% a riscului absolut) la 2 ani şi 62% (reducere cu 2,4% a riscului absolut) la 3 ani (toate p < 0,01).

Tratamentul pierderii osoase asociate cu terapia adjuvantă cu inhibitor de aromatază

Eficacitatea şi siguranţa Prolia au fost investigate o dată la fiecare 6 luni timp de 2 ani la femei cu cancer de sân non-metastatic (252 de femei cu vârsta între 35 şi 84 de ani) şi scoruri T al DMO la

momentul iniţial între -1,0 şi -2,5 la nivelul coloanei lombare, şoldului total sau colului femural. Toate femeile au primit suplimente zilnice de calciu (cel puţin 1000 mg) şi vitamina D (cel puţin 400 UI).

Principala variabilă de eficacitate a fost modificarea procentuală a DMO la nivelul coloanei lombare; eficacitatea asupra fracturii nu a fost evaluată. Prolia a crescut semnificativ DMO la nivelul tuturor localizărilor clinice măsurate, faţă de tratamentul cu placebo la 2 ani: 7,6% la coloana lombară, 4,7% la şoldul total, 3,6% la colul femural, 5,9% la trohanterul femural, 6,1% la nivelul treimii distale a radiusului şi 4,2% la nivelul întregului corp pe durata a 2 ani (toate p < 0,0001).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Prolia la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în tratamentul pierderii osoase asociate cu terapia de ablaţie a hormonilor sexuali şi la subgrupele de copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 2 ani aflaţi în tratament pentru osteoporoză. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţia

După administrarea subcutantată a unei doze de 1,0 mg/kg, care este aproximativ echivalentă cu doza aprobată de 60 mg, expunerea exprimată ca ASC a fost de 78%, comparativ cu administrarea intravenoasă a aceleiaşi doze. După administrarea unei doze subcutanate de 60 mg, concentraţiile plasmatice maxime de denosumab (Cmax) de 6 μg/ml (interval cuprins între 1 şi 17 μg/ml) s-au atins în 10 zile (interval cuprins între 2 şi 28 zile).

Metabolizare

Denosumab are în compoziţie doar aminoacizi şi carbohidraţi, ca imunoglobulină nativă, şi este puţin probabil să fie eliminat prin mecanisme de metabolizare hepatică. Este de aşteptat ca metabolizarea şi eliminarea sa să respecte căile de clearance al imunoglobulinelor, ducând la degradarea în peptide mici

şi aminoacizi individuali.

Eliminarea

După atingerea Cmax, concentraţiile plasmatice au scăzut cu un timp de înjumătăţire de 26 de zile

(interval cuprins între 6 şi 52 de zile) pe o perioadă de 3 luni (interval cuprins între 1,5 şi 4,5 luni). La 53% dintre pacienţi nu au fost detectate cantităţi măsurabile de denosumab la 6 luni post administrare a dozei.

După administrarea subcutanată de doze repetate de 60 mg o dată la fiecare 6 luni, nu s-a observat acumulare sau modificare a farmacocineticii denosumabului. Farmacocinetica denosumabului nu a fost influenţată de formarea de anticorpi de legare pentru denosumab şi a fost similară la bărbaţi şi femei. Vârsta (28-87 de ani), rasa şi statusul bolii (masă osoasă scăzută sau osteoporoză; neoplasm de prostată sau neoplasm mamar) nu par să afecteze semnificativ farmacocinetica denosumabului.

S-a observat o tendinţă de asociere între o greutate corporală mai mare şi o expunere mai mică, pe baza ASC şi Cmax. Cu toate acestea, tendinţa nu este considerată ca având importanţă clinică, deoarece efectele farmacodinamice bazate pe markerii de turnover osos şi creşterile DMO au fost concordante pentru diferite greutăţi corporale.

Linearitate/non-linearitate

În studiile de stabilire a dozei, denosumab a prezentat o farmacocinetică non-liniară, dependentă de doză, cu un clearance mai scăzut la doze sau concentraţii mai mari, dar cu creşteri aproximativ proporţionale cu doza în cazul expunerii la doze mai mari de 60 mg sau mai mari.

Insuficienţa renală

Într-un studiu la 55 de pacienţi cu funcţie renală de diverse grade, inclusiv pacienţi dializaţi, gradul de insuficienţă renală nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii denosumabului.

Insuficienţa hepatică

Nu s-au efectuat studii specifice la pacienţii cu insuficienţă hepatică. În general, anticorpii monoclonali nu se elimină prin mecanisme metabolice hepatice. Farmacocinetica denosumabului nu este de aşteptat să fie afectată de către insuficienţa hepatică.

Copii şi adolescenţi

Nu a fost evaluat profilul farmacocinetic la copii.

5.3Date preclinice de siguranţă

În studiile de toxicitate cu doză unică şi cu doze repetate efectuate la maimuţe cynomolgus, dozele de denosumab au dus la expuneri sistemice de 100 până la 150 de ori mai mari decât doza recomandată la om şi nu au avut impact asupra fiziologiei cardiovasculare, fertilităţii masculine sau feminine şi nu au produs toxicitate la nivelul organelor ţintă specifice.

Nu au fost evaluate testele standard pentru investigarea potenţialului de genotoxicitate a denosumabului, deoarece aceste teste nu au relevanţă pentru această moleculă. Cu toate acestea, din cauza caracterului său, este puţin probabil ca denosumabul să aibă potenţial genotoxic.

Potenţialul carcinogen al denosumabului nu a fost evaluat în studii efectuate la animale, pe termen lung.

În studiile preclinice efectuate la şoareci inactivaţi, cărora le lipseşte RANK sau RANKL, s-a observat afectarea formării ganglionilor limfatici la făt. De asemenea, la şoarecii inactivaţi cărora le lipseşte RANK sau RANKL s-a observat absenţa lactaţiei ca urmare a inhibării maturării glandelor mamare

(dezvoltarea glandelor lobulo-alveolare în timpul sarcinii).

Într-un studiu efectuat la maimuţe cynomolgus cărora li s-a administrat denosumab în perioada echivalentă primului trimestru de sarcină, la expuneri sistemice de 99 ori mai mari decât doza recomandată la om (60 mg la fiecare 6 luni) nu au existat dovezi de afectare a mamei sau fetusului. În acest studiu, ganglionii limfatici ai fetusului nu au fost examinaţi.

Într-un alt studiu efectuat la maimuţe cynomolgus cărora li s-a administrat denosumab pe durata gestaţiei cu expuneri sistemice de 119 ori mai mari decât doza recomandată la om (60 mg la fiecare 6 luni), s-a observat o creştere a numărului de fetuşi născuţi morţi şi a mortalităţii postnatale; dezvoltare osoasă anormală care determină reducerea rezistenţei osoase, hematopoieză redusă şi aliniere dentară defectuoasă; absenţă a ganglionilor limfatici periferici şi dezvoltare neonatală deficitară. Nu a fost stabilit un nivel la care să nu se observe reacţii adverse în ceea ce priveşte efectele asupra funcţiei de reproducere. La 6 luni după naştere, s-a observat recuperarea modificărilor osoase şi nu a existat nici un efect asupra erupţiei dentare. Cu toate acestea, efectele asupra ganglionilor limfatici şi alinierii dentare defectuoase au persistat, iar mineralizarea de la minimă la moderată la nivelul mai multor ţesuturi a fost observată la un animal (relaţia cu tratamentul este incertă). Nu au existat dovezi de efecte nocive la mamă înainte de instalarea travaliului; reacţiile adverse la mamă au apărut inconstant în timpul travaliului. Dezvoltarea glandei mamare la mamă a fost normală.

În studiile preclinice referitoare la calitatea osului la maimuţe în cazul tratamentului cu denosumab pe termen lung, scăderi ale turnover-ului osos s-au asociat cu ameliorări ale rezistenţei osoase şi cu histologie osoasă normală. Concentraţiile de calciu au scăzut tranzitoriu, iar concentraţiile de hormon paratiroidian au crescut tranzitoriu la maimuţele ovarectomizate tratate cu denosumab.

La şoarecii masculi, modificaţi genetic să exprime huRANKL (şoareci activaţi), care au fost supuşi unei fracturi transcorticale, denosumabul a amânat eliminarea cartilajului şi remodelarea calusului fracturii comparativ cu substanţa de control, dar rezistenţa biomecanică nu a fost influenţată negativ.

Şoarecii inactivaţi (vezi pct. 4.6) cărora le lipseşte RANK sau RANKL au prezentat scăderea greutăţii corporale, reducerea creşterii osoase şi absenţa erupţiei dentare. La şobolani nou-născuţi, inhibarea RANKL (ţinta terapiei cu denosumab) cu doze mari dintr-un compus de osteoprotegerină legată de Fc

(OPG-Fc) s-a asociat cu inhibarea creşterii osoase şi erupţiei dentare. În acest model, aceste modificări au fost parţial reversibile, atunci când administrarea inhibitorilor RANKL a fost întreruptă. Primatele adolescente la care s-a administrat denosumab în doze de 27 şi 150 de ori (doza de 10 şi 50 mg/kg) mai mari faţă de expunerea clinică, au prezentat cartilaje de creştere anormale. Prin urmare, tratamentul cu denosumab poate afecta creşterea osoasă la copiii cu cartilaje de creştere deschise şi poate inhiba erupţia dentară.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Acid acetic glacial*

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)* Sorbitol (E420)

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

* Se formează tampon acetat amestecând acid acetic cu hidroxid de sodiu

6.2Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani.

Prolia poate fi păstrat la temperatura camerei (sub 25°C) timp de până la 30 zile în ambalajul original. Odată scos de la frigider, Prolia trebuie utilizat în această perioadă de 30 de zile.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

A nu se congela.

A se păstra ambalajul primar în cutie pentru a fi protejat de lumină.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Un ml de soluţie într-o seringă preumplută din sticlă tip I cu ac din oţel inoxidabil de mărimea 27, cu sau fără protecţie a acului.

Capacul acului de la seringa preumplută conţine cauciuc natural uscat (un derivat de latex) (vezi pct 4.4).

Mărime de ambalaj cu o seringă, disponibilă în ambalaj tip blister (seringa preumplută cu sau fără protecţie a acului) sau fără blister (doar seringă preumplută).

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Înainte de administrare, soluţia trebuie inspectată vizual. Soluţia nu trebuie administrată dacă conţine particule, sau dacă este opalescentă sau prezintă modificări de culoare. A nu se agita energic. Pentru a evita disconfort la locul injectării, lăsaţi seringa preumplută să ajungă la temperatura camerei (până la 25°C) înainte de injectare şi administraţi injecţia lent. Administraţi tot conţinutul seringii preumplute. Aruncaţi orice cantitate de medicament rămasă în seringa preumplută.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Olanda

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/10/618/001

EU/1/10/618/002

EU/1/10/618/003

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 26 mai 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 15 ianuarie 2015

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate