Xyrem (sodium oxybate) – Rezumatul caracteristicilor produsului - N07XX04

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Xyrem 500 mg/ml soluţie orală

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de solutie conţine oxibat de sodiu 500 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie orală.

Soluţia orală este limpede până la slab opalescentă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Tratamentul narcolepsiei cu cataplexie la pacienţii adulţi.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi apoi continuat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul tulburărilor de somn.

Doze

Doza iniţială recomandată este de 4,5 g oxibat de sodiu/zi divizată în două prize egale, a 2,25 g/priză. Doza trebuie ajustată în funcţie de eficacitate şi toleranţă (vezi pct. 4.4) până la maxim 9 g/zi, divizată în două prize egale a 4,5 g/priză, prin creşteri sau scăderi ale dozelor cu 1,5 g/zi (adica 0,75 g/priză).

Se recomandă un interval de minim una - două săptămâni între două modificări ale dozelor. Doza de 9 g/zi nu trebuie depăşită deoarece la doze de 18 g/zi sau peste există posibilitatea apariţiei de simptome severe (vezi pct. 4.4).

Nu se vor administra doze unice de 4,5g decât dacă, prin creşteri succesive ale dozelor, -sa ajuns la acest nivel aldozei ce poate fi administrată.

Dacă se utilizează în mod concomitent oxibat de sodiu şi valproat (vezi pct. 4.5), se recomandă o scădere cu 20% a dozei de oxibat de sodiu. Doza iniţială recomandată pentru oxibatul de sodiu, atunci când este utilizat concomitent cu valproat, este de 3,6 g pe noapte, administrată în două prize egale de aproximativ 1,8 grame la culcare şi aproximativ 1,8 g administrate 2,5-4 ore mai târziu. Dacă utilizarea concomitentă este justificată, trebuie monitorizate răspunsul pacientului şi tolerabilitatea, iar doza trebuie adaptată în mod corespunzător (vezi pct. 4.4).

Întreruperea tratamentului cu Xyrem

Efectele întreruperii administrării de oxibat de sodiu nu au fost evaluate sistematic în studii clinice controlate (vezi pct. 4.4).

Dacă pacientul întrerupe administrarea medicamentului pentru mai mult de 14 zile consecutive, readministrarea trebuie începută cu doza cea mai mică.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici

În cursul tratamentului cu oxibat de sodiu pacienţii vârstnici trebuie să fie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte alterarea funcţiilor motorii şi/sau cognitive (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

Doza iniţială trebuie să fie redusă la jumătate (înjumătăţită) la toti pacienţii cu insuficienţă hepatică, iar răspunsul la creşterea dozelor trebuie monitorizat cu atenţie (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală

Toţi pacienţii cu insuficienţă a funcţiei renale trebuie să ţină cont de recomandările de regim alimentar referitoare la reducerea aportului de sodiu (vezipct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea administrării la copiişi adolescenţi cu vârsta între 0-18 ani nu au fost stabilite.

Nu există date disponibile.

Mod de administrare

Xyrem trebuie administrat pe cale orală chiar la culcareşi din nou la 2,5- 4 ore mai tarziu.Se recomandă ca ambele doze de Xyremăsfie preparate înainte de culcare.Xyrem este disponibil împreună cu o seringă gradată şi 2 măsuri dozatoare a 90ml cu sistem deînchidere securizat pentru copii. Fiecare doză măsurată de Xyrem trebuie introdusă în măsura dozatoare şi diluată cu 60 ml apă înainte de ingestie.

Deoarece alimentele reduc semnificativ biodisponibilitatea oxibatului de sodiu, pacienţii trebuie să ia masa cu cel puţin căteva (2-3) ore înainte de prima administrare a Xyremînainte de culcare.Dozele trebuie administrate într-un interval de24 de ore de la preparare, iar în caz contrar trebueliminate.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţii cu depresie majoră.

Pacienţii cu deficit de dehidrogenază a semialdehidei succinice.

Pacienţii în tratament cu opioide sau barbiturice.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Xyrem are potenţial de a induce deprimare respiratorie.

Deprimarea respiratorie şi a SNC

Oxibatul de sodiu are de asemenea potenţial de a produce deprimare respiratorie. Apneeaşi deprimarea respiratorie au fost observate la un voluntarănsătos dupa administrareaîn condiţii de repaus alimentar a unei doze unice de 4,5 g (dubluţăfade doza iniţială recomandată). Pacienţii trebuie chestionaţi referitor la semnelede deprimare a SNC sau a respiraţiei. Este necesară o atenţie specială în cazul pacienţilor cu o afecţiune respiratorie subiacentă. Din cauza risculuicrescut de apariţie a apneei în somn, pacienţii cu indicele de masă corporală (IMC) ≥ 40 Kg/m2 trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie pe durata tratamentului cu oxibat de sodiu.

Aproximativ 80 % dintre pacien ţii la care s-a administrat oxibat de sodiuîn cursul studiilor clinice, au menţinut utilizarea stimulantelor SNC.Nu se cunoaste dacă aceasta a afectat respiraţia în timpul nopţii. Inainte de creşterea dozei de oxibat de sodiu (vezi pct. 4.2), medicii trebuie ăs ţină cont de faptul ca apneea de somn apare laănpă la 50 % dintre pacien ţii cu narcolepsie.

Benzodiazepine

Dată fiind posibilitatea de creştere a riscului deprimării respiratorii, utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor şi oxibatului de sodiu trebuie evitată.

Alcool etilic şi medicamente deprimante SNC

Utilizarea combinată a alcoolului etilic sau a oricărui medicament deprimant al SNC, împreună cu oxibatul de sodiu, poate avea ca rezultat potenţarea efectelor deprimante SNC ale oxibatului de sodiu, precum şi un risc crescut de deprimare respiratorie. De aceea, pacienţii trebuie să fie atenţionaţi să nu utilizeze alcool etilic împreună cu oxibat de sodiu.

Inhibitori ai gama-hidroxibutirat (GHB) dehidrogenazei

Este necesară precauţie la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu valproat sau alţi inhibitori ai GHB dehidrogenazei, deoarece -sau observat interacţiuni farmacocinetice şi farmacodinamice atunci când oxibatul de sodiu este administratconcomitent cu valproat (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea concomitentă este justificată, trebuie luată în consideraţie ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2).În plus, trebuie monitorizate răspunsul pacientului şi tolerabilitatea, iar doza trebuie să fie adaptată în mod coresponzător.

Topiramat

Au existat observaţii clinice ale unor cazuri de comă şi creşterea concentraţiei plasmatice a GHB după administrarea concomitentă a oxibatului de sodiu cu topiramat. De aceea, pacienţii trebuie să fie atenţionaţi să nu utilizeze topiramatul împreună cu oxibat de sodiu (pct. 4.5).

Potentialul de toxicomanie si dependenta

Oxibatul de sodiu, care este o sare de sodiu a GHB, este o subtanţă cu efect de deprimare a activităţii sistemului nervos central (SNC), cu potenţial binecunoscut de a determina toxicomanie şi dependenţă. Înainte de începerea tratamentului, ediciim trebuie să evalueze pacienţii în legătură cu antecedentele de toxicomanie şi dependenţă de medicamente. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi de rutină şi în cazul în care sunt suspectaţi de abuz de medicamente, tratamentul cu oxibat de sodiu trebuie să fie

întrerupt.

Au existat raportări de cazuri de dependenţă dupa utilizarea ilicită a GHB la doze frecvent repetate (18 până la 250 g/zi) în exces faţă de dozele terapeutice. Deoarece nu există dovezi clare referitoare la apariţia dependenţei la pacienţii cărora li se administrează oxibat de sodiu în doze terapeutice, această posibilitate nu poate fi exclusă.

Pacienţii cu porfirie

Utilizarea oxibatul de sodiu este considerată a nu fi sigură în cazul pacienţilor cu profirie deoarece s-a demonstrat a fi porfirinogenă atât la animale cât şi la sistemele invitro.

Evenimente neuropsihice

În cursul tratamentului cu oxibat de sodiu, pacienţii pot deveni confuzi. În aceast caz, pacienţii trebuie complet evaluaţi, iar intervenţia adecvată se va stabili individual. Alte evenimente neuropsihice pot include anxietate, psihoze, paranoia, halucinaţii şi agitaţie. Apariţia tulburărilor de gândire, inclusiv gânduri de comiterea unor acte de violență (inclusiv de a le face rău altor persoane) şi/sau anomaliilor comportamentale în cursul tratamentului cu oxibat de sodiu necesită evaluare atentă şi imediată.

Apariţia depresiei în cazul pacienţilor trataţi cu oxibat de sodiu necesită evaluare atentă şi imediată. Pacienţii care au prezentat în antecedente boli depresive şi/sau tenativă de suicid trebuie monitorizaţi cu atenţie sporită pentru a se observa apariţia simptomelor de depresie pe durata tratamentului cu oxibat de sodiu.Utilizarea de Xyrem este contraindicată în caz de depresie majoră (vezi pct.4.3).

Dacă un pacient prezintă incontinenţă urinară sau fecală în cursul tratamentului cu oxibat de sodiu, medicul trebuie să ia în considerare începerea investigaţiilor pentru a exclude o etiologie subiacentă.

În studiile clinice, la unii pacienţi trataţi cu oxibat de sodiu s-a raportat somnambulism. Nu este clar dacă unele sau toate aceste episoade sunt datorate somnabulismului adevărat (o parasomnie care apare

în timpul somnului non-REM) sau unei ltea tulburari medicale specifice. Riscul de accidente sau automutilare trebuie avut în vedere în cazul oricărui pacient cu somnambulism. De aceea, episoadele de somnambulism trebuie complet evaluate luându-se în considerare intervenţiile adecvate.

Aportul de sodiu

Pacienţii în tratament cu oxibat de sodiu vor avea un aport zilnic suplimentar de sodiu care se situează între 0,82 g (pentru o doză de 4,5 g/zi Xyrem) până la 1,6 g (pentru o doză de 9 g/zi Xyrem). De aceea, recomandările alimentare de reducere a aportului de sodiu trebuie luate în consideraţie în conducerea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hipertensiune arterială sau funcţie renală alterată (vezi pct. 4.2).

Pacienţi vârstnici

Există o experienţă limitată referitoare la utilizarea oxibatului de sodiu în cazul vârstnicilor. De aceea, pacienţii vârstnici trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte alterarea funcţiilor motorii şi/sau cognitive în cursul tratamentului cu oxibat de sodiu.

Pacienţi cu epilepsie

Au fost observateconvulsii la pacienţii trataţi cu oxibat de sodiu. La pacienţii cu epilepsie, siguranţa şi eficacitatea utilizării nu au fost stabilite; de aceea, tratamentul în cazul acestora nu este recomandat.

Efectele de reboundşi sindromul deîntrerupere

Efectele apărute la întreruperea oxibatului de sodiu nu au fost evaluate sistematic în studii clinice controlate. La unii pacienţi, la oprirea tratamentului cu oxibat de sodiu cataplexia poate reapare cu o frecvenţă mai mare; totuşi aceasta se poate datora variabilităţii normale a afecţiunii. Deşi experienţa din studiile clinice cu oxibat de sodiu la pacienţii narcoleptici/cataplexici la doze terapeutice nu arată dovezi clare ale sindromului de întrerupere, în rare cazuri după întreruperea tratamentului cu GHB au fost observate evenimente ca insomnie, cefalee, anxietate, ameţeli, tulburări ale somnului, somnolenţă, halucinaţii şi tulburări psihotice.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Consumul de alcool etilic în asociere cu tratamentul cu oxibat de sodiu poate determina potenţarea efectului de deprimare a sistemului nervos central exercitat de oxibatul de sodiu. Pacienţii trebuie avertizaţi împotriva utilizării oricărui fel de băuturi alcoolice în asociere cu oxibatul de sodiu.

Oxibatul de sodiu nu trebuie utilizat în asociere cu hipnotice sedative sau alte deprimante ale SNC.

Sedative hipnotice

Studiile privind interacţiunile medicamentoase efectuate la adulţi sănătoşi între oxibat de sodiu (o doză unică de 2,25 g) şi lorazepam (o doză unică de 2 mg) şi tartratul de zolpidem (o doză unică de 5 mg) au demonstrat că nu există interacţiuni farmacocinetice. Creşterea somnolenţei a fost observată după administrarea concomitentă de oxibat de sodiu (2,25 g) şi lorazepam (2 mg). Interacţiunea farmacodinamică cu zolpidemul nu a fost evaluată. Când doze mai mari de oxibat de sodiu pânăde la

9 g/zi sunt combinate cu doze mai mari de hipnotice (în intervalul dozelor recomandate)nu pot fi excluse interacţiuni farmacodinamice asociate cu simptome de depresiea SNC şi/sau depresie respiratorie (vezi pct. 4.3).

Tramadol

Un studiu privind interacţiunile medicamentoase la adulţii sănătoşi între oxibatul de sodiu (o doză unică de 2,25 g) şi tramadol (o doză unică de 100 mg) a demonstrat că nu există interacţiuni farmacocinetice/farmacodinamice. Când doze mai mari de oxibat de sodiu de până la 9 g/zi sunt combinate cu doze mai mari de opioide (în intervalul dozelor recomandate) nu pot fi excluse interacţiuni farmacodinamice asociate cu simptome de depresie a SNC şi/sau depresie respiratorie

(vezi pct. 4.3).

Antidepresive

Studiile la adulţi sănătoşi privind interacţiunile medicamentoase au demonstrat că nu există interacţiuni farmacocinetice între oxibatul de sodiu (o doză unică de 2,25 g) şi antidepresive, clorhidratul de protriptilină (o doză unică de 10 mg) şi duloxetin (60 mg la starea de echilibru). Nu s-a observat niciun efect suplimentar asupra somnolenţei atât în cazul administrării doar a

oxibatului de sodiu în doză unică (2,25 g) cât şi în cazul administrării oxibatului de sodiu (2,25 g) în

combinaţie cu duloxetina (60 mg la stare de echilibru)Antidepresivele. au fost utilizate în tratamentul cataplexiei. Un posibil efect aditiv al antidepresivelor şi oxibatului de sodiu nu poate fi exclus. Frecvenţa reacţiilor adverse a crescut când oxibatul de sodiu a fost administrat concomitent cu antidepresive triciclice.

Modafinil

Un studiu privind interacţiunile medicamentoase la adulţii sănătoşi între oxibatul de sodiu (o doză unică de 4,5 g) şi modafinil (o doză unică de 200 mg) a demonstrat că nu există interacţiuni farmacocinetice. Oxibatul de sodiu a fost administrat concomitent cu medicamente stimulane ale SNC la aproximativ 80 % dintre pacienţii înrolaţi în studii clinice pe narcolepsie. Nu secunoaşte dacă aceasta afectează respiraţia în timpul nopţi.

Omeprazol

Administrarea asociată a omeprazolului nu are efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii oxibatului de sodiu. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei oxibatului de sodiuîn cazul administrării concomitente cu inhibitori ai pompei de protoni.

Ibuprofen

Studiile de interacţiune medicamentoasă la adulţi sănătoşi nu au demonstrat nicio interacţiune farmacocinetică între oxibatul de sodiu şi ibuprofen (antiinflamator nesteroidian).

Diclofenac

Studiile de interacţiune medicamentoasă la adulţi sănătoşi nu au demonstrat nicio interacţiune farmacocinetică între oxibatul de sodiu şi diclofenac. Administrarea concomitentă a oxibatului de sodiu şi a diclofenacului la voluntari sănătoşi a redus deficitul de atenţie în comparaţie cu administrarea Xyrem ca monoterapie, măsurat prin teste psihometrice.

Inhibitori ai GHB dehidrogenazei

Deoarece oxibatul de sodiu este metabolizat de GHB dehidrogenază, există un risc potenţial de interacţiune cu medicamentele care stimulează sau inhibă enzima (de ex. valproat, fenitoină sau etosuximidă) (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a oxibatului de sodiu (6 g pe zi) cu valproat (1250 mg pe zi) a avut ca rezultat o creştere a expunerii sistemice la oxibatul de sodiu cu aproximativ 25%, fără nicio modificare semnificativă a Cmax. Nu s-a observat niciun efect asupra farmacocineticii valproatului. Efectele farmacodinamice rezultate, incluzând creşterea alterării funcţiei cognitive şi a somnolenţei, au fost mai mari la administrarea concomitentă decât cele observatela administrarea individuală a fiecărui medicament. Dacă utilizarea concomitentă este justificată, trebuie monitorizate răspunsul pacientului

şi tolerabilitatea şi trebuie realizate ajustări ale dozei dacă este necesar (vezi pct. 4.2).

Topiramat

Nu pot fi excluse unele posibile interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice atunci când oxibatul de sodiu este utilizat concomitent cu topiramat, deoarece-aus raportat cazuri de comă şi creştere a concentraţiei plasmatice a GHB la pacienţi aflaţi sub tratament concomitent cu oxibat de sodiu şi topiramat (pct. 4.4).

Studiile in vitro pe culturi de microzomi de ficat uman arată că oxibatul de sodiu nu inhibă semnificativ activităţile izoenzimelor umane (vezi pct.5.2).

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Studiile la animale nu au adus dovezi ale teratogenităţii, dar s-a observat embrioletalitate atât în studiile la şobolan cât şi la iepure. (vezi pct.5.3).

Datele obţinute de la un număr limitat de gravide expuse în primul trimestru de sarcină indică posibilitatea unui risccrescut de avort spontan.Până în prezent nu sunt disponibile alte date

epidemiologice relevante. Datele limitate referitoare la utilizarea la gravide în al leadoişi al treilea trimestru de sarcină nu arată toxicitate malformativă fetală/neonatală a oxibatului de sodiu.

Utilizarea oxibatului de sodiu nu este recomandată în timpul sarcinii.

Alaptarea

Nu se cunoaşte dacă oxibatul de sodiu şi/sau metaboliţii săi se excretă în laptele matern. Alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu oxibatul de sodiu.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date clinice privind efectul oxibatului de sodiu asupra fertilitatiiStudii. la şobolani masculi și femele folosind doze de până la 1000 mg/kg și zi de GHB nu au prezentat nicio dovadă a vreunui efect advers asupra fertilităţii.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Oxibatul de sodiuare o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Timp de cel puţin 6 ore după administrarea oxibatului de sodiu, pacienţii nu trebuie să desfăşoare activităţii care necesită concentrare mentală completă sau coordonare motorie, cum este în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.

Când pacienţilor li se administrează pentru prima dată oxibat de sodiu, până când aceştia îşi dau seama dacă acest medicament determină unele efecte reziduale în ziua urmatoare, trebuie să fie extrem de precauţi la coducerea vehiculelor, folosirea utilajelor grele sau la realizarea oricărei alte activităţi care poate fi periculoasă sau care necesită concentrare mentală completă.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt ameţeli, greaţă şi cefalee, toate apărând la 10 % până la 20 % dintre pacienţi. Cele mai severe reacții adverse sunt tentativă de sinucidere, psihoză, depresie respiratorie și convulsii.

Siguranţa şi eficacitatea oxibatului de sodiu pentru tratamentul simptomelor de narcolepsie au fost stabilite în patru studii clinice multicentrice, randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, cu grupuri paralele, la pacienţi cu narcolepsie cu cataplexie, cu excepţia unui singur studiu la care cataplexia nu a fost necesară pentru înrolare. Două studii de fază 3 şi un studiu de fază 2, dublu-orb, cu grupuri paralele, placebo-controlate, au fost efectuate pentru a evalua indicaţia oxibatului de sodiu pentru fibromialgie. În plus,au fost realizatestudii de interacţiune medicament-medicament, încrucişate, randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, cu ibuprofen, diclofenac şi valproat, la subiecţi sănătoşi şi sunt prezentate în rezumat la pct. 4.5.

Pe lângă reacţiile adverse raportate în cursul studiilor clinice, au fost raportate reacţii adverse şi în experienţa ulterioară punerii pe piață. Nu este întotdeauna posibil să se estimeze în mod fiabil frecvenţa incidenţei lor în populaţia de tratat.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Efectele adverse sunt enumerate înconformitate cu Sistemul MedDRA de clasificare pe Clase şi Organe.

Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 până la <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 până la <1/100); rare (≥1/10,000 până la <1/1000); foarte rare (<1/10,000); cu frecventă necunoscută (nu poate fi estimată din datele existente).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentateîn ordinea descrescătoare a gravităţii lor

Infecţii şi infestări

Frecvente: rinofaringită, sinuzită

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: anorexie, scăderea apetitului alimentar

Cu frecvenţă necunoscută: deshidratare, creștere a apetitului alimentar

Tulburări psihice

Frecvente: depresie, cataplexie, anxietate, activitate onirică anormală, stare de confuzie, dezorientare, coşmaruri, somnambulism, tulburări de somn, insomnie, insomnie mediană, nervozitate

Mai puţin frecvente: intenţie de suicid,ideație de omucidere, agresivitate, psihoze, paranoia, halucinaţii, gândire anormală, agitaţie, insomnie iniţială

Cu frecvenţă necunoscută: ideaţie suicidară, stare euforică, tulburare de alimentație legată de somn, atac de panică, manie/tulburare bipolară, delir, bruxism, iritabilitate

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: ameţeli, cefalee

Frecvente: paralizie de somn, somnolenţă, tremor, tulburări de echilibru, tulburări de atenţie, hipoestezii, parestezii, sedare, disgeuzie

Mai puţin frecvente: mioclonii, amnezie, sindromul picioarelor neliniştite Cu frecvenţă necunoscută : convulsii, pierdere a conștienței, diskinezie

Tulburări oculare

Foarte frecvente: vedere înceţoşată

Tulburări acustice şi vestibulare

Frecvente: vertij

Cu frecvenţă necunoscută: tinitus

Tulburări cardiace

Frecvente: palpitaţii

Tulburări vasculare

Frecvente: hipertensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente: dispnee, sforăit, congestie nazală

Cu frecvenţă necunoscută: deprimare respiratorie, apnee în somn

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente: greaţă (frecvenţa apariţiei acesteia este mai mare la femei decât la bărbaţi)

Frecvente: vărsături, diaree, dureri în etajul abdominal superior

Mai puţin frecvente: incontinenţă fecală

Cu frecvenţă necunoscută: xerostomie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente: hiperhidroză, erupţii cutanate tranzitorii

Cu frecvenţă necunoscută: urticarie, angioedem

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: dureri articulare, spasme musculare, dorsalgii

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Frecvente: enurezis nocturn, incontinenţă urinară

Cu frecvenţă necunoscută: polakiurie/senzaţie de micțiune imperioasă

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: astenie, fatigabilitate, stare ebrioasă, edem periferic

Investigaţii diagnostice

Frecvente: creşterea tensiunii arteriale,scădere în greutate

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Frecvente: cădere

Descrierea unor reacţii adverse selecţionate

La unii pacienţi, cataplexia poate reapare cu o frecvenţă mai mare după încetarea tratamentului cu oxibat de sodiu; aceasta se poate datora totuşi variabilităţii normale a acestei afecţiuni. Deşi experienţa din studiile clinice cu doze terapeutice de oxibat de sodiu la pacienţii narcoleptici/cataplexici nu a demonstrat clar existenţa unui sindrom de întrerupere, în rare cazuri, la întreruperea tratamentului cu GHB au fost observatereacţii adverse ca insomnie, cefalee, anxietate, ameţeli, tulburări ale somnului, somnolenţă, halucinaţii şi tulburări psihotice.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Informaţiile despre semnele şi simptomele asociate supradozei oxibatului de sodiu sunt limitate. Cele mai multe informaţii au fost furnizate de utilizarea ilicită a GHB. Oxibatul de sodiu este o sare a GHB. Evenimentele asociate sindromului de întrerupere au fost observate la doze în afara intervalului terapeutic.

Simptome

Pacienţii au prezentat grade variate de alterare a stării de conştienţă care pot fluctua rapid între stare confuzională agitat combativă cu ataxie şi comă. Pot fi de asemenea observate emeză (chiar însoţită de alterarea stării de conştienţă), diaforeză, cefalee şi alterarea funcţiilor psihomotorii . A fost raportată vedere înceţoşată. La doze mari s-a observat o creştere a gradului de profunzime a comei. Au fost raportate mioclonii şi convulsii tonico-clonice. Au existat raportări de alterare a frecvenţei şi profunzimii mişcărilor respiratorii şi deprimare respiratorie care poate pune viaţa în pericol necesitând intubare şi ventilaţie. Au fost observate respiraţie Cheyne-Stokes şi apnee. Starea de inconştienţă şi hipotonia musculară pot fi însoţite de bradicardie şi hipotermie reflexele tendinoase rămânând intacte. Bradicardia a răspuns la administrarea intravenoasă de atropină.

Tratament

Lavajul gastric poate fi luat în considerare dacă se suspectează intoxicaţie cu mai multe substanţe. Deoarece emeza poate aparea şi în condiţiile alterării stării de conştienţă, pacientul va fi aşezat într-o poziţie adecvată (lateral stânga), iar căile aeriene vor fi protejate prin intubare. Deşi reflexul faringian poate fi absent la pacienţii în comă profundă, chiar şi pacienţii în stare de inconştienţă pot deveni refractari la intubare şi trebuie luată în considerare o inducţie secvenţială rapidă (fără utilizarea sedativelor).

Nu se poate aştepta ca administrarea de flumazenil să determine reversibilitatea efectelor de deprimare nervos-centrală ale oxibatului de sodiu. Nu există dovezi suficiente pentru a recomanda utilizarea naloxonei ca tratament al supradozajului cu GHB. Utilizarea hemodializei şi a altor forme de îndepartare extracorporală a medicamentului nu au fost studiate în cazul supradozajului cu oxibat de sodiu. Totuşi, datorită metabolizării rapide a oxibatului de sodiu, aceste măsuri nu reprezintă o garanţie.

Tabel 2

Rezumatul rezultatelor SSE din studiul 1

Scala de somnolenţă Epworth (SSE; valori între 0-24)

*Datele testului de Impresie clinică globală a schimbării au fost analizate definind drept pacienţi care au răspuns, acei pacienţi a căror stare s-a îmbunătăţit mult şi foarte mult.

Studiul 2 a comparat efectele administrării orale de oxibat de sodiu, modafinil şi oxibat de sodiu + modafinil faţă de placebo, în tratamentul somnolenţei diurne din narcolepsie. Pe parcursul perioadei dublu-orb cu durată de 8 săptămâni, pacienţii au primit modafinil în dozele anterior stabilite sau echivalent placebo. Doza de oxibat de sodiu sau echivalent placebo a fost deg/zi6 în primele 4 săptămâni, apoi a crescut la 9 g/zi în următoarele 8 săptămâni. Criteriul primar de evaluare a eficacităţii a fost somnolenţa excesivă diurnă, măsurată prin răspunsul obiectiv din TMSV.

Tabel 4

Rezumatul rezultatelor TMSV din studiul 2

STUDIUL 2

În studiul 3 au fost înrolaţi 136 pacienţi narcoleptici cu cataplexie moderată până la severă (cu o valoare mediană de 21 atacuri de cataplexie pe lună) la începutul perioadei de evaluare. Criteriul primar de evaluare a eficacităţii în acest studiu a fost frecvenţa crizelor de cataplexie.

Tabel 5

Rezumatul rezultatelor din studiul 3

În studiul 4 au fost înrolaţi 55 pacienţi narcoleptici cărora li s-a administrat oxibat de sodiu (studiu deschis) timp de 7-44 luni. Pacienţii au fost randomizaţi fie să continue tratamentul cu oxibat de sodiu în doză stabilă, fie să li se administreze placebo. Studiul 4 a fost conceput special pentru a evalua eficacitatea continuă a oxibatului de sodiu, la administrarea pe termen lung. Criteriul primar de evaluare a eficacităţii în acest studiu a fost frecvenţa crizelor de cataplexie.

Tabel 6

Rezumatul rezultatelor din studiul 4

În studiul 4, răspunsul a fost numeric similar pentru pacienţii trataţi cu doze de 6 şi 9 g/zi, însă nu s-a observat nici un efect la pacienţii trataţi cu doze mai mici de 6 g/zi.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Oxibatul de sodiu este rapidşi aproape complet absorbit după administrarea orală; absorbţia este întârziată şi redusă de alimentele bogate în grăsimi. Se elimină în special prin metabolizare, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 0,5 până la 1 oră. Farmacocinetica nu este lineară, cu o arie de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp(ASC) crescând de 3,8 ori când doza este dublată de la 4,5 g la 9 g. Farmacocinetica nu este alterată prin administrări repetate.

Absorbţia: oxibatul de sodiu este absorbit rapid după administrarea orală, cu o biodisponibilitate absolută de aproximativ 88 %. În medie, concentraţia plasmatică maximă (primul şi al 2-lea vârf) după administrarea a 9 g/zi divizată în două prize egale la interval de 4 ore, a fost de 78 şi respectiv 142

µg/ ml. În opt studii farmacocinetice, timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) -sa situat în medie între 0,5 şi 2 ore, După administrarea orală valorile concentraţiei plasmatice de oxibat

de sodiu au crescut mai mult decât proporţional cu creşterea dozei. Doze unice mai mari de 4,5 g nu au fost studiate. Administrarea oxibatului de sodiu imediat după o masă bogată în grăsimi a determinat întârzierea absorbţiei (în medie Tmax a crescut de la 0,75 ore la 2 ore) şi o reducere a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) cu o medie de 58% şi a expunerii sistemice (ASC) cu 37%.

Distribuţia: oxibatul de sodiu este un compus hidrofilic cu un volum de distribuţie aparent cuprins în medie între 190-384 ml/kg. La concentraţii de oxibat de sodiu situându-se între 3 şi 300 µg/ml, mai puţin de 1 % se leagă de proteinele plasmatice.

Gamma butirlactona (GBL), un precursor al GBH testat la expuneri similare cu cele aşteptate la om (de 1,21-1,64 ori) a fost clasificată de NTP ca necarcinogenă la şobolani şi echivoc carcinogenă la şoareci, ca urmare a unei creşteri uşoare a feocromocitomului, lucru dificil de interpretat datorită mortalităţii importante în grupul la care s-a administrat doza superioară. Într-un studiu asupra carcinogenităţii oxibatului la şobolani, nu s-a identificat nicio asociere a compusului cu tumora.

GHB nu are efect asupra împerecherii, fertilităţii generale sau spermogramei şi nu a produs toxicitate embrio-fetală la şobolani expuşi la doze de până la 1000 mg/kg şi zi (de 1,64 ori expunerea umană calculată la animale negestante). Mortalitatea perinatală a fost crescută şi greutatea medie a produsului de concepţie a fost scăzută la animalele cărora li s-au administrat doze mari în cursul perioadei de alăptare. Asocierea acestor defecte de dezvoltare cu toxicitatea maternă nu a putut fi stabilită. La iepuri, s-a observat o slabă fetotoxicitate.

Studiile de tip discriminativ au arătat că GHB produce un stimul discriminativ unic, care în unele privinţe este similiar cu cel al alcoolului etilic, morfinei şi anumitor medicamente GABA-mimetice. Studiile de autoadministrare la şobolani, şoareci şi maimuţe au determinat rezultate contradictorii, în timp ce toleranţa la GHB, şi toleranţa încrucişată cu alcoolul etilic şi baclofenul, au fost clar demonstrate la rozătoare.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Apă purificată

Acid malic pentru ajustarea pH-ului

Hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-ului

6.2Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3Perioada de valabilitate

5 ani

După prima deschidere a flaconului: 40 zile

După diluarea în măsura dozatoare, preparatul trebuie utilizat în 24 ore.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită precauţii speciale pentru păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentuluidupă diluare vezi pct 6.3

6.5Natura şi conţinutul ambalajului şi echipamente speciale pentru utilizare

180 ml soluţie într-un flacon de 240 ml, de formă ovală din PE, de culoare brună care este livrat cu un sigiliu din folie de plasticu sistem de închidere din PEÎD/polipropilenă securizat pentru copii,

căptuşit cu un strat interior din celuloză.

Fiecare cutie de carton conţine un flacon, un adaptor care se ataşează la flacon prin împingere compus dintr-un segment de ataşare la gâtul flaconului din PEJD E, o valvă de elastomer silastic biomedical ETR, un retractor de valvă din co-polimer acrolonitrilbutadienstirenic şi un tub din PEJD, un dispozitiv gradat de măsurare (seringă de polipropilenă), două măsuri dozatoare de polipropilenă şi două capace cu filet cu sistem de închidere din PEJD securizat pentru copii.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

UCB Pharma Ltd 208 Bath road Slough

Berkshire SL13WE Marea Britanie

8.NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/05/312/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizari:13 Octombrie 2005

Data ultimei autorizari:08 septembrie 2015

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu/.