Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bridion (sugammadex) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - V03AB35

Updated on site: 05-Oct-2017

Názov liekuBridion
Kód ATC klasifikácieV03AB35
Látkasugammadex
VýrobcaMerck Sharp

1.NÁZOV LIEKU

Bridion 100 mg/ml injekčný roztok

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml obsahuje sodnú soľ sugammadexu ekvivalentnú 100 mg sugammadexu.

Každá 2 ml injekčná liekovka obsahuje sodnú soľ sugammadexu ekvivalentnú 200 mg sugammadexu. Každá 5 ml injekčná liekovka obsahuje sodnú soľ sugammadexu ekvivalentnú 500 mg sugammadexu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každý ml obsahuje až do 9,7 mg sodíka (pozri časť 4.4).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia).

Číry a bezfarebný až jemne žltý roztok.

pH je medzi 7 a 8 a osmolalita medzi 300 a 500 mOsm/kg.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Reverzia nervovosvalovej blokády vyvolanej rokuróniom alebo vekuróniom u dospelých.

Pre pediatrickú populáciu: u detí a dospievajúcich vo veku 2 až 17 rokov sa sugammadex odporúča iba na rutinnú reverziu blokády vyvolanej rokuróniom.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Sugammadex musí podávať iba anestéziológ alebo sa musí podať pod jeho dohľadom. Odporúča sa použitie vhodnej nervovosvalovej monitorovacej metódy na sledovanie odznenia nervovosvalovej blokády (pozri časť 4.4).

Odporúčaná dávka sugammadexu závisí od stupňa nervovosvalovej blokády, ktorá sa má zvrátiť. Odporúčaná dávka nezávisí od anestetického režimu.

Sugammadex možno použiť na zvrátenie rôznych stupňov nervovosvalovej blokády vyvolaných rokuróniom alebo vekuróniom:

Dospelí

Rutinná reverzia:

Odporúčaná dávka sugammadexu po blokáde vyvolanej rokuróniom alebo vekuróniom je 4 mg/kg, ak sa odznenie dosiahne minimálne 1 - 2 svalovými zášklbmi v režime PTC (post tetanic counts). Medián času odznenia T4/T1 pomeru na hodnotu 0,9 sú približne 3 minúty (pozri časť 5.1).

Dávka 2 mg/kg sugammadexu sa odporúča v prípade, ak sa pri spontánnom odznení blokády vyvolanej rokuróniom alebo vekuróniom objaví T2. Medián času odznenia T4/T1 pomeru na hodnotu 0,9 sú približne 2 minúty (pozri časť 5.1).

Použitie odporúčaných dávok na rutinnú reverziu bude viesť k mierne zrýchlenému mediánu času odznenia T4/T1 pomeru na hodnotu 0,9 pri rokuróniu v porovnaní s vekuróniom vyvolanou nervovosvalovou blokádou (pozri časť 5.1).

Akútna reverzia blokády vyvolanej rokuróniom:

Ak je klinicky nevyhnutná akútna reverzia po podaní rokurónia, odporúča sa dávka 16 mg/kg sugammadexu. Ak sa podá 16 mg/kg sugammadexu 3 minúty po bolusovej dávke 1,2 mg/kg rokuróniumbromidu, možno očakávať medián času odznenia T4/T1 pomeru na hodnotu 0,9 približne za 1,5 minúty (pozri časť 5.1).

Nie sú žiadne údaje na odporúčané použitie sugammadexu na akútnu reverziu po blokáde vyvolanej vekuróniom.

Opätovné podanie sugammadexu:

Vo výnimočných situáciách opätovného výskytu nervovosvalovej blokády po operácii (pozri časť 4.4) po úvodnej dávke 2 mg/kg alebo 4 mg/kg sugammadexu, sa odporúča opakovať dávku 4mg/kg sugammadexu. Po druhej dávke sugammadexu sa má pacient starostlivo sledovať na zistenie zachovania návratu nervovosvalovej funkcie.

Opätovné podanie rokurónia alebo vekurónia po sugammadexe:

Čakacie doby pred opätovným podaním rokurónia alebo vekurónia po reverzii sugammadexom, pozri časť 4.4.

Ďalšie informácie pre osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek:

Použitie sugammadexu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (vrátane pacientov vyžadujúcich dialýzu (CrCl < 30 ml/min)) sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Štúdie u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek neposkytujú dostatočné informácie o bezpečnosti, aby podporili použitie sugammadexu u týchto pacientov (pozri tiež časť 5.1).

Pri miernej až stredne ťažkej poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 a < 80 ml/min): odporúčania na dávkovanie sú rovnaké ako pre dospelých bez poruchy funkcie obličiek.

Starší pacienti:

Po podaní sugammadexu po blokáde vyvolanej rokuróniom pri obnovenom výskyte T2 bol medián času odznenia T4/T1 pomeru na hodnotu 0,9 u dospelých (18 - 64 rokov) 2,2 minúty, u starších ľudí (65 - 74 rokov) bol 2,6 minúty a u veľmi starých ľudí (75 rokov alebo viac) bol 3,6 minúty. I keď majú časy odznenia u starších pacientov pomalšiu tendenciu, odporúča sa dodržať rovnaké dávkovanie ako pre dospelých (pozri časť 4.4).

Obézni pacienti:

U obéznych pacientov sa má dávka sugammadexu prispôsobiť aktuálnej telesnej hmotnosti. Majú sa dodržať rovnaké odporúčania na dávkovanie ako pre dospelých.

Porucha funkcie pečene:

Štúdie u pacientov s poruchou funkcie pečene sa nevykonali. Pri zvažovaní použitia sugammadexu sa má postupovať s opatrnosťou u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene alebo ak je porucha funkcie pečene sprevádzaná koagulopatiou (pozri časť 4.4).

Pri miernej až stredne ťažkej poruche funkcie pečene: keďže sa sugammadex vylučuje najmä obličkami nie sú potrebné úpravy dávky.

Pediatrická populácia

Údaje pre pediatrickú populáciu sú obmedzené (iba jedna štúdia na reverziu blokády vyvolanej rokuróniom pri obnovenom výskyte T2).

Deti a dospievajúci:

Na rutinnú reverziu po blokáde vyvolanej rokuróniom pri obnovenom výskyte T2 sa u detí a dospievajúcich (2 - 17 rokov) odporúčajú 2 mg/kg sugammadexu.

Na zvýšenie presnosti dávkovania u pediatrickej populácie možno Bridion 100 mg/ml rozriediť na 10 mg/ml (pozri časť 6.6).

Iné situácie rutinných reverzií sa neskúmali, a preto sa neodporúčajú, až kým nebudú dostupné ďalšie údaje.

Akútna reverzia sa u detí a dospievajúcich neskúmala, a preto sa neodporúča, až kým nebudú dostupné ďalšie údaje.

Donosení novorodenci a dojčatá:

U dojčiat (30 dní až 2 roky) sú iba obmedzené skúsenosti s použitím sugammadexu, a u donosených novorodencov (menej ako 30 dní) sa neštudoval. Použitie sugammadexu u donosených novorodencov a dojčiat sa preto neodporúča, až kým nebudú dostupné ďalšie údaje.

Spôsob podávania

Sugammadex sa má podávať intravenózne ako jednorazová bolusová injekcia. Bolusová injekcia sa má podať rýchlo, v priebehu 10 sekúnd, do existujúcej intravenóznej súpravy (pozri časť 6.6). Sugammadex sa v klinických skúšaniach podával iba ako jednorazová bolusová injekcia.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Rovnako ako po akejkoľvek inej anestézii s nervovosvalovou blokádou sa odporúča pacienta sledovať v období bezprostredne po operácii na neočakávané udalosti vrátane opätovného výskytu nervovosvalovej blokády.

Sledovanie respiračnej funkcie počas zotavovania:

Podpora dýchania je povinná u pacientov až do obnovenia primeraného spontánneho dýchania po reverzii nervovosvalovej blokády. I keď je zotavenie z nervovosvalovej blokády úplné, iné lieky použité počas operácie a po operácii môžu tlmiť respiračnú funkciu, a preto môže byť ešte potrebná podpora dýchania.

Ak sa po extubácii opätovne vyskytne nervovosvalová blokáda, má sa zabezpečiť primeraná ventilácia.

Opätovný výskyt nervovosvalovej blokády:

V klinických štúdiách s osobami liečenými rokuróniom alebo vekuróniom, keď sa sugammadex podal použitím dávky určenej pre hĺbku nervovosvalovej blokády, sa pozorovala incidencia 0,20 % opätovného výskytu nervovosvalovej blokády na základe nervovosvalového sledovania alebo klinického dôkazu. Použitie nižších dávok ako sú odporúčané dávky môže viesť k zvýšenému riziku opätovného výskytu nervovosvalovej blokády po úvodnej reverzii a neodporúča sa (pozri časť 4.2

a časť 4.8).

Účinok na hemostázu:

V štúdii s dobrovoľníkmi viedli dávky sugammadexu 4 mg/kg a 16 mg/kg k priemerným maximálnym predĺženiam aktivovaného parciálneho tromboplastínového času (aPTT) o 17 % a 22 % v tomto poradí a protrombínového času International Normalised Ratio [PT (INR)] o 11 % a 22 % v tomto poradí.

Tieto hraničné priemerné predĺženia aPTT a PT(INR) mali krátke trvanie (≤ 30 minút). Na základe klinickej databázy (N=3 519) a špecifickej štúdie s 1 184 pacientmi, ktorí podstúpili operáciu zlomeniny bedrového kĺbu/chirurgickú výmenu veľkého kĺbu, samotná dávka sugammadexu 4 mg/kg alebo v kombinácii s antikoagulanciami, nemala žiadny klinicky významný účinok na výskyt krvácavých komplikácií počas operácie a po operácii.

V in vitro experimentoch sa zaznamenala farmakodynamická interakcia (predĺženie aPTT a PT) s antagonistami vitamínu K, nefrakcionovaným heparínom, nízkomolekulárnymi heparínmi, rivaroxabanom a dabigatranom. U pacientov, ktorí dostávajú bežnú pooperačnú profylaktickú antikoagulačnú liečbu, táto farmakodynamická interakcia nie je klinicky relevantná. Opatrnosť je potrebná pri zvažovaní použitia sugammadexu u pacientov, ktorí dostávajú antikoagulačnú liečbu kvôli už existujúcemu alebo komorbidnému stavu.

Zvýšené riziko krvácania nie je možné vylúčiť u pacientov:

s dedičným deficitom faktorov zrážania krvi závislých od vitamínu K;

s už existujúcimi koagulopatiami;

liečených kumarínovými derivátmi a pri INR nad 3,5;

užívajúcich antikoagulanciá, ktorí dostanú dávku sugammadexu 16 mg/kg.

Ak je treba zo zdravotného hľadiska u týchto pacientov podať sugammadex, je potrebné, aby anestéziológ rozhodol, či prínos preváži možné riziko krvácavých komplikácií, zvážiac pacientovu anamnézu krvácavých epizód a druh zvoleného chirurgického postupu. Ak sa u týchto pacientov podá sugammadex, odporúča sa monitorovať hemostázu a koagulačné parametre.

Čakacie doby pred opätovným podaním nervovosvalového blokátora (neuromuscular blocking agent, NMBA) po reverzii sugammadexom:

Opätovné podanie rokurónia alebo vekurónia po rutinnej reverzii (až do 4 mg/kg sugammadexu):

Minimálna čakacia doba

NMBA a dávka, ktorá sa má podať

5 minút

1,2 mg/kg rokurónia

4 hodiny

0,6 mg/kg rokurónia alebo

 

0,1 mg/kg vekurónia

Po opätovnom podaní 1,2 mg/kg rokurónia do 30 minút po podaní sugammadexu sa môže nástup nervovosvalovej blokády predĺžiť až na približne 4 minúty a trvanie nervovosvalovej blokády sa môže skrátiť až na približne 15 minút.

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek má byť na základe farmakokinetického modelovania odporúčaná čakacia doba na opätovné použitie 0,6 mg/kg rokurónia alebo 0,1 mg/kg vekurónia po rutinnej reverzii sugammadexom 24 hodín. Ak sa vyžaduje kratšia čakacia doba, dávka rokurónia na novú nervovosvalovú blokádu má byť 1,2 mg/kg.

Opätovné podanie rokurónia alebo vekurónia po akútnej reverzii (16 mg/kg sugammadexu):

Vo veľmi zriedkavých prípadoch, keď to môže byť potrebné, odporúča sa čakacia doba 24 hodín.

Ak je potrebná nervovosvalová blokáda pred uplynutím odporúčanej čakacej doby, musí sa použiť nesteroidový nervovosvalový blokátor. Nástup účinku depolarizujúceho nervovosvalového blokátora môže byť pomalší ako sa očakávalo, pretože značná časť postsynaptických nikotínových receptorov môže byť stále obsadená nervovosvalovým blokátorom.

Porucha funkcie obličiek:

Sugammadex sa neodporúča používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek vrátane pacientov vyžadujúcich dialýzu (pozri časť 5.1).

Mierna anestézia:

Ak sa vyvolala reverzia nervovosvalovej blokády zámerne uprostred anestézie v klinických skúšaniach, niekedy sa zaznamenali prejavy miernej anestézie (pohyb, kašeľ, grimasy a cucanie tracheálnej hadičky).

Ak sa vyvolá reverzia nervovosvalovej blokády, zatiaľ čo anestézia pokračuje, majú sa podať ďalšie dávky anestetík a/alebo opiátov podľa toho, čo je klinicky vhodné.

Výrazná bradykardia:

V zriedkavých prípadoch sa v priebehu niekoľkých minút po podaní sugammadexu na reverziu nervovosvalovej blokády pozorovala výrazná bradykardia. Bradykardia môže niekedy viesť k zástave srdca. (Pozri časť 4.8.) Pacienti majú byť dôkladne sledovaní kvôli hemodynamickým zmenám počas a po reverzii nervovosvalovej blokády. Ak sa pozoruje klinicky významná bradykardia, má byť podaná liečba anticholinergikami, ako je atropín.

Porucha funkcie pečene:

Sugammadex sa nemetabolizuje ani nevylučuje pečeňou, preto sa štúdie venujúce sa pacientom s poruchou funkcie pečene nevykonali. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa majú liečiť s veľkou opatrnosťou. V prípade, ak je porucha funkcie pečene sprevádzaná koagulopatiou, pozri informácie o účinku na hemostázu.

Použitie na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS):

Sugammadex sa neskúmal u pacientov dostávajúcich rokurónium alebo vekurónium v podmienkach JIS.

Použitie na reverziu nervovosvalových blokátorov iných ako rokurónium alebo vekurónium: Sugammadex sa nemá používať na reverziu blokády vyvolanej nesteroidovými nervovosvalovými blokátormi, ako je sukcinylcholín alebo zlúčeniny benzylizochinolínia.

Sugammadex sa nemá používať na reverziu nervovosvalovej blokády vyvolanej steroidovými nervovosvalovými blokátormi inými ako rokurónium alebo vekurónium, keďže pre takéto situácie nie sú žiadne údaje o účinnosti a bezpečnosti. Obmedzené údaje sú dostupné o reverzii blokády vyvolanej pankuróniom, no v tejto situácii sa neodporúča použiť sugammadex.

Oneskorené odznenie:

Stavy súvisiace s predĺženým cirkulačným časom, ako je kardiovaskulárne ochorenie, vysoký vek (pozri časť 4.2 čas na odznenie u starších pacientov) alebo edematózny stav (napr. ťažká porucha funkcie pečene), sa môžu spájať s dlhšími časmi odznenia.

Liekové reakcie z precitlivenosti:

Lekári majú byť pripravení na možné liekové reakcie z precitlivenosti (vrátane anafylaktických reakcií) a použiť nevyhnutné opatrenia (pozri časť 4.8).

Pacienti na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka:

Každý ml roztoku obsahuje až do 9,7 mg sodíka. Dávka 23 mg sodíka sa v podstate považuje za zanedbateľné množstvo sodíka. Ak je potrebné podať viac ako 2,4 ml roztoku, je potrebné to zohľadniť u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

4.5Liekové a iné interakcie

Informácie v tejto časti sa zakladajú na väzbovej afinite medzi sugammadexom a inými liekmi, predklinických experimentoch, klinických štúdiách a simuláciách využívajúcich model zohľadňujúci farmakodynamický účinok nervovosvalových blokátorov a farmakokinetické interakcie medzi nervovosvalovými blokátormi a sugammadexom. Na základe týchto údajov sa neočakávajú žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie s inými liekmi s výnimkou nasledujúcich:

Pre toremifen a kyselinu fusidovú nemožno vylúčiť vytesňovacie interakcie (žiadne klinicky významné zachytávacie interakcie sa neočakávajú).

Pre hormonálne kontraceptíva nemožno vylúčiť klinicky významné zachytávacie interakcie (žiadne vytesňovacie interakcie sa neočakávajú).

Interakcie potenciálne ovplyvňujúce účinnosť sugammadexu (vytesňovacie interakcie):

V dôsledku podávania určitých liekov po sugammadexe môže byť teoreticky rokurónium alebo vekurónium vytesnené zo sugammadexu. Ako výsledok môže byť pozorovaný opätovný výskyt nervovosvalovej blokády. V tejto situácii musí byť pacient ventilovaný. Podávanie lieku, ktorý spôsobil vytesnenie, sa má v prípade infúzie zastaviť. V situáciách, kedy možno predpokladať vytesňovacie interakcie, po parenterálnom podaní iného lieku, ku ktorému dôjde v priebehu 7,5 hodín

po podaní sugammadexu, sa majú u pacientov starostlivo sledovať prejavy opätovného výskytu nervovosvalovej blokády (približne do 15 minút).

Toremifen:

Pri toremifene, ktorý má relatívne vysokú väzbovú afinitu k sugammadexu a ktorý môže dosiahnuť relatívne vysoké plazmatické koncentrácie, sa môže objaviť vytesnenie vekurónia alebo rokurónia z komplexu so sugammadexom. Lekári si majú byť vedomí toho, že odznenie T4/T1 pomeru na hodnotu 0,9 môže byť preto oneskorené u pacientov, ktorým bol v deň operácie podaný toremifen.

Intravenózne podanie kyseliny fusidovej:

Použitie kyseliny fusidovej pred operáciou môže viesť k určitému oneskoreniu odznenia T4/T1 pomeru na hodnotu 0,9. Po operácii sa neočakáva opätovný výskyt nervovosvalovej blokády, pretože infúzia kyseliny fusidovej trvá niekoľko hodín a krvné hladiny sú kumulatívne počas 2 - 3 dní. Pre opätovné podanie sugammadexu, pozri časť 4.2.

Interakcie potenciálne ovplyvňujúce účinnosť iných liekov (zachytávacie interakcie):

V dôsledku podania sugammadexu sa môže znížiť účinnosť určitých liekov v dôsledku znižovania (voľných) plazmatických koncentrácií. Ak sa spozoruje takáto situácia, lekárovi sa odporúča zvážiť opätovné podanie lieku, podanie terapeuticky rovnocenného lieku (prednostne z inej chemickej skupiny) a/alebo vhodné nefarmakologické intervencie.

Hormonálne kontraceptíva:

Predpokladá sa, že interakcia medzi 4 mg/kg sugammadexu a gestagénom vedie k zníženiu expozície gestagénu (34 % AUC) podobnému ako keď sa denná dávka perorálneho kontraceptíva užije

o 12 hodín neskôr, čo by mohlo viesť ku zníženiu účinnosti. Pri estrogénoch sa predpokladá nižší vplyv. Preto sa podanie bolusovej dávky sugammadexu považuje za ekvivalentné vynechaniu jednej dennej dávky perorálneho steroidového kontraceptíva (buď kombinovaného alebo samotného gestagénu). Ak sa sugammadex podá v ten istý deň ako sa užije perorálne kontraceptívum, treba postupovať podľa pokynov o vynechaní dávky v písomnej informácii pre používateľku perorálneho kontraceptíva. V prípade neperorálnych hormonálnych kontraceptív, pacientka musí použiť ďalšiu nehormonálnu metódu kontracepcie nasledujúcich 7 dní a postupovať podľa pokynov v písomnej informácii pre používateľku lieku.

Interakcie v dôsledku pretrvávajúceho účinku rokurónia alebo vekurónia:

Ak sa po operácii použijú lieky, ktoré zosilňujú nervovosvalovú blokádu, je potrebná špeciálna pozornosť v dôsledku možnosti opätovného výskytu nervovosvalovej blokády. Prosím, zohľadnite zoznam špecifických liekov, ktoré zosilňujú nervovosvalovú blokádu v písomnej informácii pre používateľa rokurónia alebo vekurónia. V prípade, že sa pozoroval opätovný výskyt nervovosvalovej blokády, u pacienta môže byť potrebná mechanická ventilácia a opätovné podanie sugammadexu (pozri časť 4.2).

Interferencie s laboratórnymi testami:

Vo všeobecnosti sugammadex neinterferuje s laboratórnymi testami, s možnou výnimkou analýzy sérového progesterónu. Interferencia s týmto testom sa pozorovala pri plazmatických koncentráciách sugammadexu 100 mikrogramov/ml (maximálna plazmatická hladina po bolusovej injekcii 8 mg/kg).

V štúdii s dobrovoľníkmi viedli dávky sugammadexu 4 mg/kg a 16 mg/kg k priemerným maximálnym predĺženiam aPTT o 17 % a 22 % v tomto poradí a PT(INR) o 11 % a 22 % v tomto poradí. Tieto hraničné priemerné predĺženia aPTT a PT(INR) mali krátke trvanie (≤ 30 minút).

V in vitro experimentoch sa zaznamenala farmakodynamická interakcia (predĺženie aPTT a PT) s antagonistami vitamínu K, nefrakcionovaným heparínom, nízkomolekulárnymi heparínmi, rivaroxabanom a dabigatranom (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Neuskutočnili sa žiadne formálne interakčné štúdie. Vyššie uvedené interakcie pre dospelých a upozornenia v časti 4.4 sa majú zohľadniť aj u pediatrickej populácie.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku sugammadexu. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.

Pri podávaní sugammadexu gravidným ženám je potrebná opatrnosť.

Dojčenie

Nie je známe, či sa sugammadex vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie sugammadexu do materského mlieka. Perorálna absorpcia cyklodextrínov je vo všeobecnosti nízka a neočakáva sa žiadny účinok na dojčené dieťa po podaní jednorazovej dávky dojčiacim ženám.

Sugammadex sa môže používať počas dojčenia.

Fertilita

Účinky sugammadexu na fertilitu u ľudí sa neskúmali. Štúdie na zvieratách na hodnotenie fertility neodhalili škodlivé účinky.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Bridion nemá žiadny známy vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bridion sa u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok podáva súčasne s nervovosvalovými blokátormi a anestetikami. Kauzalita nežiaducich udalostí sa preto ťažko hodnotí.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok boli kašeľ, komplikácie dýchacích ciest pri anestézii, komplikácie anestézie, procedurálna hypotenzia

a komplikácie liečebného postupu (časté (≥ 1/100 až < 1/10)).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Bezpečnosť sugammadexu sa hodnotila u 3 519 špecifických osôb v rámci databázy údajov

o bezpečnosti zhromaždených z fázy I-III. Nasledujúce nežiaduce reakcie sa hlásili v skúšaniach kontrolovaných placebom, pričom osoby dostali anestéziu a/alebo nervovosvalové blokátory (1 078 osôb vystavených účinku sugammadexu v porovnaní s 544 osobami vystavených placebu):

[Veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000)]

Trieda orgánových

Frekvencie

Nežiaduce reakcie

systémov

 

(Preferované termíny)

Poruchy imunitného

Menej časté

Liekové reakcie

systému

 

z precitlivenosti (pozri časť

 

 

4.4)

Poruchy dýchacej sústavy,

Časté

Kašeľ

hrudníka a mediastína

 

 

Úrazy, otravy

Časté

Komplikácie dýchacích ciest

a komplikácie liečebného

 

pri anestézii

postupu

 

Komplikácie anestézie (pozri

 

 

 

 

časť 4.4)

 

 

Procedurálna hypotenzia

 

 

Komplikácie liečebného

 

 

postupu

Opis vybraných nežiaducich reakcií Liekové reakcie z precitlivenosti:

U niekoľkých pacientov a dobrovoľníkov (informácie o dobrovoľníkoch, pozri Informácie o zdravých dobrovoľníkoch nižšie) sa vyskytli reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie. Tieto reakcie boli

v klinických skúšaniach u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok hlásené ako menej časté a frekvencia hlásení po uvedení lieku na trh nie je známa.

Tieto reakcie boli rôzne, od izolovaných kožných reakcií po závažné systémové reakcie (t.j. anafylaxia, anafylaktický šok), a vyskytli sa u pacientov bez predchádzajúcej expozície sugammadexu. Príznaky spojené s týmito reakciami môžu zahŕňať: návaly horúčavy, urtikáriu, erytematóznu vyrážku, (ťažkú) hypotenziu, tachykardiu, opuch jazyka, opuch hltanu, bronchospazmus a udalosti súvisiace

s obštrukciou pľúc. Ťažké reakcie z precitlivenosti môžu byť fatálne.

Komplikácie dýchacích ciest pri anestézii:

Komplikácie dýchacích ciest pri anestézii zahŕňali vzdorovanie endotracheálnej hadičke, kašeľ, mierne vzdorovanie, prebúdzacia reakcia (arousal reaction) počas chirurgického zákroku, kašeľ počas anestézie alebo počas chirurgického zákroku, alebo spontánne dýchanie pacienta súvisiace

s anestéziou.

Komplikácie anestézie:

Komplikácie anestézie naznačujúce obnovu nervovosvalovej funkcie zahŕňajú pohyb končatiny alebo tela, prípadne kašeľ počas anestézie alebo počas chirurgického zákroku, grimasy alebo cucanie endotracheálnej hadičky. Pozri časť 4.4, mierna anestézia.

Komplikácie liečebného postupu:

Komplikácie liečebného postupu zahŕňali kašeľ, tachykardiu, bradykardiu, pohyb a zvýšenie srdcovej frekvencie.

Výrazná bradykardia:

V údajoch po uvedení lieku na trh sa hlásili ojedinelé prípady výraznej bradykardie a bradykardie so zástavou srdca v priebehu niekoľkých minút po podaní sugammadexu (pozri časť 4.4).

Opätovný výskyt nervovosvalovej blokády:

V klinických štúdiách s osobami liečenými rokuróniom alebo vekuróniom, keď sa sugammadex podal použitím dávky určenej pre hĺbku nervovosvalovej blokády (N=2 022), sa pozorovala incidencia

0,20 % opätovného výskytu nervovosvalovej blokády na základe nervovosvalového sledovania alebo klinického dôkazu (pozri časť 4.4).

Informácie o zdravých dobrovoľníkoch:

V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii sa skúmala incidencia liekových reakcií z precitlivenosti u zdravých dobrovoľníkov, ktorým podali až 3 dávky placeba (N=76), sugammadexu 4 mg/kg (N=151) alebo sugammadexu 16 mg/kg (N=148). Hlásenia o podozrení na precitlivenosť posudzovala zaslepená komisia. Incidencia posudzovanej precitlivenosti bola 1,3 % v skupine s placebom, 6,6 % so sugammadexom 4 mg/kg a 9,5 % so sugammadexom 16 mg/kg. Nehlásili sa žiadne prípady anafylaxie po podaní placeba alebo sugammadexu 4 mg/kg. Jediný prípad posudzovanej anafylaxie bol pri prvej dávke sugammadexu 16 mg/kg (incidencia 0,7 %). Neexistuje dôkaz o zvýšenej frekvencii alebo závažnosti precitlivenosti pri opakovanom podávaní sugammadexu.

V predchádzajúcej štúdii podobného dizajnu boli tri posudzované prípady anafylaxie, všetky po podaní sugammadexu 16mg/kg (incidencia 2,0 %).

V databáze údajov zhromaždených z fázy 1, nežiaduce udalosti považované za časté (≥ 1/100 až < 1/10) alebo veľmi časté (≥ 1/10) a frekventovanejšie u osôb liečených sugammadexom ako

v skupine s placebom, zahŕňali dysgeúziu (10,1 %), bolesť hlavy (6,7 %), nevoľnosť (5,6 %), urtikáriu (1,7 %), svrbenie (1,7 %), závraty (1,6 %), vracanie (1,2 %) a bolesť brucha (1,0 %).

Ďalšie informácie pre osobitné skupiny pacientov

Pacienti s pľúcnymi ťažkosťami:

V údajoch po uvedení lieku na trh a v jednom špecializovanom klinickom skúšaní u pacientov

s anamnézou pľúcnych ťažkostí sa hlásil bronchospazmus ako možná súvisiaca nežiaduca udalosť. Preto u všetkých pacientov s anamnézou pľúcnych ťažkostí si má byť lekár vedomý možného výskytu bronchospazmu.

Pediatrická populácia

Obmedzená databáza naznačuje, že bezpečnostný profil sugammadexu (až do 4 mg/kg) u pediatrických pacientov bol podobný ako u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

V klinických štúdiách sa hlásil 1 prípad náhodného predávkovania 40 mg/kg bez akýchkoľvek významných nežiaducich reakcií. U ľudí sa v štúdiách znášanlivosti sugammadex podával v dávkach až do 96 mg/kg. Žiadne s dávkou súvisiace nežiaduce udalosti ani závažné nežiaduce udalosti sa nehlásili.

Sugammadex je možné odstrániť hemodialýzou s vysokopriepustným filtrom, ale nie

s nízkopriepustným filtrom. Na základe klinických štúdií sú plazmatické koncentrácie sugammadexu po 3 až 6-hodinovej dialýze znížené až o 70 %.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: všetky ostatné liečivá, antidotá. ATC kód: V03AB35

Mechanizmus účinku:

Sugammadex je modifikovaný gama cyklodextrín, ktorý je selektívnym viazačom relaxancií. Tvorí komplex s nervovosvalovými blokátormi rokuróniom alebo vekuróniom v plazme, a tým znižuje množstvo nervovosvalového blokátora dostupného na väzbu s nikotínovými receptormi

na nervovosvalovej platničke. To vedie k reverzii nervovosvalovej blokády vyvolanej rokuróniom alebo vekuróniom.

Farmakodynamické účinky:

Sugammadex sa podával v rozsahu dávok od 0,5 mg/kg do 16 mg/kg v štúdiách s odpoveďou na dávku rokuróniom vyvolanej blokády (0,6; 0,9; 1,0 a 1,2 mg/kg rokuróniumbromidu s udržiavacími dávkami a bez nich) a vekuróniom vyvolanej blokády (0,1 mg/kg vekuróniumbromidu s udržiavacími dávkami alebo bez nich) pri rôznych časových bodoch/hĺbkach blokády. V týchto štúdiách sa pozoroval jasný vzťah odpovede a dávky.

Klinická účinnosť a bezpečnosť:

Sugammadex možno podávať v niekoľkých časových bodoch po podaní rokurónia alebo vekuróniumbromidu:

Rutinná reverzia – hlboká nervovosvalová blokáda:

V pivotnej štúdii boli pacienti náhodne zaradení do skupiny s rokuróniom alebo vekuróniom. Po poslednej dávke rokurónia alebo vekurónia, pri PTC 1 - 2, sa v randomizovanom poradí podalo

4 mg/kg sugammadexu alebo 70 g/kg neostigmínu. Čas od začiatku podania sugammadexu alebo neostigmínu po odznenie T4/T1 pomeru na hodnotu 0,9 bol:

Čas (minúty) od podania sugammadexu alebo neostigmínu pri hlbokej nervovosvalovej blokáde (PTC 1 - 2) po rokuróniu alebo vekuróniu po odznenie T4/T1 pomeru na 0,9

Nervovosvalový blokátor

Liečebná schéma

 

 

Sugammadex (4 mg/kg)

Neostigmín (70 g/kg)

Rokurónium

 

 

N

Medián (minúty)

2,7

49,0

Rozsah

1,2 - 16,1

13,3 - 145,7

 

 

 

Vekurónium

 

 

N

Medián (minúty)

3,3

49,9

Rozsah

1,4 - 68,4

46,0 - 312,7

Rutinná reverzia – stredná nervovosvalová blokáda:

V inej pivotnej štúdii boli pacienti náhodne zaradení do skupiny s rokuróniom alebo vekuróniom. Po poslednej dávke rokurónia alebo vekurónia, v čase obnoveného výskytu T2, sa podalo 2 mg/kg sugammadexu alebo 50 g/kg neostigmínu v randomizovanom poradí. Čas od začiatku podania sugammadexu alebo neostigmínu po odznenie T4/T1 pomeru na hodnotu 0,9 bol:

Čas (minúty) od podania sugammadexu alebo neostigmínu v čase obnoveného výskytu T2 po rokuróniu alebo vekuróniu po odznenie T4/T1 pomeru na hodnotu 0,9

Nervovosvalový blokátor

Liečebná schéma

 

 

Sugammadex (2 mg/kg)

Neostigmín (50 g/kg)

Rokurónium

 

 

N

Medián (minúty)

1,4

17,6

Rozsah

0,9 - 5,4

3,7 - 106,9

Nervovosvalový blokátor

Liečebná schéma

 

Vekurónium

 

 

N

Medián (minúty)

2,1

18,9

Rozsah

1,2 - 64,2

2,9 - 76,2

 

 

 

Reverzia nervovosvalovej blokády vyvolanej rokuróniom pomocou sugammadexu sa porovnávala s reverziou nervovosvalovej blokády vyvolanou cis-atrakúriom pomocou neostigmínu. V čase obnoveného výskytu T2 sa podala dávka 2 mg/kg sugammadexu alebo 50 g/kg neostigmínu.

Sugammadex viedol k rýchlejšej reverzii nervovosvalovej blokády vyvolanej rokuróniom v porovnaní s reverziou nervovosvalovej blokády vyvolanej cis-atrakúriom pomocou neostigmínu:

Čas (minúty) od podania sugammadexu alebo neostigmínu v čase obnoveného výskytu T2 po rokuróniu alebo cis-atrakúriu po odznenie T4/T1 pomeru na hodnotu 0,9

Nervovosvalový blokátor

Liečebná schéma

 

 

Rokurónium a sugammadex

Cis-atrakúrium a neostigmín

 

(2 mg/kg)

(50 g/kg)

N

Medián (minúty)

1,9

7,2

Rozsah

0,7 - 6,4

4,2 - 28,2

 

 

 

Na akútnu reverziu:

Čas odznenia nervovosvalovej blokády vyvolanej sukcinylcholínom (1 mg/kg) sa porovnával so sugammadexom (16 mg/kg, o 3 minúty neskôr)-navodeným odznením z rokuróniom vyvolanej nervovosvalovej blokády (1,2 mg/kg).

Čas (minúty) od podania rokurónia a sugammadexu alebo sukcinylcholínu po odznenie T1 10 %

Nervovosvalový blokátor

Liečebná schéma

 

 

Rokurónium a sugammadex

Sukcinylcholín

 

(16 mg/kg)

(1 mg/kg)

N

Medián (minúty)

4,2

7,1

Rozsah

3,5 - 7,7

3,7 - 10,5

V súhrnnej analýze sa hlásili nasledovné časy odznenia pre 16 mg/kg sugammadexu po 1,2 mg/kg rokuróniumbromidu:

Čas (minúty) od podania sugammadexu 3 minúty po rokuróniu po odznenie T4/T1 pomeru na 0,9; 0,8 alebo 0,7

 

T4/T1 na 0,9

T4/T1 na 0,8

T4/T1 na 0,7

N

Medián (minúty)

1,5

1,3

1,1

Rozsah

0,5 - 14,3

0,5 - 6,2

0,5 - 3,3

Porucha funkcie obličiek:

Dve otvorené štúdie porovnávali účinnosť a bezpečnosť sugammadexu u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo bez neho. V jednej štúdii bol sugammadex podávaný po blokáde vyvolanej rokuróniom pri 1 – 2 PTC (4 mg/kg; N=68); v ďalšej štúdii bol sugammadex podávaný v čase obnoveného výskytu T2 (2 mg/kg; N=30). Zotavovanie

z blokády bolo o niečo dlhšie u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek oproti pacientom bez poruchy funkcie obličiek. V týchto štúdiách nebola u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek hlásená žiadna reziduálna nervovosvalová blokáda ani opätovný výskyt nervovosvalovej blokády.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametre sugammadexu boli vypočítané z celkového súčtu koncentrácií sugammadexu komplexne viazaného aj komplexne neviazaného. Predpokladá sa, že farmakokinetické parametre, ako je klírens a distribučný objem, sú u anestézovaných osôb pri komplexne viazanom aj komplexne neviazanom sugammadexe rovnaké.

Distribúcia:

Pozorovaný distribučný objem sugammadexu v rovnovážnom stave je približne 11 až 14 litrov

u dospelých pacientov s normálnou funkciou obličiek (na základe konvenčnej, nekompartmentovej farmakokinetickej analýzy). Ani sugammadex, ani komplex sugammadexu a rokurónia sa neviaže na plazmatické proteíny alebo erytrocyty, ako sa potvrdilo in vitro pri použití mužskej plazmy a celej krvi. Sugammadex vykazuje lineárnu kinetiku v rozsahu dávkovania 1 až 16 mg/kg, ak sa podáva ako i.v. bolusová dávka.

Metabolizmus:

V predklinických a klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne metabolity sugammadexu a ako cesta eliminácie sa pozorovalo iba vylučovanie nezmeneného lieku obličkami.

Eliminácia:

U dospelých pacientov s normálnou funkciou obličiek, podstupujúcich anestéziu, je polčas eliminácie (t1/2) sugammadexu približne 2 hodiny a odhadovaný plazmatický klírens približne 88 ml/min. Štúdia hmotnostnej rovnováhy preukázala, že > 90 % dávky sa vylúčilo počas 24 hodín. 96 % dávky sa vylúčilo močom, z ktorých minimálne 95 % možno prisúdiť nezmenenému sugammadexu. Vylučovanie prostredníctvom stolice alebo vydýchnutím vzduchu bolo menej ako 0,02 % dávky. Podanie sugammadexu zdravým dobrovoľníkom viedlo k zvýšenej renálnej eliminácii rokurónia vo forme komplexu.

Osobitné skupiny pacientov:

Porucha funkcie obličiek a vek:

Vo farmakokinetickej štúdii porovnávajúcej pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek a pacientov s normálnou funkciou obličiek boli plazmatické koncentrácie sugammadexu podobné počas prvej hodiny po podaní a koncentrácie potom klesali rýchlejšie v kontrolnej skupine. Celková expozícia sugammadexu bola predĺžená, čo viedlo k 17-násobne vyššej expozícii u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek. U pacientov s ťažkou nedostatočnosťou obličiek sú nízke koncentrácie sugammadexu detegovateľné najmenej 48 hodín po podaní dávky.

V druhej štúdii porovnávajúcej osoby so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek a osoby s normálnou funkciou obličiek sa klírens sugammadexu s klesajúcou funkciou obličiek postupne znížil a t1/2 bol postupne predĺžený. Expozícia bola 2-násobne vyššia u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek a 5-násobne vyššia u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek.

U osôb s ťažkou nedostatočnosťou obličiek neboli koncentrácie sugammadexu už detegovateľné po 7 dňoch po podaní dávky.

Súhrn farmakokinetických parametrov sugammadexu podľa vekovej skupiny a funkcie obličiek je uvedený nižšie:

Vybrané charakteristiky pacientov

Priemerné predpokladané FK parametre (CV%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Demografia

Funkcia obličiek

 

Klírens

Distribučný

Eliminačný polčas

 

Klírens kreatinínu

 

(ml/min)

objem

v hodinách (h)

 

(ml/min)

 

 

v rovnovážnom

 

 

 

 

 

 

 

stave (l)

 

Dospelý

Normálna

 

 

88 (22)

2 (21)

40 rokov

Porušená

Mierna

 

51 (22)

4 (22)

 

 

Stredne

 

 

 

 

 

75 kg

 

ťažká

 

31 (23)

6 (23)

 

 

Ťažká

 

9 (22)

19 (24)

Starší

Normálna

 

 

75 (23)

2 (21)

75 rokov

Porušená

Mierna

 

51 (24)

3 (22)

 

 

Stredne

 

 

 

 

 

75 kg

 

ťažká

 

31 (23)

6 (23)

 

 

Ťažká

 

9 (22)

19 (23)

Dospievajúci

Normálna

 

 

77 (23)

2 (22)

15 rokov

Porušená

Mierna

 

44 (23)

3 (22)

 

 

Stredne

 

 

 

 

 

56 kg

 

ťažká

 

27 (22)

5 (23)

 

 

Ťažká

 

8 (21)

17 (23)

Dieťa

Normálna

 

 

37 (22)

2 (20)

7 rokov

Porušená

Mierna

 

19 (22)

3 (22)

 

 

Stredne

 

 

 

 

 

23 kg

 

ťažká

 

11 (22)

5 (22)

 

 

Ťažká

 

3 (22)

20 (25)

CV=variačný koeficient

Pohlavie:

Žiadne rozdiely medzi pohlaviami sa nepozorovali.

Rasa:

V štúdii so zdravými japonskými a belošskými jedincami sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetických parametroch. Obmedzené údaje nesvedčia o rozdieloch

vo farmakokinetických parametroch u černochov alebo afrických Američanov.

Telesná hmotnosť:

Populačná farmakokinetická analýza dospelých a starších pacientov nepreukázala žiadny klinicky významný vzťah klírensu a distribučného objemu s telesnou hmotnosťou.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxického potenciálu, reprodukčnej toxicity, lokálnej znášanlivosti alebo kompatibility s krvou neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Sugammadex sa rýchlo vylučuje u predklinických druhov, hoci reziduálny sugammadex sa pozoroval v kostiach a zuboch juvenilných potkanov. Predklinické štúdie na mladých dospelých a zrelých potkanoch dokazujú, že sugammadex nemá nepriaznivý vplyv na farbu zubov alebo kvalitu, štruktúru alebo metabolizmus kostí. Sugammadex nemá vplyv na obnovu zlomenín a remodeláciu kostí.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Kyselina chlorovodíková 3,7 % (na úpravu pH) a/alebo hydroxid sodný (na úpravu pH) Voda na injekciu

6.2Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6. Fyzikálna inkompatibilita sa hlásila s verapamilom, ondansetrónom a ranitidínom.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky

Po prvom otvorení a zriedení sa dokázala chemická a fyzikálna stabilita počas 48 hodín pri teplote 2 °C až 25 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, čas uchovávania po prvom otvorení a podmienky pred použitím sú v zodpovednosti používateľa a zvyčajne to nemá byť viac ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa zriedenie neuskutoční na mieste s kontrolovanými a validovanými aseptickými podmienkami.

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C. Neuchovávajte v mrazničke.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5Druh obalu a obsah balenia

2 ml alebo 5 ml roztoku v injekčnej liekovke zo skla typu I uzatvorenej chlórbutylovou gumovou zátkou s hliníkovou obrubou a odklápacím viečkom.

Veľkosti balenia: 10 injekčných liekoviek s 2 ml alebo 10 injekčných liekoviek s 5 ml. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Bridion možno injekčne podať do intravenóznej súpravy s kontinuálnou infúziou nasledovných intravenóznych roztokov: chlorid sodný 9 mg/ml (0,9%), glukóza 50 mg/ml (5%), chlorid sodný

4,5 mg/ml (0,45%) a glukóza 25 mg/ml (2,5%), Ringerov laktátový roztok, Ringerov roztok, glukóza 50 mg/ml (5%) v chloride sodnom 9 mg/ml (0,9%).

Infúzna súprava má byť náležite prepláchnutá (napr. 0,9% chloridom sodným) medzi podaním Bridionu a iných liekov.

Použitie v pediatrickej populácii

Pre pediatrických pacientov možno Bridion zriediť s použitím roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) na koncentráciu 10 mg/ml (pozri časť 6.3).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/08/466/001

EU/1/08/466/002

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. júla 2008

Dátum posledného predĺženia registrácie: 21. júna 2013

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis