Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Clopidogrel 1A Pharma (clopidogrel) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Názov liekuClopidogrel 1A Pharma
Kód ATC klasifikácieB01AC04
Látkaclopidogrel
VýrobcaAcino Pharma GmbH  

1. NÁZOV LIEKU

Clopidogrel 1A Pharma 75 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg Klopidogrelu (vo forme besilátu). Pomocné látky: každá tableta obsahuje 3,80 mg hydrogenovaného ricínového oleja.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biele až sivobiele, mramorové, okrúhle a bikonvexné filmom obalené tablety.

registrácie

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Klopidogrel je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhodťouu dospelých:

u pacientov po infarkte myokardu (časový interval začiatku liečby je od niekoľkých dní až

 

do 35 dní), po ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhode (časový interval začiatku liečby

 

je od 7 dní do menej ako 6 mesiacov) alebo s di gnostikovaným periférnym arteriálnym

 

ochorením.

u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:platnos

 

- bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu),

 

vrátane pacientov podrobe ých zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom zákroku, v

 

kombinácii s kyselinou ac tylsalicylovou (ASA).

 

č

 

- akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu v kombinácii s ASA u farmakologicky

 

ukon

 

liečených pacie tov vhodnýchenoupre trombolytickú liečbu.

Podrobnejšie informácie sú uvedené v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

 

s

Do pelí a pacienti vo vyššom veku

Klopidogrel sa má užívať v jednej dennej dávke 75 mg s jedlom alebo nalačno.

LiekU pac ntov s akútnym koronárnym syndrómom:

-bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu): liečba Klopidogrelom musí byť iniciovaná jednou počiatočnou nasycovacou dávkou 300 mg, s následným podávaním Klopidogrelu v dávke 75 mg jedenkrát denne (v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) od 75 mg do 325 mg denne). Vzhľadom na to, že vyššie dávky ASA boli spojené s vyšším rizikom krvácania, neodporúča sa, aby dávka ASA bola vyššia ako

100 mg. Optimálna dĺžka liečby nebola formálne stanovená. Údaje získané z klinického skúšania podporujú užívanie liečiva počas 12 mesiacov a maximálny prínos bol pozorovaný v treťom mesiaci užívania (pozri časť 5.1).

-akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu: Klopidogrel sa musí podávať ako jedna denná dávka 75 mg iniciovaná nasycovacou dávkou 300 mg, v kombinácii s ASA a s trombolytikami alebo bez nich. U pacientov starších ako 75 rokov musí byť liečba

 

Farmakogenetika

 

 

 

 

 

 

Stav, pri ktorom je CYP2C19 slabým metabolizátorom, je spojený so zmenšenou

 

odpoveďou na Klopidogrel. Optimálna dávka pre pomalé metabolizátory ešte nebola

 

stanovená (pozri časť 5.2).

 

 

 

 

 

Pediatrickí pacienti

 

 

 

 

 

 

Bezpečnosť a účinnosť Klopidogrelu u detí a adolescentov nebola stanovená.

 

Poškodenie funkcie obličiek

 

 

 

 

 

Skúsenosti s liečbou pacientov s poškodením funkcie obličiek sú obmedzené (poz i

 

časť 4.4).

 

 

 

 

 

 

Poškodenie funkcie pečene

 

 

 

 

 

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečen , ktorí môžu mať

 

hemoragickú diatézu sú obmedzené (pozri časť 4.4).

 

 

registrácie

4.3

Kontraindikácie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypersenzitivita na Klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

 

 

 

 

 

ou

 

 

Ťažké poškodenie pečene.

 

ť

 

 

 

 

 

 

Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo intrakraniálna

 

hemorágia.

 

 

 

 

 

4.4

Osobitné upozornenia a opatrenia pri použív ní

 

 

 

Poruchy krvi a krvácania

 

platnos

 

 

 

 

 

 

 

Vzhľadom na riziko krvácania a nežiad cich hematologických reakcií, musí sa ihneď zvážiť

vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov, len čo sa v priebehu liečby vyskytnú

 

 

enou

 

 

 

 

klinické symptómy svedčiace pre krvácanie (pozri časť 4.8). Podobne ako pri iných antiagregačných

látkach, Klopidogrel sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania po

 

č

úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú

ukon

liečení ASA, heparínom, i

hibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými

liekmi (non-steroidal a ti-i

flammatory drugs; NSAIDs) vrátane Cox-2 inhibítorov. U pacientov sa

musia pozorne vyhľadávať akékoľvek známky krvácania, vrátane okultného krvácania a to najmä v prvých týždňoch liečby a/alebo po invazívnom kardiologickom alebo po chirurgickom zákroku. Súčasné užívanie Klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácanias (pozri časť 4.5).

LiekAk je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a užívanie antiagregačného lieku je dočasne nežiaduce, musí sa podávanie Klopidogrelu 7 dní pred zákrokom prerušiť. Pacienti musia informovať lekára a zubára o užívaní Klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým, ako začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa musí podávať s opatrnosťou pacientom s léziami a s predispozíciou ku krvácaniu (najmä gastrointestinálnemu alebo intraokulárnemu).

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby Klopidogrelom (buď samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo doba trvania) sa musí hlásiť lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní Klopidogrelu hlásená veľmi zriedkavo, niekedy po krátkodobom užívaní. Charakterizuje ju trombocytopénia a mikroangiopatická

hemolytická anémia sprevádzaná buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je stav, ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.

Nedávna ischemická cievna mozgová príhoda

Podávanie Klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody sa vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

Cytochróm P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: Podľa údajov z literatúry sú pacienti s geneticky zníženou funkciou CYP2C19 vystavení menšiemu systémovému účinku aktívneho metabolitu Klopidogrelu a majú znížené protidoštičkové odpovede a vo všeobecnosti sú vo vyššej miere vystavení kardiovaskulárnej príhode nasledujúcej po infarkte myokardu ako je to u pacientov s normálnou funkciou CYP2C19 (pozri časť 5.2).

Keďže sa Klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyúst lo do znížených hladín aktívneho metabolitu Klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je neja ná.

Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv inhibujúcich CYP2C19 (pre zoznam inhibítorov CYP2C19 pozri časť 4.5, pozri tiež časť 5.2).

Poruchy obličiek

 

 

 

 

registrácie

 

 

 

 

 

Terapeutické skúsenosti s Klopidogrelom u pacientov s renálnym p

šk

dením sú nedostatočné.

Klopidogrel sa preto musí používať u týchto pacientov s opatrnos

 

u (p

zri časť 4.2).

 

 

ou

 

Poruchy pečene

ť

 

 

 

 

 

 

 

Skúsenosti liečbou pacientov so stredne ťažkou poruchou pečene, ktorí môžu mať hemoragickú

ťažkosti a hnačku.

platnos

 

 

 

 

diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa preto musí Klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).

Pomocné látky

Clopidogrel 1A Pharma obsahuje ricínový olej hydrogenovaný, ktorý môže spôsobiť žalúdočné

4.5 Liekové a iné interakcie

 

č

Perorálne antikoagulanciá: sú asné podávanie Klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa

neodporúča, pretože môže zvýšienouť intenzitu krvácania (pozri časť 4.4).

 

ukon

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: pacientom, ktorí sú liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa, sa

musí Klopidogrel podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

s

 

Kyselina acetyl alicylová (ASA): ASA neovplyvňuje Klopidogrelom sprostredkovanú inhibíciu ADP-

indukovanej agregácie trombocytov, ale Klopidogrel zvyšuje účinok ASA na agregáciu trombocytov Liekindu ovanú kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne nepredlžuje

výrazne čas krvácania spôsobený užívaním Klopidogrelu. Existuje možnosť farmakodynamických nt rakcií medzi Klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku

krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Napriek tomu sa Klopidogrel súčasne podával s ASA až po dobu 1 roka (pozri časť 5.1).

Heparín: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola počas užívania Klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani Klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie heparínu s Klopidogrelom neovplyvňuje inhibíciu zrážania trombocytov indukovanú Klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi Klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Trombolytiká: bezpečnosť súčasného užívania Klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA. (pozri časť 4.8).

NSAIDs: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie Klopidogrelu a naproxenu okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií zaoberajúcich sa interakciami s inými NSAID nie je

v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAIDs. Z tohto dôvodu sa Klopidogrel súčasne s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov musí podávať opatrne (pozri časť 4.4).

Iné súčasne podávané lieky:

Keďže sa Klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených hladín aktívneho metabolitu Klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná.

Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv inh bujúcich CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).

K liečivám inhibujúcim CYP2C19 patria: omeprazol a esomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín,

moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín, ka bamazepín,

oxkarbamazepín a chloramfenikol.

registrácie

Inhibítory protónovej pumpy (PPI):ťou

s 12 hodinovým rozdielom nezabránilo ich interakcii,platnosktorú vyvoláva inhibičný účinok omeprazolu na CYP2C19. Predpokladá sa, že esomeprazol vykazuje s Klopidogrelom rovnakú interakciu.

V prierezovej („crossover“) klinickej štúdii sa podával Klopidogrel (300 mg ako úvodná dávka,

následne 75 mg/deň) sám a s omeprazolom (80 mg v rovnak m ča e ako Klopidogrel) počas piatich dní. Keď sa podával Klopidogrel súčasne s omeprazolom, exp zícia aktívneho metabolitu

klopigodrelu sa znížila na 45 %(prvý deň) a na 40 % (pia y deň). Pri súčasnom podávaní Klopidogrelu

s omeprazolom sa znížila priemerná inhibícia krvného zrážania (IPA) 5 μM ADP na 39 % (24 hodín)

a na 21 % (piaty deň). V ďalšej štúdii sa ukáza o, že podávanie Klopidogrelu a omeprazolu

Nekonzistentné údaje o klinických dôsledk ch tejto farmakokineticko (PK) / farmakodynamickej (PD) interakcie vo vzťahu k závažným kardiovaskulárnym príhodám boli hlásené aj z observačných aj

z klinických štúdií. Z bezpečnostnéhoenouhľadiska je potrebné zabrániť súčasnému užívaniu omeprazolu alebo esomeprazolu (pozri asť 4.4). Nie sú k dispozícii dostatočné informácie o farmakodynamickej interakcii Klopidogrelu a ostat ých inhibítorov protónovej pumpy.

Neexistuje dôkaz o tom, či iné liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako napr. H2 blokátory

(okrem cimetidín , ktorý je CYP2C19 inhibítor) alebo antacidá, zasahujú do protidoštičkového

pôsobenia Klopidogrelu.

 

s

ukon

Iné súčasne podávané lieky:

Liek

 

 

Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa Klopidogrel podával súčasne s inými liekmi. Ich c ľom bolo zistiť možné farmakodynamické a farmakokinetické interakcie. Ak sa Klopidogrel podával súčasne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín, nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie.

Súčasné podávanie fenobarbitalu alebo estrogénu farmakodynamické vlastnosti Klopidogrelu významne neovplyvnilo.

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom podávaní s Klopidogrelom nezmenila. Antacidá neovplyvňujú absorpciu Klopidogrelu.

Údaje zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómoch dokázali, že karboxylovaný metabolit Klopidogrelu môže inhibovať aktivitu cytochrómu P450 2C9. To môže potenciálne viesť k zvýšeniu plazmatickej hladiny takých liečiv, ako napríklad fenytoín, tolbutamid a NSAIDs, ktoré sú

metabolizované cytochrómom P450 2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín a tolbutamid môžu byť s Klopidogrelom bezpečne podávané.

Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií, neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie Klopidogrelu s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s aterotrombotickým ochorením. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s Klopidogrelom súčasne však užívali rôznorodé liečivá ako napríklad diuretiká, betablokátory, ACEI, blokátory kalciových kanálov, liečivá na zníženie hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/III bez toho, aby sa objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vystavení sa účinku Klopidogreluregistráciepočas tehotenstva, preto sa v rámci bezpečnostných opatrení jeho užívanie počas tehotenstva neodporúča.

Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali priame ani nepriame účinky Klopidogrelu na g aviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či sa Klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie Klopidogrelu do materského mlieka. Počas liečby Klopidogrelom sa

z bezpečnostného hľadiska nemá pokračovať v dojčení.

Klopidogrel nemá buď žiadny alebo len zanedbateľný vplyv naťchopnosouť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať str je

4.8 Nežiaduce účinky

platnos

V CAPRIE bola dávka Klopidogrelu 75 mg/deň dobre tolerovaná v porovnaní s ASA 325 mg/deň. Celková tolerancia Klopidogrelu 75 mg/deň v tejto štúdii bola podobná ako tolerancia ASA

Bezpečnosť pri užívaní Klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 42 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 9 000 pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce účinky pozorované venouštúdiach CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú uvedené ďalej.

325 mg/deň, a to bez ohľadu na v k, pohlavie a rasu. Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo spontánnych hlásční.

Najčastejšou reakciouukonzaz amenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických štúdiách a získanou aj z postmarketingových skúseností je krvácanie.

V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených Klopidogrelom alebo ASA 9,3 %. Klinickyszávažné krvácanie sa pri Klopidogrele vyskytlo u 1,4 % a pri ASA u 1,6 % pacientov.

V CURE bol vý kyt klinicky závažného krvácania pri kombinácii Klopidogrel+ASA závislý na dávke LiekASA (<100 mg: 2,6 %; 100 - 200 mg: 3,5 %; >200 mg: 4,9 %), ako aj pri kombinácii placebo+ASA (<100 mg: 2,0 %; 100 - 200 mg: 2,3 %; >200 mg: 4,0 %). Riziko krvácania (život ohrozujúce, klinicky

závažné, klinicky nezávažné, iné) pokleslo v priebehu sledovania: 0 - 1 mesiac (Klopidogrel: 9,6 %; placebo: 6,6 %), 1 - 3 mesiace (Klopidogrel: 4,5 %; placebo: 2,3 %), 3 - 6 mesiacov (Klopidogrel: 3,8 %; placebo: 1,6 %), 6 - 9 mesiacov (Klopidogrel: 3,2 %; placebo: 1,5 %), 9 - 12 mesiacov (Klopidogrel: 1,9 %; placebo: 1,0 %).

V priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola zastavená liečba Klopidogrelom a ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu (4,4 % Klopidogrel+ASA vs 5,3 % placebo+ASA). U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii Klopidogrel+ASA sa počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6 % a pri placebe+ASA v 6,3 %.

V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine Klopidogrel + ASA (17,4 %) vs skupina placebo + ASA (12,9 %). Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi skupinami (1,3 % versus 1,1 % pre Klopidogrel + ASA a placebo + ASA skupinu). Toto bolo konzistentné v celých podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo heparínovej liečby.

V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách (0,6 % versus 0,5 % v Klopidogrel + ASA a v placebo + ASA skupine).

V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z klinických štúdií alebo zo spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (≥1/100, <1/10); menej časté (≥1/1 000, <1/100); zriedkavé (≥1/10 000, <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

 

Trieda orgánových

Časté

 

Menej časté

Zriedkavé

 

Veľmi z iedkavé

 

systémov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy krvi a

 

 

 

Trombocytopénia,

Neutropénia, aj

Trombotická

 

lymfatického

 

 

 

leukopénia,

závažná

 

trombocytopenická

 

systému

 

 

 

 

eozinofília

 

 

 

purpura (TTP)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(pozri časť 4.4),

 

 

 

 

 

 

 

 

ou

registrácie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aplastická anémia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pancytopénia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

agranulocytóza,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

ťažká

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocytopénia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

granulocytopénia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anémia

 

Poruchy

 

 

 

 

platnos

 

 

 

Sérová choroba,

 

imunitného systému

 

 

 

 

 

anafylaktoidné

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcie

 

Psychické poruchy

 

 

 

 

 

 

Halucinácie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zmätenosť

 

Poruchy nervového

 

enou

Intrakraniálne

 

 

 

Poruchy chute

 

systému

 

 

 

krvácanie (niektoré

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prípady boli

 

 

 

 

 

 

 

 

č

hlásené s fatálnym

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

koncom),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

parestézia, závrat

 

 

 

 

 

Poruchy oka

ukon

 

Krvácanie oka

 

 

 

 

 

 

s

 

(konjuktiválne,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

okulárne,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sietnicové)

 

 

 

 

 

Poruchy ucha a

 

 

 

 

Vertigo

 

 

 

labyrintu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy ciev

 

Hematóm

 

 

 

 

 

Závažná hemoragia,

 

Liek

 

 

 

 

 

 

 

 

hemoragia z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pooperačných rán,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vaskulitída,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypotenzia

8

 

Poruchy dýchacej

Epistaxa

 

 

 

 

Krvácanie z

 

sústavy, hrudníka a

 

 

 

 

 

respiračného traktu

 

mediastína

 

 

 

 

 

(hemoptýza, pľúcna

 

 

 

 

 

 

 

hemoragia),

 

 

 

 

 

 

 

bronchospazmus,

 

 

 

 

 

 

 

intersticiálna

 

 

 

 

 

 

 

pneumonitída

 

Poruchy

Gastrointestinálne

Gastrický

Retroperitoneálne

Gastrointestinálne a

 

gastrointestinálneho

krvácanie, hnačka,

a duodenálny vred,

krvácanie

 

retroperitoneálne

 

traktu

abdominálna

gastritída, vracanie,

 

 

krvácanie s

 

 

bolesť, dyspepsia

nauzea, obstipácia,

 

 

fatálnym koncom,

 

 

 

flatulancia

 

 

pankreatitída,

 

 

 

 

 

 

 

kolitída (vrátane

 

 

 

 

 

 

 

ulceróznej a

 

 

 

 

 

 

 

lymfocy ickej

 

 

 

 

 

 

 

koli ídy),

 

 

 

 

 

 

 

tomatitída

 

Poruchy pečene a

 

 

 

 

 

Akútne zlyhanie

 

žlčových ciest

 

 

 

 

 

pečene, hepatitída,

 

 

 

 

 

 

 

abnormálne

 

 

 

 

 

 

 

hodnoty

 

 

 

 

 

 

registrácie

 

 

 

 

 

 

 

pečeňových testov

 

Poruchy kože a

Modrina

Vyrážka, pruritus,

ťou

 

Bulózna dermatitída

 

podkožného tkaniva

 

krvácanie kože

 

(toxická

 

 

 

(purpura)

 

 

epidermálna

 

 

 

 

platnos

 

 

nekrolýza

 

 

 

 

 

 

Stevensov-

 

 

 

 

 

 

Johnsonov

 

 

 

 

 

 

syndróm, erythema

 

 

enou

 

 

 

multiforme),

 

 

 

 

 

angioedém,

 

 

 

 

 

 

erytematózna

 

 

 

 

 

 

vyrážka, urtikária,

 

 

 

 

 

 

ekzém, lichen

 

 

 

 

 

 

planus

 

Poruchy kostrovej a

č

 

 

 

 

Muskulo-skeletálne

 

svalovej sústavy a

 

 

 

 

krvácanie

 

 

 

 

 

 

 

spojivového tkaniva

 

 

 

 

 

(hemartróza),

 

ukon

 

 

 

 

artritída, artralgia,

 

 

 

 

 

myalgia

 

Poruchy obličiek a

Hematúria

 

 

Glomerulonefritída,

 

močových cie t

 

 

 

 

 

zvýšenie kreatinínu

 

s

 

 

 

 

 

v krvi

 

 

 

 

 

 

 

 

C lkové poruchy a

Krvácanie v mieste

 

 

 

 

Horúčka

 

reakcie v mieste

vpichu

 

 

 

 

 

 

podania

 

 

 

 

 

 

 

Liek

 

 

 

 

 

 

 

Laboratórne a

 

Predĺžený čas

 

 

 

 

funkčné vyšetrenia

 

krvácania, pokles

 

 

 

 

 

 

počtu neutrofilov,

 

 

 

 

 

 

pokles počtu

 

 

 

 

 

 

trombocytov

 

 

 

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po podaní Klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku komplikáciam z krvácania. Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa zvážiť adekvátna liečba. Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku Klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, môže účinok Klopidogrelu kompenzovať transfúzia trombocytov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem heparínu,registrácie ATC kód: B01AC-04.
Klopidogrel je neaktívna forma, ktorej jeden z metabolitov je inhibítorom agregácie krvných doštičiek. Aby vznikol aktívny metabolit inhibujúci agregáciu krvných doštičiek, musí sa Klop dogrel metabolizovať enzýmami CYP450. Aktívny metabolit Klopidogrelu selektívne inh buje väzbu adenozín-difosfátu (ADP) na jeho P2Y12 receptory na povrchu krvných doštičiek a následnú ADP- sprostredkovanú aktiváciu GPIIb/IIIa komplexu, čím inhibuje agregáciu t ombocytov. Kvôli ireverzibilnej väzbe sú nechránené krvné doštičky po celú dobu svojho p ežívania (približne 7-10 dní) inaktivované a normalizácia doštičkových funkcií je viazaná na rýchlosouť obnovy populácie trombocytov. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými ag nistami ako ADP je tiež inhibovaná blokovaním ADP-indukovanej amplifikácie krvných doštičiek.ť
Vzhľadom na to, že aktívny metabolit sa tvoríplatnosenzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné alebo sú inhibované inými liečivami, nemusí byť inhibícia krvných doštičiek u všetkých pacientov dostatočná.
Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie rovnovážneho stavu medzi tretím až siedmym dňom. Priemerná hodnotaenouinhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40 - 60 %. Agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne postupne klesali na východiskové h d ty v priebehu 5 dní od prerušenia liečby.
Bezpečnosť a účinnosť Klopidogrč lu sa sledovala v 4 dvojito -zaslepených štúdiach zahŕňajúcich viac ako 80 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa Klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiach CURE, CLARITY a COMMITukonsa Klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané
v kombinácii s ASA a ďalšiou štandardnou liečbou.
Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo diagnostikované periférne arteriálnes ochorenie
LiekV štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou manifestovanou nedávnym nfar tom myokardu (<35 dní), nedávnou ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 m s acov) alebo diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej Klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní od 1 do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte myokardu.
V porovnaní s ASA Klopidogrel výrazne znižuje výskyt nových ischemických príhod (kombinovaný ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939 príhod v skupine Klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA (zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7 % [95 % CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo zodpovedá ďalším 10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených počas 2 rokov, [CI: 0 až 20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny ukazovateľ, neukázala výrazný rozdiel medzi Klopidogrelom (5,8 %) a ASA (6,0 %).
9

Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u pacientov zaradených na základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7 %; CI: 8,9 až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3 %; CI: -5,7 až 18,7 [p=0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol Klopidogrel numericky menej účinný, ale tento rozdiel nebol štatisticky významný od ASA (RRR = -4,0 %; CI: -22,5 až 11,7 [p=0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos Klopidogrelu u pacientov nad 75 rokov menší ako u pacientov vo veku ≤75 rokov.

Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiouregistráciealebo na základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmovoualebo troponínu I alebo T nad

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách,

nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné alebo náhodné.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v priebehu 24 hodín začiatok záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy sv dčiace pre ischémiu.

horný limit. Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej Kl pidogrel (počiatočná dávka 300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, N=6 259) aleboťdo skupiny užívajúcej placebo (N=6 303), pričom obidvom skupinám bola v kombinácii podávaná ASA (75 - 325 mg jedenkrát

denne) a iná štandardná liečba. Dĺžka liečby nepresahovala jeden rok. V CURE 823 (6,6 %) pacientov

dostávalo sprievodnú liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90 % pacientov dostávalo heparíny a relatívny podiel krvácania nebol pri podáva í Klopidogrelu a placeba významne ovplyvnený sprievodnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenejplatnosako primárne sledovaný ukazovateľ [kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM), alebo náhla cievna mozgová príhoda] bol 582 (9,3 %) v skupine liečenej Klopidogrel m a 719 (11,4 %) v skupine liečenej placebom. V skupine

liečenej Klopidogrelom sa dosiahlo 20 % zníženie relatívneho rizika (95 % CI 10 % - 28 %;

p = 0,00009), [v prípade konz rvatív ej liečby bolo zníženie relatívneho rizika 17 %, 29 % zníženie sa

dosiahlo, keď pacienti podstúpiličenoup rkutánnu transluminálnu koronárnu angiografiu (PTCA) s implantáciou stentu alebo bez eho a 10 % keď sa podrobili aorto-koronárnemu premosteniu (coronary artery bypass graft, CABG)]. Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod

(primárny ukazovateľ) sa počas 0 - 1, 1 - 3, 3 - 6, 6 - 9 a 9 - 12 -mesačných intervalov štúdie znížilo o 22 % (CI:8,6; 33,4), 32 % (CI: 12,8; 46,4) 4 % (CI: -26,9; 26,7), 6 % (CI: -33,5; 34,3) a 14 % (CI:

-31,6; 44,2). Prínos pozorovaný v skupine užívajúcej Klopidogrel+ASA sa po 3 mesiacoch trvania

 

s

liečby ďalej nezvyšoval,ukonzatiaľ čo riziko hemorágie pretrvávalo (pozri časť 4.4).

Liek

 

Užívanie Klopidogrelu v CURE bolo spojené s poklesom nutnosti podávania trombolytickej terapie

(RRR = 43,3 %; CI: 24,3 %, 57,5 %) a GPIIb/IIIa inhibítorov (RRR % 18,2 %; CI: 6,5 %, 28,3 %).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol v skupine liečenej Klopidogrelom 1 035 (16,5 %) a v skupine liečenej placebom 1 187 (18,8 %). V skupine liečenej Klopidogrelom sa znížilo relatívne riziko o 14 % (95 % CI z 6 % - 21 %, p = 0,0005). Tento prínos bol dosiahnutý hlavne vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu IM [287 (4,6 %) v skupine liečenej Klopidogrelom a 363 (5,8 %) v skupine liečenej placebom]. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na výskyt opakovanej hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q infarktom myokardu, pacienti s nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, s potrebou revaskularizácie, rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) boli zhodné s výsledkami primárnej

analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2 172 pacientov (17 % z celkového počtu v štúdii CURE), ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE) ukázali, že Klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal významné 26,2 % RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech Klopidogrelu pre združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné 23,9 % RRR pre druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho, bezpečnostný profil Klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s celkovými výsledkami štúdie. Prínosy pozorované pri užívaní Klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej akútnej a dlhotrvajúcej kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce

hladinu lipidov, betablokátory a ACE inhibítory). Účinnosť Klopidogrelu bola pozorovaná nezávisle od dávky ASA (75 - 325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť Klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM s eleváciou ST

segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiach CLARITY a COMMIT.

V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3 491 pacientov so začiatkom infarktu myokardu eleváciou ST do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu. Pacienti dostávali Klopido rel (na ycovacia

dávka 300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, n=1 752) alebo placebo (n=1 739), v obidvoch

skupinách s ASA (od 150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bolaregistráciepodávaná dávka od 75 do 162 mg/deň), fibrinolytikum a podľa vhodnosti heparín. Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní.

angiografiou. U pacientov, u ktorých sa nerobila angiografia bolťprimárnyou cieľový ukazovateľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepu tenia z nemocnice. Populácia pacientov

Primárny cieľový ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred koronárnou

Pätnásť percent (15,0 %) pacientov v skupineplatnoss K opidogrelom a 21,7 % v skupine s placebom dosiahlo primárny cieľový ukazovateľ, čo predstavuje 6,7 % redukciu absolútneho rizika a 36 %

zahŕňala 19,7 % žien a 29,2 % pacientov ≥ 65 rokov. Z celk vého počtu 99,7 % pacientov dostávalo

fibrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7 %, bez fibrí vej špecificity: 31,1 %), 89,5 % heparín, 78,7 % beta-blokátory, 54,7 % ACE inhibítory a 63 % s a í y.

definovaných podskupinách vrátaenoue veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fibrinolytika alebo heparínu.

redukciu relatívneho rizika v prospech Klopidogrelu (95 % CI: 24,47 %; p < 0,001), hlavne týkajúcej

sa redukcie okludovanej artérie spôs b júcej infarkt. Prínos bol konzistentný vo všetkých vopred

2x2 faktoriálový dizajn štúdiečCOMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom príznakov suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr. ST elevácia, ST depresia alebo blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali Klopidogrel (75 mg/deň, n=22 961) alebo placebo (n=22 891), v kombinácii s ASA (162 mg/deň), počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice. Primárne cieľové kazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt reinfarktu, náhla cievna

mozgová príhoda alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8 % žien, 58,4 % pacientov ≥ 60 rokov (26 %

 

ukon

≥ 70 rokov) a 54,5 % pacientov, ktorí dostávali fibrinolytiká.

 

s

Klop dogrel signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek príčiny o 7 %

Liek

 

(p = 0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie reinfarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo

smrti o 9 % (p=0,002), čo predstavuje absolútnu redukciu 0,5 % a 0,9 %. Tento prínos bol konzistentný v celom rozsahu veku, pohlavia a s fibrinolytikami alebo bez nich a bol pozorovaný už do 24 hodín.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Klopidogrel sa po jednorazovej a opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg rýchlo absorbuje. Priemerné vrcholové hladiny nezmeneného Klopidogrelu v plazme (približne 2,2 – 2,5 ng/ml po jednorazovej 75 mg perorálnej dávke) sa dosahujú približne 45 min po požití dávky. Na základe merania koncentrácie metabolitov Klopidogrelu v moči sa absorpcia odhaduje na viac ako 50%.

Distribúcia

Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit sa in vitro reverzibilne viažu na proteíny ľudskej plazmy (98% resp. 94%). Väzba je in vitro v širokom koncentračnom rozsahu nesaturovateľná.

Metabolizmus

Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. In vitro a in vivo sa Klopidogrel metabolizuje dvomi hlavnými metabolickými dráhami: jedna sprostredkovaná esterázami a vedúca k hydrolýze na neaktívny derivát kyseliny karboxylovej (85 % cirkulujúcich metabolitov) a jedna sprostredkovaná

cytochrómami P450. Klopidogrel sa najprv metabolizuje na prechodný metabolit 2-oxo-Klopidogrel.

perorálnej 75 mg dávke je polčas Klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednoregistrácieazovom a opakovanom podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu 8 hodín.

Následný metabolizmus prechodného metabolitu 2-oxo-Klopidogrelu vyúsťuje do vzniku aktívn ho metabolitu, tiolového derivátu Klopidogrelu. In vitro je táto metabolická dráha sprostredkovaná

enzýmami CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tak inhibuje ag eg ciu trombocytov.

Eliminácia

Po podaní perorálnej dávky Klopidogrelu značeného 14C bolo u ľudí približne 50% Klopidogrelu vylúčeného močom a približne 46% stolicou počas 120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovej

Farmakogenetikaťou

Klopidogrel aktivuje niekoľko polymorfných enzýmov CYP450. Pri tvorbe aktívneho metabolitu a prechodného metabolitu 2-oxo-Klopidogrelu sa vyžaduje CYP2C19. Farmakokinetika aktívneho

metabolitu Klopidogrelu a protidoštičkový účinok, zisťova é ex vivo skúškami agregácie doštičiek, sa

líšia podľa genotypu CYP2C19. Alela CYP2C19*1platnosje zodpovedná za plne funkčný metabolizmus, kým alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za znížený metabolizmus. Alely CYP2C19*2

a CYP2C19*3 sú zodpovedné za 85 % zredukovanej funkcie aliel u bielej rasy a 99 % u ázijskej rasy. K ďalším alelám, ktoré sa spájajú so zníženým metabolizmom patria CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8 ale tieto sa v celkovej populácii vyskytujú menej často. Uverejnené frekvencie pre časté fenotypy

a genotypy CYP2C19 sú v nižšie uvedenej tabuľke.

Fr kv cia fenotypu a genotypu CYP2C19

 

 

 

 

enou

 

Frekvencia (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

 

 

 

 

 

Biela rasa

Čierna rasa

Žltá rasa

 

 

 

 

 

(n=1356)

(n=966)

(n=573)

 

 

Extenzívny metabolizmus: CYP2C19*1/*1

 

 

 

ukon

 

 

 

 

 

 

 

Intermediálny metabolizmus:

 

 

 

s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP2C19*1/*2 alebo *1/*3

 

 

 

 

 

 

Pomalý metabolizmus:

 

 

CYP2C19*2/*2, *2/*3 alebo *3/*3

 

 

 

 

 

Liek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doposiaľ bol vplyv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktívneho metabolitu Klopidogrelu hodnotený u 227 osôb zo 7 publikovaných štúdií. Znížený CYP2C19 metabolizmus viedol k poklesu Cmax a AUC aktívneho metabolitu o 30 – 50 % u intermediálnych a pomalých metabolizátorov po 300 mg alebo 600 mg nasycovacích dávkach a 75 mg udržiavacích dávkach. Nižšia expozícia aktívneho metabolitu má za následok menšiu inhibíciu krvných doštičiek alebo ich vyššiu reziduálnu

reaktivitu. Znížené protidoštičkové odpovede na Klopidogrel boli doposiaľ popísané pre intermediálne a pomalé metabolizátory v 21 hlásených štúdiách, ktoré zahŕňali 4520 osôb. V závislosti od metódy použitej na vyhodnotenie odpovede je relatívny rozdiel v protidoštičkovej odpovedi medzi jednotlivými skupinami genotypov naprieč štúdiami rôzny, ale zvyčajne je väčší ako 30 %.

Osobitné skupiny populácie

Súvislosť medzi genotypom CYP2C19 a výsledkom liečby Klopidogrelom bolá vyhodnotená v 2 post hoc analýzach klinických štúdií (podštúdie CLARITY [n=465] a TRITON-TIMI 38 [n=1,477]) a v 5 kohortných štúdiách (celkovo n=6,489). V štúdii CLARITY a v jednej z kohortných štúdií (n=765; Trenk) sa výskyt kardiovaskulárnych príhod súvisiaci s genotypom výrazne nelíšil. V štúdii TRITON- TIMI 38 a v 3 kohortných štúdiách (n=3,513; Collet, Sibbing, Giusti) sa u pacientov so stavom zhoršeného metabolizátora (kombinácia intermediálneho a pomalého) vyskytovali kardiovaskulárne príhody (smrť, infarkt myokardu a mŕtvica) alebo trombóza stentu vo vyššej miere v porovnaní

s extenzívnymi metabolizátormi. V piatej kohortnej štúdii (n=2,208; Simon) sa pozoroval zvýšený výskyt príhod iba u pomalých metabolizátorov.

U týchto osobitných skupín populácií nie je známa farmakokinetika aktívneho metabol tu Klopidogrelu.

Farmakogenetické testy môžu identifikovať genotypy súvisiace s variabilitou aktivity CYP2C19. Môžu existovať genetické alternatívy iných enzýmov CYP450 so schopnosregistrácieťou ovplyvniť tvorbu aktívneho metabolitu Klopidogrelu.

Poškodenie funkcie obličiek

Po opakovanom podaní dávky 75 mg Klopidogrelu denne, u pacientov s ťažkou poruchou funkcie

obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola inhibícia ADP-ind kovanej agregácie

trombocytov nižšia (25%) v porovnaní so zdravými jedincami, avšak predĺženie doby krvácania bolo

podobné.

platnos

podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg Klopidogreluťoudenne. Okrem toho bola klinická znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.

Poškodenie funkcie pečene

Po opakovanom podaní dávky 75 mg Klopidogre u denne počas 10 dní u pacientov so závažným poškodením pečene bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov podobná tej, ktorá bola pozorovaná u zdravých jedincov. Priemerné redĺženie doby krvácania bolo tiež v obidvoch skupinách

Rasa

Prevalencia CYP2C19 aliel, ktorá vyúsťuje do intermediálneho a pomalého CYP2C19 metabolizmu sa

 

 

 

č

líši podľa rasy/etnickej príslušnosti (pozri Farmakogenetika). Z literatúry je dostupné obmedzené

množstvo údajov o ázijskej populácii,enouaby sa vyhodnotil klinický dosah genotypu tohto cytochrómu na

 

 

ukon

klinický výsledok príhod.

 

5.3 Predklinic é údaje o bezpečnosti

 

s

 

 

Najčastejšie pozorovaným účinkom počas predklinických štúdií na potkanoch a na paviánoch boli

zmeny týkajúce a pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke predstavujúcej najmenej 25 násobok

Liek

 

 

 

expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich Klopidogrel pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.

Pri veľmi vysokých dávkach Klopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytli žalúdočné ťažkosti (gastritída, erózie a/alebo vomitus).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok Klopidogrelu pri podávaní myšiam počas 78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň).

Genotoxicita Klopidogrelu bola testovaná v rôznych in vitro a in vivo štúdiách. Nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita.

Zistilo sa, že Klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom, spôsobil Klopidogrel nevýrazné spomalenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s rádioaktívne označeným Klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Makrogol 6000

Mikrokryštalická celulóza (E460)

Krospovidón typu A

Hydrogenovaný ricínový olej

Obal:

 

Makrogol 6000

 

Etylcelulóza (E462)

ou

Oxid titaničitý (E171)

 

6.2 Inkompatibility

ť

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

 

 

 

 

enou

6.4

Špeciálne upozornenia na uchovávanieplatnos

Uchovávajte v pôvodnom blistri a chranu pred vlhkosťou.

6.5

 

 

č

Druh obalu a obsah bal nia

 

 

 

ukon

 

Hliníkové/hliníkové blistre obsahujúce 14, 28, 30, 50, 84, 90 a 100 filmom

v papierových škatuliach.

 

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6

 

s

 

 

Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Liek

 

 

 

Ž adne zvláštne požiadavky.

 

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Acino Pharma GmbH

Am Windfeld 35

83714 Miesbach

Nemecko

registrácie

obalených tabliet balených

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

15

EU/1/09/542/001 – 007

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

28.07.2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/

 

 

 

 

 

ou

registrácie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

 

 

enou

platnos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

Liek

s

ukon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis