Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Clopidogrel Acino Pharma (clopidogrel) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Názov liekuClopidogrel Acino Pharma
Kód ATC klasifikácieB01AC04
Látkaclopidogrel
VýrobcaAcino Pharma GmbH
Filmom obalená tableta.

1. NÁZOV LIEKU

Clopidogrel Acino Pharma 75 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme besilátu).
Pomocné látky: každá filmom obalená tableta obsahuje 3,80 mg hydrogenovaného ricínového oleja. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Biele až sivobiele, mramorové, okrúhle a bikonvexné filmom obalenéregistrácietablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

 

 

 

 

ou

 

 

 

ť

Klopidogrel je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých:

 

 

 

platnos

 

u pacientov po infarkte myokardu (časový interval začiatku liečby je od niekoľkých dní

 

až do 35 dní), po ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhode (časový interval začiatku

 

liečby je od 7 dní do menej ako 6 mesiacov) alebo s diagnostikovaným periférnym

 

arteriálnym ochorením.

 

 

Podrobnejšie informácie sú uvedené v časti 5.1.

 

 

 

č

 

 

4.2 Dávkovanie a spôsob podávaniaenou

 

 

Dávkovanie

ukon

 

 

 

Dospelí a pacienti vo vyššom veku

 

 

 

 

s

 

 

 

Klopidogrel sa má užívať v jednej dennej dávke 75 mg.

 

 

V prípadeLiekvyn chania dávky:

 

 

Počas nasledujúcich 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky: pacienti majú užiť vynechanú dávku ihneď a nasledujúcu dávku vo zvyčajnom čase.

Po uplynutí viac ako 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky: pacienti majú užiť nasledujúcu dávku až vo zvyčajnom čase a neužívať dvojitú dávku.

Pediatrická populácia

Klopidogrel sa nesmie používať u detí z dôvodu obáv týkajúcich sa účinnosti (pozri časť 5.1).

Poškodenie funkcie obličiek

Skúsenosti s liečbou pacientov s poškodením funkcie obličiek sú obmedzené (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie pečene

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu sú obmedzené (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Môže sa podávať s jedlom alebo nalačno.

4.3

Kontraindikácie

 

Hypersenzitivita na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

 

Ťažké poškodenie pečene.

 

Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo intrakraniálna

 

hemorágia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Poruchy krvi a krvácania

Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických reakcií, musí sa ihneď zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov, len čo sa v priebehu liečby vyskytnú klinické symptómy svedčiace pre krvácanie (pozri časť 4.8). Podobne ako pri iný h antiagregačných

musia pozorne vyhľadávať akékoľvek známky krvácania, vrátane okultnéhoregistráciekrvácania a to najmä v prvých týždňoch liečby a/alebo po invazívnom kardiologickom alebo po chirurgickom zákroku.

látkach, klopidogrel sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov so zvýšeným izikom krvácania po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch a iež u pacientov, ktorí sú liečení ASA, heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nestero dnými protizápalovými

liekmi (non-steroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs) vrátane Cox-2 inhibítorov. U pacientov sa

Súčasné užívanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť

 

 

ou

intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

ť

platnos

 

 

 

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a užíva ie antiagregačného lieku je dočasne nežiaduce,

musí sa podávanie klopidogrelu 7 dní pred zákrokom prerušiť. Pacienti musia informovať lekára a

zubára o užívaní klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým, ako

 

 

enou

začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlž je čas krvácania, preto sa musí podávať s opatrnosťou

pacientom s léziami a s predispozíciou ku krvácaniu (najmä gastrointestinálnemu alebo

intraokulárnemu).

č

 

 

sukon

 

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby klopidogrelom trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo doba trvania) sa musí hlásiť lekárovi.

Trombotická trombocytopenickáLiek purpura (TTP)

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu hlásená veľmi zriedkavo, niekedy po krátkodobom užívaní. Charakterizuje ju trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je stav, ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.

Nedávna ischemická cievna mozgová príhoda

Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody sa vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

Cytochróm P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: U pacientov, ktorí sú pomalí CYP2C19 metabolizéri, sa pri odporúčanom dávkovaní klopidogrelu tvorí menej aktívneho metabolitu a má nižší vplyv na funkciu trombocytov. K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná.

Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv silno alebo mierne inhibujúcich CYP2C19 (pre zoznam inhibítorov CYP2C19 pozri časť 4.5, pozri tiež časť 5.2).

Poruchy obličiek

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s renálnym poškodením sú nedostatočné. Klopidogrel sa preto musí používať u týchto pacientov s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Poruchy pečene

Skúsenosti liečbou pacientov so stredne ťažkou poruchou pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa preto musí klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).

Pomocné látky

Clopidogrel Acino Pharma obsahuje ricínový olej hydrogenovaný, ktorý môže spôsobiť žalúdočné ťažkosti a hnačku.

4.5 Liekové a iné interakcie

75 mg/deň neovplyvnilo farmakokinetiku S-warfarínu alebo medzináregistrácieodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) u pacientov užívajúcich dlhodobo warfarín, podávanie

Perorálne antikoagulanciá: súčasné podávanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa

neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.4). Hoci podávanie klopidogrelu

klopidogrelu s warfarínom zvyšuje riziko krvácania vzhľadom na vzájomne nezávislé účinky na

 

ou

hemostázu.

ť

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: pacientom, ktoríplatnossú liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa, sa musí klopidogrel podávať s opatrnosťou (pozri č sť 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovplyvňuje klopidogrelom sprostredkovanú inhibíciu ADP- indukovanej agregácie trombocytov, ale kl pidogrel zvyšuje účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanú kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne nepredlžuje

výrazne čas krvácania spôsobený užívaním klopidogrelu. Existuje možnosť farmakodynamických

 

enou

č

interakcií medzi klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku

krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Heparín: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola počas užívania

ukon

 

klopidogrelu potrebnásúprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na

koaguláciu. Súčasné podávanie heparínu s klopidogrelom neovplyvňuje inhibíciu zrážania

trombocytov indukovanúLiek klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Trombolytiká: bezpečnosť súčasného užívania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA. (pozri časť 4.8).

NSAIDs: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a naproxenu okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií zaoberajúcich sa interakciami s inými NSAID nie je

v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAIDs. Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov musí podávať opatrne (pozri časť 4.4).

Iné súčasne podávané lieky:

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná.

Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv silno alebo mierne inhibujúcich CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).

K liečivám inhibujúcim CYP2C19 patria: omeprazol a esomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbamazepín a chloramfenikol.

Inhibítory protónovej pumpy (PPI):

Podávanie omeprazolu 80 mg denne buď v rovnakom čase ako klopidogrel alebo s 12 hodinovým odstupom znížilo expozíciu aktívnemu metabolitu o 45% (nasycovacia dávka) a o 40% (udržiavacia dávka). Tento pokles bol spojený so znížením inhibície agregácie trombocytov o 39% (nasycovacia

Nekonzistentné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokineticko (PK) / fa makodynamickej (PD) interakcie vo vzťahu k závažným kardiovaskulárnym príhodám boli hlásené aj z observačných aj

dávka) a 21% (udržiavacia dávka). Predpokladá sa, že esomeprazol vykazuje s klopidogrelom rovnakú interakciu.registrácie

z klinických štúdií. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súča nému užívaniu omeprazolu alebo esomeprazolu (pozri časť 4.4).

U pantoprazolu a lansoprazolu sa pozorovalo menej výrazné zníženie xpozície metabolitu.

denne znížili o 20% (nasycovacia dávka) a o 14% (udržiavaciaťoudávka). Toto bolo spojené so znížením priemernej inhibície agregácie trombocytov o 15% a o 11%. Tieto výsledky dokazujú, že klopidogrel sa môže podávať súčasne s pantoprazolom.

Plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu sa pri súčasnej liečbe pantoprazolom 80 mg jedenkrát

Neexistuje dôkaz o tom, či iné liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako napr. H2 blokátory

(okrem cimetidínu, ktorý je CYP2C19 inhibítor) a ebo antacidá, zasahujú do protidoštičkového

pôsobenia klopidogrelu.

enou

platnos

Iné súčasne podávané lieky:

 

 

 

Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súčasne s inými liekmi.

Ich cieľom bolo zistiť možné farmakodynamickéč

a farmakokinetické interakcie. Ak sa klopidogrel

podával súčasne s atenololom, ifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín, nepozorovali sa

žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie.

Súčasné podávanie fenobarbitalu alebo estrogénu farmakodynamické vlastnosti klopidogrelu

významne neovplyvnilo.

ukon

 

s

 

 

FarmakokinetikaLiekdigoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom podávaní s klopidogrelom nezmenila. Antacidá neovplyvňujú absorpciu klopidogrelu.

Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín a tolbutamid, ktoré sú metabolizované CYP2C9, môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií, neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s aterotrombotickým ochorením. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s klopidogrelom súčasne však užívali rôznorodé liečivá ako napríklad diuretiká, betablokátory, ACEI, blokátory kalciových kanálov, liečivá na zníženie hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/III bez toho, aby sa objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.

Fertilita
Štúdie na zvieratách nepreukázali vplyv klopidogrelu na fertilitu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vystavení sa účinku klopidogrelu počas tehotenstva, preto sa v rámci bezpečnostných opatrení jeho užívanie počas tehotenstva neodporúča.

Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali priame ani nepriame účinky klopidogrelu na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Počas liečby klopidogrelom sa

z bezpečnostného hľadiska nemá pokračovať v dojčení.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel nemá buď žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť v esť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

registrácie

4.8 Nežiaduce účinky

 

ou

 

 

Skúsenosti z klinických štúdií:

ť

 

platnos

 

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná 1 r k alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce účinky pozorované v štúdii CAPRIE sú uvedené ďalej. V CAPRIE bola dávka klopidogrelu 75 mg/deň dobre tolerovaná v porovnaní s ASA 325 mg/deň. Celková tolerancia klopidogrelu 75 mg/deň v tejto

štúdii bola podobná ako tolerancia ASA 325 mg/deň, to bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu.

Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo spontánnych hlásení.

 

 

 

enou

Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických štúdiách a získanou aj

z postmarketingových skúseností je krvácanie.

 

 

č

 

 

ukon

 

V CAPRIE bola incidencia akéh koľvek krvácania u pacientov liečených klopidogrelom alebo ASA

9,3 %. Incidencia klinicky závažného krvácania bola pri klopidogrele podobná akoa pri ASA.

 

s

 

 

V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z klinických štúdií alebo zo

Liek

 

 

 

spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (≥1/100, <1/10); m nej časté (≥1/1 000, <1/100); zriedkavé (≥1/10 000, <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových

Časté

 

 

Menej časté

 

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé

systémov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy krvi a

 

 

 

 

Trombocytopénia,

Neutropénia, aj

Trombotická

lymfatického

 

 

 

 

 

leukopénia,

 

závažná

trombocytopenická

systému

 

 

 

 

 

eozinofília

 

 

 

purpura (TTP) (pozri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

časť 4.4), aplastická

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anémia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pancytopénia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

agranulocytóza,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ťažká

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocytopénia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

granulocytopénia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anémia

Poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sérová choroba,

imunitného systému

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anafylaktoidné

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

registrácie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reak

Psychické poruchy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Halucinácie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zmätenosť

Poruchy nervového

 

 

 

 

Intrakraniálne

 

 

 

Poruchy chute

systému

 

 

 

 

 

krvácanie (niektoré

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prípady boli

 

ou

 

 

 

 

 

 

 

 

hlásené s fatálnym

 

 

 

 

 

 

 

 

koncom),

ť

 

 

 

 

 

 

 

 

 

platnos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

parestézia, závrat

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

 

 

 

Krvácanie oka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(konjuktivál e,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

okulárne,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sietnicové)

 

 

 

 

Poruchy ucha a

 

 

 

enou

 

 

Vertigo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

labyrintu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy ciev

 

Hematóm

č

 

 

 

 

 

Závažná hemoragia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hemoragia z

 

 

 

ukon

 

 

 

 

 

 

pooperačných rán,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vaskulitída,

 

 

s

 

 

 

 

 

 

 

 

hypotenzia

Poruchy dýchacej

Epi taxa

 

 

 

 

 

 

 

Krvácanie z

 

Liek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

respiračného traktu

sústavy, hrudníka a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastína

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(hemoptýza, pľúcna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hemoragia),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bronchospazmus,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intersticiálna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pneumonitída

Poruchy

 

Gastrointestinálne

Gastrický

 

Retroperitoneálne Gastrointestinálne a

gastrointestinálneho

krvácanie, hnačka,

a duodenálny vred,

krvácanie

retroperitoneálne

traktu

 

abdominálna

 

gastritída, vracanie,

 

 

krvácanie s fatálnym

 

 

bolesť, dyspepsia

nauzea, obstipácia,

 

 

koncom,

 

 

 

 

 

 

flatulancia

 

 

 

pankreatitída,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kolitída (vrátane

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ulceróznej a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lymfocytickej

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kolitídy), stomatitída

Akútne zlyhanie pečene, hepatitída, abnormálne hodnoty pečeňových testov
Poruchy pečene a žlčových ciest

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy kože a

Modrina

 

Vyrážka, pruritus,

 

Bulózna dermatitída

podkožného tkaniva

 

 

krvácanie kože

 

(toxická epidermálna

 

 

 

(purpura)

 

nekrolýza Stevensov-

 

 

 

 

 

 

Johnsonov syndróm,

 

 

 

 

 

 

erythema

 

 

 

 

 

 

multiforme),

 

 

 

 

 

 

angioedém,

 

 

 

 

 

 

erytematózna

 

 

 

 

 

 

vyrážka, urtikária,

 

 

 

 

 

 

ekzém, lichen planus

Poruchy kostrovej a

 

 

 

 

 

Muskulo-skeletálne

svalovej sústavy a

 

 

 

 

 

krvácanie

spojivového tkaniva

 

 

 

 

 

(hemartróza),

 

 

 

 

 

 

artritída, artralgia,

 

 

 

 

 

 

myalgia

Poruchy obličiek a

 

 

Hematúria

 

Glomerulonefritída,

močových ciest

 

 

 

 

 

zvýšenie kreatinínu v

 

 

 

 

 

 

krvi

 

 

 

 

 

 

registrácie

Celkové poruchy a

Krvácanie v mieste

 

 

ou

Horúčka

reakcie v mieste

vpichu

 

 

 

 

podania

 

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

Laboratórne a

 

 

Predĺžený čas

 

 

funkčné vyšetrenia

 

 

krvácania, pokles

 

 

 

 

 

počtu neutrofilov,

 

 

 

 

 

pokles očtu

 

 

 

 

 

 

platnos

 

 

 

 

 

trombocytov

 

 

 

 

enou

 

 

 

 

 

 

 

 

4.9 Predávkovanie

 

č

Predávkovanie po podaní klopid grelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku

komplikáciam z krvácania. Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa zvážiť adekvátna liečba.

 

s

Nie je známe žiadne antidotumukonvoči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla

Liek

 

korekcia predĺženého času krvácania, môže účinok klopidogrelu kompenzovať transfúzia trombocytov.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC-04.

Klopidogrel je neaktívna forma, ktorej jeden z metabolitov je inhibítorom agregácie krvných doštičiek. Aby vznikol aktívny metabolit inhibujúci agregáciu krvných doštičiek, musí sa klopidogrel metabolizovať enzýmami CYP450. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu adenozín-difosfátu (ADP) na jeho P2Y12 receptory na povrchu krvných doštičiek a následnú ADP- sprostredkovanú aktiváciu GPIIb/IIIa komplexu, čím inhibuje agregáciu trombocytov. Kvôli ireverzibilnej väzbe sú nechránené krvné doštičky po celú dobu svojho prežívania (približne 7-10 dní) inaktivované a normalizácia doštičkových funkcií je viazaná na rýchlosť obnovy populácie

trombocytov. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami ako ADP je tiež inhibovaná blokovaním ADP-indukovanej amplifikácie krvných doštičiek.

Vzhľadom na to, že aktívny metabolit sa tvorí enzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné alebo sú inhibované inými liekmi, nemusí byť inhibícia krvných doštičiek u všetkých pacientov dostatočná.

Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie rovnovážneho stavu medzi tretím až siedmym dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40 - 60 %. Agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia liečby.

Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo diagnostikované periférne arteriálne ochorenie

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózouregistráciemanifestovanou n dávnym

infarktom myokardu (<35 dní), nedávnou ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 mesiacov) alebo diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní od 1 do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte myokardu.

V porovnaní s ASA klopidogrel výrazne znižuje výskyt novýchouischemických príhod (kombinovaný ť

ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozg vá príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939 príhod v skupineplatnosklopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA

(zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7 % [95 % CI: 0,2 až 16,4]; p=0,045), čo zodpovedá ďalším 10

novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa z bránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených

počas 2 rokov, [CI: 0 až 20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny ukazovateľ, neukázala výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8 %) a ASA (6,0 %).

Analýzou podskupín kvalifikovanýchenoup dľa príhody (infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky významný pri p=0,003) u pacientov zaradených na základe PAOč (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7 %; CI: 8,9 až 36,2) a slabší (štatistickyukon evýznamne odlišný od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3 %; CI: -5,7 až 18,7 [p=0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie

výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale tento rozdielsnebol štatisticky významný od ASA (RRR = -4,0 %; CI: -22,5 až 11,7 [p=0,639]). VLiekpods upine analyzovanej na základe veku bol prínos klopidogrelu u pacientov nad 75 rokov menší ako u pacientov vo veku ≤75 rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné alebo náhodné.

Deti a dospievajúci

V štúdii, v ktorej sa postupne zvyšovala dávka, sa u 86 novorodencov alebo dojčiat vo veku

do 24 mesiacov s rizikom trombózy (PICOLO) hodnotil klopidogrel v stúpajúcich dávkach 0,01; 0,1 a 0,2 mg/kg u novorodencov a dojčiat a 0,15 mg/kg iba u novorodencov. Pri dávke 0,2 mg/kg sa dosiahlo priemerné percento inhibície 49,3 % (5 µM ADP-indukovanej agregácie trombocytov), ktoré bolo porovnateľné s dospelými užívajúcimi Plavix 75 mg/deň.

V randomizovanej, dvojito-zaslepenej, paralelnej štúdii (CLARINET) sa 906 pediatrických pacientov (novorodencov a dojčiat) s cyanotickou vrodenou srdcovou chybou zmiernenou systémovo-pľúcnym arteriálnym skratom (BT shuntom) randomizovalo na pacientov užívajúcich 0,2 mg/kg klopidogrelu

(n=467) alebo placebo (m=439) súčasne so sprievodnou základnou liečbou až do operácie druhej fázy. Priemerná doba medzi chirurgickým vytvorením shuntu a prvým podaním lieku bola 20 dní. Približne 88 % pacientov užívalo súčasne kyselinu acetylsalicylovú ASA (v rozmedzí od 1 do 23 mg/kg/deň).

Medzi skupinami sa nezaznamenal významný rozdiel, pokiaľ ide o kompozitný primárny koncový ukazovateľ smrti, trombózy shuntu alebo kardiologickou intervenciou pred 120 dňom života po udalosti považovanej za trombotickú príhodu (89 [19,1 %] zo skupiny užívajúcej klopidogrel

a 90 [20,5%] zo skupiny užívajúcej placebo) (pozri časť 4.2). Najčastejšie hlásený nežiaduci účinok v skupine s klopidogrelom aj placebom bolo krvácanie; avšak výrazný rozdiel v miere krvácania sa medzi skupinami nezaznamenal. V nasledujúcom sledovaní dlhodobej bezpečnosti dostalo

26 pacientov so shuntom klopidogrel vo veku jedného roku až do veku 18 mesiacov. Počas tohto dlhodobého sledovania nevznikli žiadne nové bezpečnostné obavy.

Štúdie CLARINET a PICOLO sa vykonali s použitím zarobeného roztoku klopidogrelu. V štúdii relatívnej biologickej dostupnosti u dospelých preukázal zarobený roztok klopidogrelu podobný rozsah a mierne vyššiu rýchlosť vstrebávania hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu v porovnaní so zaregistrovanou tabletou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

registrácie

 

Klopidogrel sa po jednorazovej a opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg rýchlo absorbuje. Priemerné vrcholové hladiny nezmeneného klopidogrelu v plazme (p ibližne 2,2 – 2,5 ng/ml po

jednorazovej 75 mg perorálnej dávke) sa dosahujú približne 45 min po požití dávky. Na základe

 

 

ou

merania koncentrácie metabolitov klopidogrelu v moči sa absorpcia odhaduje na viac ako 50%.

 

ť

Distribúcia

platnos

 

 

 

Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci (neaktívny) metab lit sa in vitro reverzibilne viažu na proteíny ľudskej plazmy (98% resp. 94%). Väzba je in vitro v širokom koncentračnom rozsahu nesaturovateľná.

Metabolizmus

enou

 

Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. In vitro a in vivo sa klopidogrel metabolizuje dvomi

hlavnými metabolickými dráhami: j d a sprostredkovaná esterázami a vedúca k hydrolýze na

 

č

neaktívny derivát kyseliny karboxylov j (85 % cirkulujúcich metabolitov) a jedna sprostredkovaná

ukon

cytochrómami P450. Klopidogrel sa najprv metabolizuje na prechodný metabolit 2-oxo-klopidogrel.

Následný metabolizmus prech

dného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vyúsťuje do vzniku aktívneho

metabolitu, tiolového derivátu

lopidogrelu. In vitro je táto metabolická dráha sprostredkovaná

enzýmami CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný

in vitro, sa rýchlo a ireverzibilnes

viaže na receptory krvných doštičiek a tak inhibuje agregáciu

trombocytov.

Liek

 

 

 

Cmax aktívneho metabolitu je dvakrát vyššia po jednorazovej nasycovacej dávke 300 mg klopidogrelu ako po štyroch dňoch udržiavacej dávky 75 mg klopidogrelu. Cmax sa dosiahne približne za 30 až

60 minút po podaní.

Eliminácia

Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného 14C bolo u ľudí približne 50% klopidogrelu vylúčeného močom a približne 46% stolicou počas 120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovej perorálnej 75 mg dávke je polčas klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu 8 hodín.

Farmakogenetika

Pri tvorbe aktívneho metabolitu a prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu sa vyžaduje CYP2C19. Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu a protidoštičkový účinok, zisťované ex vivo skúškami agregácie doštičiek, sa líšia podľa genotypu CYP2C19.

Alela CYP2C19*1 je zodpovedná za plne funkčný enzým, kým alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za nefunkčné enzýmy. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za väčšinu zredukovanej funkcie aliel u pomalých metabolizérov kaukazskej rasy (85%) a u ázijskej rasy (99%). K ďalším alelám, ktoré sa spájajú so zníženým alebo žiadnym metabolizmom patria menej časté CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8. Publikované frekvencie pre genotypy pomalých CYP2C19 metabolizérov sú približne 2 % pre kaukazskú rasu, 4 % pre čiernu rasu a 14 % pre žltú rasu.

K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

V skríženej („crossover“) klinickej štúdii sa hodnotila farmakokinetická a antiagregačná odpoveď u 40 zdravých dobrovoľníkov, rozdelených do 4 skupín po 10 dobrovoľníkov podľa CYP2C19 metabolizmu (ultrarýchly, extenzívny, intermediálny a pomalý), ktorým sa podával klopidogrel

300 mg ako úvodná dávka, následne 75 mg/deň a 600 mg ako úvodná dávka, následne 150 mg/deň počas 5 dní (ustálený stav). Žiadne významné rozdiely neboli zaznamenané v expozícii aktívnemu metabolitu a priemernej inhibícii krvného zrážania (mean inhibition of platelet aggregation - IPA) medzi ultrarýchlymi, extenzívnymi a intermediálnymi metabolizérmi. Expozícia aktívnemu metabolitu klopigodrelu sa znížila o 63-71 % u pomalých metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi. Po dávkovacom režime 300 mg/75 mg sa u pomalých metabolizérov s priemernou IPA (5 μM ADP) znížila antiagregačná odpoveď na 24 % (24 hodín) a na 37 % (piaty deň) v porovnaní s IPA

u extenzívnych metabolizérov na 39 % (24 hodín) a na 58 % (piaty deň) a u inte mediálnych metabolizérov na 37 % (24 hodín) a na 60 % (piaty deň). Pri dávkovacom režime 600 mg/150 mg bola

u pomalých metabolizérov expozícia aktívnemu metabolitu vyššia ako pri dávkovacom režime

300 mg/75 mg. Okrem toho, IPA bola 32 % (24 hodín) a 61 % (piaty deň), čo je vyššie ako

u pomalých metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg a bola rovnaká ako u ostatných

 

registrácie

skupín CYP2C19 metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg. Vhodný dávkovací režim pre

túto populáciu pacientov zatiaľ nebol potvrdený výsledkami klinických štúdií.

ou

 

ť

 

V súlade s vyššie uvedenými výsledkami, v metaanalýze zahrňujúcej 6 štúdií s 335 pacientmi

liečenými klopidogrelom v ustálenom stave, sa preukázalo, že expozícia aktívnemu metabolitu sa

znížila o 28% u intermediálnych metabolizérov a o 72% u pomalých metabolizérov, zatiaľ čo sa

 

platnos

inhibícia krvného zrážania (5 μM ADP) znížila s rozdielmi 5,9% a 21,4%, v porovnaní s extenzívnymi

metabolizérmi.

 

 

Vplyv CYP2C19 genotypu na klinické výsledky u pacientov liečených klopidogrelom nebol

 

č

kontrolovaných štúdiách. Vykonalo sa množstvo

hodnotený v prospektívnych, randomizovaných,enou

 

ukon

 

retrospektívnych analýz, avšak a vyhodnotenie tohto účinku pre pacientov liečených klopidogrelom existujú genotypové výsled y: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), a ACTIVE-A (n=601), ako aj počet publikovaných kohortných štúdií.

Lieks V TRITON-TIMI 38 a v troch kohortných štúdiách (Collet, Sibbing, Giusti) bol zvýšený výskyt

kardiovaskulárnych príhod (kardiovaskulárna smrť, infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda) alebo trombózy stentu u kombinovanej skupiny intermediálnych a pomalých metabolizérov

v porovnaní so skupinou extenzívnych metabolizérov.

V CHARISMA a jednej kohortnej štúdii (Simon) sa zvýšil výskyt nežiaducich príhod iba u pomalých metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi.

V CURE, CLARITY, ACTIVE-A a jednej kohortnej štúdii (Trenk) sa nezaznamenal zvýšený výskyt nežiaducich príhod vzhľadom na stupeň metabolizácie.

Žiadna z týchto analýz nebola dostatočná na určenie rozdielov vo výsledkoch u pomalých metabolizérov.

Osobitné skupiny populácie

U týchto osobitných skupín populácií nie je známa farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu.

Poškodenie funkcie obličiek

Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne, u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov nižšia (25%) v porovnaní so zdravými jedincami, avšak predĺženie doby krvácania bolo podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem toho bola klinická znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.

Poškodenie funkcie pečene

Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní u pacientov so závažným poškodením pečene bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov podobná tej, ktorá bola pozorovaná u zdravých jedincov. Priemerné predĺženie doby krvácania bolo tiež v obidvoch skupinách podobné.

Rasa

Prevalencia CYP2C19 aliel, ktorá vyúsťuje do intermediálneho a pomalého CYP2C19 metabolizmu sa líši podľa rasy/etnickej príslušnosti (pozri Farmakogenetika). Z literatúryregistrácieje dostupné obmedzené množstvo údajov o ázijskej populácii, aby sa vyhodnotil klinický dosah genotypu tohto cytochrómu na

klinický výsledok príhod.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovaným účinkom počas predklinických štúdií na potkanoch a na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke predstav júcej najmenej 25 násobok

expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň a b li dôsledkom účinku na pečeňové

 

 

ou

enzýmy zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutickej dávkeťnebol u ľudí užívajúcich klopidogrel

pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.

 

 

Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potk nov a paviánov vyskytli žalúdočné ťažkosti

(gastritída, erózie a/alebo vomitus).

platnos

 

 

 

Nepreukázal sa karcinogénny účinok kl pid grelu pri podávaní myšiam počas 78 týždňov a potkanom

 

 

enou

počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej

 

č

u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň).

 

ukon

 

Genotoxicita klopidogrelu b la testovaná v rôznych in vitro a in vivo štúdiách. Nepreukázala sa žiadna

genotoxická aktivita.

 

 

Zistilo sa, že klopidogrelsnemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek potkanov a nemá teratogénny

Liek

 

 

potenciál ani u pot anov ani u králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom, spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Makrogol 6000

Mikrokryštalická celulóza (E460)

Krospovidón typu A

Hydrogenovaný ricínový olej

Obal:

Makrogol 6000

Etylcelulóza (E462)

Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4

Špeciálne upozornenia na uchovávanie

 

Uchovávajte v pôvodnom blistri na ochranu pred vlhkosťou.

registrácie

6.5

Druh obalu a obsah balenia

 

Hliníkové/hliníkové blistre obsahujúce 14, 28, 30, 50, 84, 90 a 100 filmom obalených tabliet balených v papierových škatuliach.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

ou

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

 

 

ť

Žiadne zvláštne požiadavky.

 

platnos

 

 

 

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

 

Acino Pharma GmbH

 

 

 

 

Am Windfeld 35

č

 

 

83714 Miesbach

ukon

enou

 

 

Nemecko

 

 

 

 

 

 

 

s

 

 

 

 

8. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>

 

 

Liek

 

 

 

 

EU/1/09/549/001-007

 

 

 

 

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

21.09.2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis