Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Voľba jazykovej verzie

Clopidogrel Teva Pharma B.V. (clopidogrel hydrobromide) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Názov liekuClopidogrel Teva Pharma B.V.
Kód ATC klasifikácieB01AC04
Látkaclopidogrel hydrobromide
VýrobcaTeva Pharma B.V.  
Prevencia aterotrombotických príhod
Klopidogrel je indikovaný:
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

1.NÁZOV LIEKU

Clopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme hydrobromidu).

Pomocné látky so známym účinkom:

registrácie

 

 

 

Každá tableta obsahuje 62,16 mg monohydrátu laktózy a 10 mg hydrogenovaného ricínového oleja.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Svetlo ružové až ružové, podlhovasté filmom obalené tablety s označením "C75" na jednej strane a na druhej strane hladké.ou

ť

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

u dospelých pacientov po infarkte myokarduplatnos(časový interval začiatku liečby je od niekoľkých dní až do 35 dní), po ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhode (časový interval začiatku liečby je

od 7 dní do 6 mesiacov) alebo s diagn stikovaným periférnym arteriálnym ochorením.

u dospelých pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:

 

-

bez elevácie ST segmentuenou(nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu), vrátane

 

 

 

č

 

 

pacientov p dr be ých zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom zákroku, v kombinácii

 

 

s kyselin acetylsalicylovou (ASA).

 

-

akútny infar t myokardu s eleváciou ST segmentu v kombinácii s ASA u farmakologicky

 

 

liečených pacientov vhodných pre trombolytickú liečbu.

 

 

 

ukon

Prevencia aterotrombotických a tromboembolických príhod pri atriálnej fibrilácii

 

 

s

 

U dospelých pacientov s atriálnou fibriláciou, u ktorých liečba antagonistami vitamínu K (VKA) nie je

 

Liek

 

 

vhodná a majú minimálne jeden rizikový faktor cievnej príhody a nízke riziko krvácania, je klopidogrel

ind kovaný v kombinácii s ASA na prevenciu aterotrombotických a tromboembolických príhod vrátane náhlej cievnej mozgovej príhody.

Ďalšie informácie pozri, prosím, časť 5.1.

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí a pacienti vo vyššom veku

Klopidogrel sa má užívať v jednej dennej dávke 75 mg.

 

U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:

 

 

 

 

-

 

bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu):

 

 

 

 

 

liečba klopidogrelom sa musí začať jednou nasycovacou dávkou 300 mg (celkovo

 

 

 

 

 

4 tablety po 75 mg), s následným podávaním klopidogrelu v dávke 75 mg jedenkrát

 

 

 

 

 

denne (v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) od 75 mg do 325 mg denne).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

registrácie

 

 

 

 

 

Vzhľadom na to, že vyššie dávky ASA boli spojené s vyšším rizikom krvácan a,

 

 

 

 

 

neodporúča sa, aby dávka ASA bola vyššia ako 100 mg. Optimálna dĺžka liečby

 

 

 

 

 

nebola formálne stanovená. Údaje získané z klinického skúšania podporujú užívanie

 

 

 

 

 

liečiva počas 12 mesiacov a maximálny prínos bol pozorovaný v treťom mesiaci

 

 

 

 

 

užívania (pozri časť 5.1).

 

 

 

 

 

-

 

akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu: klopidogrel sa mu í podávať ako

 

 

 

 

 

jedna denná dávka 75 mg, pričom liečba sa začína nasycovacou dávkou 300 mg

 

 

 

 

 

v kombinácii s ASA a s trombolytikami alebo bez nich. U pacientov starších ako

 

 

 

 

 

75 rokov sa musí liečba klopidogrelom začať bez nasycovac j dávky. Kombinovaná

 

 

 

 

 

liečba sa musí začať čo najskôr, ako je to možné po vzniku p íznakov a musí

 

 

 

 

 

pokračovať najmenej štyri týždne. Prínos kombinovanej liečby klopidogrelom a ASA

 

 

 

 

 

dlhšej ako štyri týždne nebol pri tejto indikácii sled vaný (pozri časť 5.1).

 

 

 

 

 

 

 

 

platnos

 

 

U pacientov s atriálnou fibriláciou sa klopidogrel musí podávaťouv jednej dennej dávke 75 mg. ASA

 

(75 – 100 mg denne) sa musí iniciovať a následne dávať v kombinácii s klopidogrelom (pozri

 

časť 5.1).

 

 

 

 

 

 

V prípade vynechania dávky:

 

 

 

 

-

 

Počas nasledujúcich 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky: pacienti majú užiť

 

 

 

vynechanú dávku ihneď a nasledujúcu dávku vo zvyčajnom čase.

 

-

 

 

 

 

 

enou

 

 

 

 

Po uplynutí viac ako 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky: pacienti majú užiť

 

 

 

nasledujúcu dávku až vo zvyčajnom čase a neužívať dvojitú dávku.

Pediatrická populácia

č

 

 

 

Klopidogrel sa nesmie používať detí z dôvodu obáv týkajúcich sa účinnosti (pozri časť 5.1).

 

 

 

ukon

 

 

 

Poškodenie funkcie bličiek

 

 

 

Skúsenosti s liečb pacientov s poškodením funkcie obličiek sú obmedzené (pozri časť 4.4).

Poškodenie f

nkcie pečene

 

 

 

 

 

 

s

 

liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene, ktorí môžu mať hemoragickú

 

Skúseno ti

 

 

diatézu, ú obmedzené (pozri časť 4.4).

 

 

Liek

 

 

 

 

 

 

 

Spôsob podávania

 

 

 

 

 

Na perorálne použitie.

 

 

 

 

Môže sa podávať s jedlom alebo nalačno.

 

 

4.3

 

Kontraindikácie

 

 

 

 

Hypersenzitivita na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 2 alebo v časti 6.1.

Ťažké poškodenie pečene.

Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo intrakraniálna hemorágia.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Krvácanie a hematologické poruchy

Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických reakcií, musí sa ihneď zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov, len čo sa v priebehu liečby vyskytnú klinické symptómy svedčiace pre krvácanie (pozri časť 4.8). Podobne ako pri iných antiagregačných látkach, klopidogrel sa

musí podávať s opatrnosťou u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania pri úrazoch, pri chirurgických

musí sa podávanie klopidogrelu 7 dní pred zákrokom prerušiť. Pacienti musiaregistrácieinformovať lekára a zubára o užívaní klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým, ako začnú

zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú liečení ASA, heparínom,

inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAIDs) vrátane Cox-2

inhibítorov alebo selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (SSRI). U pacientov sa musia pozorne vyhľadávať akékoľvek známky krvácania, vrátane okultného krvácania a to najmä v

prvých týždňoch liečby a/alebo po invazívnom kardiologickom alebo po chirurgickom zák oku. Súčasné užívanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť in enzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a užívanie antiagregačného li ku je dočasne nežiaduce,

užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa musíoup dávať s opatrnosťou pacientom s léziami a s predispozíciou ku krvácaniu (najmä gastrointestinálnemuťalebo intraokulárnemu).

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácaniaplatnosmôže počas liečby klopidogrelom (buď samotným

alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako zvyčajne že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo doba trvania) sa musí hlásiť lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu hlásená veľmi zriedkavo, niekedy po krátkodobom užívaní. Charakteriz je ju trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je stav, ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si kamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.

Získaná hemofília

 

enou

Po užití klopidogrelu bola hláse

á získaná hemofília. V prípadoch, keď je potvrdený ojedinelý výskyt

 

č

predĺženia aktivovaného parciál

eho tromboplastínového času (aPTT, activated Partial Thromboplastin

ukon

 

Time) s krvácaním alebo bez krvácania, je nutné vziať do úvahy možnosť získanej hemofílie. Pacientov

s potvrdenou diagnózou získanej hemofílie musí liečiť špecializovaný lekár a liečba klopidogrelom sa

musí ukončiť.

 

Nedávno prekonaná ichemická cievna mozgová príhoda

s

 

Podávanie lopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody sa

vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

Cytochróm P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika:Liek

U pacientov, ktorí sú pomalí CYP2C19 metabolizéri, sa pri odporúčanom dávkovaní

klopidogrelu tvorí menej aktívneho metabolitu a má nižší vplyv na funkciu trombocytov. K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

Keďže klopidogrel je metabolizovaný na svoj aktívny metabolit čiastočne prostreníctvom CYP2C19, očakáva sa, že užívanie lieku, ktorý inhibuje aktivitu tohto enzýmu bude mať za následok zníženie hladiny

aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinický význam tejto tejto interakcie nie je známy. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv silno alebo mierne inhibujúcich CYP2C19 (pozri časť 4.5 zoznam inhibítorov CYP2C19, pozri tiež časť 5.2).

Skrížená reaktivita medzi tienopyridínmi

U pacientov sa musí zhodnotiť anamnéza hypersenzitivity na tienopyridíny (ako napr. klopidogrel, tiklopidín, prasugrel), pretože medzi tienopyridínmi bola hlásená skrížená reaktivita (pozri časť 4.8). Tienopyridíny môžu spôsobiť mierne až ťažké alergické reakcie ako je vyrážka, angioedém alebo skrížené

tienopyridíny sa odporúča starostlivo sledovať príznaky hypersensitivity.

hematologické reakcie ako je trombocytopénia a neutropénia. Pacienti, u ktorých sa alergická reakcia a/alebo hematologická reakcia na niektorý tienopyridín objavila už v minulosti,registráciemôžu mať zvýšené z ko vzniku rovnakej alebo odlišnej reakcie na iný tienopyridín. U pacientov so známou alergiou na

Poškodenie funkcie obličiek

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s renálnym poškodením sú nedo a očné. Klopidogrel sa preto musí používať u týchto pacientov s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Poškodenie funkcie pečene

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkou poruchou pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa preto musí klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).

Clopidogrel Teva Pharma B.V. obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavýmiťoudedičnými problémami

Pomocné látky

platnos

 

intolerancie galaktózy, Lapónskym deficitom laktázy alebo malabsorpciou glukózo-galaktózy nesmú tento liek užívať.

Tento liek obsahuje ricínový olej hydrogenovaný, ktorý môže spôsobiť žalúdočné ťažkosti a hnačku.

4.5

Liekové a iné interakcie

 

 

 

 

 

enou

Perorálne antikoagulanciá: súčasné p

dávanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča,

pretože môže zvýšiť intenzitu krváca

ia (p

zri časť 4.4). Hoci podávanie klopidogrelu 75 mg/deň

neovplyvnilo farmakokinetiku S-warfarí

alebo medzinárodný normalizovaný pomer (International

 

 

č

 

 

Normalised Ratio, INR) u paci ntov užívajúcich dlhodobo warfarín, podávanie klopidogrelu s warfarínom

zvyšuje riziko krvácania vzhľadom na vzájomne nezávislé účinky na hemostázu.

 

 

ukon

 

 

 

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: pacientom, ktorí sú liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa, sa musí

klopidogrel podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

 

s

 

 

 

 

Kyselina acetyl alicylová (ASA): ASA neovplyvňuje klopidogrelom sprostredkovanú inhibíciu

ADP-indukovanej agregácie trombocytov, ale klopidogrel zvyšuje účinok ASA na agregáciu trombocytov

indukovanú

olagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne nepredlžuje

výrazne čas

rvácania spôsobený užívaním klopidogrelu. Existuje možnosť farmakodynamických

interakcLiekí medzi klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Napriek tomu sa klopidogrel súčasne podával s ASA až po dobu 1 roka (pozri časť 5.1).

Heparín: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie heparínu s klopidogrelom neovplyvňuje inhibíciu zrážania trombocytov indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a heparínom,

ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Trombolytiká: bezpečnosť súčasného užívania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA. (pozri časť 4.8).

NSAIDs: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a naproxenu okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií zaoberajúcich sa interakciami s inými NSAID nie je v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAIDs. Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov musí podávať opatrne (pozri časť 4.4).

SSRI: Keďže SSRI ovplyvňujú aktiváciu doštičiek a zvyšujú riziko krvácania, musia sa SSRI súčasne klopidogrelom podávať opatrne.

Iné súčasne podávané lieky: Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do zníženia hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinický význam tejto interakcie nie je známy. Je

potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv silne alebo mierne inhib júcich CYP2C19 (pozri časti 4.4

a 5.2).

ou

registrácie

 

K liečivám inhibujúcim CYP2C19 patria: omeprazol a ezomeprazol,ťfluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbamazepín a chloramfenikol.

Inhibítory protónovej pumpy (PPI):

platnos

Podávanie omeprazolu 80 mg denne buď v rovnakom čase ako klopidogrel alebo s 12 hodinovým odstupom znížilo expozíciu aktívnemu metabolitu 45% (nasycovacia dávka) a o 40% (udržiavacia dávka). Tento pokles bol spojený so znížením inhibície agregácie trombocytov o 39% (nasycovacia dávka) a 21% (udržiavacia dávka). Je pravdepodobné, že esomeprazol má podobný typ interakcie s klopidogrelom.

Sú zaznamenané neúplné údaječoenouklinických dôsledkoch tejto farmakokinetickej (PK)/farmakodynamickej (PD) interakcie v zmysle výskytu závažnej kardiovaskulárnej príhody z observačných a klinických štúdií. Je potrebné zabrániukonť súčas ému používaniu omeprazolu alebo esomeprazolu (pozri časť 4.4).

U pantoprazolu a lansoprazolu sa pozorovalo menej výrazné zníženie expozície metabolitu.

Plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu sa pri súčasnej liečbe pantoprazolom 80 mg jedenkrát denne znížiliso 20% (nasycovacia dávka) a o 14% (udržiavacia dávka). Toto bolo spojené so znížením

priemernej inhibície agregácie trombocytov o 15% a o 11%. Tieto výsledky dokazujú, že klopidogrel sa môžeLiekpodávať súčasne s pantoprazolom.

Ne x stuje dôkaz o tom, či iné liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako sú H2 blokátory (okrem cimetidínu, ktorý inhibuje CYP2C19) alebo antacidá, zasahujú do protidoštičkového pôsobenia klopidogrelu.

Iné súčasne podávané lieky: Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súčasne s inými liekmi. Ich cieľom bolo zistiť možné farmakodynamické a farmakokinetické interakcie. Ak sa klopidogrel podával súčasne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín,

nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie. Súčasné podávanie fenobarbitalu alebo estrogénu farmakodynamické vlastnosti klopidogrelu významne neovplyvnilo.

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom podávaní s klopidogrelom nezmenila. Antacidá neovplyvňujú absorpciu klopidogrelu.

Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín a tolbutamid, ktoré sú metabolizované CYP2C9 môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií,registrácieneboli vykonané štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s

aterotrombotickým ochorením. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií klopidogrelom súčasne však užívali rôznorodé liečivá ako napríklad diuretiká, betablokátory, ACEI, blokátory kalciových kan lov, liečivá na zníženie hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/III bez toho, aby sa objavili klinicky významné než aduce interakcie.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

 

ou

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vystavení sa účinku klopidogrelu počas tehotenstva, preto sa v

rámci bezpečnostných opatrení jeho užívanie počas tehotenstva ne dp rúča.

 

platnos

 

Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali priame ani nepriameťúčinky klopidogrelu na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (p zri časť 5.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského m terského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali

vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Počas liečby Clopidogrel Teva Pharma B.V. sa z

bezpečnostného hľadiska nemá pokračovať v dojčení.

Fertilita

 

 

enou

 

 

 

Štúdie na zvieratách nepreukázali vplyv kl pidogrelu na fertilitu.

4.7

 

 

č

Ovplyvnenie schopnosti vi sť vozidlá a obsluhovať stroje

 

 

 

ukon

 

Klopidogrel nemá buď žiad y alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať

stroje.

 

 

 

 

4.8

Nežiad ce účinky

 

 

 

s

 

 

Súhrn bezpečno tného profilu

 

Liek

 

 

 

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 44 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili kl n ckých štúdií, vrátane vyše 12 000 pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Celková tolerancia klopidogrelu 75 mg/deň v CAPRIE bola podobná ako tolerancia ASA 325 mg/deň, a to bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Klinicky významné nežiaduce účinky pozorované v štúdiach CAPRIE, CURE,

CLARITY a COMMIT a ACTIVE-A sú uvedené ďalej. Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo spontánnych hlásení.

Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických štúdiách a získanou aj z postmarketingových skúseností je krvácanie.

8
systému Liek
Trombocytopénia, Neutropénia, Trombotická leukopénia, vrátane závažnej trombocytopenická eozinofília neutropénie purpura (TTP) (pozri
časť 4.4), aplastická anémia, pancytopénia, agranulocytóza, ťažká trombocytopénia, získaná hemofília A, granulocytopénia, anémia

V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených klopidogrelom alebo ASA 9,3%. Incidencia klinicky závažného krvácania bola pri klopidogrele podobná ako pri ASA.

V CURE v priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola zastavená liečba klopidogrelom a ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu. U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii klopidogrel plus ASA sa počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6% a pri placebe

plus ASA v 6,3%.

podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo heparínovej liečby.

V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel plus ASAregistrácievs skupina pla ebo plus ASA. Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi skupinami. Toto bolo konzistentné v celý h

V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách.

V ACTIVE-A bol výskyt závažného krvácania vyšší v skupine klopidogrel + ASA ako v skupine placebo + ASA (6,7% oproti 4,3%). Závažné krvácanie malo prevažne extrakraniálny pôvod v oboch skupinách

(5,3% v skupine klopidogrel + ASA; 3,5% v skupine placebo + ASA),oupredovšetkým z gastrointestinálneho traktu (3,5% oproti 1,8%). V skupine klopidogrelť+ ASA bola prevaha intrakraniálneho krvácania v porovnaní so skupinouplatnosplacebo + ASA (1,4% oproti 0,8%). Medzi skupinami sa nezaznamenal štatisticky významný rozdiel vo výskyte fatálneho krvácania (1,1% v skupine

klopidogrel + ASA a 0,7% v skupine placebo + ASA) hem ragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (0,8% a 0,6%, v uvedenom poradí).

Zoznam nežiaducich účinkov v tabuľkovom formáte

V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedenéenounežiad ce reakcie získané z klinických štúdií alebo zo

spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (≥1/100, <1/10); menej časté (≥1/1 000, <1/100); zriedkavé (≥1/10 000, <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

 

č

 

 

 

Trieda

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé,

orgánových

 

 

 

neznáme*

systémov

 

 

 

 

Poruchy krvi a

ukon

 

 

 

lymfatického

 

 

 

s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trieda

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé,

orgánových

 

 

 

neznáme*

systémov

 

 

 

 

Poruchy imunitného systému

Psychické poruchy

 

 

 

 

 

 

Poruchy nervového

 

 

Intrakraniálne

 

 

systému

 

 

 

 

krvácanie

 

 

 

 

 

 

 

(niektoré prípady

 

 

 

 

 

 

 

boli hlásené s

 

 

 

 

 

 

 

fatálnym

 

ou

 

 

 

 

 

koncom),

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

 

 

 

parestézia, závrat

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy oka

 

 

 

Krvácanie oka

 

 

 

 

 

 

 

 

platnos

 

 

 

 

 

 

(spojovkové,

 

 

 

 

 

 

 

okulárne,

 

 

Poruchy ucha a

 

 

 

sietnicové)

Vertigo

labyrintu

 

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy ciev

 

Hematóm

 

 

 

 

 

 

 

 

enou

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

 

Poruchy dýchacej

ukon

 

 

 

 

 

 

Epistaxa

 

 

 

 

 

sústavy, hrudníka a

 

 

 

 

 

 

mediastína

 

 

 

 

 

 

 

 

Liek

s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sérová choroba, anafylaktoidné reakcie, skrížená hypersenzitivita medzi

tienopyridínmi (napr. registrácietiklopidín, prasugr l)

(pozri časť 4.4)*

Halucin ie, zmätenosť

Poruchy chute

Závažná hemoragia, hemoragia z operačných rán, vaskulitída, hypotenzia

Krvácanie z respiračného traktu (hemoptýza, pľúcna hemoragia), bronchospazmus, intersticiálna pneumonitída, eozinofilná pneumónia

Trieda

Časté

 

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé,

orgánových

 

 

 

 

 

 

neznáme*

systémov

 

 

 

 

 

 

 

Poruchy

Gastrointestinálne

Gastrický a

Retroperitoneálne

Gastrointestinálne a

gastrointestinálneho

krvácanie,

 

duodenálny vred,

krvácanie

 

retroperitoneálne

traktu

hnačka,

 

gastritída,

 

 

krvácanie s fatálnym

 

abdominálna

vracanie, nauzea,

 

 

koncom,

 

bolesť, dyspepsia

obstipácia,

 

 

pankreatitída,

 

 

 

flatulencia

 

 

kolitída (vrátane

 

 

 

 

 

 

registrácie

 

 

 

 

 

 

 

ulceróznej a

 

 

 

 

 

 

 

lymfocyti k j

 

 

 

 

 

 

 

kolitídy), stomatitída

Poruchy pečene a

 

 

 

 

 

 

Akú ne zlyhanie

žlčových ciest

 

 

 

 

 

 

pečene, hepatitída,

 

 

 

 

 

 

 

abnormálne hodnoty

 

 

 

 

 

 

 

peč ňových testov

Poruchy kože a

Modrina

 

Vyrážka, pruritus,

 

 

Bulózna dermatitída

podkožného tkaniva

 

 

krvácanie kože

ťou

 

(toxická epidermálna

 

 

 

(purpura)

 

nekrolýza

 

 

 

 

 

 

Stevensov-

 

 

 

 

platnos

 

Johnsonov syndróm,

 

 

 

 

 

a systémovými

 

 

 

 

 

 

erythema

 

 

 

 

 

 

 

multiforme),

 

 

 

 

 

 

 

angioedém, syndróm

 

 

 

 

 

 

 

liekovej

 

 

 

 

 

 

 

hypersenzitivity,

 

 

 

 

 

 

 

lieková vyrážka

 

 

 

 

 

 

 

s eozinofíliou

 

 

 

 

 

 

 

príznakmi (DRESS),

 

 

 

 

 

 

 

erytematózna alebo

 

č

 

 

 

 

exfoliatívna vyrážka,

 

 

enou

 

 

 

urtikária, ekzém,

 

 

 

 

 

lichen planus

ukon

 

 

 

 

 

Muskulo-skeletálne

Poruchy kostrovej a

 

 

 

 

 

 

svalovej sústavy a

 

 

 

 

 

 

krvácanie

spojivového tkaniva

 

 

 

 

 

 

(hemartróza),

 

 

 

 

 

 

 

artritída, artralgia,

 

 

 

 

 

 

 

myalgia

 

 

 

 

 

 

 

 

Liek

 

 

Hematúria

 

 

Glomerulonefritída,

Poruchy oblisčiek a

 

 

 

 

močových ciest

 

 

 

 

 

 

zvýšenie kreatinínu v

 

 

 

 

 

 

 

krvi

 

 

 

 

 

 

 

Celkové poruchy a

Krvácanie v

 

 

 

 

Horúčka

reakcie v mieste

mieste vpichu

 

 

 

 

 

podania

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mechanizmus účinku

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Trieda

Časté

Menej časté

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé,

orgánových

 

 

 

neznáme*

systémov

 

 

 

 

Laboratórne a

 

Predĺžený čas

 

 

funkčné vyšetrenia

 

krvácania, pokles

 

 

 

 

počtu neutrofilov,

 

 

 

 

pokles počtu

 

 

 

 

trombocytov

 

 

* Údaje týkajúce sa klopidogrelu s frekvenciou výskytu „neznámou“.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlá en a uvedeného v Prílohe V.

registrácie

4.9Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu časuoukrvácania a následne ku komplikáciam z krvácania . Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa zvážiťadekvátna liečba.

Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla

 

platnos

korekcia predĺženého času krvácania, môže účinok klopidogrelu kompenzovať transfúzia trombocytov.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: inhibítoryenouagregácie trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC-04.

Klopidogrel je prodrug forma,čktorého metabolit je inhibítorom agregácie krvných doštičiek. Klopidogrel musí byť metabolizovanýukonprostredníctvom enzýmov CYP450 pre tvorbu aktívneho metabolitu, ktorý inhibuje agregáciu krvných d štičiek. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu adenozín-difosfátu (ADP) na jeho receptory P2Y12 na povrchu krvných doštičiek a následnú ADP-sprostredkovanú a tiváciu komplexu glykoproteínu GPIIb/IIIa, čím inhibuje agregáciu krvných doštičiek. Kvôli ireverzibilnému viazaniu sú krvné doštičky vystavené účinku ovplyvnené na zbytok doby prežívania (približnes 7-10 dní) a normálna funkcia krvných doštičiek sa obnoví rýchlosťou obnovy Liekpopulácie rvných doštičiek. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami ako ADP je taktiež inhibovaná blokovaním ADP-indukovanej amplifikácie aktivácie krvných doštičiek.

Keďže aktívny metabolit je tvorený enzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné alebo ciele inhibície iných liekov, nie všetci pacienti budú mať primeranú inhibíciu funkcie krvných doštičiek.

Farmakodynamické účinky

Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie rovnovážneho stavu medzi tretím až siedmym dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí rovnovážneho

stavu pohybovala medzi 40 - 60 %. Agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia liečby.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 5 dvojito -zaslepených štúdiach zahŕňajúcich viac ako

88 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiach CURE, CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A sa klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané v kombinácii s ASA a ďalšiou štandardnou liečbou.

rokov. Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu užívala ASA poregistráciečas prvých dní po akútnom infarkte myokardu.

Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo diagnostikované p férne arteriálne ochorenie

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou manifestovanou nedávnym

infarktom myokardu (<35 dní), nedávnou ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 mesiacov) alebo diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pac enti boli náhodne

zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní od 1 do 3

myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a smrť v dôsledkuťoucievnych príčin) v porovnaní s ASA. V analýze “ intention to treat” bolo zaznamenanýchplatnos939 príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA (zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7% [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo

Klopidogrel výrazne znižuje výskyt nových ischemických príhod (k mbinovaný ukazovateľ: infarkt

zodpovedá ďalším 10 novovzniknutým ischemickým príh dám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených počas 2 rokov, [CI: 0 až 20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny ukazovateľ, neukázala výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8%) ASA (6,0%).

Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa ríhody (infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u pacientov zaradených na základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7%; CI: 8,9

až 36,2) a slabší (štatisticky nevýz am

dlišný od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou príhodou

enou

(RRR = 7,3%; CI: -5,7 až 18,7 [p=0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe

nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale tento rozdiel

nebol štatisticky význam ý od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 až 11,7 [p=0,639]). V podskupine

č

 

analyzovanej na základe veku bol prínos klopidogrelu u pacientov nad 75 rokov menší ako u pacientov vo

veku ≤75 rokov.

 

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách, nie je

 

s

jasné, či sú rozdielyukonv znížení relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné

alebo náhodné.

Liek

 

Akútny oronárny syndróm

V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v priebehu 24 hodín začiatok záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace pre ischémiu. Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou alebo na základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmov alebo troponínu I alebo T nad horný limit. Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel (počiatočná dávka 300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, N=6 259) alebo do skupiny užívajúcej placebo (N=6 303), pričom obidvom

skupinám bola v kombinácii podávaná ASA (75-325 mg jedenkrát denne) a iná štandardná liečba. Dĺžka liečby nepresahovala jeden rok. V CURE 823 (6,6%) pacientov dostávalo sprievodnú liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90% pacientov dostávalo heparíny a relatívny podiel krvácania nebol pri podávaní klopidogrelu a placeba významne ovplyvnený sprievodnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne sledovaný ukazovateľ [kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM), alebo náhla cievna mozgová príhoda] bol 582

(9,3%) v skupine liečenej klopidogrelom a 719 (11,4%) v skupine liečenej placebom. V skupine liečenej

klopidogrelom sa dosiahlo 20% zníženie relatívneho rizika (95% CI 10% -28%; p = 0,00009), [v prípade konzervatívnej liečby bolo zníženie relatívneho rizika 17%, 29% zníženie sa dosiahlo, keď pa ienti

Užívanie klopidogrelu v CURE bolo spojené s poklesom nutnosti podávaniaregistrácieombolytickej terapie (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) a GPIIb/IIIa inhibítorov (RRR % 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu angiografiu (PTCA) s implantáciou stentu alebo bez neho

a 10% keď sa podrobili aorto-koronárnemu premosteniu (coronary artery bypass graft, CABG)]. Relatívne

riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod (primárny ukazovateľ) sa počas 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12

-mesačných intervalov štúdie znížilo o 22% (CI:8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4) 4% (CI:-26,9; 26,7), 6%

(CI: -33,5; 34,3) a 14% (CI: -31,6; 44,2). Prínos pozorovaný v skupine užívajúcej klop dogrel+ASA sa po 3 mesiacoch trvania liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko hemorágie pretrvávalo (pozri časť 4.4).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združenýťprimárnyou ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérnaplatnosischémia), bol v kupine liečenej klopidogrelom 1 035 (16,5%) a v skupine liečenej placebom 1 187 (18,8%). V skupine liečenej klopidogrelom sa znížilo

relatívne riziko o 14% (95% CI z 6% -21%, p = 0,0005). Te to prínos bol dosiahnutý hlavne vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu IM [287 (4,6%) v skupine liečenej klopidogrelom a 363 (5,8%) v skupine liečenej placebom]. Nebol pozorovaný ži dny vplyv na výskyt opakovanej hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q infarktom myokard , pacienti s nízkym až vysokým rizikom, s diabetes mellitus, s

potrebou revaskularizácie, rozdiel

ym vek m, pohlavím a pod.) boli zhodné s výsledkami primárnej

analýzy. Najmä, údaje z post-hoc a

alýzy 2 172 pacientov (17% z celkového počtu v štúdii CURE), ktorí

 

č

 

sa podrobili zavedeniu stentu (St nt-CURE) ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal

ukon

 

významné 26,2% RRR (z

íže ie relatívnehoenourizika) v prospech klopidogrelu pre združený primárny

ukazovateľ (KV smrť, IM,

áhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné 23,9% RRR pre druhý

združený primárny ukaz vateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho, bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s celkovými výsledkami štúdie.

Prínosy pozorovanés pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej akútnej a dlhotrvajúcej kardiovasLiekulárnej liečby (ako napríklad heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce hladinu lip dov, b tablokátory a ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná nezávisle od dávky ASA (75-325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM s eleváciou ST segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiach CLARITY a COMMIT.

V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3 491 pacientov so začiatkom infarktu myokardu s eleváciou ST do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu. Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovacia dávka

300 mg , ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, n=1 752) alebo placebo (n=1 739), v obidvoch skupinách

s ASA (od 150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bola podávaná dávka od 75 do 162 mg/deň), fibrinolytikum a podľa vhodnosti heparín. Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní. Primárny cieľový ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred koronárnou angiografiou. U pacientov, u ktorých sa nerobila angiografia bol primárny cieľový ukazovateľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov zahŕňala 19,7% žien a 29,2 % pacientov ≥65 rokov. Z celkového počtu 99,7% pacientov dostávalo fibrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7%,

bez fibrínovej špecificity: 31,1%), 89,5% heparín, 78,7% betablokátory, 54,7% ACE inhibítory a 63% statíny.

primárny cieľový ukazovateľ, čo predstavuje 6,7% redukciu absolútneho rizika a 36% redukciu relatívneho rizika v prospech klopidogrelu (95% CI: 24,47%; p<0,001), hlavne týkajúcej sa edukcie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Prínos bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných podskupinách vrátane veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého f brinolytika alebo heparínu.

2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom príznakov suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr. ST elevácia, ST dep esia alebo blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, n=22 961) alebo placebo (n=22 891), v kombinácii s

Pätnásť percent (15,0%) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7% v skupineregistrácieplacebom dos ahlo

ASA (162 mg/deň), počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice. Primárne cieľové ukazovatele boli

smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt reinfarktu, náhla cievna m zg vá príhoda alebo smrť. Populácia

zahŕňala 27,8% žien, 58,4% pacientov ≥60 rokov (26%≥70 rokov)ťa ou54,5% pacientov, ktorí dostávali

fibrinolytiká.

platnos

 

Klopidogrel signifikantne redukoval relatívne riziko výsky u smrti z akejkoľvek príčiny o 7% (p=0,029) a

relatívne riziko výskytu kombinácie reinfarktu, náh ej cievnej mozgovej príhody alebo smrti o 9%

(p=0,002), čo predstavuje absolútnu redukciu 0,5% 0,9%. Tento prínos bol konzistentný v celom

rozsahu veku, pohlavia a s fibrinolytikami alebo bez nich a bol pozorovaný už do 24 hodín.

Atriálna fibrilácia

Štúdia ACTIVE-W a ACTIVE-A, samostatné štúdie programu ACTIVE, zahŕňali pacientov s atriálnou

 

 

 

č

fibriláciou (AF), ktorí mali minimálne jeden rizikový faktor cievnej príhody. Lekári zaradili pacientov na

základe vstupných kritérií do štúdieenouACTIVE-W, ak boli kandidátmi na liečbu antagonistami vitamínu K

 

 

ukon

(VKA) (ako napr. warfarí

). Do štúdie ACTIVE-A boli zaradení pacienti, ktorí nemohli dostať liečbu

VKA, pretože neboli sch

pní alebo ochotní prijať liečbu.

Štúdia ACTIVE-W pre kázala, že liečba antagonistami vitamínu K bola účinnejšia ako podávanie

 

s

 

 

klopidogrelu a ASA.

 

Liek

 

 

 

Štúdia ACTIVE-A (N = 7 554) bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom

kontrolovaná štúdia, ktorá porovnávala klopidogrel 75 mg/deň + ASA (N = 3 772) s placebom + ASA (N = 3 782). Odporúčaná dávka ASA bola 75 až 100 mg/deň. Pacienti boli liečení po dobu 5 rokov.

Pacienti randomizovaní v programe ACTIVE mali dokumentovanú AF, t.j. buď permanentnú AF alebo najmenej 2 epizódy intermitentnej AF za posledných 6 mesiacov a mali minimálne jeden z nasledujúcich rizikových faktorov: vek 75 rokov alebo vek 55 až 74 rokov a buď diabetes mellitus vyžadujúci liečbu alebo dokumentovaný predchádzajúci IM alebo dokumentovanú ischemickú chorobu srdca; liečbu systémovej hypertenzie, predchádzajúcu náhlu cievnu mozgovú príhodu, tranzitórny ischemický atak

(TIA) alebo necerebrálnu systémovú embóliu, dysfunkciu ľavej komory s ejekčnou frakciou < 45%; dokumentované poruchy periférnych ciev. Priemerná hodnota CHADS2 bola 2,0 (rozpätie 0-6).

Hlavné vylučovacie kritéria boli dokumentovaná vredová choroba počas posledných 6 mesiacov, predchádzajúca intracerebrálna hemorágia, signifikantná trombocytopénia (počet trombocytov < 50 x 109/l); požiadavka na klopidogrel alebo perorálne antikoagulanciá (OAC); alebo neznášanlivosť niektorej z týchto dvoch látok.

Sedemdesiattri percent (73%) pacientov zaradených do štúdie ACTIVE-A nemohlo užívať VKA

príhody, infarktu myokardu, necerebrálnej systémovej embólie alebo vaskuláregistrácien j smrti), bol 832 (22,1%) v skupine liečenej klopidogrelom + ASA a 924 (24,4%) v skupine placebo + ASA (relatívne zníženie

vzhľadom na hodnotenie lekára pre neschopnosť spĺňať INR (International Normalised Ratio) mon toring,

predispozíciu k pádu alebo zraneniu hlavy alebo mali špecifické riziko krvácania; v 26% prípadov bolo rozhodnutie lekára založené na pacientovej neochote užívať VKA.

41,8% pacientov tvorili ženy. Priemerný vek bol 71 rokov, 41,6% pacientov malo ≥ 75 rokov. Celkovo 23% pacientov užívalo antiarytmiká, 52,1% beta-blokátory, 54,6% ACE inhibítory a 25,4% atíny.

Počet pacientov, ktorí dosiahli primárny koncový ukazovateľ (čas do prvej náhlej cievnej mozgovej

rizika o 11,1%, 95% CI 2,4% až 19,1%; p=0,013), a to predovšetkýmouvzhľadom na výrazné zníženie výskytu náhlej cievnej mozgovej príhody. Náhla cievna mozgová príh da sa vyskytla u 296 (7,8%) pacientov užívajúcich klopidogrel + ASA a u 408 (10,8%) pacientťv užívajúcich placebo + ASA (relatívne zníženie rizika, 28,4%; 95% Cl, 16,8% až 38,3%; p=0,00001).

Pediatrická populácia

V štúdii, v ktorej sa postupne zvyšovala dávka, sa u 86 novorodencov alebo dojčiat vo veku do 24

u novorodencov a dojčiat a 0,15 mg/kg iba u novorodencov.platnosPri dávke 0,2 mg/kg sa dosiahlo priemerné percento inhibície 49,3 % (5 µM ADP ind kovanej agregácie trombocytov), ktoré bolo porovnateľné s

mesiacov s rizikom trombózy (PICOLO) hodnotil k opidogrel v stúpajúcich dávkach 0,01; 0,1 a 0,2 mg/kg

dospelými užívajúcimi Plavix 75 mg/deň.

V randomizovanej, dvojito-zasl p j, paralelnej štúdii (CLARINET) sa 906 pediatrických pacientov

(novorodencov a dojčiat) s cyanotickou

srdcovou chybou zmiernenou systémovo-pľúcnym

arteriálnym skratom (BT shu tom)vrodenourandomizovalo na pacientov užívajúcich 0,2 mg/kg klopidogrelu

č

 

(n=467) alebo placebo (m=439) súčasne so sprievodnou základnou liečbou až do operácie druhej fázy.

Priemerná doba medzi chirurgickým vytvorením shuntu a prvým podaním lieku bola 20 dní. Približne 88 % pacientov užívalo súčasne kyselinu acetylsalicylovú ASA (v rozmedzí od 1 do 23 mg/kg/deň). Medzi

skupinami sa nezaznamenal významný rozdiel, pokiaľ ide o kompozitný primárny koncový ukazovateľ

 

s

smrti, trombózy ukonhuntu alebo kardiologickou intervenciou pred 120 dňom života po udalosti považovanej

za trombotickú príhodu (89 [19,1 %] zo skupiny užívajúcej klopidogrel a 90 [20,5%] zo skupiny

Liek

 

užívajúcej placebo) (pozri časť 4.2). Najčastejšie hlásený nežiaduci účinok v skupine s klopidogrelom aj

plac bom bolo krvácanie; avšak výrazný rozdiel v miere krvácania sa medzi skupinami nezaznamenal. V nasl dujúcom sledovaní dlhodobej bezpečnosti dostalo 26 pacientov so shuntom klopidogrel vo veku jedného roku až do veku 18 mesiacov. Počas tohto dlhodobého sledovania nevznikli žiadne nové bezpečnostné obavy.

Štúdie CLARINET a PICOLO sa vykonali s použitím zarobeného roztoku klopidogrelu. V štúdii relatívnej biologickej dostupnosti u dospelých preukázal zarobený roztok klopidogrelu podobný rozsah a mierne vyššiu rýchlosť vstrebávania hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu v porovnaní so zaregistrovanou tabletou.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Klopidogrel sa po jednorazovej a opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg rýchlo absorbuje. Priemerné vrcholové hladiny nezmeneného klopidogrelu v plazme (približne 2,2-2,5 ng/ml po jednorazovej perorálnej dávke 75 mg) sa dosahujú približne za 45 minút po podaní . Na základe merania koncentrácie metabolitov klopidogrelu v moči sa absorpcia odhaduje na minimálne 50 %.

Distribúcia

registrácie

 

Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci metabolit (neaktívny) sa in vitro reverzibilne viažu na proteíny ľudskej plazmy (98 % resp. 94 %). Väzba je in vitro v širokom koncentračnom rozsahu nesaturovateľná.

Biotransformácia

Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. In vitro a in vivo sa klopidogrel metabolizuje dvoma hlavnými metabolickými cestami: jedna cesta je sprostredkovaná esterázami, ktorá ved k hydrolýze na neaktívny derivát kyseliny karboxylovej (predstavuje 85 % metabolitov cirkulujúcich v plazme) a druhá cesta prostredníctvom cytochrómu P450. Klopidogrel sa najskôr metabolizuje na pr chodný metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následným metabolizmom prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktívny metabolit, tiolový derivát klopidogrelu. In vitro je táto metabolická cestaousprostredkovaná CYP3A4, CYP2C19,CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý b l iz l vaný in vitro, sa rýchlo

a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tak inhibujeťagregáciu krvných doštičiek.

po štyroch dňoch udržiavacej dávky 75 mg klopidogrelu. Cmax sa dosiahne približne za 30 až 60 minút po podaní.

Eliminácia

Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného 14C bolo u ľudí približne 50 % klopidogrelu

Cmax aktívneho metabolitu je dvakrát vyššia po jednorazovejplatnosna ycovacej dávke 300 mg klopidogrelu ako

vylúčeného močom a približne 46 % stolicou počas 120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovom podaní dávky 75 mg je eliminačný polčas kl pid grelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho metabolitu (inaktívneho) 8 hodín.

Farmakogenetika

č

ukon

enou

Pri tvorbe aktívneho metabolitu a prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu sa vyžaduje CYP2C19. Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu a protidoštičkový účinok, zisťované ex vivo skúškami agregácie doštičiek, sa líšia podľa genotypu CYP2C19.

Alela CYP2C19*1s je zodpovedná za plne funkčný enzým, kým alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za nefunkčné enzýmy Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za väčšinu zredukovanejLiek funkcie aliel u pomalých metabolizérov kaukazskej rasy (85%) a ázijskej rasy (99%). K ďalším al lám, ktoré sa spájajú so zníženým alebo žiadnym metabolizmom patria menej časté CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8. Pomalý metabolizér vlastní dva typy aliel so zníženou funkciou podľa uvedeného vyššie. Publikované frekvencie pre genotypy pomalých CYP2C19 metabolizérov sú približne 2 % pre kaukazskú rasu, 4 % pre čiernu rasu a 14 % pre žltú rasu. K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

V skríženej („crossover“) klinickej štúdii sa hodnotila farmakokinetická a antiagregačná odpoveď u 40 zdravých dobrovoľníkov, rozdelených do 4 skupín po 10 dobrovoľníkov podľa CYP2C19 metabolizmu (ultrarýchly, extenzívny, intermediálny a pomalý), ktorým sa podával klopidogrel 300 mg ako úvodná

dávka, následne 75 mg/deň a 600 mg ako úvodná dávka, následne 150 mg/deň počas 5 dní (ustálený stav). Žiadne významné rozdiely neboli zaznamenané v expozícii aktívnemu metabolitu a priemernej inhibícii krvného zrážania (mean inhibition of platelet aggregation - IPA) medzi ultrarýchlymi, extenzívnymi a intermediálnymi metabolizérmi. Expozícia aktívnemu metabolitu klopigodrelu sa znížila o 63-71 % u pomalých metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi. Po dávkovacom režime 300 mg/75 mg sa u pomalých metabolizérov s priemernou IPA (5 μM ADP) znížila antiagregačná odpoveď na 24 % (24 hodín) a na 37 % (piaty deň) v porovnaní s IPA u extenzívnych metabolizérov na 39 % (24 hodín) a na 58 % (piaty deň) a u intermediálnych metabolizérov na 37 % (24 hodín) a na 60 % (piaty deň). Pri

deň), čo je vyššie ako u pomalých metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg a bola rovnaká

dávkovacom režime 600 mg/150 mg bola u pomalých metabolizérov expozícia aktívnemu metabolitu vyššia ako pri dávkovacom režime 300 mg/75 mg. Okrem toho, IPA bola 32registrácie% (24 hodín) a 61 % (p aty

ako u ostatných skupín CYP2C19 metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg. Vhodný dávkovací režim pre túto populáciu pacientov zatiaľ nebol potvrdený výsledkami klinických štúdií.

V súlade s vyššie uvedenými výsledkami, v metaanalýze zahrňujúcej 6 štúdií 335 pac en mi liečenými

klopidogrelom v ustálenom stave, sa preukázalo, že expozícia aktívnemu metabolitu a znížila o 28% u

intermediálnych metabolizérov a o 72% u pomalých metabolizérov, zatiaľ čo sa inhibícia krvného zrážania (5 μM ADP) znížila s rozdielmi 5,9% a 21,4%, v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi.

analýz, avšak na vyhodnotenie tohto účinku pre pacientov liečenýchťoukl pidogrelom existujú genotypové výsledky: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428),platnosCLARITY TIMI 28 (n=227), TRITON TIMI 38 (n=1477), a ACTIVE A (n=601), ako aj počet publikovaných k h rtných štúdií.

Vplyv CYP2C19 genotypu na klinické výsledky u pacientov liečených klopidogrelom nebol hodnotený v

prospektívnych, randomizovaných, kontrolovaných štúdiách. Vyk nalo sa množstvo retrospektívnych

V TRITON-TIMI 38 a v troch kohortných štúdiách (Colle , Sibbing, Giusti) bol zvýšený výskyt kardiovaskulárnych príhod (kardiovaskulárna smrť, inf rkt myokardu a cievna mozgová príhoda) alebo trombózy stentu u kombinovanej skupiny intermediá nych pomalých metabolizérov v porovnaní so skupinou extenzívnych metabolizérov.

V CHARISMA a jednej kohortnejenouštúdii (Simon) sa zvýšil výskyt nežiaducich príhod iba u pomalých metabolizérov v porovnaní s extenzív ymi metabolizérmi.

V CURE, CLARITY, ACTIVEč-A a j dnej kohortnej štúdii (Trenk) sa nezaznamenal zvýšený výskyt nežiaducich príhodukonvzhľadom a stupeň metabolizácie.

Žiadna z týchto analýz neb la dostatočná na určenie rozdielov vo výsledkoch u pomalých metabolizérov. Osobitné skupiny populácie

U týchto osobitných sk pín populácií nie je známa farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu.

Poškodenie sfunkcie obličiek

PoLiekopa ovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne, u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klír ns r atinínu od 5 do 15 ml/min) bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov nižšia (25 %) v porovnaní so zdravými jedincami, avšak predĺženie doby krvácania bolo podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem toho bola klinická znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.

Poškodenie funkcie pečene

Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní u pacientov so závažným poškodením pečene bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov podobná tej, ktorá bola

pozorovaná u zdravých jedincov. Priemerné predĺženie doby krvácania bolo tiež v obidvoch skupinách podobné.

Rasa

Prevalencia CYP2C19 aliel, ktorá vyúsťuje do intermediálneho a pomalého CYP2C19 metabolizmu sa líši podľa rasy/etnickej príslušnosti (pozri Farmakogenetika). Z literatúry je dostupné obmedzené množstvo údajov o ázijskej populácii, aby sa vyhodnotil klinický dosah genotypu tohto cytochrómu na klinický výsledok príhod.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

registrácie

 

Najčastejšie pozorovaným účinkom počas predklinických štúdií na potkanoch a na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na peč ňové enzýmy zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.

Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytli žalúdočné ťažkosti (gastritída, žalúdočné erózie a/alebo vracanie).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas 78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň).

ťou

Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznychplatnosin vitro a in vivo štúdiách. Nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť mčekov a samičiek potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom, spôsobil klopidogrel mierne spomalenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).

 

 

 

č

6.

FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIEenou

6.1

Zoznam pom cných látok

Jadro:

 

s

ukon

 

 

Monohydrát laktózy

Mikrokryštalická celulóza

Liek

 

 

Hydroxypropylcelulóza (E463)

Krospovidón (typ A)

R cínový olej hydrogenovaný

Sodná soľ laurilsulfátu

Obal:

Monohydrát laktózy

Hypromelóza (E464)

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 4000

Oxid železitý červený (E172) Oxid železitý žltý (E172)
Indigokarmín aluminium lake (E132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3

Čas použiteľnosti

 

 

24 mesiacov

 

 

Pre HDPE fľašu bola preukázaná chemická a fyzikálna stabilita pre:

 

fľašu s obsahom 30 tabliet: 30 dní

 

 

fľašu s obsahom 100 tabliet: 100 dní.

 

 

Akékoľvek nepoužité tablety majú byť zlikvidované pred uplynutím tohto času.

6.4

Špeciálne upozornenia na uchovávanie

ou

registrácie

Skladujte pri teplote do 25°C.

 

Skladujte v pôvodnom obale pre ochranu pred svetlom.

 

ť

 

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliník- hliníkové zlupovateľné perforované blistreplatnosjednotlivou dávkou, hliník- hliníkové perforované blistre s jednotlivou dávkou a vysoko denzitné yety énové (HDPE) fľaše s polypropylénovým uzáverom alebo s bezpečnostným polypropylénovým uzáverom na zabránenie otvorenia fľaše deťmi a

-Perforované blistre s obsahomč14x1,enou28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 alebo 100x1 filmom obalená tableta.

-Fľaše obsahujú 30ukonalebo 100 filmom obalených tabliet.silikónovýms

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.

Liek

7.

DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Holandsko

20

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/10/649/001-016

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

16.06.2011

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

DD. mesiac RRRR

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej l ekovej agentúry: http://www.ema.europa.eu/ .

 

 

 

 

 

ou

registrácie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ť

 

 

 

 

enou

platnos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

č

 

 

 

Liek

s

ukon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A. B.

 

 

ou

registrácie

 

 

 

 

ť

 

VÝDAJA A POUŽITIA platnos

 

 

 

ANNEX II

 

 

VÝROBCOVIA ZODPOVEDNÍ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE

PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA

 

enou

 

 

ĎALŠIE PODMIENKY A POŽIADAVKY REGISTRÁCIE

č

 

 

PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA

BEZPEČNÉHO A ÚČINNÉHO POUŽÍVANIA LIEKU

ukon

 

 

 

A.VÝROBCOVIA ZODPOVEDNÍ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE

Názov a adresa výrobcov zodpovedných za uvoľnenie šarže

 

 

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company

 

 

Pallagi út 13

 

 

 

 

 

HU-4042 Debrecen

 

 

 

 

Maďarsko

 

 

 

 

 

registrácie

Holandsko

 

 

 

 

 

TEVA UK Ltd

 

 

 

 

 

Brampton Road, Hampden Park

 

 

 

 

Eastbourne

 

 

 

 

 

 

BN22 9AG East Sussex

 

 

 

 

Veľká Británia

 

 

 

 

 

Pharmachemie B.V.

 

 

 

 

Swensweg 5

 

 

 

 

 

2031 GA Haarlem

 

 

 

 

TEVA Santé SA

 

 

platnos

 

Rue Bellocier

 

 

 

ťou

 

89107 Sens

 

 

 

 

 

 

Francúzsko

 

 

 

 

 

 

Tlačená písomná informácia pre používateľov lieku musí obsahovať meno a adresu výrobcu

zodpovedného za uvoľnenie príslušnej šarže.

 

 

 

B.

 

 

 

enou

 

 

 

PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA VÝDAJA A POUŽITIA

 

 

 

č

 

 

 

Výdaj lieku je viazaný na lekársky pr dpis.

 

 

 

 

 

 

ukon

 

 

 

 

C. ĎALŠIE PODMIENKY A POŽIADAVKY REGISTRÁCIE

 

Periodicky aktualizované správy o bezpečnosti

 

 

 

 

s

 

 

 

 

 

Držiteľ rozhodnutia o registrácii predloží periodicky aktualizované správy o bezpečnosti tohto lieku v

Liek

 

 

 

 

 

 

súlade s požiadavkami stanovenými v zozname referenčných dátumov Únie (zoznam EURD) uvedenom v ods. 7 člán u 107c smernice 2001/83/ES a uverejnenom na európskom internetovom portáli pre lieky.

D. PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA BEZPEČNÉHO A ÚČINNÉHO POUŽÍVANIA LIEKU

Plán riadenia rizík (RMP)

Neaplikovateľné.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis