Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Hetlioz (tasimelteon) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - N05CH

Updated on site: 07-Oct-2017

Názov liekuHetlioz
Kód ATC klasifikácieN05CH
Látkatasimelteon
VýrobcaVanda Pharmaceuticals Ltd

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

HETLIOZ 20 mg tvrdé kapsuly

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 20 mg tasimelteonu.

Pomocné látky so známym účinkom: Každá tvrdá kapsula obsahuje 183,25 mg laktózy (bezvodej) a 0,03 mg oranžovej žlte S (E110).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Tmavomodrá nepriehľadná tvrdá kapsula s vytlačeným bielym nápisom „VANDA 20 mg“. Veľkosť kapsuly je ,veľkosť 1’ (rozmery 19,4 x 6,9 mm).

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.Terapeutické indikácie

HETLIOZ je indikovaný na liečbu poruchy 24-hodinového rytmu spánku a bdenia (non-24) u úplne nevidiacich dospelých.

4.2.Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dávka a načasovanie

Odporúčané dávkovanie lieku HETLIOZ je 20 mg (1 kapsula) denne, hodinu pred spaním, každý večer v rovnakom čase.

HETLIOZ sa nemá užívať s jedlom; ak pacienti skonzumujú jedlo s vysokým obsahom tuku, pred užitím lieku HETLIOZ sa odporúča počkať aspoň 2 hodiny (pozri časť 5.2).

Pacientov treba informovať, aby liečbu liekom HETLIOZ začali bez ohľadu na cirkadiánnu fázu. Lekári musia na základe klinického rozhovoru vyhodnotiť odpoveď pacienta na tasimelteon 3 mesiace po začatí liečby, aby posúdili jeho celkové fungovanie, s dôrazom na problémy týkajúce sa spánku a bdenia.

HETLIOZ je určený na dlhodobé použitie.

Staršie osoby

U osôb starších ako 65 rokov nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2). HETLIOZ sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha); pri predpisovaní lieku HETLIOZ pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene je preto potrebná obozretnosť.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť tasimelteonu u pediatrickej populácie vo veku 0 až 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie. Tvrdé kapsuly sa majú prehĺtať celé.

4.3.Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4.Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Po užití lieku HETLIOZ musia pacienti obmedziť aktivitu, aby sa pripravili na spánok.

Ak sa HETLIOZ podáva v kombinácii s fluvoxamínom alebo inými silnými inhibítormi enzýmu CYP1A2, je vzhľadom na potenciálne veľké zvýšenie expozície tasimelteonu a väčšie riziko nežiaducich reakcií (pozri časť 4.5) potrebné postupovať opatrne.

Ak sa HETLIOZ podáva v kombinácii s rifampínom alebo inými induktormi enzýmu CYP3A4, je vzhľadom na potenciálne veľké zníženie expozície tasimelteonu a zníženú účinnosť potrebné postupovať opatrne (pozri časť 4.5).

Ak sa HETLIOZ podáva v kombinácii s omeprazolom alebo inými silnými inhibítormi enzýmu CYP2C19 je potrebné postupovať opatrne, pretože ich schopnosť zvýšiť expozíciu tasimelteonu sa neskúmala (pozri časť 4.5).

Pomocné látky

HETLIOZ tvrdé kapsuly obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, laponskou deficienciou laktázy alebo glukózovo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

HETLIOZ tvrdé kapsuly obsahujú azofarbivo oranžovú žlť S (E110), ktoré môže zapríčiniť alergickú reakciu.

4.5.Liekové a iné interakcie

Schopnosť iných liekov ovplyvniť tasimelteon

CYP1A2 a CYP3A4 sú enzýmy, o ktorých je známe, že sa podieľajú na metabolizme tasimelteonu. Preukázalo sa, že lieky, ktoré inhibujú enzýmy CYP1A2 a CYP3A4, menia metabolizmus tasimelteonu in vivo. Účasť iných enzýmov (napr. CYP2C19) na metabolizme tasimelteonu nie je známa.

Silné inhibítory enzýmu CYP1A2 (napr. fluvoxamín, ciprofloxacín a enoxacín)

Je potrebné postupovať opatrne, ak sa tasimelteon podáva v kombinácii s fluvoxamínom alebo inými silnými inhibítormi enzýmu CYP1A2 ako je ciprofloxacín a enoxacín, vzhľadom na potenciálne veľké zvýšenie expozície tasimelteonu a väčšie riziko nežiaducich reakcií: pri súbežnom podávaní s fluvoxamínom v dávke

50 mg (po 6 dňoch podávania fluvoxamínu v dávke 50 mg denne) sa hodnoty AUC0-inf a Cmax pre tasimelteon zvýšili 7-násobne, respektíve 2-násobne.

Silné inhibítory enzýmu CYP2C19 (napr. omeprazol, fluvoxamín a moklobemid)

Je potrebné postupovať opatrne, ak sa tasimelteon podáva v kombinácii so silnými inhibítormi enzýmu CYP2C19 ako je omeprazol, pretože účasť enzýmu CYP2C19 nie je úplne jasná a vplyv súbežného podávania silných inhibítorov enzýmu CYP2C19 sa neskúmal.

Silné inhibítory enzýmu CYP3A4 (napr. ketokonazol)

Expozícia tasimelteonu pri súbežnom podávaní s ketokonazolom v dávke 400 mg (po 5 dňoch podávania ketokonazolu v dávke 400 mg denne) sa zvýšila približne o 50 %.

Silné induktory enzýmu CYP3A4 (napr. rifampín)

Použitiu tasimelteonu v kombinácii s rifampínom alebo inými induktormi enzýmu CYP3A4 sa treba vyhnúť vzhľadom na potenciálne veľké zníženie expozície tasimelteonu a zníženú účinnosť: expozícia tasimelteonu pri súbežnom podávaní s rifampínom v dávke 600 mg (po 11 dňoch podávania rifampínu v dávke 600 mg denne) sa znížila približne o 90 %.

Fajčenie (stredný induktor enzýmu CYP1A2)

Expozícia tasimelteonu u fajčiarov sa v porovnaní s nefajčiarmi znížila približne o 40 % (pozri časť 5.2). Toto zníženie expozície sa nepovažuje za klinicky významné a úprava dávkovania preto nie je potrebná.

Beta-blokátory

Účinnosť tasimelteonu môže byť znížená u pacientov, ktorí súbežne užívajú antagonisty adrenergických receptorov beta.

Potenciálny vplyv alkoholu na tasimelteon

V štúdii, ktorej sa zúčastnilo 28 zdravých dobrovoľníkov, sa podávala jedna dávka etanolu (0,6 g/kg pre ženy a 0,7 g/kg pre mužov) súbežne s tasimelteonom v dávke 20 mg. Na základe meraní určitých psychomotorických testov (test intoxikácie, opitosti, bdelosti/ospalosti, rovnováhy) sa zistil trend väčších účinkov tasimelteonu a etanolu v porovnaní s etanolom samotným, ale tieto účinky sa nepovažovali za významné.

4.6.Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne alebo je iba obmedzené množstvo údajov o používaní tasimelteonu u gravidných žien. Podávanie tasimelteonu v štúdiách na zvieratách počas gravidity viedlo k vývinovej toxicite (embryofetálnej mortalite, neurobehaviorálnej poruche a zníženému rastu a vývinu potomstva) pri vyšších dávkach ako sú dávky použité v klinických podmienkach. Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu tasimelteonu počas gravidity.

Laktácia

Nie je známe, či sa tasimelteon/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu tasimelteonom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch tasimelteonu na fertilitu človeka. Štúdie reprodukčnej a vývinovej toxicity preukázali, že potkany liečené vysokými dávkami tasimelteonu majú predĺžený estrálny

cyklus, ale nezistil sa žiadny vplyv na párenie alebo fertilitu samcov a pozoroval sa len minimálny účinok na fertilitu samíc.

4.7.Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tasimelteon môže zapríčiniť somnolenciu. Po užití tasimelteonu majú pacienti obmedziť aktivitu, aby sa pripravili na spánok a nemajú obsluhovať stroje, keďže tasimelteon môže narušiť vykonávanie činností vyžadujúcich úplnú duševnú bdelosť.

4.8.Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie (>3 %) počas klinických skúšaní boli bolesť hlavy (10,4 %), somnolencia (8,6 %), nauzea (4,0 %) a závraty (3,1 %). Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli väčšinou mierne až stredne závažné a prechodného charakteru.

Nežiaduce reakcie vedúce k vysadeniu liečby sa vyskytli u 2,3 % pacientov liečených tasimelteonom. Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k vysadeniu liečby boli: somnolencia (0,23 %), nočné mory (0,23 %) a bolesť hlavy (0,17 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Ďalej sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené u dospelých pacientov liečených tasimelteonom a sú odvodené zo skúšaní na 1772 pacientoch liečených tasimelteonom. Používajú sa nasledujúce výrazy a frekvencie, ktoré sú uvedené podľa triedy orgánových systémov databázy MedDRA: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Súhrn nežiaducich účinkov lieku

Trieda orgánových

Veľmi časté

Časté

Menej časté

systémov

 

 

 

 

 

Porucha spánku,

 

Psychiatrické poruchy

 

nespavosť, abnormálne

Nočné mory

 

 

sny

 

Poruchy nervového

Bolesť hlavy

Somnolencia, závraty

Dysgeúzia

systému

 

 

 

Poruchy ucha a

 

 

Tinnitus

labyrintu

 

 

 

 

 

Poruchy

 

Dyspepsia, nauzea, sucho

 

gastrointestinálneho

 

 

 

v ústach

 

traktu

 

 

 

 

 

Poruchy obličiek a

 

 

Polakiúria

močových ciest

 

 

 

 

 

Celkové poruchy

 

 

 

a reakcie v mieste

 

Únava

Hmlistý pocit v hlave

podania

 

 

 

Laboratórne a funkčné

 

 

Zvýšená hladina

 

Zvýšená hladina

aspartátaminotransferázy a

vyšetrenia

 

alanínaminotransferázy

zvýšená hladina gama-

 

 

 

glutamyltransferázy

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9.Predávkovanie

Pokiaľ ide o účinky predávkovania tasimelteonom, k dispozícii sú obmedzené klinické skúsenosti.

Je potrebné použiť všeobecné symptomatické a podporné opatrenia, v prípade potreby s okamžitým výplachom žalúdka, podobne ako pri manažmente akéhokoľvek predávkovania. Podľa potreby treba podať intravenózne tekutiny. Je potrebné sledovať dýchanie, pulz, krvný tlak a ďalšie príslušné vitálne funkcie a použiť všeobecné podporné opatrenia.

Hoci hemodialýza bola účinná pri vylúčení tasimelteonu a väčšiny jeho hlavných metabolitov u pacientov s poruchou funkcie obličiek, nie je známe, či hemodialýza účinne zníži expozíciu v prípade predávkovania.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1.Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptiká, agonisty melatonínových receptorov , ATC kód: N05CH03

Mechanizmus účinku

Tasimelteon je cirkadiánny regulátor, ktorý prestavuje vnútorné biologické hodiny v suprachiazmatickom jadre (SCN). Tasimelteon účinkuje ako duálny agonista melatonínového receptora (DMRA) so selektívnym agonistickým účinkom na receptoroch MT1 a MT2. Predpokladá sa, že tieto receptory sa podieľajú na riadení cirkadiánnych rytmov.

Vnútorné biologické hodiny regulujú cirkadiánne rytmy hormónov vrátane melatonínu a kortizolu a vyrovnávajú/synchronizujú fyziologické procesy cyklu spánku a bdenia a metabolickú a kardiovaskulárnu homeostázu.

Farmakodynamické účinky

Tasimelteon pôsobí ako DMRA na receptoroch MT1 a MT2. Tasimelteon má väčšiu afinitu k receptoru MT2 ako k receptoru MT1. Najpočetnejšie metabolity tasimelteonu majú menej ako desatinovú väzbovú afinitu rodičovskej molekuly k receptorom MT1 aj MT2.

Tasimelteon a jeho najpočetnejšie metabolity nemajú veľkú afinitu k viac ako 160 iným farmakologicky relevantným receptorom. To zahŕňa GABA-receptorový komplex, väzbové miesto pre sedatívne hypnotiká a receptory, ktoré viažu neuropeptidy, cytokíny, sérotonín, noradrenalín, acetylcholín a opiáty.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť tasimelteonu pri liečbe poruchy 24-hodinového rytmu spánku a bdenia (non-24) bola stanovená v dvoch randomizovaných, dvojito maskovaných, placebom kontrolovaných, multicentrických štúdiách (štúdia SET a štúdia RESET) s paralelnými skupinami u úplne nevidiacich pacientov s poruchou non-24.

V štúdii SET bolo 84 pacientov s poruchou non-24 (priemerný vek 54 rokov) randomizovaných na liečbu tasimelteonom v dávke 20 mg alebo placebom hodinu pred spaním, každý večer v rovnakom čase počas 6 mesiacov.

RESET bolo randomizované skúšanie skúmajúce vysadenie lieku, ktorého sa zúčastnilo 20 pacientov s poruchou non-24 (medián veku 55 rokov) a jeho cieľom bolo vyhodnotiť zachovanie účinnosti tasimelteonu po 12 týždňoch. Pacienti boli liečení približne 12 týždňov tasimelteonom v dávke 20 mg hodinu pred spaním, každý večer v rovnakom čase. Pacienti, u ktorých sa vypočítaný čas maximálnej hladiny melatonínu (melatonínová akrofáza) vyskytoval počas spúšťacej fázy približne v rovnakom čase dňa (na rozdiel od očakávaného denného oneskorenia), boli randomizovaní na užívanie placeba alebo na pokračovanie v dennej liečbe tasimelteonom v dávke 20 mg počas 8 týždňov.

V štúdiách SET a RESET sa hodnotilo prestavenie vnútorných biologických hodín na základe aMT6s a kortizolu. V obidvoch štúdiách sa preukázala schopnosť tasimelteonu prestaviť vnútorné biologické hodiny u pacientov s poruchou non-24 a štúdia RESET preukázala, že na zachovanie tohto účinku je potrebné nepretržité denné podávanie tasimelteonu.

Prestavenie pri poruche 24-hodinového rytmu spánku a bdenia

V štúdii SET sa preukázalo, že tasimelteonom sa po mesačnej liečbe prestavili cirkadiánne rytmy na základe MT6s a kortizolu vo významne vyššej miere ako placebom (20 % vs. 2,6 % a 17,5 % vs. 2,6 %). Po 7 mesiacoch prebehli v podskupine pacientov analýzy prestavenia, v ktorých sa preukázalo , že po 7 mesiacoch sa prestavilo 59 % pacientov liečených tasimelteonom, z čoho vyplýva, že odpoveď na liečbu môže u niektorých pacientov trvať niekoľko týždňov alebo mesiacov. Štúdia RESET preukázala zachovanie prestavenia pomocou liečby tasimelteonom v porovnaní s vysadením placeba (aMT6s: 90 % verzus 20 % a kortizol: 80 % verzus 20 %).

Klinická reakcia pri poruche 24-hodinového rytmu spánku a bdenia

V štúdiách SET a RESET bola stanovená účinnosť tasimelteonu pri liečbe klinických symptómov vrátane cirkadiánneho cyklu spánku a bdenia a globálneho klinického fungovania u pacientov s poruchou non-24 (Tabuľka 3). Na vyhodnotenie klinickej reakcie v štúdii SET bola použitá zložená stupnica 4 meraní trvania a načasovania nočného a denného spánku a globálneho fungovania. Na klasifikovanie klinickej reakcie bolo potrebné prestavenie plus skóre ≥ 3 na tejto stupnici, ktorá sa nazýva stupnica klinickej reakcie pri poruche non-24 (N24CRS). Zložky stupnice sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2: Stupnica klinickej reakcie pri poruche non-24

Vyhodnotenie

Prahová hodnota odpovede

Nočný spánok počas 25 % najsymptomatickejších

predĺženie trvania priemerného nočného spánku

nocí

o > 45 minút

 

 

Denný spánok počas 25 % najsymptomatickejších

skrátenie trvania priemerného denného spánku o

dní

> 45 minút

 

 

Načasovanie spánku

predĺženie o > 30 minút a štandardná odchýlka < 2

hodiny počas dvojito maskovanej fázy

 

 

 

CGI-C

< 2,0 z priemernej hodnoty na 112. a 183. deň v

porovnaní s východiskovým bodom

 

Klinická odpoveď na základe meraní času a načasovania spánku a bdenia

V štúdiách SET a RESET sa hodnotilo trvanie a načasovanie nočného spánku a zdriemnutí počas dňa na základe denníkov so záznamami pacientov. Počas štúdie SET pacienti zaznamenávali údaje do denníka priemerne 88 dní počas skríningu a 133 dní počas randomizácie. Počas štúdie RESET pacienti

zaznamenávali údaje do denníka priemerne 57 dní počas spúšťacej fázy a 59 dní počas fázy randomizácie/vysadenia.

Keďže symptómy narušenia nočného spánku a ospalosti cez deň sú u pacientov s poruchou non-24 cyklické a ich závažnosť sa mení v závislosti od stavu zladenia cirkadiánneho rytmu pacienta s 24-hodinovým dňom (najmenej závažné sú pri úplnom zladení, najzávažnejšie sú, keď je zladenie posunuté o 12 hodín), parametre účinnosti pre celkový čas nočného spánku a čas zdriemnutí počas dňa boli založené na 25 % nociach s najkratším nočným spánkom a 25 % dňoch s najdlhším časom zdriemnutí počas dňa. V štúdii SET mali pacienti zo skupiny užívajúcej tasimelteon vo východiskovom bode priemerný nočný spánok 195 minút a 137 minút trvajúce zdriemnutia počas dňa v priebehu 25 % najsymptomatickejších nocí, respektíve dní. Hodnotilo sa priemerné načasovanie spánku vo vzťahu k žiaducemu obdobiu konsolidovaného spánku osoby aspoň počas jedného cirkadiánneho obdobia. Liečba tasimelteonom v porovnaní s placebom viedla k významnému zlepšeniu všetkých týchto parametrov v štúdiách SET a RESET (pozri Tabuľka 3).

Tabuľka 3: Účinky liečby tasimelteonom v dávke 20 mg na klinickú odpoveď pri poruche non-24

 

Tasimelteon 20 mg

Placebo

% rozdiel

hodnot

 

a p

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Štúdia SET

 

 

 

 

Klinická odpoveď (prestavenie + N24CRS

9/38 (23,7)

0/34 (0,0)

23,7

0,0028

≥3)(1)

N24CRS ≥ 3(2)

11/38 (28,9)

1/34 (2,9)

26,0

0,0031

N24CRS ≥ 2(2)

22/38 (57,9)

7/34 (20,6)

37,3

0,0014

Nočný spánok počas 25 %

56,80

17,08

39,71

0,0055

najsymptomatickejších nocí (v minútach)(3)

Čas denného spánku počas 25 %

 

 

 

 

najsymptomatickejších dní (v

-46,48

-17,87

-28,61

0,0050

minútach)(3),(4)

 

 

 

 

Zlepšenie nočného aj denného spánku o >

31,6

8,8

22,8

0,0177

45 minút (%)(5)

Načasovanie spánku (v minútach)(1),(3)

35,00

14,48

20,52

0,0123

Štúdia RESET

 

 

 

 

Nočný spánok počas 25 %

-6,74

-73,74

67,00

0,0233

najsymptomatickejších nocí (v minútach)(3)

Čas denného spánku počas 25 %

 

 

 

 

najsymptomatickejších dní (v

-9,31

49,95

-59,25

0,0266

minútach)(3),(4)

 

 

 

 

Načasovanie spánku (v minútach)(1),(3)

19,99

-16,05

36,04

0,0108

(1)vyšší počet udáva zlepšenie

(2)analýza citlivosti

(3)hodnota p bola založená na analýze kovariančného modelu, jednotky sú priemer LS v minútach

(4)nižší počet udáva zlepšenie

(5)analýza post-hoc

Reakcia na základe meraní globálneho klinického fungovania

U pacientov liečených tasimelteonom sa pozorovalo celkové zlepšenie globálneho klinického fungovania (CGI-C = 2,6) v porovnaní s pacientmi liečenými placebom, u ktorých sa neprejavilo žiadne zlepšenie (CGI- C = 3,4), v porovnaní so závažnosťou poruchy non-24 vo východiskovom bode (priemerný rozdiel LS = -

0,8; p=0,0093) (Tabuľka 4). V štúdii SET sa hodnotila účinnosť tasimelteonu pri zlepšení globálneho klinického fungovania. Globálny klinický dojem zmeny (CGI-C) odzrkadľuje celkové sociálne, pracovné a zdravotné fungovanie pacienta a hodnotí sa na 7-bodovej stupnici so stredom žiadna zmena (4), ktorú skúšajúci použili na hodnotenie zlepšenia symptómov globálneho fungovania pacientov v porovnaní s východiskovým bodom. Hodnotenie bolo nasledovné: 1 = veľmi veľké zlepšenie; 2 = veľké zlepšenie; 3 = minimálne zlepšenie; 4 = žiadna zmena; 5 = minimálne zhoršenie; 6 = veľké zhoršenie; alebo 7 = veľmi veľké zhoršenie.

Tabuľka 4: Globálne klinické fungovanie pacientov s poruchou non-24

 

Tasimelteon 20 mg

Placebo

hodnota p

 

 

 

 

CGI-C (priemerná

2,6

3,4

0,0093

hodnota LS)

 

 

 

 

 

 

 

Informácie o bezpečnosti sú uvedené v časti 4.8.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre liek HETLIOZ v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie, ktorá je úplne nevidiaca a má poruchu non- 24. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

5.2.Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika tasimelteonu je lineárna pri dávkach v rozsahu od 3 do 300 mg (0,15- až 15-násobok odporúčanej dennej dávky). Farmakokinetika tasimelteonu a jeho metabolitov sa pri opakovanom dennom dávkovaní nezmenila.

Absorpcia

Maximálna koncentrácia (Tmax) tasimelteonu sa pozorovala približne 0,5 hodiny po perorálnom podaní nalačno. Priemerná absolútna biologická dostupnosť tasimelteonu po perorálnom podaní je 38 %.

Pri podaní spolu s jedlom s vysokým obsahom tuku bola Cmax tasimelteonu o 44 % nižšia ako pri podaní nalačno a priemerný čas Tmax bol oneskorený približne o 1,75 hodiny. Tasimelteon sa preto nemá užívať s jedlom. Ak pacienti skonzumujú jedlo s vysokým obsahom tuku, pred užitím tasimelteonu sa odporúča počkať aspoň 2 hodiny.

Distribúcia

Zjavný distribučný objem tasimelteonu v rovnovážnom stave po perorálnom podaní u mladých zdravých subjektov je približne 59 - 126 l. Pri terapeutických koncentráciách sa asi 88,6 – 90,1 % tasimelteonu viaže na proteíny.

Biotransformácia

Tasimelteon sa extenzívne metabolizuje. Metabolizmus tasimelteonu sa skladá najmä z oxidácie na viacerých miestach a oxidatívnej dealkylácie, čo vedie k otvoreniu dihydrofuránového prstenca a potom nasleduje ďalšia oxidácia, pričom vznikne kyselina karboxylová. CYP1A2 a CYP3A4 sú enzýmy, o ktorých je známe, že sa podieľajú na metabolizme tasimelteonu. Účasť iných enzýmov (napr. CYP2C19) na metabolizme tasimelteonu nie je známa.

Hlavnou metabolickou dráhou fázy 2 je fenolová glukuronidácia.

Hlavné metabolity mali 13-násobnú alebo menšiu aktivitu na melatonínových receptoroch ako tasimelteon.

Eliminácia

Po perorálnom podaní tasimelteonu označeného rádioaktívnou látkou sa 80 % celkovej rádioaktivity vylúčilo v moči a približne 4 % v stolici, čo vedie k priemernej obnove 84 %. Menej ako 1 % dávky sa vylúčilo v moči ako materská zlúčenina.

Pozorovaný priemerný polčas eliminácie tasimelteonu je 1,3 ± 0,4 hodiny. Priemerný terminálny polčas eliminácie ± štandardná odchýlka hlavných metabolitov je v rozsahu od 1,3 ± 0,5 do 3,7 ± 2,2.

Opakované podávanie tasimelteonu raz denne nevedie k zmenám vo farmakokinetických parametroch alebo k významnej akumulácii tasimelteonu.

Špeciálne populácie

Staršie osoby

U starších osôb sa expozícia tasimelteonu zvýšila približne dvojnásobne v porovnaní s mladšími dospelými. Vzhľadom na celkovú variabilitu tasimelteonu medzi subjektmi toto zvýšenie nie je klinicky významné a úprava dávkovania nie je potrebná.

Pohlavie

Priemerná celková expozícia tasimelteonu bola približne 1,6-násobne vyššia u žien ako u mužov. Vzhľadom na celkovú variabilitu tasimelteonu medzi subjektmi toto zvýšenie nie je klinicky významné a úprava dávkovania nie je potrebná.

Rasa

Rasa neovplyvňuje zjavný klírens tasimelteonu.

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetický profil tasimelteonu v dávke 20 mg sa porovnával u 8 subjektov s miernou poruchou funkcie pečene (skóre podľa Childa-Pugha ≥ 5 a ≤ 6 bodov), u 8 subjektov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (skóre podľa Childa-Pugha ≥ 7 a ≤ 9 bodov) a u 13 zdravých priradených kontrolných subjektov. Expozícia tasimelteonu u subjektov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene bola zvýšená menej ako dvojnásobne. U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene preto nie je potrebná úprava dávkovania. Tasimelteon sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha); pri predpisovaní lieku HETLIOZ pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene sa preto odporúča obozretnosť.

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetický profil tasimelteonu v dávke 20 mg sa porovnával u 8 subjektov so závažnou poruchou funkcie obličiek (odhadnutá rýchlosť glomerulárnej filtrácie [eGFR] ≤ 29 ml/min/1,73 m2), u 8 subjektov

s ochorením obličiek v terminálnom štádiu (ESRD) (GFR < 15 ml/min/1,73 m2) vyžadujúcom hemodialýzu a u 16 zdravých priradených kontrolných subjektov. Medzi CL/F tasimelteonu a funkciou obličiek sa nepozoroval zjavný vzťah na základe odhadnutého klírensu kreatinínu alebo eGFR. Subjekty so závažnou poruchou funkcie obličiek mali o 30 % nižší klírens CL/F ako priradené kontrolné subjekty; keď sa však vezme do úvahy variabilita, rozdiel nie je významný. U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania.

Fajčiari (fajčenie je stredne silný induktor enzýmu CYP1A2)

Expozícia tasimelteonu u fajčiarov sa v porovnaní s nefajčiarmi znížila približne o 40 % (pozri časť 4.5).

5.3.Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity

po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali len pri expozíciách považovaných za dostatočne prekračujúce maximálne humánne expozície, čo naznačuje malý význam pre klinické použitie.

Reprodukčná toxikológia

U gravidných potkanov, ktorým bol podávaný tasimelteon počas obdobia organogenézy, sa nepozorovali žiadne účinky na embryofetálny vývin. U gravidných králikov, ktorým bol podávaný tasimelteon počas obdobia organogenézy, sa pozorovala embryoletalita a embryofetálna toxicita (znížená telesná hmotnosť plodu a oneskorená osifikácia) pri najvyššej testovanej dávke (200 mg/kg/deň).

Perorálne podávanie tasimelteonu potkanom počas organogenézy a laktácie viedlo k pretrvávajúcemu znižovaniu telesnej hmotnosti, oneskoreniu sexuálneho dozrievania a fyzického vývinu, neurobehaviorálnej poruche u potomstva pri najvyššej testovanej dávke a k zníženej telesnej hmotnosti u potomstva pri strednej testovanej dávke. Dávka, pri ktorej sa neprejavuje žiadny účinok (50 mg/kg/deň) je približne 25-násobne vyššia ako RHD na základe mg/m2.

Karcinogenéza

U myší sa nezistili žiadne dôkazy karcinogénneho potenciálu; najvyššia testovaná dávka je približne 75- násobne vyššia ako RHD 20 mg/deň na základe mg/m2. U potkanov sa pozoroval zvýšený výskyt nádorov pečene: u samcov (adenóm a karcinóm) a samíc (adenóm) v dávke 100 a 250 mg/kg/deň; výskyt nádorov maternice (endometriálny adenokarcinóm) a maternice a krčku maternice (karcinóm skvamóznych buniek) bol zvýšený pri dávke 250 mg/kg/deň. Pri najnižšej testovanej dávke u potkanov, ktorá je približne 10- násobne vyššia ako odporúčaná dávka pre človeka na základe mg/m2, sa nepozoroval zvýšený výskyt nádorov.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1.Zoznam pomocných látok

Jadro tvrdej kapsuly Bezvodá laktóza, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskaramelózy,

koloidný bezvodý oxid kremičitý, magnéziumstearát.

Obal tvrdej kapsuly Želatína,

oxid titaničitý,

farbivo Brilliant Blue FCF, erytrozín,

oranžová žlť S (E110).

Biela tlačiarenská farba Šelak,

propylénglykol, hydroxid sodný, povidón K17, oxid titaničitý.

6.2.Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3.Čas použiteľnosti

3 roky

Po prvom otvorení fľašky: 30 dní

6.4.Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale. Fľašku uchovávajte pevne uzavretú na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.

6.5.Druh obalu a obsah balenia

Fľaška z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) obsahujúca 30 tvrdých kapsúl s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom a indukčným tesnením z polypropylénového kaučuku. Každá fľaška obsahuje tiež 1,5-g nádobu so silikátovým gélom, ktorá slúži ako vysúšadlo a polyesterovú výplň. Jedna fľaška z HDPE v papierovej škatuli.

6.6.Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Vanda Pharmaceuticals Limited

25 Old Broad Street, Level 21A, London, EC2N 1HQ

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/15/1008/001

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis