Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orkambi (lumacaftor / ivacaftor) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - R07AX30

Updated on site: 09-Oct-2017

Názov liekuOrkambi
Kód ATC klasifikácieR07AX30
Látkalumacaftor / ivacaftor
VýrobcaVertex Pharmaceuticals (Europe) Ltd

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1.NÁZOV LIEKU

Orkambi 200 mg/125 mg filmom obalené tablety

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg lumakaftoru and 125 mg ivakaftoru.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tablety)

Ružové tablety oválneho tvaru (rozmery 14 × 8,4 × 6,8 mm) s potlačou „2V125“ čiernym atramentom na jednej strane.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

Orkambi tablety sú indikované na liečbu cystickej fibrózy (CF) pacientom vo veku 12 rokov a starším, ktorí sú homozygotní nosiči mutácie F508del v géne CFTR (pozri časti 4.4 a 5.1).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Orkambi tablety majú predpisovať len lekári so skúsenosťami s liečbou cystickej fibrózy. Ak je genotyp pacienta neznámy, má byť vykonaná genotypizácia presnou a validovanou metódou na potvrdenie prítomnosti mutácie F508del na obidvoch alelách génu CFTR.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka sú dve tablety (každá tableta obsahuje lumakaftor 200 mg/ivakaftor 125 mg) užívané perorálne každých 12 hodín (celková denná dávka lumakaftor 800 mg/ivakaftor 500 mg).

Orkambi sa má užívať s jedlom obsahujúcim tuky. Jedlo alebo občerstvenie obsahujúce tuky sa má konzumovať tesne pred alebo tesne po užití lieku (pozri časť 5.2).

Vynechaná dávka

Ak uplynulo menej ako 6 hodín od vynechanej dávky, plánovaná dávka Orkambi tabliet má byť ihneď užitá s jedlom obsahujúcim tuky. Ak uplynulo viac ako 6 hodín, pacientovi má byť povedané, aby počkal do nasledujúcej pravidelnej dávky. Dvojitá dávka sa nemá užívať ako náhrada za vynechanú dávku.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pughova trieda A) nie je potrebná úprava dávky. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pughova trieda B) sa odporúča znížená dávka dve tablety ráno a jedna tableta večer (celková denná dávka lumakaftor 600 mg/ivakaftor 375 mg), pozri časť 5.2.

Nie sú žiadne skúsenosti s používaním Orkambi u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pughova trieda C), ale predpokladá sa vyššia expozícia ako u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Po zvážení rizík a prínosov liečby sa preto má Orkambi používať

s opatrnosťou v maximálnej celkovej dennej dávke lumakaftor 400 mg/ivakaftor 250 mg, podanej ako jedna tableta ráno a jedna tableta večer alebo menej (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).

Súbežné používanie inhibítorov CYP3A

Nie je potrebná úprava dávky u pacientov začínajúcich používať inhibítory CYP3A, ak súčasne užívajú Orkambi. Ak ale Orkambi začínajú užívať pacienti užívajúci silné inhibítory CYP3A, dávka má byť znížená na jednu tabletu denne (celková denná dávka lumakaftor 200 mg/ivakaftor 125 mg) v prvom týždni liečby, aby bol umožnený indukčný účinok lumakaftoru v ustálenom stave. Následne po tomto období sa má pokračovať v užívaní odporúčanej dennej dávky.

Ak je liečba Orkambi prerušená na viac ako jeden týždeň a potom obnovená, kým pacient užíva silné inhibítory CYP3A, dávka Orkambi má byť znížená na jednu tabletu denne v prvom týždni po opätovnom začatí liečby. Následne po tomto období sa má pokračovať v užívaní odporúčanej dennej dávky (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Opatrnosť sa odporúča pri používaní Orkambi u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek

(klírens kreatinínu menší alebo rovný 30 ml/min) alebo s renálnym ochorením v terminálnom štádiu

(pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Orkambi u detí mladších ako 12 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje (pozri časť 5.1).

Staršie osoby

Bezpečnosť a účinnosť Orkambi u pacientov vo veku 65 rokov alebo starších neboli stanovené.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie. Pacientom má byť odporúčané prehĺtať tablety vcelku. Pacienti nemajú tablety žuvať, lámať ani rozpúšťať.

4.3Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti s CF, ktorí sú heterozygotní nosiči mutácie F508del v géne CFTR

Lumakaftor/ivakaftor nie je účinný u pacientov s CF, ktorí majú mutáciu F508del na jednej alele plus druhú alelu s mutáciou predpovedajúcou nedostatok produkcie CFTR alebo in vitro nereaguje na ivakaftor (pozri časť 5.1).

Pacienti s CF, ktorí majú mutáciu vrátkovania (trieda III) v géne CFTR

Lumakaftor/ivakaftor nebol študovaný u pacientov s CF, ktorí majú mutáciu vrátkovania (trieda III)

v géne CFTR na jednej alele, s alebo bez mutácie F508del na druhej alele. Keďže expozícia ivakaftoru je pri podávaní v kombinácii s lumakaftorom veľmi významne znížená, nemá sa kombinácia lumakaftor/ivakaftor u týchto pacientov používať.

Respiračné príhody

Respiračné príhody (napr. hrudný dyskomfort, dyspnoe a zmenené dýchanie) boli častejšie na začiatku liečby lumakaftorom/ivakaftorom. Klinické skúsenosti u pacientov s hodnotou v percentách predpokladaného FEV1 (ppFEV1)<40 sú obmedzené a v priebehu začiatku liečby sa odporúča ďalšie

sledovanie týchto pacientov (pozri časť 4.8). Nie sú žiadne skúsenosti so začatím liečby lumakaftorom/ivakaftorom u pacientov s pľúcnou exacerbáciou a preto to nie je vhodné.

Vplyv na krvný tlak

U niektorých pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom bol pozorovaný zvýšený krvný tlak.

Počas liečby by sa mal krvný tlak pravidelne sledovať u všetkých pacientov (pozri časť 4.8).

Pacienti s pokročilým ochorením pečene

U pacientov s CF môžu byť prítomné abnormality pečeňovej funkcie, zahrnujúce pokročilé ochorenie pečene. U niektorých pacientov s CF používajúcich lumakaftor/ivakaftor bolo u pacientov

s pokročilým ochorením pečene hlásené zhoršenie funkcie pečene. Lumakaftor/ivakaftor sa má používať s opatrnosťou u pacientov s pokročilým ochorením pečene a iba ak sa predpokladá, že prínosy prevážia nad rizikami. Ak je lumakaftor/ivakaftor používaný u týchto pacientov, majú byť pozorne sledovaní po začatí liečby a dávka má byť znížená (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Hepatobiliárne príhody

Zvýšené hladiny transamináz boli hlásené u pacientov s CF užívajúcich lumakaftor/ivakaftor.

V niektorých prípadoch boli tieto elevácie spojené so súčasnou eleváciou celkového bilirubínu v sére.

Pretože nemôže byť vylúčená asociácia s poškodením pečene, je pred začatím liečby lumakaftorom/ivakaftorom každé 3 mesiace počas prvého roka liečby a následne raz ročne odporúčané vykonanie funkčných pečeňových testov (ALT, AST a bilirubín). U pacientov s eleváciou ALT, AST alebo bilirubínu sa má zvážiť častejšie monitorovanie.

V prípade významnej elevácie ALT alebo AST, s alebo bez elevácie bilirubínu (ALT alebo AST >5 x horná hranica normy [the upper limit of normal - ULN] alebo ALT alebo AST >3 x ULN

s bilirubínom >2 x ULN), má byť podávanie lumakaftoru/ivakaftoru prerušené a majú sa vykonávať laboratórne testy, kým sa abnormality nevyriešia. Následne po vyriešení elevácie transamináz majú byť zvážené prínosy a riziká podávania (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Liekové interakcie

Substráty CYP3A

Lumakaftor je silný induktor CYP3A. Podávanie Orkambi môže znížiť systémovú expozíciu liekov, ktoré sú substrátmi CYP3A, čím by sa znížil ich liečivý účinok. Súbežné používanie so senzitívnymi substrátmi CYP3A alebo substrátmi CYP3A s úzkym terapeutickým indexom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Lumakaftor/ivakaftor môžu podstatne znížiť expozíciu hormonálnej antikoncepcie, a tým znížiť jej účinnosť. Hormonálna antikoncepcia zahŕňajúca formu perorálnu, injekčnú, transdermálnu

a implantačnú, nemá byť považovaná za spoľahlivú pri súčasnom podávaní Orkambi (pozri časť 4.5).

Silné induktory CYP3A

Ivakaftor je substrátom CYP3A4 a CYP3A5. Použitie lumakaftoru/ivakaftoru so silnými induktormi CYP3A, ako je rifampicín, významne znižuje expozíciu ivakaftoru, čo môže znížiť terapeutickú účinnosť lumakaftoru/ivakaftoru. Preto súbežné používanie so silnými induktormi CYP3A (napr. rifampicín, ľubovník bodkovaný [Hypericum perforatum]) sa neodporúča (pozri bod 4.5).

Porucha funkcie obličiek

Opatrnosť sa odporúča pri používaní lumakaftoru/ivakaftoru u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo s renálnym ochorením v terminálnom štádiu (pozri časti 4.2 a 5.2).

Katarakta

U pediatrických pacientov s monoterapiou ivakaftorom boli hlásené prípady nekongenitálneho zakalenia šošovky bez vplyvu na zrak. Hoci v niektorých prípadoch boli prítomné iné rizikové faktory (ako používanie kortikosteroidov, expozícia ožiarenia), možné riziko pripísateľné ivakaftoru nemôže byť vylúčené (pozri časť 5.3). U pediatrických pacientov, ktorí začali liečbu ivakaftorom, sú odporúčané základné a následné oftalmologické vyšetrenia.

Pacienti po transplantácii orgánov

Lumakaftor/ivakaftor sa neskúmal u pacientov s CF, ktorí podstúpili transplantáciu orgánov. Preto sa používanie u pacientov po transplantácii neodporúča. Pozri časť 4.5 pre interakcie

s imunosupresívami.

4.5Liekové a iné interakcie

Lumakaftor je silný induktor CYP3A a ivakaftor je slabý inhibítor CYP3A, ak sú podané

v monoterapii. Pri súbežnom používaní je riziko, že iné lieky ovplyvnia lumakaftor/ivakaftor a tiež, že lumakaftor/ivakaftor ovplyvní iné lieky.

Potenciál iných liekov ovplyvniť lumakaftor/ivakaftor

Inhibítory CYP3A

Súbežné podávanie lumakaftoru/ivakaftoru s itrakonazolom, silným inhibítorom CYP3A, nemalo vplyv na expozíciu lumakaftoru, ale zvýšilo expozíciu ivakaftoru 4,3-násobne. Kvôli indukčnému vplyvu lumakaftoru na CYP3A v ustálenom stave sa neočakáva, že by čistá expozícia ivakaftoru pri súbežnom podávaní s inhibítorom CYP3A prekročila čistú expozíciu pri podaní bez

lumakaftoru v dávke 150 mg každých 12 hodín, čo je schválená dávka ivakaftoru pri monoterapii.

U pacientov, ktorí začali užívať inhibítory CYP3A a súčasne užívajú lumakaftor/ivakaftor nie je potrebná úprava dávky. Ak však začínajú užívať lumakaftor/ivakaftor pacienti užívajúci silné inhibítory CYP3A, dávka má byť znížená na jednu tabletu denne (celková denná dávka lumakaftor 200 mg/ivakaftor 125 mg) v prvom týždni liečby, aby sa umožnil indukčný účinok lumakaftoru

v ustálenom stave. Následne má liečba pokračovať s odporúčanou dennou dávkou, ako je uvedené v časti 4.2. Ak je liečba lumakaftorom/ivakaftorom prerušená na dlhšie ako jeden týždeň, dávka má byť znížená na jednu tabletu denne v prvom týždni po obnovení liečby.

Pri používaní so stredne silnými alebo slabými inhibítory CYP3A sa neodporúča úprava dávky.

Induktory CYP3A

Súbežné podávanie lumakaftoru/ivakaftoru s rifampicínom, silným induktorom CYP3A, malo minimálny účinok na expozíciu lumakaftoru, ale znížilo expozíciu ivakaftoru (AUC) o 57 %. Preto sa neodporúča súbežné podávanie lumakaftoru/ivakaftoru so silnými induktormi CYP3A.

Pri používaní so stredne silnými alebo slabými induktormi CYP3A sa neodporúča úprava dávky.

Potenciál lumakaftoru/ivakaftoru ovplyvniť iné lieky

Substráty CYP3A

Lumakaftor je silný induktor CYP3A. Ivakaftor je slabý inhibítor CYP3A pri podaní v monoterapii. Ako výsledný efekt terapie lumakaftorom/ivakaftorom sa predpokladá silná indukcia CYP3A. Preto súbežné podávanie lumakaftoru/ivakaftoru so substrátmi CYP3A môže znížiť expozíciu týchto substrátov.

Substráty P-gp

In vitro štúdie ukazujú, že lumakaftor má potenciál inhibovať aj indukovať P-gp. Okrem toho klinická štúdia s ivakaftorom v monoterapii ukázala, že ivakaftor je slabý inhibítor P-gp. Preto môže súbežné podávanie lumakaftoru/ivakaftoru so substrátmi P-gp (napr. digoxínom) zmeniť expozíciu týchto substrátov.

Substráty CYP2B6 a CYP2C

Interakcie so substrátmi CYP2B6 a CYP2C sa neskúmali in vivo. Na základe in vitro štúdií sa predpokladá, že lumakaftor má potenciál indukovať CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19; avšak inhibícia CYP2C8 a CYP2C9 bola tiež pozorovaná in vitro. Okrem toho in vitro štúdia naznačuje, že ivakaftor môže inhibovať CYP2C9. Preto súbežné podávanie lumakaftoru/ivakaftoru môže zmeniť (tj. buď zvýšiť, alebo znížiť) expozíciu substrátov CYP2C8 a CYP2C9, znížiť expozíciu CYP2C19 substrátov a podstatne znížiť expozíciu substrátov CYP2B6.

Potenciál lumakaftoru/ivakaftoru interagovať s transportérmi

In vitro experimenty preukazujú, že lumakaftor je substrát pre proteín zodpovedný za rezistenciu pri karcinóme prsníka (Breast Cancer Resistance Protein ‒ BCRP). Súbežné podanie lieku Orkambi

s liekmi, ktoré inhibujú BCRP, môže zvýšiť plazmatické koncentrácie lumakaftoru. Lumakaftor inhibuje transportér organického aniónu (organic anion transporter ‒ OAT) 1 a 3. Lumakaftor

a ivakaftor sú inhibítory BCRP. Súbežné podanie lieku Orkambi s liekmi, ktoré sú substrátmi pre transport OAT1/3 a BCRP môže zvýšiť plazmatické koncentrácie takých liekov. Lumakaftor

a ivakaftor nie sú inhibítory OATP1B1, OATP1B3 a transportéra organického katiónu (organic cation transporter ‒ OCT) 1 a 2. Ivakaftor nie je inhibítor OAT1 a OAT3.

Overené a iné potenciálne významné liekové interakcie

Tabuľka 1 zahŕňa overené alebo predpokladané účinky lumakaftoru/ivakaftoru na iné lieky alebo účinok iných liekov na lumakaftor/ivakaftor. Informácie uvedené v tabuľke väčšinou pochádzajú z

štúdií in vitro. Odporúčania poskytnuté v rámci „Klinického komentára“ v tabuľke 1 sú založené na liekových interakčných štúdiách, klinickej závažnosti alebo predpokladaných interakciách vzhľadom na cesty eliminácie. Liekové interakcie, ktoré sú klinicky najvýznamnejšie, sú uvedené ako prvé.

Tabuľka 1: Stanovené a ďalšie potenciálne významné liekové interakcie – odporúčania dávky pre použitie lumakaftoru/ivakaftoru s ďalšími liekmi

Trieda súbežne

 

 

podávaného lieku:

 

 

Názov liečiva

Účinok

Klinický komentár

Súbežne podávané lieky s najväčším klinickým významom

Antialergiká:

 

 

montelukast

↔ LUM, IVA

 

↓ montelukast kvôli indukcii CYP3A/2C8/2C9

prostredníctvom LUM

fexofenadín

↔ LUM, IVA

 

↑ alebo ↓ fexofenadín

 

vzhľadom k potenciálnej

 

indukcii alebo inhibícii

 

P-gp

Nie je potrebná úprava dávky montelukastu. Pri súbežnom podávaní s lumakaftorom/ivakaftorom má byť začaté vhodné klinické monitorovanie, ak je potrebné. Lumakaftor/ivakaftor môže znížiť expozíciu montelukastu, čo môže znížiť jeho účinnosť.

Úprava dávky fexofenadínu môže byť potrebná k získaniu požadovaného klinického účinku. Lumakaftor/ivakaftor môže zmeniť expozíciu fexofenadínu.

Tabuľka 1: Stanovené a ďalšie potenciálne významné liekové interakcie – odporúčania dávky pre použitie lumakaftoru/ivakaftoru s ďalšími liekmi

Trieda súbežne

 

 

podávaného lieku:

 

 

Názov liečiva

Účinok

Klinický komentár

Antibiotiká:

 

 

klaritromycín,

↔ LUM

Pri začatí liečby klaritromycínom alebo

telitromycín

↑ IVA

telitromycínom u pacientov užívajúcich

 

kvôli inhibícii CYP3A

lumakaftor/ivakaftor nie je potrebná

 

prostredníctvom

úprava dávky lumakaftoru/ivakaftoru.

 

klaritromycínu,

 

 

telitromycínu

 

 

↓ klaritromycín,

Dávka lumakaftoru/ivakaftoru má byť

 

telitromycín

v prvom týždni liečby znížená na jednu

 

kvôli indukcii CYP3A

tabletu lumakaftoru/ivakaftoru denne, ak

 

prostredníctvom LUM

pacienti súčasne užívajú klaritromycín

 

 

alebo telitromycín.

 

 

Je potrebné zvážiť alternatívu týchto

 

 

antibiotík, ako je azitromycín.

 

 

Lumakaftor/ivakaftor môže znížiť

 

 

expozíciu klaritromycínu

 

 

a telitromycínu, čo môže znížiť ich

 

 

účinnosť.

erytromycín

↔ LUM

Neodporúča sa úprava dávky

 

↑ IVA

lumakaftoru/ivakaftoru pri súbežnom

 

Kvôli inhibícii CYP3A

podávaní s erytromycínom.

 

prostredníctvom

 

 

erytromycínu

 

 

↓ erytromycín

 

 

kvôli indukcii CYP3A

Je potrebné zvážiť alternatívu

 

prostredníctvom LUM

erytromycínu, ako je azitromycín.

 

 

Lumakaftor/ivakaftor môže znížiť

 

 

expozíciu erytromycínu, čo môže znížiť

 

 

jeho účinnosť.

Antikonvulzíva:

 

 

karbamazepín,

↔ LUM

 

fenobarbital, fenytoín

↓ IVA

 

 

kvôli indukcii CYP3A

 

 

prostredníctvom týchto

 

 

antikonvulzív

 

 

↓ karbamazepín,

Súbežné užívanie

 

fenobarbital, fenytoín

lumakaftoru/ivakaftoru s týmito

 

kvôli indukcii CYP3A

antikonvulzívami sa neodporúča.

 

prostredníctvom LUM

Expozície ivakaftoru a antikonvulzív

 

 

môžu byť významne znížené, čo môže

 

 

znížiť účinnosť obidvoch liečiv.

Tabuľka 1: Stanovené a ďalšie potenciálne významné liekové interakcie – odporúčania dávky pre použitie lumakaftoru/ivakaftoru s ďalšími liekmi

Trieda súbežne

 

 

podávaného lieku:

 

 

Názov liečiva

Účinok

Klinický komentár

Antimykotiká:

 

 

itrakonazol*,

↔ LUM

Neodporúča sa úprava dávky

ketokonazol,

↑ IVA

lumakaftoru/ivakaftoru na začiatku

posakonazol,

kvôli inhibícii CYP3A

liečby týmito antimykotikami, ak

vorikonazol

prostredníctvom týchto

pacienti v súčasnej dobe užívajú

 

antimykotík

lumakaftor/ivakaftor.

 

↓ itrakonazol,

Dávka lumakaftoru/ivakaftoru má byť

 

ketokonazol, vorikonazol

znížená na jednu tabletu denne v prvom

 

kvôli indukcii CYP3A

týždni liečby lumakaftorom/ivakaftorom

 

prostredníctvom LUM

u pacientov, ktorí v súčasnej dobe

 

 

užívajú tieto antimykotiká.

 

↓ posakonazol

 

 

kvôli indukcii UGT

Súbežné užívanie

 

prostredníctvom LUM

lumakaftoru/ivakaftoru s týmito

 

 

antimykotikami sa neodporúča. Pacienti

 

 

majú byť pozorne monitorovaní kvôli

 

 

prielomovým mykotickým infekciám,

 

 

ak sú tieto lieky nevyhnutné.

 

 

Lumakaftor/ivakaftor môže znížiť

 

 

expozíciu týchto antimykotík, čo môže

 

 

znížiť ich účinnosť.

flukonazol

↔ LUM

Neodporúča sa úprava dávky

 

↑ IVA

lumakaftoru/ivakaftoru pri súbežnom

 

kvôli inhibícii CYP3A

podávaní s flukonazolom.

 

prostredníctvom

 

 

flukonazolu

 

 

↓ flukonazol

Pre žiaduci klinický efekt sú

 

kvôli indukcii

požadované vyššie dávky flukonazolu.

 

prostredníctvom LUM;

Lumakaftor/ivakaftor môže znížiť

 

flukonazol je vylúčený

expozíciu flukonazolu, čo môže znížiť

 

primárne renálnou

jeho účinnosť.

 

exkréciou ako nezmenené

 

 

liečivo, hoci mierna

 

 

redukcia expozície

 

 

flukonazolu bola

 

 

pozorovaná u silných

 

 

induktorov

 

Antiflogistiká:

 

 

ibuprofen

↔ LUM, IVA

 

 

↓ ibuprofen

Pre žiaduci klinický efekt môžu byť

 

kvôli indukcii

požadované vyššie dávky ibuprofenu.

 

CYP3A/2C8/2C9

Lumakaftor/ivakaftor môže znížiť

 

prostredníctvom LUM

expozíciu ibuprofenu, čo môže znížiť

 

 

jeho účinnosť.

Tabuľka 1: Stanovené a ďalšie potenciálne významné liekové interakcie – odporúčania dávky pre použitie lumakaftoru/ivakaftoru s ďalšími liekmi

Trieda súbežne

 

 

podávaného lieku:

 

 

Názov liečiva

Účinok

Klinický komentár

Antimykobakteriálne

↔ LUM

 

liečivá:

 

rifabutín, rifampicín*,

↓ IVA

 

rifapentín

kvôli indukcii CYP3A

 

 

prostredníctvom

 

 

antimykobakteriálnych

 

 

liečiv

 

 

↓ rifabutín

Súbežné užívanie

 

kvôli indukcii CYP3A

lumakaftoru/ivakaftoru s týmito

 

prostredníctvom LUM

antimykobakteriálnymi liečivami sa

 

 

neodporúča. Expozícia ivakaftoru bude

 

 

znížená, čo môže znížiť účinnosť

 

 

lumakaftoru/ivakaftoru.

 

 

Pre žiaduci klinický efekt môžu byť

 

 

požadované vyššie dávky rifabutínu.

 

 

Lumakaftor/ivakaftor môže znížiť

 

 

expozíciu rifabutínu, čo môže znížiť

 

↔ rifampicín, rifapentín

jeho účinnosť.

 

 

Benzodiazepíny:

 

 

midazolam, triazolam

↔ LUM, IVA

 

 

↓ midazolam, triazolam

Súbežné užívanie

 

kvôli indukcii CYP3A

lumakaftoru/ivakaftoru s týmito

 

prostredníctvom LUM

benzodiazepínmi sa neodporúča.

 

 

Lumakaftor/ivakaftor znižuje expozíciu

 

 

midazolamu alebo triazolamu, čo

 

 

znižuje ich účinnosť.

Hormonálna

↓ etinylestradiol,

Hormonálna antikoncepcia, vrátane

antikoncepcia:

etinylestradiol,

noretindrón a ďalšie

perorálnej, injekčnej, transdermálnej

noretindron a ďalšie

progestagény

a implantačnej, nemôže byť pri

progestagény

kvôli indukcii

súbežnom podávaní

 

CYP3A/UGT

s lumakaftorom/ivakaftorom

 

prostredníctvom LUM

považovaná za spoľahlivý spôsob

 

 

antikoncepcie. Lumakaftor/ivakaftor

 

 

môže znížiť expozíciu hormonálnej

 

 

antikoncepcie, čo môže znížiť jej

 

 

účinnosť.

Tabuľka 1: Stanovené a ďalšie potenciálne významné liekové interakcie – odporúčania dávky pre použitie lumakaftoru/ivakaftoru s ďalšími liekmi

Trieda súbežne

 

 

podávaného lieku:

 

 

Názov liečiva

Účinok

Klinický komentár

Imunosupresíva:

 

 

cyklosporín,

↔ LUM, IVA

 

everolimus, sirolimus,

 

 

takrolimus (používané

↓ cyklosporín, everolimus,

Súbežné užívanie

po orgánovej

sirolimus, takrolimus

lumakaftoru/ivakaftoru s týmito

transplantácii)

kvôli indukcii CYP3A

imunosupresívami sa neodporúča.

 

prostredníctvom LUM

Lumakaftor/ivakaftor znižuje expozíciu

 

 

imunosupresív, čo môže znížiť ich

 

 

účinnosť. Použitie

 

 

lumakaftoru/ivakaftoru u pacientov po

 

 

orgánovej transplantácii nebolo

 

 

študované.

Inhibítory

↔ LUM, IVA

 

protónovej pumpy:

 

esomeprazol,

↓ esomeprazol,

Pre žiaduci klinický efekt sú

lansoprazol,

omeprazol

lansoprazol, omeprazol

požadované vyššie dávky inhibítorov

 

kvôli indukcii

protónovej pumpy.

 

CYP3A/2C19

Lumakaftor/ivakaftor môže znížiť

 

prostredníctvom LUM

expozíciu inhibítorov protónovej

 

 

pumpy, čo môže znížiť ich účinnosť.

Rastlinné prípravky:

 

 

ľubovník bodkovaný

↔ LUM

Súbežné používanie

(Hypericum

↓ IVA

lumakaftoru/ivakaftoru s ľubovníkom

perforatum)

kvôli indukcii CYP3A

bodkovaným sa neodporúča. Expozícia

 

prostredníctvom

ivakaftoru sa zníži, čo môže znížiť

 

ľubovníka bodkovaného

účinnosť lumakaftoru/ivakaftoru.

Ďalšie klinicky významné súbežne podávané liečivá

Antiarytmiká:

 

 

digoxín

↔ LUM, IVA

 

 

↑ alebo ↓ digoxín

Sérová koncentrácia digoxínu má byť

 

kvôli potenciálnej indukcii

monitorovaná a dávka má byť titrovaná

 

alebo inhibícii P-gp

podľa žiaduceho klinického účinku.

 

 

Lumakaftor/ivakaftor môže meniť

 

 

expozíciu digoxínu.

Antikoagulanciá:

 

 

dabigatran

↔ LUM, IVA

 

↑ alebo ↓ dabigatran kvôli potenciálnej indukcii alebo inhibícii P-gp

Pri súbežnom podávaní lumakaftoru/ivakaftoru by má byť použité zodpovedajúce klinické monitorovanie. Úprava dávky dabigatranu môže byť potrebná

k získaniu požadovaného klinického účinku. Lumakaftor/ivakaftor môže meniť expozíciu dabigatranu.

Tabuľka 1: Stanovené a ďalšie potenciálne významné liekové interakcie – odporúčania dávky pre použitie lumakaftoru/ivakaftoru s ďalšími liekmi

Trieda súbežne

 

 

podávaného lieku:

 

 

Názov liečiva

Účinok

Klinický komentár

warfarín

↔ LUM, IVA

 

 

↑ alebo ↓ warfarín

Pri súbežnom podávaní

 

kvôli potenciálnej indukcii

lumakaftoru/ivakaftoru s warfarínom má

 

alebo inhibícii CYP2C9

byť monitorovaná hladina

 

prostredníctvom LUM

medzinárodneho normalizovaného

 

 

pomeru (international normalised ratio,

 

 

INR). Lumakaftor/ivakaftor môže meniť

 

 

expozíciu warfarínu.

Antidepresíva:

 

 

citalopram,

↔ LUM, IVA

 

escitalopram, sertralín

↓ citalopram,

Pre žiaduci klinický efekt môžu byť

 

 

escitalopram, sertralín

požadované vyššie dávky antidepresív.

 

kvôli indukcii

Lumakaftor/ivakaftor môže znížiť

 

CYP3A/2C19

expozíciu antidepresív, čo môže znížiť

 

prostredníctvom LUM

ich účinnosť.

bupropión

↔ LUM, IVA

 

 

↓ bupropión

Pre žiaduci klinický efekt môžu byť

 

kvôli indukcii CYP2B6

požadované vyššie dávky bupropiónu.

 

prostredníctvom LUM

Lumakaftor/ivakaftor môže znížiť

 

 

expozíciu bupropiónu, čo môže znížiť

Systémové

 

jeho účinnosť.

↔ LUM, IVA

 

kortikosteroidy:

 

metylprednizolón,

↓ metylprednizolón,

Pre žiaduci klinický efekt môžu byť

prednizón

 

prednizónu

požadované vyššie dávky týchto

 

kvôli indukcii CYP3A

systémových kortikosteroidov.

 

prostredníctvom LUM

Lumakaftor/ivakaftor môže znížiť

 

 

expozíciu systémových

 

 

kortikosteroidov, čo môže znížiť ich

Blokátory H2:

 

účinnosť.

 

 

ranitidín

↔ LUM, IVA

 

 

↑ alebo ↓ ranitidín

Pre žiaduci klinický efekt môže byť

 

kvôli indukcii alebo

potrebná zmena dávky ranitidínu.

 

inhibícii P-gp

Lumakaftor/ivakaftor môže meniť

Perorálne

 

expozíciu ranitidínu.

↔ LUM, IVA

 

antidiabetiká:

Pre žiaduci klinický efekt môže byť

repaglinid

 

 

↓ repaglinid

požadovaná vyššia dávka repaglinidu.

 

kvôli indukcii

Lumakaftor/ivakaftor môže znížiť

 

CYP3A/2C8

expozíciu repaglinidu, čo môže znížiť

 

prostredníctvom LUM

jeho účinnosť.

Vysvetlivky: ↑ = nárast, ↓ = pokles, ↔ = bez zmeny; LUM = lumakaftor; IVA = ivakaftor.

*Založené na klinických liekových interakčných štúdiách. Všetky ostatné liekové interakcie sú predpokladané.

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití lumakaftoru/ivakaftoru u gravidných žien. Štúdie na zvieratách s lumakaftorom a ivakaftorom nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska vývoja a reprodukčnej toxicity,

zatiaľ čo iba s ivakaftorom boli účinky zaznamenané v dávkach toxických pre matku (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu lumakaftoru/ivakaftoru počas gravidity, pokiaľ klinický stav matky nevyžaduje liečbu lumakaftorom/ivakaftorom.

Dojčenie

Nie je známe, či sa lumakaftor a/alebo ivakaftor a metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie lumakaftoru aj ivakaftoru do mlieka laktujúcich samíc potkanov. Ako také riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu lumakaftorom/ivakaftorom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre matku.

Fertilita

Lumakaftor nemala vplyv na plodnosť a indexy reprodukčnej výkonnosti u samcov a samíc potkanov. Ivakaftor zhoršoval plodnosť a indexy reprodukčnej výkonnosti u samcov a samíc potkanov. Pri dávke

≤100 mg/kg/deň nebol pozorovaný žiaden vplyv na plodnosť samcov a samíc potkanov a indexy reprodukčnej výkonnosti (pozri časť 5.3).

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Orkambi nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Ivakaftor, ktorý je jedným z liečiv v Orkambi, má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ivakaftor môže spôsobiť závraty (pozri časť 4.8).

Pacienti, u ktorých sa vyskytujú závraty v priebehu užívania Orkambi, majú byť poučení, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, kým symptómy neustúpia.

4.8Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí užívali lumakaftor/ivakaftor v združených, placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3, boli dyspnoe (14,0 % oproti 7,8 % pri placebe), hnačka (11,0 % oproti 8,4 % pri placebe) a nauzea (10,2 % oproti 7,6 % pri placebe).

Závažné nežiaduce účinky, vyskytujúce sa najmenej u 0,5 % pacientov zahŕňajú poruchy pečene a žlčových ciest, napr. eleváciu transamináz, cholestatickú hepatitídu a hepatickú encefalopatiu.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Nežiaduce reakcie identifikované v klinických štúdiách s 24-týždňovou liečbou lumakaftorom/ivakaftorom u pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí sú homozygoti pre mutáciu

F508del v géne CFTR sú uvedené v tabuľke 2 a sú zoradené podľa triedy orgánových systémov, frekvencie a nežiaducich účinkov. Pozorované nežiaduce reakcie ivakaftoru samotného sú tiež uvedené v tabuľke 2. Nežiaduce reakcie sú zoskupené podľa klasifikácie frekvencie MedDRA: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie u pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom a ivakaftorom samotným.

Trieda orgánových

Frekvencia

Nežiaduce reakcie

systémov

 

 

Infekcie a nákazy

veľmi časté

Nasofaringitída*

 

časté

Infekcia horných dýchacích ciest, rinitída

Poruchy ciev

menej časté

Hypertenzia

Poruchy nervového systému

veľmi časté

Bolesť hlavy*, závrat*

 

menej časté

Hepatálna encefalopatia †

Poruchy ucha a labyrintu

časté

Bolesť ucha*, ušné problémy*, tinnitus*,

 

 

hyperémia tympanickej membrány*,

 

 

vestibulárna porucha*

 

menej časté

Kongescia ucha*

Poruchy dýchacej sústavy,

veľmi časté

Kongescia nosa*, dyspnoe

hrudníka a mediastína

časté

Abnormálne dýchanie, orofaryngeálna bolesť,

 

 

kongescia sínusov*, rinorea, faryngeálny

 

 

erytém*

Poruchy gastrointestinálneho

veľmi časté

Abdominálna bolesť*, hnačka, nevoľnosť

traktu

časté

Nadúvanie, vracanie

Poruchy pečene a žlčových

časté

Elevácia transamináz

ciest

menej časté

Cholestatická hepatitída‡

Poruchy kože a podkožného

časté

Vyrážka

tkaniva

 

 

Poruchy reprodukčného

časté

Nepravidelná menštruácia, dysmenorea,

systému a prsníkov

 

metrorágia, hrčka v prsníku*

 

menej časté

Menorágia, amenorea, polymenorea, zápal

 

 

prsníku*, gynekomastia*, poruchy bradavky*,

 

 

bolesť bradavky*, oligomenorea

Laboratórne a funkčné

veľmi časté

Baktérie v spúte

vyšetrenia

menej časté

Zvýšený krvný tlak

* Nežiaduce reakcie a frekvencie pozorované u pacientov v klinických štúdiách v monoterapii ivakaftorom (zložka Orkambi).

† 1 pacient zo 738

‡ 2 pacienti z 738

Údaje o bezpečnosti u pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom v následnej 24-týžňovej štúdii bezpečnosti a účinnosti (skupina 3) boli podobné 24-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdii (pozri

časť 5.1).

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Poruchy pečene a žlčových ciest

Počas 24-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdie fázy 3, boli incidencie maximálnej hladiny transaminázy (ALT alebo AST) >8, >5 a >3 x ULN 0,8 %, 2,0 % a 5,2 %; a 0,5 %, 1,9 % a 5,1 %

u pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom, respektíve placebom. Incidencia nežiaducich reakcií spojených s eleváciou transamináz bola 5,1 % a 4,6 % u pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom, respektíve u pacientov s placebom. Sedem pacientov užívajúcich lumakaftor/ivakaftor malo závažné nežiaduce reakcie spojené s poruchou pečene a eleváciou transamináz, zahŕňajúce 3 pacientov so súbežne zvýšeným celkovým bilirubínom. Prerušenie liečby lumakaftorom/ivakaftorom u všetkých pacientov vrátilo funkčné pečeňové testy na vstupnú hodnotu alebo ich zlepšilo (pozri časť 4.4).

Medzi 7 pacientmi s pre-existujúcou cirhózou alebo portálnou hypertenziou, ktorí užívali lumakaftor/ivakaftor v placebom kontrolovanej štúdii fázy 3, bolo pozorované zhoršenie funkčných pečeňových testov so vzostupom ALT, AST, bilirubínu a hepatickej encefalopatie u jedného pacienta. Prípad sa vyskytol do 5 dní po začatí liečby a vyriešil sa prerušením liečby lumakaftorom/ivakaftorom

(pozri časť 4.4).

Respiračné príhody

Počas 24-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdie fázy 3, bola incidencia nežiaducich reakcií dýchacej sústavy (napr. hrudný dyskomfort, dyspnoe a respiračné problémy) u pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom 26,3 % v porovnaní so 17,0 % u pacientov s placebom. Incidencia týchto udalostí bola častejšia u pacientov s nižším FEV1 pred liečbou; 29,6 % a 37,7 % medzi pacientmi s ppFEV1 < 70 a < 40, v tomto poradí, v porovnaní s 21,0 % a 21,4 % medzi pacientmi liečenými placebom. Približne tri štvrtiny týchto udalostí začali v prvom týždni liečby a u väčšiny pacientov odozneli bez prerušenia liečby. Väčšina príhod boli mierne alebo stredne závažné, nezávažné

a neviedli k prerušeniu liečby (pozri časť 4.4).

Abnormality menštruačného cyklu

Počas 24-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdie fázy 3, bola incidencia kombinovaných prípadov abnormalít menštruačného cyklu (amenorea, dysmenorea, menorágia, nepravidelná menštruácia, metrorágia, oligomenorea a polymenorea) 9,9 % u žien liečených lumakaftorom/ivakaftorom a 1,7 % u žien s placebom. Tieto menštruačné problémy sa vyskytovali častejšie v skupine žien, ktoré užívali hormonálnu antikoncepciu (25,0 %) oproti pacientkám, ktoré hormonálnu antikoncepciu neužívali (3,5 %) (pozri časť 4.5). Väčšina týchto reakcií bola mierna alebo stredná, nezávažná. U pacientok liečených lumakaftorom/ivakaftorom približne dve tretiny týchto reakcií odozneli a medián trvania bol 10 dní.

Zvýšený krvný tlak

V priebehu 24 týždňov trvajúcich, placebom kontrolovaných štúdií fázy 3 boli hlásené nežiaduce reakcie spojené so zvýšením krvného tlaku (napr. hypertenzia, zvýšenie krvného tlaku) u 0,9 %

(7 / 738) pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom a neboli hlásené u žiadnych pacientov, ktorí dostávali placebo.

U pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom (priemerný východiskový tlak 114 mmHg systolický a 69 mmHg diastolický), bol maximálny priemerný nárast oproti východiskovému systolickému a diastolickému krvnému tlaku 3,1 mmHg a 1,8 mmHg, v uvedenom poradí.

U pacientov, ktorí dostávali placebo (priemerný východiskový tlak 114 mmHg systolický a 69 mmHg diastolický), bol maximálny priemerný nárast oproti východiskovému systolickému a diastolickému krvnému tlaku 0,9 mmHg a 0,9 mmHg, v uvedenom poradí.

Podiel pacientov, ktorí mali hodnotu systolického krvného tlaku > 140 mmHg alebo diastolického krvného tlaku > 90 mmHg aspoň dvakrát, bol 3,4 % a 1,5 % u pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom, v uvedenom poradí, v porovnaní s 1,6 % a 0,5 % u pacientov, ktorí dostávali placebo (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnostné údaje boli zhromaždené od 194 pediatrických pacientov s CF vo veku od 12 do 17 rokov, ktorí sú homozygotní nosiči mutácie F508del a ktorí užívali lumakaftor/ivakaftor

v placebom kontrolovanej štúdii fázy 3. Bezpečnostný profil u týchto pediatrických pacientov je konzistentný s dospelými pacientmi.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9Predávkovanie

Neexistuje žiadne špecifické antidotum pre predávkovanie Orkambi. Liečba predávkovania pozostáva zo všeobecných podporných opatrení vrátane monitorovania životných funkcií a pozorovania klinického stavu pacienta.

Nežiaduce účinky, ktoré sa objavili vo zvýšenej incidencii ≥5 % v období podávania supraterapeutickej dávky v porovnaní s terapeutickou dávkou boli bolesť hlavy, generalizovaná vyrážka a zvýšenie transamináz.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá respiračného systému; ATC kód: R07AX30

Mechanizmus účinku

Proteín CFTR je chloridový kanál prítomný na povrchu epitelových buniek vo viacerých orgánoch. Mutácia F508del vplýva na proteín CFTR viacerými spôsobmi, primárne zapríčinením defektu bunkového spracovania a transportu, ktorý znižuje množstvo CFTR na bunkovom povrchu. Malé množstvo F508del-CFTR, ktoré sa dostane na bunkový povrch, má malú schopnosť otvárať kanál (porucha vrátkovania). Lumakaftor je korektor CFTR, ktorý účinkuje priamo na mutáciu

F508del-CFTR za účelom zlepšenia bunkového spracovania a transportu, čím zvyšuje množstvo funkčného CFTR na bunkovom povrchu. Ivakaftor je potenciátor CFTR, ktorý uľahčuje zvýšenie transportu chloridov potencovaním schopnosti otvárať kanál (alebo vrátkovania) proteínu CFTR na bunkovom povrchu. Kombinovaným efektom lumakaftoru a ivakaftoru je zvýšenie množstva

a funkcie F508del-CFTR na bunkovom povrchu vedúce k zvýšeniu transportu chloridov. Presný spôsob, akým lumakaftor zlepšuje bunkové spracovanie a transport F508del-CFTR, a ivakaftor potencuje F508del-CFTR, nie je známy.

Farmakodynamické účinky

Účinky na chloridy v pote:

Zmeny chloridov v pote ako odpoveď na lumakaftor samotný alebo v kombinácii s ivakaftorom boli hodnotené v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii fázy 2 u pacientov s CF

vo veku 18 rokov a starších. V tejto štúdii 10 pacientov (homozygotní nosiči mutácie F508del-CFTR) dokončili užívanie lumakaftoru samotného v dávke 400 mg každých 12 hod po dobu 28 dní nasledované pridaním ivakaftoru 250 mg každých 12 hod po dobu 28 dní a 25 pacientov (homozygotní alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del) dokončili užívanie placeba. Rozdiel medzi liečbou samotným lumakaftorom 400 mg každých 12 hod a placebom, hodnotený ako stredná zmena chloridov v pote od východiskovej hodnoty po 28. deň, bol štatisticky významný −8,2 mmol/l (95 % CI: −14, −2). Rozdiel medzi liečbou kombináciou lumakaftor 400 mg/ivakaftor 250 mg každých

12 hod a placebom, hodnotený ako stredná zmena chloridov v pote od východiskovej hodnoty po 56. deň, bol štatisticky významný −11 mmol/l (95 % CI: −18, −4).

Zmeny v FEV1:

Zmeny v ppFEV1 v odpovedi na lumakaftor samostatne alebo v kombinácii s ivakaftorom boli tiež hodnotené v tejto štúdii. Rozdiel medzi liečbou lumakaftorom 400 mg každých 12 hodín samotným a placebom, hodnotený ako stredná absolútna zmena ppFEV1, bol -4,6 percentuálnych bodov (95 % CI: -9,6; 0,4) od východiskového stavu do 28. dňa, 4,2 percentuálnych bodov (95 % CI: -1,3; 9.7) od východiskového stavu do 56. dňa a 7,7 percentuálnych bodov (95 % CI: 2,6; 12,8; štatisticky významné) odo dňa 28. až 56. dňa (po pridaní ivakaftoru k lumakaftorovej monoterapii).

Zníženie tepovej frekvencie

V priebehu 24 týždňov trvajúcich, placebom kontrolovaných štúdií fázy 3 bol pozorovaný maximálny pokles priemernej srdcovej frekvencie o 6 úderov za minútu (beats per minute, bpm) od východiskovej úrovne v 1. a 15. deň, približne 4 až 6 hodín po podaní. V období po 15. dni nebol srdcový tep po podaní v týchto štúdiách sledovaný. Od 4. týždňa bola zmena priemernej tepovej frekvencie pred podaním v rozmedzí od 1 do 2 bpm pod východiskovú úroveň u pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom. Percento pacientov s hodnotami srdcovej frekvencie < 50 bpm počas liečby bolo 11 % u pacientov, ktorí dostávali lumakaftor/ivakaftor, v porovnaní s 4,9 % u pacientov, ktorí dostávali placebo.

Klinická účinnosť

Štúdie u pacientov s CF, ktorí sú homozygotní nosiči mutácie F508del v géne CFTR

Účinnosť lumakaftoru/ivakaftoru u pacientov s CF, ktorí sú homozygotní nosiči mutácie F508del v géne CFTR bola hodnotená v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách s 1 108 klinicky stabilnými pacientmi s CF, z ktorých

737 pacientov bolo randomizovaných k užívaniu lumakaftoru/ivakaftoru. Pacienti v oboch štúdiách boli randomizovaní v pomere 1:1:1 a dostávali lumakaftor 600 mg jedenkrát denne/ivakaftor 250 mg každých 12 hod, lumakaftor 400 mg každých 12 hod/ivakaftor 250 mg každých 12 hod alebo placebo. Pacienti užívali študovaný liek s jedlom obsahujúcim tuky po dobu 24 týždňov navyše k predpísanej terapii CF (napr. bronchodilatátory, inhalačné antibiotiká, dornáza alfa a hypertonický roztok chloridu sodného). Pacienti z týchto štúdií boli vhodní k zaradeniu do zaslepenej predĺženej štúdie.

Štúdia 1 hodnotila 549 pacientov s CF vo veku 12 rokov a starších (priemerný vek 25,1 rokov) s percentom predpokladaného FEV1 (ppFEV1) pri skríningu medzi 40 - 90 (stredná hodnota na

začiatku štúdie ppFEV1 60,7 [rozmedzie: od 31,1 do 94,0]). Štúdia 2 hodnotila 559 pacientov vo veku 12 rokov a starších (priemerný vek 25,0 rokov) s ppFEV1 pri skríningu medzi 40 - 90 (stredný ppFEV1 na počiatku 60,5 [rozmedzie: od 31,3 do 99,8]). Pacienti s anamnézou kolonizácie organizmami ako

Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa alebo Mycobacterium abscessus alebo ktorí mali 3 alebo viac abnormálnych funkčných pečeňových testov (ALT, AST, AP, GGT ≥3-násobok ULN alebo celkový bilirubín ≥2-násobok ULN) boli vyradení.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v obidvoch štúdiách bola absolútna zmena ppFEV1 od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni. Ďalšie premenné účinnosti, ktoré boli zahrnuté, sú relatívna zmena ppFEV1 od východiskovej hodnoty, absolútna zmena BMI od východiskovej hodnoty, absolútna zmena respiračnej domény dotazníku CFQ-R od východiskovej hodnoty, podiel pacientov, ktorí dosiahli ≥5 % relatívnej zmeny od východiskovej hodnoty ppFEV1 v 24. týždni a množstvo pulmonálnych exacerbácií (zahŕňajúcich tie, ktoré vyžadovali hospitalizáciu alebo intravenóznu antibiotickú terapiu) do 24. týždňa.

V obidvoch štúdiách viedla liečba lumakaftorom/ivakaftorom k štatisticky významnému zlepšeniu ppFEV1 (tabuľka 3). Stredné zlepšenie ppFEV1 bolo prudké na začiatku (15. deň) a udržalo sa po celú dobu 24-týždňovej liečby. V 15. dni bol rozdiel medzi liečbou lumakaftorom 400 mg/ivakaftorom 250 mg každých 12 hod a placebom v strednej absolútnej zmene (95 % CI) ppFEV1 od východiskovej hodnoty 2,51 percentuálnych bodov združených štúdií 1 a 2 (P<0,0001). Zlepšenie v ppFEV1 bolo pozorované bez ohľadu na vek, závažnosť ochorenia, pohlavie a zemepisný región. Fáza 3 štúdie lumakaftoru/ivakaftoru zahŕňala 81 pacientov s ppFEV1 <40 na začiatku štúdie. Rozdiel v liečbe

v tejto podskupine bol porovnateľný s podskupinou pacientov s ppFEV1 ≥40. V 24. týždni bol rozdiel medzi liečbou lumakaftorom 400 mg/ivakaftorom 250 mg každých 12 hod a placebom v strednej absolútnej zmene (95 % CI) ppFEV1 od východiskovej hodnoty v združených štúdiách 1 a 2

3,39 percentuálnych bodov (P=0,0382) pre pacientov s ppFEV1 <40 a 2,47 percentuálnych bodov (P<0,0001) pre pacientov s ppFEV1 ≥40.

Tabuľka 3: Súhrn primárnych a kľúčových sekundárnych výsledkov v štúdii 1 a štúdii 2*

 

 

 

Štúdia 1

 

Štúdia 2

Združené (štúdia 1 a štúdia 2)

 

 

 

LUM 400 mg

 

LUM 400 mg

 

LUM 400 mg

 

 

 

 

každých

 

každých

 

 

 

každých

Placebo

 

 

 

Placebo

12 hod/IVA

Placebo

12 hod/IVA

 

 

12 hod/IVA 250 mg

 

 

(n=184)

(n=187)

250 mg každých

(n=371)

250 mg každých

 

 

každých 12 hod

 

 

 

 

12 hod

 

12 hod

 

 

 

(n=182)

 

 

 

 

 

 

(n=187)

 

(n=369)

 

 

 

 

 

 

Absolútna zmena

Rozdiel

2,41

2,65

2,55

v ppFEV1

v liečbe

(P=0,0003)

(P=0,0011)

(P<0,0001)

v 24. týždni

 

 

 

 

 

 

 

Rozdiel

 

 

 

 

 

 

(percentuálne

-0,73

1,68

-0,02

2,63

-0,39

2,16

body)

v rámci

(P=0,2168)

(P=0,0051)

(P=0,9730)

(P<0,0001)

(P<0,3494)

(P<0,0001)

skupiny

 

 

 

 

 

 

 

 

Rozdiel

4,15

4,69

4,4

Relatívna zmena

v liečbe

(P=0,0028)

(P=0,0009)

(P<0,0001)

v ppFEV1

 

 

 

 

 

 

 

Rozdiel

-0,85

3,3

0,16

4,85

-0,34

4,1

v 24. týždni (%)

v rámci

 

skupiny

(P=0,3934)

(P=0,0011)

(P=0,8793)

(P<0,0001)

(P=0,6375)

(P<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

Tabuľka 3: Súhrn primárnych a kľúčových sekundárnych výsledkov v štúdii 1 a štúdii 2*

 

 

 

Štúdia 1

 

Štúdia 2

Združené (štúdia 1 a štúdia 2)

 

 

 

LUM 400 mg

 

LUM 400 mg

 

LUM 400 mg

 

 

 

 

každých

 

každých

 

 

 

každých

Placebo

 

 

 

Placebo

12 hod/IVA

Placebo

12 hod/IVA

 

 

12 hod/IVA 250 mg

 

 

(n=184)

(n=187)

250 mg každých

(n=371)

250 mg každých

 

 

každých 12 hod

 

 

 

 

12 hod

 

12 hod

 

 

 

(n=182)

 

 

 

 

 

 

(n=187)

 

(n=369)

 

 

 

 

 

 

Absolútna zmena

Rozdiel

0,13

0,36

0,24

v liečbe

(P=0,1938)

(P<0,0001)

(P=0,0004)

v BMI

 

 

 

 

 

 

 

v 24. týždni

Rozdiel

0,19

0,32

0,07

0,43

0,13

0,37

(kg/m2)

v rámci

 

skupiny

(P=0,0065)

(P<0,0001)

(P=0,2892)

(P<0,0001)

(P=0,0066)

(P<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

Absolútna zmena

Rozdiel

1,5

2,9

2,2

v CFQ-R

v liečbe

(P=0,3569)

(P=0,0736)

(P=0,0512)

Respiračnej

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

domény Skóre

Rozdiel

1,1

2,6

2,8

5,7

1,9

4,1

v 24. týždni

v rámci

(P=0,3423)

(P=0,0295)

(P=0,0152)

(P<0,0001)

(P=0,0213)

(P<0,0001)

(body)

skupiny

 

 

 

 

 

 

Podiel pacientov

%

25 %

32 %

26 %

41 %

26 %

37 %

s ≥5 %

 

 

 

 

 

 

 

relatívnym

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rozdielom

Odds ratio

1,43

1,90

1,66

v ppFEV1

(P=0,1208)

(P=0,0032)

(P=0,0013)

v 24. týždni

 

 

 

 

 

 

 

 

Počet príhod

 

 

 

 

 

 

Počet

(pomerný

112 (1,07)

73 (0,71)

139 (1,18)

79 (0,67)

251 (1,14)

152 (0,70)

pulmonálnych

výskyt za 48

 

 

 

 

 

 

exacerbácií počas

týžd.)

 

 

 

 

 

 

24 týždňov

Relatívne

0,66

0,57

0,61

 

riziko

(P=0,0169)

(P=0,0002)

(P<0,0001)

 

 

 

 

*V každej štúdii bolo vykonané hierarchické testovanie v rámci každej aktívnej liečebnej skupiny na primárne a sekundárne koncové ukazovatele oproti placebu; pri každom kroku, P≤0,0250 a všetky predchádzajúce testy tiež spĺňali túto hodnotu významnosti, ktorá bola požadovaná.

Ukazovatele štatistickej významnosti sa potvrdili v hierarchickom testovaní.

V 24. týždni bol podiel pacientov bez pulmonálnej exacerbácie významne vyšší pre pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom v porovnaní s placebom. V združenej analýze bolo relatívne riziko exacerbácie počas 24 týždňov u jedincov liečených lumakaftorom/ivakaftorom (lumakaftor 400 mg/ivakaftor 250 mg každých 12 hod; n=369) 0,61 (P<0,0001), predstavujúce relatívne zníženie o 39 % oproti placebu. Počet prípadov za rok, anualizovaného do 48 týždňov bol 0,70 v skupine

s lumakaftorom/ivakaftorom a 1,14 v skupine s placebom. Liečba lumakaftorom/ivakaftorom významne znížila riziko exacerbácií vyžadujúcich hospitalizáciu oproti placebu o 61 % (relatívne riziko=0,39; P<0,0001; počet prípadov za 48 týždňov 0,17 pre lumakaftor/ivakaftor a 0,45 pre placebo) a znížila exacerbácie vyžadujúce liečbu intravenóznymi antibiotikami o 56 % (relatívne riziko=0,44; P<0,0001; počet prípadov za 48 týždňov 0,25 pre lumakaftor/ivakaftor a 0,58 pre placebo). Tieto výsledky neboli považované za štatisticky významné v rámci hierarchických testov jednotlivých štúdií.

Dlhodobá pokračovacia štúdia bezpečnosti a účinnosti

Štúdia 3 je multicentrická, pokračovacia štúdia fázy 3 s paralelnými skupinami pre pacientov s CF, ktorá zahŕňa pacientov zo štúdie 1 a štúdie 2. Z 1 108 pacientov, ktorí boli liečení v štúdii 1 alebo 2, bolo do štúdie 3zahrnutých a aktívne liečených 1 029 (93 %) pacientov. Táto 96-týždňová štúdia je navrhnutá na zhodnotenie bezpečnosti a účinnosti dlhodobej liečby a stále prebieha.

Analýza ad hoc účinnosti bola vykonaná po tom, čo všetci pacienti, ktorí užívali lumakaftor/ivakaftor (lumakaftor 400 mg/ivakaftor 250 mg každých 12 hod) v štúdii 1 alebo štúdii 2 mali ukončenú návštevu v 24. týždni štúdie 3 (až 48 týždňov liečby). Vylepšenie v ppFEV1 pozorované u pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom v štúdii 1 alebo štúdii 2 bolo zachované v štúdii 3 (obrázok 1). V 24. týždni v štúdii 3 bolo v porovnaní s východiskovou hodnotou v štúdii 1 alebo štúdii 2 absolútne zlepšenie v ppFEV1 2,6 percentuálnych bodov a relatívny rozdiel 4,7 %. U pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom 24 týždňov v štúdii 1 alebo v štúdii 2 pokračovalo zlepšovanie v BMI

v nasledujúcich 24 týždňoch. Stredná hodnota absolútneho rozdielu v BMI medzi východiskovou hodnotou v štúdii 1 alebo v štúdii 2 a hodnotou v 24. týždni v štúdii 3 bola 0,56 kg/m2 (P<0,0001).

Dodatočne pre pacientov s placebom po dobu 24 týždňov v štúdii 1 alebo v štúdii 2 bol podobný rozsah absolútneho zlepšenia ppFEV1 15. deň liečby lumakaftorom/ivakaftorom (lumakaftor 400 mg/ivakaftor 250 mg každých12 hod) v štúdii 3 (obrázok 1), 3,0 percentuálne body a 4,8 %

relatívny rozdiel proti východiskovej hodnote štúdie 3, zlepšeniu pozorovanému v aktívnej liečebnej skupine v štúdii 1 alebo v štúdii 2. Stredná hodnota absolútnej zmeny BMI voči východiskovej hodnote v štúdii 1 alebo v štúdii 2 a v 24. týždni v štúdii 3 u pacientov vstupne s placebom a následne lumakaftorom/ivakaftorom (lumakaftor 400 mg/ivakaftor 250 mg každých 12hod) bola 0,34 kg/m2 (P<0,0001).

Obrázok 1. Absolútny rozdiel medzi východiskovou hodnotou v percentách predpokladaného FEV1 pri každej návšteve v štúdii 3

Absolútny rozdiel v ppFEV1, metódou najmenších štvrocov (95 % CI)

BL D

T

T

T

T

P.

P.

P.

P.

D15

T 8

T 16

T 24

Návšteva

Placebo

LUM 400 mg každých 12 hod/IVA 250 mg každých 12 hod

Placebo/LUM 400 mg každých 12 hod/IVA 250 mg každých 12 hod

Dlhodobé údaje tiež ukazujú, že skoršia iniciácia liečby lumakaftorom/ivakaftorom (lumakaftor 400 mg/ivakaftor 250 mg každých 12 hod) redukuje pomerný výskyt pľúcnych exacerbácií.

U pacientov liečených až 48 týždňov lumakaftorom/ivakaftorom bol nižší počet pľúcnych exacerbácií za rok (0,64; 95 % CI: 0,55; 0,76) ako u pacientov, ktorí užívali 24 týždňov placebo v štúdii 1 alebo štúdii 2 a následne užívali 24 týždňov lumakaftor/ivakaftor v štúdii 3 (0,96; 95 % CI: 0,79; 1,17).

Štúdia u pacientov s CF, ktorí sú heterozygotní nosiči mutácie F508del v géne CFTR

Štúdia 4 bola multicentrická, dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia fázy 2 pre 125 pacientov s CF vo veku 18 rokov a starších, ktorí majú ppFEV1 od 40 - 90 vrátane, a majú mutáciu F508del na jednej alele plus druhú alelu s mutáciou predpovedajúcou nedostatok produkcie CFTR alebo CFTR, ktoré nereaguje na ivakaftor in vitro.

Pacienti užívali buď lumakaftor/ivakaftor (n=62) alebo placebo (n=63) navyše k svojej predpísanej terapii CF. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo zlepšenie funkcie pľúc určené ako stredná hodnota absolútneho rozdielu ppFEV1 medzi východiskovou hodnotou a hodnotou v 56. deň. Liečba lumakaftorom/ivakaftorom nemala za následok významné zlepšenie ppFEV1 v porovnaní s placebom u pacientov s CF, heterozygotných nosičov mutácie F508del v géne CFTR (rozdiel v liečbe 0,60 [P=0,5978]) a žiadne významné zlepšenie BMI alebo hmotnosti (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Orkambi v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s cystickou fibrózou. Informácie o použití

v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Expozícia (AUC) lumakaftoru je približne 2-násobne vyššia u zdravých dospelých dobrovoľníkov v porovnaní s expozíciou u pacientov s CF. Expozícia ivakaftoru je podobná medzi zdravými dospelými dobrovoľníkmi a pacientmi s CF. Po dávkovaní dvakrát denne bol ustálený stav plazmatickej koncentrácie u zdravých jedincov dosiahnutý všeobecne približne po 7 dňoch liečby

s akumulačným pomerom približne 1,9 pre lumakaftor. Ustálený stav expozície ivakaftoru je nižší ako pri 1. dni kvôli indukčnému účinku CYP3A lumakaftorom (pozri časť 4.5).

Po perorálnom podaní lumakaftoru 400 mg každých 12 hod/ivakaftoru 250 mg každých 12 hod po

jedle boli namerané hodnoty v ustálenom stave (±SD) pre AUC0-12hod a Cmax 198 (64,8) g∙h/ml a 25,0 (7,96) g/ml pre lumakaftor v uvedenom poradí a 3,66 (2,25) g∙h/ml a 0,602 (0,304) g/ml pre

ivakaftor. Po perorálnom podaní ivakaftoru samotného ako 150 mg každých 12 hod boli namerané

hodnoty v rovnovážnom stave (±SD) pre AUC0-12h a Cmax pri 9,08 (3,20) g∙h/ml a 1,12 (0,319) g/m v uvedenom poradí.

Absorpcia

Po viacnásobnom podaní perorálnej dávky lumakaftoru sa expozícia lumakaftoru zvyčajne úmerne zvýšila s dávkou od 50 mg do 1 000 mg každých 24 hodín. Expozícia lumakaftoru sa zvýšila približne 2,0-násobne pri podaní s jedlom obsahujúcim tuky v porovnaní s podaním nalačno. Medián (rozmedzie) tmax lumakaftoru po jedle je približne 4,0 hodiny (2,0; 9,0).

Po viacnásobnom podaní perorálnej dávky ivakaftoru v kombinácii s lumakaftorom sa expozícia ivakaftoru zvyčajne zvýšila úmerne s dávkou od 150 mg každých 12 hodín do 250 mg každých 12 hodín. Expozícia ivakaftoru pri podaní v kombinácii s lumakaftorom sa zvýšila u zdravých dobrovoľníkov približne 3-násobne pri podávaní s jedlom obsahujúcim tuky. Preto sa má lumakaftor/ivakaftor podávať s jedlom obsahujúcim tuky. Medián (rozmedzie) tmax po jedle je približne 4,0 hodiny (2,0; 6,0).

Distribúcia

Približne 99 % lumakaftoru sa viaže na plazmatické proteíny, predovšetkým na albumín. Po perorálnom podaní 400 mg lumakaftoru každých 12 hodín u pacientov s CF po jedle bol zdanlivý distribučný objem pre centrálne a periférne kompartmenty (CV) 23,5 l (48,7 %) a 33,3 l(30,5 %).

Približne 99 % ivakaftoru sa viaže na plazmatické proteíny, predovšetkým na alfa 1-kyslý glykoproteín a ambumín. Po perorálnom podaní 250 mg ivakaftoru každých12 hodín v kombinácii

s lumakaftorom boli zdanlivé distribučné objemy pre centrálne a periférne kompartmenty (CV) 95,0 l (53,9 %), respektíve 201 l, (26,6 %).

In vitro štúdie naznačujú, že lumakaftor je substrát proteínu zodpovedného za rezistenciu pri karcinóme prsníka (BCRP).

Biotransformácia

Lumakaftor nie je u ľudí extenzívne metabolizovaný s väčšinou lumafaktoru vylúčenou v nezmenenej forme v stolici. In vitro a in vivo údaje naznačujú, že lumakaftor je metabolizovaný predovšetkým oxidáciou a glukuronidáciou.

Ivakaftor je u ľudí extenzívne metabolizovaný. In vitro a in vivo údaje naznačujú, že ivakaftor je metabolizovaný predovšetkým prostredníctvom CYP3A. M1 a M6 sú dva hlavné metabolity ivakaftoru u ľudí. Účinnosť metabolitu M1 zodpovedá približne jednej šestine účinnosti ivakaftoru a M1 sa považuje za farmakologicky aktívny. M6 má menej ako jednu päťdesiatinu účinnosti ivakaftoru a nepovažuje sa za farmakologicky aktívny.

Eliminácia

Po perorálnom podaní lumakaftoru sa väčšina lumakaftoru (51 %) vylúči nezmenená v stolici. Zanedbateľné množstvo lumakaftoru sa vylúči ako nezmenené liečivo močom. Zdanlivý terminálny

polčas je približne 26 hodín. Zdanlivý klírens CL/F (CV) lumakaftoru pre pacientov s CF bol 2,38 l/hod (29,4 %) .

Po perorálnom podaní samotného ivakaftoru sa väčšina (87,8 %) eliminuje v stolici po metabolickej premene. Zanedbateľné množstvo ivakaftoru sa vylúči močom v nezmenenej podobe. U zdravých jedincov je polčas ivakaftoru po podaní s lumakaftorom približne 9 hodín. Typický CL/F (CV) ivakaftoru po podaní v kombinácii s lumakaftorom bol u pacientov s CF 25,1 l/h (40,5 %).

Porucha funkcie pečene

Po perorálnom podávaní lumakaftoru/ivakaftoru 10 dní mali jedinci so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pughova trieda B, skóre 7 až 9) vyššiu expozíciu (AUC0-12hod o približne 50 % a Cmax o približne 30 %) v porovnaní so zdravými demograficky zodpovedajúcimi jedincami. Preto má byť u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pughova trieda B) dávka

Orkambi znížená na dve tablety ráno a jednu tabletu večer (celková denná dávka lumakaftor

600 mg/ivakaftor 375 mg). Vplyv miernej poruchy funkcie pečene (Child-Pughova trieda A, skóre 5 až 6) na farmakokinetiku lumakaftoru v kombinácii s ivakaftorom sa neskúmal, ale predpokladá sa zvýšenie expozície nižšie ako 50 %. Preto nie je potrebná úprava dávky u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene.

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pughova trieda C, skóre10 až 15) sa neuskutočnili štúdie, ale predpokladá sa, že expozícia bude vyššia ako u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Preto sa má lumakaftor/ivakaftor u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene užívať s opatrnosťou a v maximálnej dávke jedna tableta ráno a jedna tableta večer (celková denná dávka lumakaftor 400 mg/ivakaftor 250 mg), alebo menej, po zvážení rizík

a prínosov liečby (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neuskutočnili farmakokinetické štúdie

s lumakaftorom/ivakaftorom. Vo farmakokinetickej štúdii u ľudí sa zistila minimálna eliminácia lumakaftoru a jeho metabolitov močom (iba 8,6 % z celkovej rádioaktivity sa vylúčilo močom a 0,18 % sa vylúčilo v nezmenenej podobe). Vo farmakokinetickej štúdii u ľudí s ivakaftorom sa zistila minimálna eliminácia ivakaftoru a jeho metabolitov močom (iba 6,6 % z celkovej dávky rádioaktivity sa vylúčilo v moči). Populačná farmakokinetická analýza klírensu v porovnaní

s klírensom kreatinínu nevykazuje žiadny trend u jedincov s miernou a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. Preto sa v prípade miernej a stredne závažnej poruchy funkcie obličiek neodporúča žiadna úprava dávky. Hoci opatrnosť sa odporúča pri podávaní lumakaftoru/ivakaftoru pacientom so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu menší alebo rovný 30 ml/min) alebo

s renálnym ochorením v terminálnom štádiu.

Staršia populácia

Bezpečnosť a účinnosť lumakaftoru/ivakaftoru u pacientov vo veku 65 rokov alebo starších neboli skúmané.

Pohlavie

Vplyv pohlavia na farmakokinetiku lumakaftoru sa hodnotil pomocou údajov populačnej farmakokinetiky z klinických štúdií lumakaftoru v kombinácii s ivakaftorom. Výsledky neukázali žiaden klinicky významný rozdiel vo farmakokinetických parametroch lumakaftoru alebo ivakaftoru medzi mužmi a ženami. Na základe pohlavia nie je potrebná úprava dávky Orkambi.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Lumakaftor

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Špecifické štúdie týkajúce sa hodnotenia fototoxického potenciálu lumakaftoru neboli vykonané, hoci na základe zhodnotenia dostupných predklinických a klinických údajov sa fototoxicita nepredpokladá.

Ivakaftor

Účinky v štúdiách s opakovaným podaním sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie (>25-násobne, >45-násobne a >35-násobne pre myši, mačky, potkany a psov) ako je maximálna expozícia ivakaftoru u ľudí pri podávaní Orkambi, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie. Predklinické údaje, založené na obvyklých štúdiách genotoxicity

a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne zvláštne riziko pre ľudí.

Bezpečnostná farmakológia

Ivakaftor vyvolal od koncentrácie závislý inhibičný účinok na koncové časti proteínu hERG (human

ether-à-go-go related gene) s IC15 5,5 µM, v porovnaní s Cmax (1,5 µM) pre ivakaftor

pri terapeutickom dávkovaní lumakaftoru/ivakaftoru. V telemetrickej štúdii u psov s jednorazovými dávkami až do 60 mg/kg ani pri EKG meraniach zo štúdií s opakovanou dávkou s trvaním až do

1 roka pri dávkovej hladine 60 mg/kg/deň u psov (Cmax po 365 dňoch = 36,2 až 47,6 μM) sa však nepozorovalo predĺženie QT intervalu indukované ivakaftorom. Ivakaftor vyvolal od dávky závislé, avšak prechodné zvýšenie parametrov krvného tlaku u psov v jednorazových perorálnych dávkach až do 60 mg/kg. V dôkladnej klinickej štúdii hodnotiacej QT interval pri podaní buď lumakaftor 600 mg raz denne/ivakaftor 250 mg každých 12 hodín alebo lumakaftor 1 000 mg raz denne/ivakaftor 450 mg každých 12 hodín, sa nepozorovali žiadne zmeny QTc intervalu alebo krvného tlaku, preukazujúce nemožnosť prenosu týchto predklinických výsledkov do klinickej praxe.

Gravidita a fertilita

Ivakaftor nebol teratogénny pri perorálnom podaní gravidným potkanom a králikom počas štádia organogenézy fetálneho vývoja pri dávkach približne 10-násobku (expozícia ivakaftoru a metabolitov), respektíve 46-násobku expozície ivakaftoru u človeka pri terapeutickej dávke lumakaftoru/ivakaftoru. Pri dávkach toxických pre matku spôsobil ivakaftor u potkanov zníženie telesnej hmotnosti plodu, zvýšenie incidencie variácií krčných rebier, hypoplastických rebier, zvlnenie rebier a sternálnych nepravidelností, vrátane fúzií. Význam týchto zistení pre ľudí nie je známy.

Ivakaftor znížil ukazovatele fertility a reprodukčnej výkonnosti u samcov a samíc potkanov pri dávke 200 mg/kg/deň (dosahujúc expozície 11-násobku a 14-násobku expozícií pri maximálnej odporúčanej dávke pre ľudí ivafaktorovej zložky Orkambi, založených na sumárnych AUC ivakaftoru a jeho metabolitov extrapolovaných z expozícií dosiahnutých na 90. deň pri podaní 150 mg/kg/deň v 6- mesiacov trvajúcej štúdii toxicity pri opakovanom podaní u tohto druhu), keď boli samice dávkované pred a počas skorého štádia gravidity. Nebol pozorovaný žiaden vplyv na ukazovatele fertility

a reprodukčnej výkonnosti u samcov a samíc pri dávke ≤100 mg/kg/deň (dosahujúc expozície približne 8-násobku expozícií pri maximálnej odporúčanej dávke ivafaktoru, zložke Orkambi, založených na sumárnych AUC ivakaftoru a jeho metabolitov extrapolovaných z expozícií z 90. dňa pri podaní 100 mg/kg/deň v 6-mesiacov trvajúcej štúdii toxicity pri opakovanom podaní u tohto druhu).

Perinatálny a postnatálny vývoj

Ivakaftor nespôsobil vývojové defekty u potomkov gravidných potkanov, ktorí dostávali liek perorálne od gravidity po pôrod a odstavenie v dávke 100 mg/kg/deň. Dávky nad 100 mg/kg/deň spôsobili zníženie indexov prežívania a laktácie o 92 % a 98 %, v uvedenom poradí, rovnako ako zníženie telesnej hmotnosti mláďat.

Juvenilné zvieratá

Prípady katarakty boli pozorované u mláďat potkanov pri dávke ivakaftoru 0,32-násobku maximálnej odporúčanej dávky na základe systémovej expozície ivakaftoru a jeho metabolitov, ak je podávaný

s lumakaftorom ako Orkambi. Prípady katarakty neboli pozorované u plodov pochádzajúcich z potkaních matiek liečených počas organogenézy fetálneho vývoja, potkaních mláďat vystavených do určitej miery požitím mlieka až do odstavenia alebo v štúdiách toxicity po opakovanom podaní ivakaftoru. Potenciálny význam týchto zistení u ľudí nie je známy.

Lumakaftor a ivakaftor

Štúdie toxicity po opakovanom podaní zahŕňajúce súbežné podávanie lumakaftoru a ivakaftoru neobjavili žiadne špeciálne riziká pre ľudí z hľadiska potenciálu prídavnej alebo synergickej toxicity.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Mikrokryštalická celulóza

Sodná soľ kroskarmelózy

Acetát sukcinát hypromelózy

Povidón K30

Laurylsíran sodný

Magnéziumstearát

Filmový obal tablety

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350

Mastenec

Karmín (E120)

Hlinitý lak žiarivá modrá FCF (E 133)

Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)

Atramentová potlač

Šelak

Čierny oxid železitý (E172) Propylénglykol

Hydroxid amónny

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

2 roky

6.4Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Pretlačovacie balenie pozostáva z PCTFE (polychlorotrifluoroethylén)/PVC (polyvinyl chlorid) s krytom z hliníkovej fólie vystuženej papierom.

Orkambi je dostupné v nasledovných veľkostiach balenia:

Veľkosť balenia je 112 tabliet (4 balenia, v každom 28 tabliet).

Veľkosť balenia je 56 tabliet (2 balenia, v každom 28 tabliet).

Veľkosť balenia je 28 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London

W2 6BD

Veľká Británia

Tel: +44 (0) 1923 437672

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/15/1059/001

EU/1/15/1059/002

EU/1/15/1059/003

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. november 2015

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis