Slovak
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Thalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion) (thalidomide) – Súhrn charakteristických vlastností lieku - L04AX02

Updated on site: 10-Oct-2017

Názov liekuThalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion)
Kód ATC klasifikácieL04AX02
Látkathalidomide
VýrobcaCelgene Europe Limited  

1.NÁZOV LIEKU

Thalidomide Celgene 50 mg tvrdé kapsuly

2.KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje 50 mg talidomidu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3.LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Biele nepriehľadné kapsuly s potlačou „Thalidomide Celgene 50 mg”.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Thalidomide Celgene v kombinácii s melfalánom a prednizónom ako liečba prvej línie pre pacientov s neliečeným mnohopočetným myelómom vo veku ≥ 65 rokov alebo pacientov, pre ktorých nie je vhodná vysoko dávková chemoterapia.

Thalidomide Celgene sa predpisuje a vydáva v súlade s programom prevencie gravidity pri lieku

Thalidomide Celgene (pozri časť 4.4).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba talidomidom musí byť iniciovaná a monitorovaná pod dozorom lekárov so špecializáciou na zaobchádzanie s imunomodulačnými alebo chemoterapeutickými látkami, ktorí dôkladne poznajú riziká liečby talidomidom a požiadavky týkajúce sa monitorovania (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Odporúčaná dávka

Odporúčaná dávka talidomidu je 200 mg denne, perorálne.

Má sa použiť maximálny počet 12 cyklov po 6 týždňov (42 dní).

Tabuľka č.1: Počiatočné dávky talidomidu v kombinácii s melfalánom a prednizónom

Vek

ANC

 

Počet krvných

Talidomida,b

Melfalánc,d,e

Prednizónf

(roky)

(/µl)

 

doštičiek (/µl)

 

 

 

≤ 75

≥ 1 500

A

≥ 100 000

200 mg

0,25 mg/kg

2 mg/kg

 

 

 

 

denne

denne

denne

≤ 75

< 1 500 ale

ALEBO

< 100 000 ale

200 mg

0,125 mg/kg

2 mg/kg

 

≥ 1 000

 

≥ 50 000

denne

denne

denne

> 75

≥ 1 500

A

≥ 100 000

100 mg

0,20 mg/kg

2 mg/kg

 

 

 

 

denne

denne

denne

> 75

< 1 500 ale

ALEBO

< 100 000 ale

100 mg

0,10 mg/kg

2 mg/kg

 

≥ 1 000

 

≥ 50 000

denne

denne

denne

aTalidomid podaný raz denne pred spaním v 1. až 42.deň každého 42-dňového cyklu.

bPodanie pred spaním všeobecne zlepšuje znášanlivosť vďaka sedatívnemu účinku spojenému s talidomidom. cMelfalan podaný raz denne v 1. až 4. deň každého 42-dňového cyklu.

dDávkovanie melfalánu: znížte o 50 % pri stredne závažnej (klírens kreatinínu ≥ 30, ale < 50 ml/min) alebo závažnej (CrCl< 30 ml/min) renálnej nedostatočnosti

eMaximálna denná dávka melfalánu: 24 mg (osoby ≤ 75 rokov) alebo 20 mg (osoby > 75 rokov). fPrednizón podaný raz denne v 1. až 4. deň každého 42-dňového cyklu.

U pacientov sa má monitorovať: výskyt tromboembolických príhod, periférnej neuropatie, vyrážok/kožných reakcií, bradykardie, synkopy, ospanlivosti, neutropénie a trombocytopénie (pozri

časti 4.4 a 4.8). V závislosti od stupňa závažnosti podľa kritérií Národného inštitútu pre výskum rakoviny (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, NCI CTC) môže byť potrebné odloženie, zníženie alebo prerušenie dávky.

Tromboembolické príhody

Tromboprofylaxia má byť podávaná najmenej počas prvých 5 mesiacov liečby, najmä u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi trombózy. Odporúča sa profylaktické podávanie antitrombotických liekov, ako napríklad nízkomolekulárnych heparínov alebo warfarínu. Rozhodnutie prijať antitrombotické profylaktické opatrenia má byť urobené po pozornom zhodnotení základných rizikových faktorov individuálneho pacienta (pozri časti 4.4, 4.5 a 4.8).

Ak sa u pacienta vyskytnú tromboembolické príhody, liečba musí byť prerušená a začatá štandardná antikoagulačná liečba. Po stabilizácii pacienta počas antikoagulačnej liečby a zvládnutí prípadných komplikácií spojených s tromboembolickou príhodou možno liečbu talidomidom obnoviť v pôvodných dávkach na základe zhodnotenia prínosu a rizika. Počas liečby talidomidom má pacient pokračovať v antikoagulačnej liečbe.

Neutropénia

Pri pokračovaní v liečbe sa má sledovať počet a diferenciálny počet bielych krviniek v súlade so smernicami pre onkologickú liečbu, obzvlášť u pacientov, ktorí môžu byť náchylnejší na

neutropéniu. V závislosti od stupňa závažnosti podľa kritérií NCI CTC môže byť potrebné odloženie, zníženie alebo prerušenie dávky.

Trombocytopénia

Priebežne sa majú sledovať počty krvných doštičiek v súlade so smernicami pre onkologickú liečbu. V závislosti od stupňa závažnosti podľa kritérií NCI CTC môže byť potrebné odloženie, zníženie alebo prerušenie dávky.

Periférna neuropatia

Úpravy dávkovania v prípade periférnej neuropatie sú popísané v tabuľke č. 2.

Tabuľka č. 2: Odporúčané úpravy dávky lieku Thalidomide Celgene pri neuropatii v prvej línii liečby mnohopočetného myelómu.

Závažnosť neuropatie

Úprava dávkovania a priebeh liečby

1. stupeň (parestézia, slabosť a/alebo strata

Pokračujte v monitorovaní pacienta s klinickým

reflexov) bez straty funkčnosti

vyšetrením. Zvážte zníženie dávky, ak sa

 

príznaky zhoršia. Po znížení dávky však nemusí

 

nutne dôjsť k zlepšeniu symptómov.

2. stupeň (zasahovanie do funkčnosti, ale nie do

Dávku znížte alebo liečbu prerušte a pokračujte

aktivít každodenného života)

v monitorovaní pacienta klinickým

 

a neurologickým vyšetrením. Ak nedôjde k

 

zlepšeniu neuropatie alebo ak bude jej

 

zhoršovanie aj naďalej pokračovať, liečbu

 

prerušte. Ak dôjde k zlepšeniu neuropatie na

 

1. stupeň alebo lepší, liečbu možno pri

 

priaznivej analýze prínosu/rizika obnoviť.

3. stupeň (zasahovanie do aktivít každodenného

Liečbu prerušte.

života)

 

4. stupeň (neuropatia spôsobujúca invaliditu)

Liečbu prerušte.

Staršia populácia

U starších pacientov ≤ 75 rokov sa neodporúčajú žiadne špeciálne úpravy dávkovania. U pacientov

>75 rokov je odporúčaná počiatočná dávka talidomidu 100 mg denne. U starších pacientov

>75 rokov je počiatočná dávka melfalánu znížená s ohľadom na počiatočné zásoby kostnej drene a renálne funkcie. Odporúčaná počiatočná dávka melfalánu je 0,1 až 0,2 mg/kg denne podľa zásob

kostnej drene, spolu s ďalším 50 % znížením dávky pri stredne závažnej (klírens kreatinínu ≥ 30 ale < 50 ml/min) alebo závažnej (CrCL< 30 ml/min) renálnej nedostatočnosti. Maximálna denná dávka melfalánu u pacientov > 75 rokov je 20 mg (pozri tabuľku č.1).

Pacienti s poškodením obličiek alebo pečene

U pacientov s poškodením obličiek alebo pečene sa neuskutočnili formálne štúdie lieku Thalidomide Celgene. Pre tieto skupiny pacientov neexistujú žiadne špeciálne odporúčania týkajúce sa dávkovania. Pacienti so závažným poškodením orgánov majú byť pozorne monitorovaní, či sa u nich nevyskytnú nežiaduce reakcie.

Pediatrická populácia

Použitie Thalidomide Celgene sa netýka pediatrickej populácie pre indikáciu mnohopočetného myelómu.

Spôsob podávania

Thalidomide Celgene sa má užívať v jednej dávke pred spaním, aby sa znížil vplyv ospanlivosti. Tento liek sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Pri vyberaní kapsuly z blistra sa odporúča zatlačiť len na jednu stranu kapsuly, aby sa minimalizovalo riziko deformácie alebo rozlomenia kapsuly.

4.3 Kontraindikácie

– Precitlivenosť na talidomid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

– Gravidné ženy (pozri časť 4.6).

– Ženy, ktoré môžu otehotnieť, ak neboli splnené všetky podmienky programu prevencie gravidity pri lieku Thalidomide Celgene (pozri časti 4.4 a 4.6).

– Pacienti neschopní dodržiavať alebo splniť požadované antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Teratogénne účinky

Talidomid je silný ľudský teratogén, ktorý spôsobuje časté vážne a život ohrozujúce vrodené chyby. Talidomid nikdy nesmú užívať gravidné ženy alebo ženy, ktoré by mohli otehotnieť, pokiaľ nie sú splnené všetky podmienky programu prevencie gravidity pri lieku Thalidomide Celgene. Všetci pacienti aj pacientky musia splniť podmienky programu prevencie gravidity pri lieku Thalidomide Celgene.

Kritériá pre ženy, ktoré nemôžu otehotnieť

Pacientka alebo partnerka pacienta mužského pohlavia sa považuje za ženu, ktorá môže otehotnieť, pokiaľ nespĺňa aspoň jedno z nasledujúcich kritérií:

Vek 50 rokov a prirodzená amenorea 1 rok*.

Predčasné zlyhanie funkcie ovárií potvrdené gynekológom - špecialistom.

Predchádzajúca bilaterálna salpingo-ooforektómia alebo hysterektómia.

Genotyp XY, Turnerov syndróm, agenéza maternice.

*Amenorea po liečbe rakoviny nevylučuje plodnosť.

Poradenstvo

U žien, ktoré môžu otehotnieť, je talidomid kontraindikovaný, pokiaľ nie sú splnené všetky nasledujúce podmienky:

Uvedomuje si potenciálne teratogénne riziko pre nenarodené dieťa.

Uvedomuje si potrebu účinnej antikoncepcie používanej bez prerušenia počas 4 týždňov pred začatím liečby, počas celého trvania liečby a 4 týždne po skončení liečby.

Aj keď má žena, ktorá môže otehotnieť, amenoreu, musí dodržiavať všetky podmienky účinnej antikoncepcie.

Má byť schopná dodržiavať účinné antikoncepčné opatrenia.

Je informovaná a uvedomuje si potenciálne dôsledky gravidity a potrebu rýchlej konzultácie v prípade možnej gravidity.

Uvedomuje si, že liečbu je potrebné začať hneď po vydaní talidomidu po negatívnom tehotenskom teste.

Uvedomuje si potrebu tehotenských testov a súhlasí s ich vykonávaním každé 4 týždne.

Potvrdí, že rozumie rizikám a potrebným preventívnym opatreniam spojeným s užívaním talidomidu.

Keďže talidomid je prítomný v ľudskej sperme, muži, ktorí užívajú talidomid, musia splniť nasledovné podmienky:

Uvedomujú si teratogénne riziko v prípade pohlavného styku s tehotnou ženou alebo ženou, ktorá môže otehotnieť.

Uvedomujú si potrebu používania prezervatívu, ak majú pohlavný styk s tehotnou ženou alebo ženou, ktorá môže otehotnieť a nepoužíva účinnú antikoncepciu.

Lekár predpisujúci liek musí zabezpečiť, aby:

Pacient/ka splnil/a podmienky programu prevencie gravidity pri lieku Thalidomide Celgene.

Pacient/ka potvrdil/a, že vyššie opísaným podmienkam rozumie.

Antikoncepcia

Ženy, ktoré môžu otehotnieť, musia používať niektorú z účinných metód antikoncepcie počas 4 týždňov pred liečbou, počas liečby a počas 4 týždňov po liečbe talidomidom, dokonca i v prípade jej prerušenia. Výnimku tvoria prípady, kedy sa pacientka zaviaže k úplnej a nepretržitej mesačne potvrdzovanej sexuálnej abstinencii. Ak ešte nebola vybraná účinná antikoncepcia, pacientka sa musí odporučiť vyškolenému zdravotníckemu pracovníkovi, ktorý jej poskytne poradenstvo ohľadom začatia antikoncepcie.

Za príklady účinných metód antikoncepcie sa môže považovať:

Podkožný hormonálny implantát

Vnútromaternicový systém (intrauterine system, IUS) uvoľňujúci levonorgestrel

Depotný medroxyprogesterónacetát

Sterilizácia vajíčkovodov

Sexuálny styk výhradne s mužom, ktorý podstúpil vazektómiu, pričom vazektómia musí byť overená dvoma negatívnymi rozbormi spermy

Tablety inhibujúce ovuláciu obsahujúce výlučne progesterón (t.j. dezogestrel)

Z dôvodu zvýšeného rizika venóznej tromboembólie u pacientov s mnohopočetným myelómom sa neodporúčajú kombinované perorálne antikoncepčné tablety (pozri časť 4.5). Ak pacientka momentálne používa kombinovanú perorálnu antikoncepciu, mala by prejsť na jednu z vyššie uvedených účinných metód antikoncepcie. Riziko venóznej tromboembólie pretrváva počas 4–

6 týždňov po prerušení užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie.

Tehotenské testy

U žien, ktoré môžu otehotnieť, sa musia pod lekárskym dohľadom vykonať tehotenské testy minimálne s citlivosťou 25 mIU/ml hCG, ako sa uvádza nižšie. Táto požiadavka zahŕňa aj ženy, ktoré môžu otehotnieť a dodržiavajú absolútnu a kontinuálnu sexuálnu abstinenciu.

Pred začatím liečby

Pokiaľ pacientka už aspoň 4 týždne užívala účinnú antikoncepciu, musí byť počas konzultácie pri predpisovaní talidomidu alebo 3 dni pred návštevou u predpisujúceho lekára vykonaný tehotenský test pod lekárskym dohľadom. Tento test musí zaručiť, že pacientka nie je pri začatí liečby talidomidom tehotná.

Sledovanie a ukončenie liečby

Tehotenský test pod lekárskym dohľadom sa má opakovať každé 4 týždne, vrátane 4 týždňov po ukončení liečby. Tieto tehotenské testy sa majú vykonávať v deň návštevy u lekára pri predpisovaní lieku alebo počas 3 dní pred návštevou u predpisujúceho lekára.

Muži

Keďže talidomid sa nachádza v sperme, muži musia počas liečby, 1 týždeň po prerušení a/alebo ukončení liečby používať prezervatív, ak je ich partnerka tehotná alebo môže otehotnieť a nepoužíva účinnú antikoncepciu.

Obmedzenia na predpisovanie a vydávanie

Pre ženy, ktoré môžu otehotnieť, predpisy lieku Thalidomide Celgene majú byť obmedzené na

4 týždne liečby a pokračovanie liečby si vyžaduje nový predpis. V ideálnom prípade sa tehotenský test, predpísanie a vydanie lieku má uskutočniť v rovnaký deň. Talidomid sa má vydať najneskôr do

7 dní od jeho predpísania.

Pre všetkých ostatných pacientov predpisy Thalidomide Celgene majú byť obmedzené na 12 týždňov a pokračovanie liečby si vyžaduje nový predpis.

Ďalšie preventívne opatrenia

Pacienti majú byť poučení o tom, že tento liek nikdy nesmú dať inej osobe, a že po ukončení liečby musia vrátiť všetky nepoužité kapsuly svojmu lekárnikovi.

Pacienti počas liečby talidomidom a 1 týždeň po jej prerušení nemajú darovať krv ani spermu.

Vzdelávacie materiály

Aby držiteľ rozhodnutia o registrácii pomohol pacientom predísť vystaveniu plodu talidomidu a na poskytnutie ďalších dôležitých bezpečnostných informácií, poskytne zdravotníckym pracovníkom vzdelávacie materiály. Program prevencie gravidity pri lieku Thalidomide Celgene varuje o teratogénnych účinkoch talidomidu, poskytuje rady o antikoncepcii pred začatím liečby a poskytuje poradenstvo týkajúce sa potreby tehotenských testov. Lekár má ženám, ktoré môžu otehotnieť, a podľa potreby aj mužom poskytnúť kompletné informácie pre pacienta o teratogénnom riziku a o opatreniach na prevenciu gravidity, ktoré sú špecifikované v programe prevencie gravidity pri lieku Thalidomide Celgene.

Amenorea

Užívanie talidomidu by mohlo súvisieť s menštruačnými poruchami vrátane amenorey. Amenorea počas liečby talidomidom má byť považovaná za dôsledok gravidity, pokiaľ sa medicínsky nepotvrdí, že pacientka nie je gravidná. Presný mechanizmus, ktorým môže talidomid zapríčiniť amenoreu, nie je objasnený. Hlásené udalosti sa vyskytli u mladých (premenopauzálnych) žien (medián veku 36 rokov) užívajúcich talidomid v iných indikáciách ako je mnohopočetný myelóm, mali nástup amenorey

v priebehu 6 mesiacov od začiatku liečby a ustúpili po vysadení talidomidu. V zdokumentovaných prípadoch, kde sa vyšetrovali hormóny, amenorea súvisela so zníženými hladinami estradiolu

a zvýšenými hladinami FSH/LH. Ak sa stanovovali, antiovariálne protilátky boli negatívne a hladina prolaktínu bola v rámci normálneho rozmedzia.

Kardiovaskulárne poruchy

Infarkt myokardu

U pacientov užívajúcich talidomid, najmä u pacientov so známymi rizikovými faktormi, sa hlásil infarkt myokardu (IM). Pacienti so známymi rizikovými faktormi pre IM, vrátane predchádzajúcej trombózy, sa majú starostlivo sledovať a je potrebné snažiť sa minimalizovať všetky modifikovateľné rizikové faktory (napr. fajčenie, hypertenzia a hyperlipidémia).

Venózne a arteriálne tromboembolické príhody

Pacienti liečení talidomidom majú zvýšené riziko venóznej tromboembólie (ako je hlboká žilová trombóza a pľúcna embólia) a arteriálnej tromboembólie (ako je infarkt myokardu a cerebrovaskulárna príhoda); (pozri časť 4.8). Riziko sa javí ako najväčšie počas prvých 5 mesiacov liečby. Odporúčania na tromboprofylaxiu a dávkovanie/antikoagulačnú liečbu sú uvedené v časti 4.2.

Predchádzajúca anamnéza tromboembolických udalostí alebo súbežné podávanie erytropoetických látok alebo iných látok, ako napríklad hormonálnej substitučnej liečby, môže tiež zvýšiť tromboembolické riziko u týchto pacientov. Preto je tieto látky potrebné používať opatrne u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorým je podávaný talidomid s prednizónom a melfalánom. Najmä koncentrácia hemoglobínu nad 12 g/dl by mala viesť k vysadeniu erytropoetických látok. Je potrebné snažiť sa minimalizovať všetky modifikovateľné rizikové faktory (napr. fajčenie, hypertenzia

a hyperlipidémia).

Pacientom a lekárom sa odporúča pozorne sledovať známky a príznaky tromboembolizmu. Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyvinú príznaky ako dýchavičnosť, bolesť v hrudi, opuch rúk alebo nôh.

Periférna neuropatia

Periférna neuropatia je veľmi častou a potenciálne aj vážnou nežiaducou reakciou na liečbu talidomidom, ktorá môže spôsobiť nezvratné poškodenie (pozri časť 4.8). V štúdii fázy 3 bol priemerný čas do prvej neuropatickej udalosti 42,3 týždňa.

Ak sa u pacienta vyskytne periférna neuropatia, postupujte podľa návodu na úpravu dávok a rozpisu uvedeného v časti 4.2.

Odporúča sa pozorné monitorovanie pacientov, či sa u nich nevyskytnú príznaky neuropatie. Medzi príznaky patrí parestézia, dyzestézia, nepríjemné pocity, abnormálna koordinácia alebo slabosť.

Pred začatím liečby talidomidom sa odporúča vykonanie klinických a neurologických vyšetrení, ako aj pravidelné monitorovanie pacientov počas liečby. U pacientov užívajúcich talidomid sa majú

s opatrnosťou používať lieky, ktoré sa spájajú s neuropatiou (pozri časť 4.5).

Talidomid môže potenciálne zhoršiť existujúcu neuropatiu, a preto sa u pacientov s klinickými príznakmi alebo symptómami periférnej neuropatie má používať len v prípade, ak klinický prínos prevyšuje riziko.

Synkopa, bradykardia a atrioventrikulárny blok

U pacientov sa má sledovať výskyt synkopy, bradykardie a atrioventrikulárneho bloku; pričom môže byť potrebné zníženie dávky alebo prerušenie liečby.

Pľúcna hypertenzia

U pacientov liečených talidomidom boli hlásené prípady pľúcnej hypertenzie, niektoré fatálne.

Pred zahájením liečby a počas liečby talidomidom sa má zdravotný stav pacientov zhodnotiť pre prejavy a príznaky základného kardiopulmonálneho ochorenia.

Hematologické poruchy

Neutropénia

Výskyt neutropénie 3. alebo 4. stupňa hlásenej ako nežiaduce reakcie bol vyšší u pacientov

s mnohopočetným myelómom užívajúcich MPT (melfalán, prednizón, talidomid) ako u tých, ktorí užívali MP (melfalán, prednizón): 42,7 % oproti 29,5 % v uvedenom poradí (štúdia IFM 99-06). Po uvedení lieku na trh boli zaznamenané nežiaduce reakcie s talidomidom, ako je febrilná neutropénia a pancytopénia. Pacientov je potrebné sledovať a môže byť potrebné odloženie, zníženie alebo prerušenie dávky (pozri časť 4.2).

Trombocytopénia

Trombocytopénia, vrátane nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa, sa zaznamenala u pacientov

s mnohopočetným myelómom užívajúcich MPT. Pacientov je potrebné sledovať a môže byť potrebné odloženie, zníženie alebo prerušenie dávky (pozri časť 4.2). Pacientom a lekárom sa odporúča pozorne sledovať známky a príznaky krvácania vrátane petechií, epistaxy a gastrointestinálneho krvácania, predovšetkým v prípade súbežnej liečby, ktorá má tendenciu spôsobiť krvácanie (pozri časť 4.8).

Poruchy pečene

Zaznamenali sa poruchy pečene, hlavne výsledky pečeňových testov mimo normy. Medzi hepatocelulárnymi a cholestatickými abnormalitami sa nezistila žiadna špecifická schéma, pričom niekoľko prípadov malo zmiešanú formu. Väčšina reakcií sa vyskytla počas prvých 2 mesiacov liečby a po vysadení talidomidu spontánne ustúpili bez liečby. U pacientov sa má sledovať funkcia pečene, hlavne v prípade predchádzajúcej poruchy pečene alebo v prípade súbežného používania liečby, ktorá má tendenciu spôsobiť poruchy funkcie pečene (pozri časť 4.8).

Kožné reakcie

Ak sa u pacienta objaví toxická kožná reakcia, napríklad Stevensov-Johnsonov syndróm, liečba sa má natrvalo prerušiť.

Ospanlivosť

Talidomid často vyvoláva ospanlivosť. Pacientov treba poučiť, aby sa vyhýbali situáciám, v ktorých im môže ospanlivosť spôsobiť problémy, a aby pred užitím iných liekov, o ktorých je známe, že spôsobujú ospanlivosť, vyhľadali lekársku pomoc. Pacienti majú byť monitorovaní a je možné, že bude potrebné zníženie dávky.

Pacienti majú byť informovaní o možnom zhoršení duševných a/alebo fyzických schopností potrebných za účelom vykonávania nebezpečných úloh (pozri časť 4.7).

Syndróm z rozpadu nádoru

Pacienti vykazujúci pred liečbou vysokú nádorovú záťaž sú ohrození syndrómom z rozpadu nádoru. Títo pacienti sa majú dôkladne sledovať a majú byť vykonané vhodné preventívne opatrenia.

Infekcie

Pacienti majú byť sledovaní kvôli závažným infekciám vrátane sepsy a septického šoku.

U pacientov liečených talidomidom boli hlásené prípady vírusovej reaktivácie, vrátane závažných prípadov reaktivácie herpes zoster alebo vírusu hepatitídy typu B (HBV).

Niektoré prípady reaktivácie vírusu herpes zoster dospeli do diseminovaného herpes zoster vyžadujúceho dočasné ukončenie liečby talidomidom a adekvátnu antivírusovú liečbou.

Niektoré prípady reaktivácie HBV progredovali do akútneho zlyhania pečene a viedli k ukončeniu liečby talidomidom. Pred zahájením liečby talidomidom sa má stanoviť stav vírusu hepatitídy B. Pacientom, u ktorých bol test na infekciu HBV pozitívny, sa odporúča konzultácia u lekára

so skúsenosťami s liečbou hepatitídy typu B.

Pacienti s predchádzajúcou infekciou sa majú pozorne monitorovať pre prejavy a príznaky vírusovej reaktivácie, vrátane aktívnej HBV infekcie v priebehu terapie.

Akútna myeloidná leukémia (AML) a myelodysplastický syndróm (MDS)

V prebiehajúcej klinickej štúdii u pacientov s predtým neliečeným MM užívajúcich kombináciu melfalánu, prednizónu a talidomidu (MPT) sa pozorovalo štatisticky významné zvýšenie AML

a MDS. Riziko sa zvyšuje s časom a po dvoch rokoch bolo približne 2 % a po troch rokoch približne

4 %. Zvýšený výskyt druhých primárnych malignít (second primary malignancies, SPM) sa pozoroval aj u pacientov s novodiagnostikovaným MM užívajúcich lenalidomid. Spomedzi invazívnych SPM sa prípady MDS/AML pozorovali u pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii s melfalánom alebo bezprostredne po vysokej dávke melfalánu a autológnej transplantácii kmeňových buniek.

Pred začiatkom liečby talidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom sa musí zvážiť prínos dosiahnutý talidomidom a riziko výskytu AML a MDS. Lekári majú starostlivo zhodnotiť stav pacientov pred a počas liečby použitím štandardného skríningu pre výskyt rakoviny a začať liečbu podľa indikácie.

Pacienti s poškodením obličiek alebo pečene

Štúdie uskutočnené u zdravých osôb a pacientov s mnohopočetným myelómom naznačujú, že talidomid neovplyvňuje vo významnej miere funkciu obličiek alebo pečene (pozri časť 5.2). Táto skutočnosť sa však neskúmala u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene; preto pacienti

s vážnym poškodením obličiek alebo pečene majú byť pozorne monitorovaní, či sa u nich nevyskytnú nejaké nežiaduce účinky.

Alergické reakcie

Sú známe prípady alergických reakcií/angioedémov. Podávanie talidomidu má byť prerušené, ak dôjde k vzniku kožnej vyrážky a jeho podávanie je možné obnoviť len po príslušnom klinickom vyhodnotení. Ak sa vyskytne angioedém, v podávaní talidomidu nepokračujte.

4.5 Liekové a iné interakcie

Talidomid je slabým substrátom pre izoenzýmy cytochrómu P450, a preto sú klinicky závažné interakcie s liekmi, ktoré sú inhibítormi a/alebo stimulátormi týchto enzýmových systémov, nepravdepodobné. Ne-enzymatická hydrolýza talidomidu, ktorá je primárnym mechanizmom jeho klírensu, naznačuje, že potenciál interakcií liekov s talidomidom je nízky.

Zosilnenie sedatívnych účinkov iných liekov

Talidomid má sedatívne vlastnosti, a preto môže zosilniť sedatívny účinok vyvolaný anxiolytikami, hypnotikami, antipsychotikami, H1-antihistaminikami, opiátovými derivátmi, barbiturátmi a alkoholom. Pri podávaní talidomidu v kombinácii s liekmi, ktoré spôsobujú ospalosť, je potrebné postupovať opatrne.

Bradykardický účinok

Keďže talidomid môže vyvolať bradykardiu, je potrebná opatrnosť pri predpisovaní liekov, ktoré majú rovnaký farmakodynamický účinok, ako sú látky indukujúce arytmiu typu torsade de pointes, napríklad betablokátory alebo inhibítory cholínesterázy.

Lieky spôsobujúce periférnu neuropatiu

Lieky, ktoré sa spájajú s periférnou neuropatiou (napr. vinkristín a bortezomib) sa majú pacientom užívajúcim talidomid podávať opatrne.

Hormonálna antikoncepcia

K vzájomnej interakcii talidomidu a hormonálnej antikoncepcie nedochádza. Na 10 zdravých ženách sa vykonala štúdia farmakokinetických profilov noretindrónu a etinylestradiolu po podaní jednej dávky s obsahom 1,0 mg noretindrón acetátu a 0,75 mg etinylestradiolu. Výsledky boli podobné ako pri súčasnom podávaní talidomidu v dávke 200 mg/deň až do ustáleného stavu, tak aj v prípadoch, kedy sa talidomid nepodával. Kombinovaná hormonálna antikoncepcia sa však kvôli zvýšenému riziku venóznej tromboembolickej choroby neodporúča.

Warfarín

Podávanie viacerých dávok talidomidu 200 mg raz denne počas 4 dní nemalo u zdravých dobrovoľníkov vplyv na medzinárodný normalizovaný pomer (international normalized ratio, INR). Kvôli zvýšenému riziku trombózy u onkologických pacientov a potenciálnej akcelerácie metabolizmu warfarínu kortikosteroidmi sa však počas kombinovanej liečby talidomidom a prednizónom, ako aj počas prvých týždňov po ukončení takejto liečby, odporúča dôsledné sledovanie hodnôt INR.

Digoxín

K vzájomnej interakcii talidomidu a digoxínu nedochádza. U 18 zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia nemalo podanie viacerých dávok talidomidu 200 mg žiadny zjavný vplyv na farmakokinetiku jednej dávky digoxínu. Navyše, podanie jednej dávky digoxínu 0,5 mg nemá žiadny zjavný vplyv na farmakokinetiku talidomidu. Nie je známe, či sa účinok bude líšiť u pacientov s mnohopočetným myelómom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy, ktoré môžu otehotnieť/Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy, ktoré môžu otehotnieť, musia používať jednu účinnú formu antikoncepcie, a to 4 týždne pred zahájením liečby, počas liečby a 4 týždne po liečbe talidomidom (pozri časť 4.4). Ak dôjde u ženy liečenej talidomidom k otehotneniu, liečba sa musí okamžite ukončiť a pacientka sa musí odkázať na špecializovaného alebo skúseného teratológa, ktorý situáciu vyhodnotí a poskytne poradenstvo

Keďže talidomid sa nachádza v sperme, pacienti muži musia počas liečby, 1 týždeň po prerušení a/alebo ukončení liečby používať prezervatív pri pohlavnom styku s tehotnou ženou alebo ženou, ktorá môže otehotnieť a nepoužíva účinnú antikoncepciu. Ak dôjde k otehotneniu partnerky pacienta, ktorý užíva talidomid, partnerka má byť odkázaná na lekára so špecializáciou alebo skúsenosťami

v teratológii na vyhodnotenie a poradenstvo.

Gravidita

Talidomid je kontraindikovaný počas gravidity a u žien, ktoré môžu otehotnieť, ak nie sú splnené všetky podmienky programu prevencie gravidity pri lieku Thalidomide Celgene (pozri časť 4.3).

Talidomid je silný ľudský teratogén vyvolávajúci časté (približne 30 %) vážne a život ohrozujúce vrodené chyby, ako napríklad: ektromélia (amélia, fokomélia, hemimélia) horných a/alebo dolných končatín, mikrócia s abnormalitou vonkajšieho zvukovodu (nepriechodný alebo chýbajúci), lézie stredného a vnútorného ucha (menej časté), očné lézie (anoftalmia, mikroftalmia), vrodená srdcová chyba, anomálie obličiek. Boli opísané aj iné menej časté abnormality.

Dojčenie

Nie je známe, či sa talidomid vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách potvrdili vylučovanie talidomidu do materského mlieka. Z tohto dôvodu sa má dojčenie počas liečby talidomidom ukončiť.

Fertilita

Štúdie na králikoch nepreukázali vplyv na ukazovatele fertility u samcov a samíc, hoci u samcov bola pozorovaná testikulárna degenerácia.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Thalidomide Celgene má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Talidomid môže spôsobiť únavu, závrat, ospanlivosť a rozmazané videnie (pozri časť 4.8). V prípade výskytu týchto príznakov sa má pacientom odporučiť, aby počas liečby talidomidom neviedli vozidlá, neobsluhovali stroje, alebo nevykonávali nebezpečné úlohy.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Možno očakávať, že nežiaduce účinky sa prejavia u väčšiny pacientov užívajúcich talidomid. Najčastejšími pozorovanými nežiaducimi účinkami súvisiacimi s použitím talidomidu v kombinácii s melfalánom a prednizónom sú: neutropénia, leukopénia, zápcha, ospanlivosť, parestézia, periférna neuropatia, anémia, lymfopénia, trombocytopénia, závrat, dyzestézia, tremor a periférny edém.

Okrem nežiaducich reakcií uvedených vyššie viedlo používanie talidomidu v kombinácii s dexametazónom v iných klinických štúdiách k veľmi častej nežiaducej reakcii vo forme únavy; častým nežiaducim reakciám vo forme tranzitórnej ischemickej príhody, synkopy, vertiga, hypotenzie, zmeny nálady, úzkosti, rozmazaného videnia, nauzey a dyspepsie; a menej častým nežiaducim reakciám vo forme cerebrovaskulárnej príhody, divertikulárnej perforácie, peritonitídy, ortostatickej hypotenzie

a bronchitídy.

Klinicky závažné nežiaduce účinky súvisiace s použitím talidomidu v kombinácii s melfalánom a prednizónom alebo dexametazónom sú nasledovné: hlboká žilová trombóza a pľúcna embólia,

periférna neuropatia, závažné kožné reakcie vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy, synkopa, bradykardia a závrat (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5).

Zhrnutie nežiaducich reakcií do tabuľky

V tabuľke č. 3 sú uvedené len nežiaduce reakcie, pri ktorých mohol byť odôvodnene stanovený kauzálny vzťah s liečbou liekom. Uvedené údaje o frekvencii výskytu sú založené na pozorovaniach počas pivotnej komparatívnej klinickej štúdie, v rámci ktorej sa skúmal účinok talidomidu v kombinácii s melfalánom a prednizónom u predtým neliečených pacientov s mnohopočetným myelómom. Okrem nežiaducich účinkov zistených počas pivotnej štúdie sú pod tabuľkou č. 3 uvedené aj nežiaduce reakcie vychádzajúce zo skúseností s liekom po jeho uvedení na trh.

Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každého frekvenčného zoskupenia sú nežiaduce reakcie uvádzané v klesajúcom poradí závažnosti.

Tabuľka č. 3: Frekvencia nežiaducich reakcií (adverse drug reactions, ADRs) u talidomidu v kombinácii s melfalánom a prednizónom.

Trieda orgánových systémov

 

Všetky ADRs

Infekcie a nákazy

 

Časté

 

 

Pneumónia

Poruchy krvi a lymfatického systému

 

Veľmi časté

 

 

Neutropénia

 

 

Leukopénia

 

 

Anémia

 

 

Lymfopénia

 

 

Trombocytopénia

Psychické poruchy

 

Časté

 

 

Zmätenosť

 

 

Depresia

Poruchy nervového systému

 

Veľmi časté

 

 

Periférna neuropatia*

 

 

Tremor

 

 

Závrat

 

 

Parestézia

 

 

Dyzestézia

 

 

Ospanlivosť

 

 

Časté

 

 

Abnormálna koordinácia

 

 

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Časté

 

Zlyhanie srdca

 

Bradykardia

Poruchy ciev

Časté

 

Hlboká žilová trombóza*

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté

 

Pľúcna embólia*

 

Intersticiálna choroba pľúc

 

Bronchopneumopatia

 

Dýchavičnosť

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté

 

Zápcha

 

Časté

 

Vracanie

 

Sucho v ústach

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté

 

Toxický výsev kože

 

Vyrážky

 

Suchá pokožka

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté

 

Periférny edém

 

Časté

 

Pyrexia

 

Asténia

 

Malátnosť

* pozri časť 4.8 popis vybraných nežiaducich účinkov

 

Medzi ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré súvisia so skúsenosťami s talidomidom po uvedení na trh,

a ktoré neboli zistené počas pivotnej štúdie, patria: toxická epidermálna nekrolýza (pozri časť 4.4), intestinálna obštrukcia, hypotyreoidizmus, poruchy sexuálnej funkcie, syndróm z rozpadu nádoru (pozri časť 4.4), gastrointestinálne perforácie, alergické reakcie (hypersenzitivita, angioedém/žihľavka); (pozri časť 4.4), porucha sluchu alebo hluchota, zlyhanie obličiek, infarkt myokardu (pozri časť 4.4), zhoršenie symptómov Parkinsonovej choroby, závažné infekcie (napr. fatálna sepsa vrátane septického šoku); (pozri časť 4.4), kŕče, atriálna fibrilácia, atrioventrikulárny blok (pozri časť 4.4), menštruačné poruchy vrátane amenorey (pozri časť 4.4), pankreatitída, gastrointestinálne krvácanie (pozri časť 4.4), poruchy pečene (pozri časť 4.4), syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES), pľúcna hypertenzia (pozri časť 4.4) a vírusové infekcie, vrátane reaktivácie herpes zoster a vírusu hepatitídy typu B (pozri časť 4.4).

Popis vybraných nežiaducich účinkov

Poruchy krvi a lymfatického systému

Uvedené sú nežiaduce reakcie týkajúce sa hematologických porúch v porovnaní s kontrolnou skupinou, keďže kontrolná skupina má značný vplyv na tieto poruchy (tabuľka č. 4).

Tabuľka č. 4: Porovnanie hematologických porúch pri kombináciách melfalán a

prednizón (MP) a melfalán, prednizón a talidomid (MPT) v štúdii IFM 99-06 (pozri časť 5.1).

 

n (% pacientov)

 

 

MP (n = 193)

MPT (n = 124)

 

Stupne 3 a 4*

 

Neutropénia

(29,5)

53 (42,7)

Leukopénia

(16,6)

32 (25,8)

Anémia

(14,5)

17 (13,7)

Lymfopénia

(7,3)

15 (12,1)

Trombocytopénia

(9,8)

14 (11,3)

* kritériá WHO

Ďalšie nežiaduce reakcie zo skúseností s talidomidom po uvedení na trh, ktoré sa nepozorovali v pivotnej štúdii, sú febrilná neutropénia a pancytopénia.

Teratogenita

Riziko vnútromaternicového úmrtia alebo závažných vrodených chýb, najmä fokomélie, je extrémne vysoké. Talidomid sa nesmie užívať v žiadnej fáze gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

Venózne a arteriálne tromboembolické príhody

U pacientov liečených talidomidom sa hlásilo zvýšené riziko venóznej tromboembólie (ako je hlboká

žilová trombóza a pľúcna embólia) a arteriálnej tromboembólie (ako je infarkt myokardu a cerebrovaskulárna príhoda); (pozri časť 4.4).

Periférna neuropatia

Periférna neuropatia je veľmi častá, potenciálne závažná nežiaduca reakcia na liečbu talidomidom, ktorá môže spôsobiť nezvratné poškodenie (pozri časť 4.4). Periférna neuropatia sa vo všeobecnosti vyskytuje po chronickom užívaní lieku počas niekoľkých mesiacov. Existujú však aj hlásenia o jej výskyte po relatívne krátkodobom užívaní. Výskyt neuropatických udalostí vedúcich k vysadeniu, zníženiu dávky alebo prerušeniu sa zvyšuje s kumulatívnymi dávkami a trvaním liečby. Príznaky sa môžu objaviť nejaký čas po ukončení liečby talidomidom a môžu ustupovať len pomaly, prípadne neustúpiť vôbec.

Syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)/ Syndróm reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS)

Zaznamenali sa prípady syndrómu PRES/RPLS. Známky a príznaky zahŕňali poruchu zraku, bolesť hlavy, kŕče a zmenený duševný stav, so sprievodnou hypertenziou alebo bez nej. Diagnózu syndrómu PRES/RPLS je nutné potvrdiť vyšetrením mozgu zobrazovacou metódou. U väčšiny hlásených prípadov boli zistené rizikové faktory pre vznik syndrómu PRES/RPLS, vrátane hypertenzie, poškodenia obličiek a súbežného používania vysokej dávky kortikosteroidov a/alebo chemoterapie.

Akútna myeloidná leukémia (AML) a myelodysplastický syndróm (MDS)

AML a MDS sa pozorovali v prebiehajúcej klinickej štúdii u pacientov s predtým neliečeným mnohopočetným myelómom užívajúcich kombináciu melfalánu, prednizónu a talidomidu (pozri

časť 4.4).

Staršia populácia

Profil nežiaducich reakcií zaznamenaný u pacientov > 75 rokov liečených talidomidom 100 mg jedenkrát denne bol podobný profilu nežiaducich reakcií pozorovanému u pacientov ≤ 75 rokov liečených talidomidom 200 mg jedenkrát denne (pozri tabuľku č.3). Avšak u pacientov vo veku > 75 rokov je potenciálne riziko vyššej frekvencie závažných nežiaducich reakcií.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V literatúre, ktorá sa zaoberá dávkami do 14,4 g; bolo hlásených osemnásť prípadov predávkovania. Neboli hlásené žiadne smrteľné prípady a všetci predávkovaní pacienti sa zotavili bez následkov. Pre predávkovanie talidomidom neexistuje žiadna špeciálna protilátka. V prípade predávkovania je potrebné sledovať vitálne funkcie pacienta a poskytnúť mu vhodnú podpornú starostlivosť v záujme udržania krvného tlaku a dýchania.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, iné imunosupresíva, ATC kód: L04AX02.

Talidomid má chirálne centrum a klinicky sa používa ako racemát (+)-(R)- a (-)-(S)-talidomid. Spektrum pôsobenia talidomidu nie je úplne opísané.

Mechanizmus účinku

Talidomid preukazuje imunomodulačné, protizápalové a potenciálne antineoplastické účinky. Údaje z in vitro štúdií a klinických štúdií naznačujú, že imunomodulačné, protizápalové a antineoplastické

účinky talidomidu možno dať do súvislosti s potláčaním nadbytočnej produkcie tumor nekrotizujúceho faktoru alfa (TNF-), so znížením expresie vybraných adhezívnych molekúl bunkového povrchu podieľajúcich sa na migrácii leukocytov a antiangiogenickým pôsobením. Talidomid je zároveň nebarbiturátové, centrálne aktívne hypnotické sedatívum. Nemá žiadny antibakteriálny účinok.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Výsledky z randomizovanej, otvorenej, multicentrickej štúdie IFM 99-06 fázy 3 s paralelnými ramenami preukázali lepšie prežívanie pri použití talidomidu v kombinácii s melfalánom

a prednizónom počas 12 cyklov trvajúcich 6 týždňov v liečbe pacientov, ktorým bol novo diagnostikovaný mnohopočetný myelóm. V tejto štúdii bolo vekové rozpätie pacientov od 65 do 75 rokov, pričom 41 % (183/447) pacientov malo 70 alebo viac rokov. Stredná dávka talidomidu bola 217 mg a > 40 % pacientov absolvovalo 9 cyklov. Počas 1. až 4. dňa každého 6-týždňového cyklu bola dávka melfalánu a prednizónu 0,25 mg/kg/deň, resp. 2 mg/kg/deň.

Čo sa týka analýzy subjektov, ktorí dokončili štúdiu podľa protokolu (per protocol analysis) sa uskutočnila aktualizácia pre štúdiu IFM 99-06 s prispením údajov z ďalších 15 mesiacov sledovania. Medián celkového prežívania bol 51,6 ± 4,5 mesiacov pre skupinu MPT a 33,2 ± 3,2 mesiacov pre skupinu MP (97,5 % interval spoľahlivosti 0,42 až 0,84). Tento 18 mesačný rozdiel bol štatisticky významným s mierou rizika pre pokles rizika úmrtia v skupine MPT 0,59; 97,5 % intervalom spoľahlivosti 0,42-0,84 a hodnotou p < 0,001 (pozri obrázok 1).

Obrázok 1: Celkové prežívanie podľa liečby

 

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

Podiel

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

Liečba

O/N+

Čas prežívania

 

 

 

 

 

 

 

medián ± se (mesiac)

 

 

 

 

0.2

MP

128/196

33,2 ± 3,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MP -T

62/125

51,6 ± 4,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Čas od randomizácie (mesiac)

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s talidomidom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s mnohopočetným myelómom (informácie o použití

v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia talidomidu po perorálnom podaní je pomalá. Maximálne koncentrácie v plazme sa dosahujú 1-5 hodín po podaní. Súčasnéné podávanie jedla absorpciu spomalilo, no nezmenilo jej celkový rozsah.

Distribúcia

Viazanie enantiomérov (+)-(R) a (-)-(S) na plazmatické bielkoviny je 55 % a 65 %. Talidomid je prítomný v sperme pacientov mužského pohlavia v hladinách podobných plazmovým koncentráciám.

Kvôli vážnym známym teratogénnym účinkom lieku preto musia pacienti muži počas liečby talidomidom a 1 týždeň po skončení liečby používať prezervatív, ak je ich partnerka tehotná alebo môže otehotnieť a nepoužíva účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.4). Distribúciu talidomidu významne neovplyvňujú vek, pohlavie, funkcia obličiek ani chemické zloženie krvi.

Biotransformácia

Talidomid je metabolizovaný takmer výlučne neenzýmovou hydrolýzou. V plazme predstavuje nezmenený talidomid 80 % všetkých zložiek. Nezmenený talidomid bol menej významnou zložkou (< 3 % dávky) v moči. Okrem talidomidu sú v plazme a predovšetkým v moči prítomné aj produkty hydrolýzy N-(o-karboxybenzoyl) glutarimid a ftaloylizoglutamín, tvorené prostredníctvom neenzymatických procesov. Oxidatívny metabolizmus významne neprispieva k celkovému metabolizmu talidomidu. Hepatálny metabolizmus talidomidu katalyzovaný cytochrómom P450 je minimálny. Existujú údaje in vitro indikujúce, že prednizón môže vyvolať indukciu enzýmu, čo môže znížiť systémovú expozíciu súbežne užívaných liekov. Závažnosť týchto zistení in vivo nie je známa.

Eliminácia

Stredný polčas eliminácie talidomidu v plazme po podaní jednej perorálnej dávky od 50 mg do 400 mg bol 5,5 až 7,3 hodín. Po perorálnom podaní jednej dávky 400 mg rádioaktívne značeného talidomidu sa celkovo vylúčilo v priemere 93,6 % podanej dávky do 8. dňa. Po podaní dávky sa väčšina rádioaktívnej dávky vylúčila v priebehu 48 hodín. Hlavná cesta vylučovania bola močom (> 90 %), zatiaľ čo vylučovanie stolicou bolo menej významné.

Existuje lineárny vzťah medzi telesnou hmotnosťou a očakávaným klírensom talidomidu; u pacientov s mnohopočetným myelómom s telesnou hmotnosťou od 47 do 133 kg sa klírens kreatinínu pohyboval približne od 6-12 l/h, čo predstavuje nárast v klírense talidomidu o 0,621 l/h na 10 kg telesnej hmotnosti.

Linearita/nelinearita

Pri jednorazovom podaní je celková systémová expozícia (AUC) úmerná dávke. Nebola pozorovaná

žiadna závislosť farmakokinetiky na čase.

Poškodenie pečene a obličiek

Metabolizmus talidomidu prostredníctvom pečeňového cytochrómu P450 je minimálny a nezmenený talidomid sa nevylučuje obličkami. Merania funkcie obličiek (CLcr) a funkcie pečene (chemické zloženie krvi) naznačujú minimálny vplyv funkcie obličiek a pečene na farmakokinetiku talidomidu. Nepredpokladá sa, že metabolizmus talidomidu bude ovplyvňovaný poruchou funkcie pečene alebo obličiek. Údaje od pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek nenaznačujú žiadny vplyv funkcie obličiek na farmakokinetiku talidomidu. Ak sa však vezme do úvahy, že farmakologicky aktívne metabolity sú vylučované močom, u pacientov so závažným poškodením obličiek sa odporúča starostlivo sledovať akékoľvek nežiaduce reakcie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U psích samcov sa po jednom roku podávania pozorovalo reverzibilné upchanie žlčovodov v kanálikoch pri expozíciách vyšších než 1,9-násobok ľudskej expozície.

V štúdiách na myšiach a potkanoch sa zistili znížené počty krvných doštičiek. Zdá sa, že toto zníženie súvisí s talidomidom a vyskytlo sa pri expozíciách vyšších než 2,4-násobok ľudskej expozície. Toto zníženie nevyvolalo klinické príznaky.

V jednoročnej štúdii na psoch sa pozorovalo zväčšenie a/alebo modré sfarbenie prsných žliaz a predĺžený estrus u samíc pri expozíciách rovných 1,8 alebo vyšších ako 3,6-násobok ľudskej expozície. Závažnosť pre ľudí nie je známa.

Vplyv talidomidu na funkciu štítnej žľazy sa sledoval u potkanov a u psov. U psov neboli pozorované žiadne účinky, ale u potkanov bolo zaznamenané zjavné zníženie celkového a voľného T4 v závislosti od dávky, ktoré bolo konzistentnejšie u samíc.

Pri štúdiách talidomidu v rámci štandardnej série testov genotoxicity neboli odhalené žiadne mutagénne ani genotoxické účinky. U myší, potkaních samcov a potkaních samíc nebola pozorovaná karcinogenicita pri expozíciách 15, 13 a 39-krát nad odhadovanou klinickou AUC pri odporúčanej počiatočnej dávke.

Štúdie na zvieratách preukázali rozdiely v náchylnosti jednotlivých druhov na teratogénne účinky talidomidu. U ľudí je talidomid dokázaným teratogénom.

Štúdie na králikoch nepreukázali vplyv na ukazovatele fertility u samcov a samíc, hoci u samcov bola pozorovaná testikulárna degenerácia.

Perinatálne a postnatálne štúdie toxicity vykonané na králikoch s talidomidom podávaným v dávkach do 500 mg/kg/deň mali za následok potraty, zvýšené narodenia mŕtvych plodov a zníženú životaschopnosť mláďat počas laktácie. U mláďat matiek liečených talidomidom bol pozorovaný nárast potratov, nižší prírastok telesnej hmotnosti, zmeny v učení a pamäti, znížená plodnosť a znížený tehotenský index.

6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

Predželatínovaný škrob

Magnéziumstearát

Obal kapsuly

Želatína

Oxid titaničitý (E171)

Tlačové farbivo Šelak

Čierny oxid železitý (E172)

Propylénglykol

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister PVC/PCTFE/hliník obsahujúci 14 kapsúl.

Veľkosti balenia: 28 kapsúl (dva blistre) v papierovej skladačke.

6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kapsuly sa nemajú otvárať ani drviť. Ak sa prášok z talidomidu dostane do kontaktu s kožou, koža sa má okamžite a dôkladne umyť mydlom a vodou. Ak sa talidomid dostane do kontaktu so sliznicami, majú sa dôkladne opláchnuť vodou.

Všetky nepoužité kapsuly musia byť na konci liečby vrátené do lekárne.

7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Veľká Británia

8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/08/443/001

9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. apríl 2008

Dátum posledného predĺženia registrácie: 18. december 2012

10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Príspevky

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nás
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    zoznam liekov na lekársky predpis