Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Akynzeo (netupitant / palonosetron hydrochloride) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - A04AA

Updated on site: 05-Oct-2017

Ime zdravilaAkynzeo
ATC kodaA04AA
Substancanetupitant / palonosetron hydrochloride
ProizvajalecHelsinn Birex Pharmaceuticals Ltd

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Akynzeo 300 mg/0,5 mg trde kapsule

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena kapsula vsebuje 300 mg netupitanta in palonosetronijev klorid v količini, ki ustreza 0,5 mg palonosetrona.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena kapsula vsebuje 7 mg sorbitola in 20 mg saharoze.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Trda kapsula.

Neprozorna želatinasta kapsula velikosti »0« (dolžina 21,7 mm) z belim telesom in pokrovčkom karamelne barve ter oznako »HE1«, odtisnjeno na telesu. Trda kapsula vsebuje tri tablete in eno mehko kapsulo.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Akynzeo je indicirano pri odraslih za:

-preprečevanje akutne in zakasnjene navzee in bruhanja, povezanih z zelo emetogeno kemoterapijo na osnovi cisplatina za zdravljenje raka,

-preprečevanje akutne in zakasnjene navzee in bruhanja, povezanih z zmerno emetogeno kemoterapijo za zdravljenje raka.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Odrasli

Eno 300 mg/0,5 mg kapsulo je treba dati približno eno uro pred začetkom vsakega cikla kemoterapije.

Priporočeni peroralni odmerek deksametazona je treba ob sočasni uporabi z zdravilom Akynzeo zmanjšati za približno 50 % (glejte poglavje 4.5 in načrt dajanja zdravil v kliničnih študijah v poglavju 5.1).

Starejši bolniki

Prilagoditev odmerka pri starejših bolnikih ni potrebna. Pri uporabi tega zdravila pri bolnikih, starejših od 75 let, je potrebna previdnost zaradi dolgega razpolovnega časa zdravilnih učinkovin in omejenih izkušenj s to populacijo.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Akynzeo pri pediatrični populaciji nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Okvara ledvic

Prilagoditev odmerka pri bolnikih z blago do hudo okvaro ledvic predvidoma ni potrebna. Izločanje netupitanta prek ledvic je zanemarljivo. Blaga do zmerna okvara ledvic nima znatnega vpliva na farmakokinetične parametre palonosetrona. Celotna sistemska izpostavljenost intravenskemu palonosetronu je bila pri hudi ledvični okvari približno 28 % večja kot pri zdravih osebah. Farmakokinetike palonosetrona ali netupitanta niso preučili pri osebah s končnim stadijem bolezni ledvic, ki potrebujejo hemodializo, in podatkov o učinkovitosti ali varnosti zdravila Akynzeo pri teh bolnikih ni na voljo. Zato se je treba uporabi zdravila pri teh bolnikih izogibati.

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter (stopnje 5-8 po lestvici Child-Pugh) prilagoditev odmerka ni potrebna. Za bolnike s hudo okvaro jeter (stopnja ≥9 po lestvici Child-Pugh) je na voljo malo podatkov. Ker je uporaba pri bolnikih s hudo okvaro jeter lahko povezana z zvečano izpostavljenostjo netupitantu, je treba zdravilo Akynzeo pri teh bolnikih uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Trdo kapsulo je treba pogoltniti celo.

Kapsulo je mogoče vzeti s hrano ali brez nje.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilni učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Nosečnost (glejte poglavje 4.6).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zaprtje

Ker lahko palonosetron podaljša čas prehoda skozi debelo črevo, je treba bolnike z anamnezo zaprtja ali znaki subakutne zapore črevesa po dajanju zdravila spremljati. V povezavi z 0,75 mg palonosetrona so poročali o primerih zaprtja z impakcijo blata, pri katerih je bila potrebna hospitalizacija.

Serotoninski sindrom

Pri uporabi antagonistov 5-HT3 samih ali v kombinaciji z drugimi serotonergičnimi zdravili (vključno s selektivnimi zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) in zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI)) so poročali o serotoninskem sindromu. Priporočamo ustrezno opazovanje bolnikov glede simptomov, podobnih kot pri serotoninskem sindromu.

Podaljšanje intervala QT

Pri odraslih moških in ženskih zdravih prostovoljcih, ki so jemali 200 mg ali 600 mg netupitanta peroralno v kombinaciji z 0,5 mg oziroma 1,5 mg palonosetrona peroralno, so izvedli študijo EKG. Študija ni pokazala klinično pomembnih učinkov na parametre EKG: največja točkovna ocena intervala QTc, korigirana s placebom in izhodiščno vrednostjo, je bila 7,0 ms (zgornja meja 95 % enostranskega intervala zaupanja je bila 8,8 ms), opažena 16 ur po dajanju supraterapevtskih odmerkov (600 mg netupitanta in 1,5 mg palonosetrona). Zgornja meja 95 % intervala zaupanja točkovnih ocen QTcI, korigiranih s placebom in izhodiščno vrednostjo, je bila stalno znotraj 10 ms v vseh časovnih točkah v 2 dneh po dajanju preučevanega zdravila.

Ker pa zdravilo Akynzeo vsebuje antagonist receptorjev 5-HT3 , je potrebna previdnost pri sočasni uporabi z zdravili, ki podaljšujejo interval QT, ali pri bolnikih, ki so razvili podaljšan interval QT, oziroma je verjetno, da ga bodo. Ta stanja zajemajo bolnike z osebno ali družinsko anamnezo podaljšanja intervala QT, motenj elektrolitov, kongestivnega srčnega popuščanja, bradiaritmije ali motenj prevajanja ter bolnike, ki jemljejo zdravila proti aritmijam ali druga zdravila, ki povzročajo podaljšanje intervala QT ali motnje elektrolitov. Hipokaliemijo in hipomagneziemijo je treba popraviti pred dajanjem zdravila.

Tega zdravila ne smemo uporabljati za preprečevanje navzee in bruhanja v dneh po kemoterapiji, razen v povezavi z dajanjem naslednjega cikla kemoterapije.

Ne smemo ga uporabljati za zdravljenje navzee in bruhanja po kemoterapiji.

Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je potrebna previdnost, saj je za te bolnike na voljo malo podatkov.

To zdravilo je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki sočasno peroralno prejemajo zdravilne učinkovine, ki se primarno presnavljajo prek CYP3A4 in imajo ozko terapevtsko območje, kot so ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil in kinidin (glejte poglavje 4.5).

Kemoterapevtska zdravila, ki so substrati za CYP3A4

Netupitant je zmeren zaviralec CYP3A4 in lahko poveča izpostavljenost kemoterapevtskim zdravilom, ki so substrati za CYP3A4, npr. docetakselu (glejte poglavje 4.5). Zaradi tega je treba bolnike spremljati glede povečane toksičnosti kemoterapevtskih zdravil, ki so substrati za CYP3A4, vključno z irinotekanom. Poleg tega lahko netupitant vpliva tudi na učinkovitost kemoterapevtskih zdravil, pri katerih je potrebna aktivacija prek presnove s CYP3A4.

Pomožne snovi

Zdravilo Akynzeo vsebuje sorbitol in saharozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali pomanjkanjem saharoza-izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila.

Poleg tega lahko vsebuje tudi sledi lecitina, pridobljenega iz soje. Zaradi tega je treba bolnike z znano preobčutljivostjo na arašide ali sojo skrbno spremljati glede znakov alergijske reakcije.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Ob sočasni uporabi zdravila Akynzeo z drugim zaviralcem CYP3A4 lahko pride do zvišanja plazemskih koncentracij netupitanta. Pri sočasni uporabi zdravila Akynzeo in zdravil, ki spodbujajo delovanje CYP3A4, lahko pride do znižanja plazemskih koncentracij netupitanta, kar lahko privede do zmanjšane učinkovitosti. To zdravilo lahko zviša plazemske koncentracije sočasno uporabljenih zdravil, ki se presnavljajo prek CYP3A4.

Pri ljudeh se netupitant večinoma izloča prek presnove v jetrih, ki jo posreduje CYP3A4, ledvično izločanje je zanemarljivo. Ob odmerku 300 mg je netupitant pri ljudeh substrat in zmeren zaviralec

CYP3A4. Palonosetron se izloča iz telesa prek ledvičnega izločanja in presnovnih poti, ki jih

posreduje več encimov CYP. Palonosetron se večinoma presnavlja prek CYP2D6, z manjšim prispevkom izoencimov CYP3A4 in CYP1A2. Glede na študije in vitro palonosetron v klinično relevantnih koncentracijah ne zavira ali spodbuja izoencimov citokroma P450.

Medsebojno delovanje med peroralnim netupitantom in peroralnim palonosetronom:

Med peroralnim netupitantom in peroralnim palonosetronom niso opazili klinično pomembnega farmakokinetičnega medsebojnega delovanja.

Medsebojno delovanje s substrati za CYP3A4:

Deksametazon

Sočasno dajanje enkratnega 300 mg odmerka netupitanta ob režimu zdravljenja s deksametazonom

(20 mg 1. dan, nato pa 8 mg dvakrat dnevno od 2. do 4. dne) je znatno povečalo izpostavljenost deksametazonu v odvisnosti od časa in odmerka. S sočasnim dajanjem 300 mg netupitanta so se

AUC0-24 (1. dan), AUC24-36 (2. dan) ter AUC84-108 in AUC84-∞ (4. dan) deksametazona povečale za 2,4-krat. Farmakokinetični profil netupitanta je bil ob dajanju v kombinaciji z deksametazonom

nespremenjen.

Zato je treba ob sočasnem dajanju z zdravilom Akynzeo peroralni odmerek deksametazona zmanjšati za približno 50 % (glejte poglavje 4.2).

Zdravila za kemoterapijo (docetaksel, etopozid, ciklofosfamid)

Ob sočasnem dajanju z zdravilom Akynzeo se je izpostavljenost docetakselu in etopozidu povečala za 37 % oziroma 21 %. Pri ciklofosfamidu po sočasnem dajanju netupitanta niso opazili konsistentnih učinkov.

Peroralna kontracepcijska sredstva

Zdravilo Akynzeo ob dajanju z enkratnim peroralnim odmerkom 60 μg etinilestradiola in 300 μg levonorgestrela ni imelo znatnega učinka na AUC etinilestradiola in je povečalo AUC levonorgestrela

za 1,4-krat; klinični učinki na učinkovitost hormonske kontracepcije niso verjetni. Relevantnih sprememb farmakokinetike netupitanta in palonosetrona niso opazili.

Eritromicin in midazolam

Izpostavljenost eritromicinu in midazolamu se je ob sočasnem dajanju vsakega od njiju z netupitantom povečala za približno 1,3-krat oziroma 2,4-krat. Teh učinkov niso ocenili kot klinično pomembne. Sočasno dajanje midazolama ali eritromicina ni vplivalo na farmakokinetični profil netupitanta. Pri midazolamu ali drugih benzodiazepinih, ki se presnavljajo prek CYP3A4 (alprazolam, triazolam), je treba ob sočasnem dajanju zdravila Akynzeo upoštevati možne učinke njihovih zvišanih plazemskih koncentracij.

Serotonergična zdravila (npr. SSRI in SNRI)

Po sočasni uporabi antagonistov 5-HT3 in drugih serotonergičnih zdravil (vključno s SSRI in SNRI) so poročali o serotoninskem sindromu (glejte poglavje 4.4).

Učinek drugih zdravil na farmakokinetiko zdravila Akynzeo

Netupitant se večinoma presnavlja prek CYP3A4, zaradi česar lahko sočasno dajanje z drugimi zdravili, ki zavirajo ali spodbujajo delovanje CYP3A4, vpliva na plazemske koncentracije netupitanta. Zato je pri sočasnem dajanju z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. ketokonazol) potrebna previdnost, sočasnemu dajanju z močnimi spodbujevalci CYP3A4 (npr. rifampicin) pa se je treba izogibati.

Učinek ketokonazola in rifampicina

Dajanje zaviralca CYP3A4 ketokonazola z zdravilom Akynzeo je povečalo AUC netupitanta za 1,8-krat in Cmax za 1,3-krat v primerjavi z dajanjem samega zdravila Akynzeo. Sočasno dajanje s ketokonazolom ni vplivalo na farmakokinetiko palonosetrona.

Dajanje spodbujevalca CYP3A4 rifampicina samo z zdravilom Akynzeo je zmanjšalo AUC netupitanta za 5,2-krat in Cmax za 2,6-krat. Sočasno dajanje rifampicina ni vplivalo na farmakokinetiko palonosetrona. Zato je pri sočasnem dajanju z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. ketokonazol) potrebna previdnost, sočasnemu dajanju z močnimi spodbujevalci CYP3A4 (npr. rifampicin) pa se je treba izogibati.

Dodatna medsebojna delovanja

Medsebojno delovanje zdravila Akynzeo in zdravil, ki so substrati za P-gp, ni verjetno. Netupitant ni substrat za P-gp. Pri dajanju netupitanta 8. dan 12-dnevnega režima zdravljenja z digoksinom niso opazili sprememb farmakokinetike digoksina.

Zaviranje izločevalnega prenašalca BCRP in glukuronidacijskega izocima UGT2B7 s strani netupitanta in njegovih presnovkov ni verjetno, če pa do njega pride, ima zelo majhno klinično pomembnost.

Podatki in vitro kažejo, da netupitant zavira UGT2B7, velikost tega učinka v kliničnih okoliščinah pa ni bila ugotovljena. Priporočamo previdnost pri uporabi netupitanta v kombinaciji s peroralnim substratom tega encima (npr. zidovudin, valprojska kislina, morfin).

Podatki in vitro nakazujejo, da netupitant zavira prehod prenašalca BCRP skozi membrane. Klinična pomembnost tega učinka ni bila ugotovljena.

Podatki in vitro kažejo, da je netupitant zaviralec P-gp. V študiji z zdravimi prostovoljci netupitant ni vplival na izpostavljenost digoksinu, ki je substrat P-gp, pri čemer pa je povečal njegovo Cmax za

1,09-krat [90 % IZ 0,9-1,31]. Ni izključeno, da je lahko ta pojav izrazitejši in s tem klinično pomemben pri bolnikih z rakom, še posebej tistih z nenormalnim delovanjem ledvic. Zato priporočamo previdnost pri kombiniranju netupitanta z digoksinom ali drugimi substrati P-gp, kot sta dabigatran ali kolhicin.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah

Ženske v rodni dobi ne smejo biti noseče ali zanositi med zdravljenjem z zdravilom Akynzeo. Pred začetkom zdravljenja je treba opraviti test nosečnosti pri vseh ženskah, ki še niso imele menopavze. Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še do en mesec po njem.

Nosečnost

Netupitant

Podatkov o uporabi netupitanta pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja, vključno s teratogenimi učinki brez varnostne meje pri kuncih (glejte poglavje 5.3).

Palonosetron

Podatkov o uporabi palonosetrona pri nosečnicah ni. Podatki iz študij na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov palonosetrona na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Akynzeo je kontraindicirano med nosečnostjo.

Dojenje

Ni znano, ali se palonosetron ali netupitant izločata v materino mleko. Tveganja za dojenca ne moremo izključiti. Zdravilo Akynzeo se med dojenjem ne sme uporabljati. Med zdravljenjem z zdravilom Akynzeo in še 1 mesec po zadnjem odmerku je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Netupitant

Pri študijah na živalih niso opazili vpliva na plodnost.

Palonosetron

Pri študiji na podganah so opazili degeneracijo semenskega epitelija (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Akynzeo ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Ker lahko povzroči omotičnost, somnolenco ali utrujenost, je treba bolnike opozoriti, naj ne vozijo in naj ne upravljajo strojev, če se pojavijo tovrstni simptomi.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Pogosti neželeni učinki, o katerih so poročali pri zdravilu Akynzeo, so bili glavobol (3,6 %), zaprtje (3,0 %) in utrujenost (1,2 %). Noben od teh dogodkov ni bil resen.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Varnostni profil zdravila Akynzeo so ocenili v treh dvojno slepih študijah, nadzorovanih z zdravilno učinkovino, pri 1169 bolnikih z rakom, ki so prejemali vsaj en cikel zelo emetogenih ali zmerno emetogenih kemoterapij za zdravljenje raka. Neželeni učinki, o katerih so pri zdravilu Akynzeo poročali z večjo incidenco kot pri samo 0,5 mg palonosetrona peroralno, so spodaj navedeni po organskih sistemih in pogostnosti po MedDRA.

Kategorije pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥1/10),

pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000),

neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Neželeni učinki glede na organski sistem

Organski sistem

Pogosti

Občasni neželeni

Redki neželeni učinki

 

neželeni

učinki

 

 

učinki

 

 

Infekcijske in parazitske

 

 

cistitis

bolezni

 

 

 

Bolezni krvi in

 

nevtropenija

levkopenija

limfatičnega sistema

 

levkocitoza

limfocitoza

Presnovne in

 

zmanjšan apetit

hipokaliemija

prehranske motnje

 

 

 

Psihiatrične motnje

 

nespečnost

akutna psihoza

 

 

 

sprememba razpoloženja

 

 

 

motnja spanja

Bolezni živčevja

glavobol

omotica

hipestezija

Očesne bolezni

 

 

konjuktivitis

 

 

 

zamegljen vid

Ušesne bolezni,

 

vrtoglavica

 

vključno z motnjami

 

 

 

labirinta

 

 

 

Srčne bolezni

 

atrioventrikularni

aritmija

 

 

blok prve stopnje

 

 

 

kardiomiopatija

atrioventrikularni blok druge stopnje

 

 

motnja prevajanja

kračni blok

 

 

 

popuščanje mitralne zaklopke

 

 

 

miokardna ishemija

 

 

 

ventrikularne ekstrasistole

Žilne bolezni

 

hipertenzija

hipotenzija

Bolezni dihal, prsnega

 

kolcanje

 

koša in

 

 

 

mediastinalnega

 

 

 

prostora

 

 

 

Bolezni prebavil

zaprtje

bolečina v trebuhu

disfagija

 

 

driska

obložen jezik

 

 

dispepsija

 

 

 

napenjanje

 

 

 

navzea

 

Bolezni kože in

 

alopecija

 

podkožja

 

urtikarija

 

Bolezni

 

 

bolečina v hrbtu

mišično-skeletnega

 

 

 

sistema in vezivnega

 

 

 

tkiva

 

 

 

Organski sistem

Pogosti

Občasni neželeni

Redki neželeni učinki

 

neželeni

učinki

 

 

učinki

 

 

Splošne težave in

utrujenost

astenija

občutek vročine

spremembe na mestu

 

 

 

aplikacije

 

 

nekardialna bolečina v prsnem košu

 

 

 

nenormalen okus zdravila

Preiskave

 

zvišane jetrne

zvišan bilirubin v krvi

 

 

transaminaze

 

 

 

zvišana alkalna

zvišana kreatin fosfokinaza MB v krvi

 

 

fosfataza v krvi

 

 

 

zvišan kreatinin v

depresija segmenta ST na

 

 

krvi

elektrokardiogramu

 

 

podaljšanje QT na

nenormalen segment ST-T na

 

 

elektrokardiogramu

elektrokardiogramu

 

 

 

zvišan troponin

Opis izbranih neželenih učinkov

 

 

Nobenega od pogostih neželenih učinkov ni mogoče pripisati netupitantu, ki je nova sestavina fiksne kombinacije, saj je bila njihova pogostnost podobna kot pri peroralnem palonosetronu samem. Poleg tega so pri peroralnem palonosetronu poročali o neželenih učinkih otekanju oči, dispneji in mialgiji, vendar jih med razvojem zdravila Akynzeo niso opazili. Vsi ti učinki so bili občasni.

Pri uporabi intravenskega palonosetrona po začetku trženja so poročali o zelo redkih primerih anafilakse, anafilaktičnih/anafilaktoidnih reakcij in šoka.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Specifičnih informacij o zdravljenju prevelikega odmerjanja zdravila Akynzeo ni. V kliničnih študijah so brez kakršnih koli pomislekov glede varnosti uporabljali odmerke netupitanta do 600 mg in odmerke palonosetrona do 6 mg. V primeru prevelikega odmerjanja je treba zdravljenje z zdravilom ukiniti ter poskrbeti za splošno podporno zdravljenje in spremljanje. Zaradi antiemetičnega delovanja netupitanta in palonosetrona morda bruhanje, sproženo z zdravilom, ne bo učinkovito. Študije dialize niso bile opravljene. Vendar pa zaradi velikega volumna porazdelitve palonosetrona in netupitanta ni verjetno, da bi bila dializa učinkovito zdravljenje prevelikega odmerjanja.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Antiemetiki in zdravila proti slabosti, antagonisti serotonina (5-HT3), oznaka ATC: A04AA55

Mehanizem delovanja

Netupitant je selektiven antagonist človeških receptorjev snovi P/nevrokinina 1 (NK1).

Palonosetron je antagonist receptorjev 5-HT3 z močno afiniteto k vezavi na ta receptor in malo ali nič afinitete za druge receptorje. Kemoterapevtske snovi povzročajo navzeo in bruhanje prek stimulacije sproščanja serotonina iz enterokromafinih celic tankega črevesa. Serotonin nato aktivira receptorje 5-HT3 na vagalnih aferentnih vlaknih in s tem sproža refleks bruhanja.

Zakasnjeno bruhanje povezujemo z aktivacijo receptorjev za nevrokinin 1 (NK1) iz družine tahikininov (ki so obsežno porazdeljeni po osrednjem in perifernem živčevju) s strani snovi P. Kot so dokazali v študijah in vitro in in vivo, netupitant zavira odzive, ki jih posreduje snov P.

Za netupitant so dokazali, da prehaja možgansko-krvno pregrado in dosega zasedenost receptorjev NK1 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % oziroma 76,0 % v striatumu po 6, 24, 48, 72 oziroma 96 urah, in sicer po dajanju 300 mg netupitanta.

Klinična učinkovitost in varnost

Za peroralno dajanje zdravila Akynzeo v kombinaciji z deksametazonom so v dveh ločenih ključnih študijah dokazali, da preprečuje akutno in zakasnjeno navzeo in bruhanje, povezana z zelo in zmerno emetogeno kemoterapijo za zdravljenje raka.

Študija zelo emetogene kemoterapije (HEC)

V multicentrični, randomizirani, paralelni, dvojno slepi, nadzorovani klinični študiji s 694 bolniki so primerjali učinkovitost in varnost enkratnih odmerkov peroralnega netupitanta v kombinaciji s peroralnim palonosetronom in enkratnega peroralnega odmerka palonosetrona pri bolnikih z rakom, ki so prejemali režim kemoterapije, ki je vključeval cisplatin (mediani odmerek = 75 mg/m2). Učinkovitost zdravila Akynzeo so ocenili pri 135 bolnikih, ki so prejeli enkraten peroralni odmerek

(300 mg netupitanta in 0,5 mg palonosetrona), ter 136 bolnikih, ki so prejeli samo peroralni odmerek 0,5 mg palonosetrona.

Režimi zdravljenja za kraka z zdravilom Akynzeo in palonosetronom 0,5 mg so prikazani v spodnji preglednici.

Režim peroralnega antiemetičnega zdravljenja –– študija HEC

Režim zdravljenja

1. dan

2. do 4. dan

Zdravilo Akynzeo

zdravilo Akynzeo (netupitant 300 mg +

deksametazon 8 mg enkrat

 

palonosetron 0,5 mg)

dnevno

 

deksametazon 12 mg

 

Palonosetron

palonosetron 0,5 mg

deksametazon 8 mg dvakrat

 

deksametazon 20 mg

dnevno

Primarni kriterij učinkovitosti je bila stopnja popolnega odziva (CR; opredeljena kot odsotnost emetičnih epizod in uporabe reševalnih zdravil) v roku 120 ur (celotna faza) po začetku dajanja zelo emetogene kemoterapije.

Povzetek ključnih rezultatov iz te študije je prikazan v spodnji preglednici.

Delež odziva bolnikov, ki so prejemali kemoterapijo s cisplatinom, po skupinah zdravljenja in fazah

 

 

Palonosetron

 

 

Zdravilo Akynzeo

0,5 mg

 

 

N = 135

N = 136

 

 

%

%

Vrednost p

Primarni kriterij

 

 

 

Popoln odziv

 

 

 

Celotna faza§

 

 

 

89,6

76,5

0,004

Glavni sekundarni kriteriji

 

 

 

Popoln odziv

 

 

 

Akutna faza

 

 

 

98,5

89,7

0,007

Zakasnjena faza

90,4

80,1

0,018

Brez bruhanja

 

 

 

Akutna faza

 

 

 

98,5

89,7

0,007

Zakasnjena faza

91,9

80,1

0,006

Celotna faza

91,1

76,5

0,001

Brez znatne navzee

 

 

 

Akutna faza

 

 

 

98,5

93,4

0,050

Zakasnjena faza

90,4

80,9

0,004

Celotna faza

89,6

79,4

0,021

Akutna faza: 0 do 24 ur po zdravljenju s cisplatinom.

Zakasnjena faza: 25 do 120 ur po zdravljenju s cisplatinom. §Celotna faza: 0 do 120 ur po zdravljenju s cisplatinom.

Študija zmerno emetogene kemoterapije (MEC)

V multicentrični, randomizirani, paralelni, dvojno slepi, z zdravilno učinkovino nadzorovani študiji superiornosti so primerjali učinkovitost in varnost enkratnega peroralnega odmerka zdravila Akynzeo in enkratnega peroralnega odmerka 0,5 mg palonosetrona pri bolnikih z rakom in načrtovanim prejemom prvega cikla režima zdravljenja čvrstega malignega tumorja z antraciklinom in ciklofosfamidom. V času študije so režimi kemoterapije z antraciklinom in ciklofosfamidom veljali za zmerno emetogene. V nedavnih smernicah so bili tovrstni režimi uvrščeni med zelo emetogene.

Vsi bolniki so prejeli enkraten peroralni odmerek deksametazona.

Režim peroralnega antiemetičnega zdravljenja – študija MEC

Režim

1. dan

2. do 3. dan

zdravljenja

 

 

Zdravilo

zdravilo Akynzeo (netupitant 300 mg +

brez antiemetičnega zdravljenja

Akynzeo

palonosetron 0,5 mg)

 

 

deksametazon 12 mg

 

Palonosetron

palonosetron 0,5 mg

brez antiemetičnega zdravljenja

 

deksametazon 20 mg

 

Po zaključku 1. cikla so bolniki imeli možnost sodelovanja v podaljšku z več cikli, v katerem bi prejemali enako zdravljenje kot v 1. ciklu. Za nobenega bolnika ni bilo vnaprej določene omejitve številka ponovljenih zaporednih ciklov. Preučevano zdravilo je prejelo skupno 1450 bolnikov

(Akynzeo n = 725; palonosetron n = 725). Od teh je 1438 bolnikov (98,8 %) dokončalo 1. cikel in 1286 bolnikov (88,4 %) je nadaljevalo zdravljenje v podaljšku z več cikli. Skupno 907 bolnikov (62,3 %) je dokončalo podaljšek z več cikli, in sicer z največ osmimi cikli zdravljenja.

Skupno 724 bolnikov (99,9 %) je bilo zdravljenih s ciklofosfamidom. Vsi bolniki so bili dodatno zdravljeni z doksorubicinom (68,0 %) ali epirubicinom (32,0 %).

Primarni kriterij učinkovitosti je bila stopnja CR v zakasnjeni fazi, in sicer 25-120 ur po začetku prejemanja kemoterapije.

Povzetek ključnih rezultatov iz te študije je prikazan v spodnji preglednici.

Delež odziva bolnikov, ki so prejemali kemoterapijo z antraciklinom in ciklofosfamidom, po skupinah zdravljenja in fazah - 1. cikel

 

 

Zdravilo

 

Palonosetron

 

 

 

Akynzeo

 

0,5 mg

 

 

 

N = 724

 

N = 725

 

 

 

 

 

 

Vrednost p*

 

%

%

Primarni kriterij

 

 

 

 

 

Popoln odziv

 

 

 

 

 

Zakasnjena faza

 

 

 

 

 

76,9

69,5

0,001

Glavni sekundarni kriteriji

 

 

 

 

 

Popoln odziv

 

 

 

 

 

Akutna faza

 

 

 

 

 

 

88,4

85,0

0,047

Celotna faza§

74,3

66,6

0,001

Brez bruhanja

 

 

 

 

 

Akutna faza

 

 

 

90,9

87,3

0,025

Zakasnjena faza

81,8

75,6

0,004

Celotna faza

79,8

72,1

<0,001

Brez znatne navzee

 

 

 

 

 

Akutna faza

 

 

ni znač.

87,3

87,9

Zakasnjena faza

76,9

71,3

0,014

Celotna faza

74,6

69,1

0,020

*Vrednost p iz Cochran-Mantel-Haenszelovega testa, statificirana po starostni kategoriji in regiji.

Akutna faza: 0 do 24 ur po režimu z antraciklinom in ciklofosfamidom.

Zakasnjena faza: 25 do 120 ur po režimu z antraciklinom in ciklofosfamidom. §Celotna faza: 0 do 120 ur po režimu z antraciklinom in ciklofosfamidom.

Bolniki so nadaljevali zdravljenje v podaljšku z več cikli, in sicer do največ 7 dodatnih ciklov kemoterapije. Antiemetično delovanje zdravila Akynzeo se je ohranilo skozi ponovljene cikle pri bolnikih, ki so nadaljevali z vsakim od več dodatnih ciklov.

Vpliv navzee in bruhanja na vsakodnevno življenje bolnikov so ocenili z lestvico Functional Living Index–Emesis (FLIE). Delež bolnikov brez vpliva na vsakodnevno življenje v kategoriji Skupno je bil za 6,3 % večji (vrednost p = 0,005) v skupini z zdravilom Akynzeo (78,5 %) kot v skupini s palonosetronom (72,1 %).

Študija varnosti več ciklov pri bolnikih, ki so prejemali zelo emetogeno kemoterapijo ali zmerno emetogeno kemoterapijo

V ločeni študiji je bilo skupno 413 bolnikov, ki so prejemali začetne ali ponovljene cikle kemoterapije (vključno z režimi s karboplatinom, cisplatinom, oksaliplatinom in doksorubicinom), randomizirano v skupino za prejemanje zdravila Akynzeo (n = 309) ali skupino za prejemanje aprepitanta in palonosetrona (n = 104). Varnost in učinkovitost sta se ohranili skozi celoten čas študije.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Akynzeo za vse podskupine pediatrične populacije za preprečevanje akutne in zakasnjene navzee in bruhanja pri zelo emetogeni kemoterapiji na osnovi cisplatina in zmerno emetogeni kemoterapiji za zdravljenje raka (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Netupitant

Podatkov o absolutni biološki uporabnosti netupitanta pri ljudeh ni; na osnovi podatkov iz dveh študij z intravenskim netupitantom ocenjujejo, da je biološka uporabnost pri ljudeh večja od 60 %.

V študijah z enkratnim peroralnim odmerkom je bil netupitant merljiv v plazmi med 15 minutami in 3 urami po odmerjanju. Plazemske koncentracije so sledile procesu absorpcije prvega reda in so dosegle Cmax v približno 5 urah. Pri odmerkih od 10 mg do 300 mg je prišlo do nadsorazmernega povečanja parametrov Cmax in AUC.

Pri 82 zdravih osebah, ki so prejele enkraten peroralni odmerek 300 mg netupitanta, je bila največja plazemska koncentracija netupitanta (Cmax) 486 ± 268 ng/ml (povprečje ± SD), mediani čas do največje koncentracije (Tmax) je bil 5,25 ur, AUC pa je bila 15032 ± 6858 h.ng/ml. V združeni analizi

je bila izpostavljenost netupitantu pri ženskah večja kot pri moških; Cmax je bila večja za 1,31-krat, AUC za 1,02-krat in razpolovni čas za 1,36-krat.

Po obroku z veliko vsebnostjo maščobe sta se AUC0-∞ in Cmax za netupitant povečali za 1,1-krat oziroma 1,2 krat.

Palonosetron

Po peroralnem dajanju se palonosetron dobro absorbira, pri čemer njegova absolutna biološka uporabnost doseže 97 %. Po enkratnih peroralnih odmerkih s pufrano raztopino so bile povprečne največje koncentracije palonosetrona (Cmax) in površina pod krivuljo koncentracija-čas (AUC0-∞) pri zdravih osebah sorazmerne odmerku v razponu odmerkov od 3,0 µg/kg do 80 µg/kg.

Pri 36 zdravih moških in ženskah, ki so prejeli enkraten peroralni odmerek 0,5 mg palonosetrona, je bila največja plazemska koncentracija (Cmax) 0,81 ± 1,66 ng/ml (povprečje ± SD), čas do največje

koncentracije (Tmax) pa je bil 5,1 ± 1,7 ur. Pri ženskah (n = 18) je bila povprečna AUC za 35 % višja in povprečna Cmax je bila za 26 % višja kot pri moških (n = 18). Pri 12 bolnikih z rakom, ki so prejeli enkraten peroralni 0,5 mg odmerek palonosetrona eno uro pred kemoterapijo, je bila Cmax

0,93 ± 0,34 ng/ml in Tmax je bil 5,1 ± 5,9 ur. AUC je bila 30 % višja pri bolnikih z rakom kot pri zdravih osebah. Obrok z veliko vsebnostjo maščobe ni vplival na Cmax in AUC peroralnega

palonosetrona.

Porazdelitev

Netupitant

Po dajanju enkratnega peroralnega odmerka 300 mg pri bolnikih z rakom je bil za porazdelitev netupitanta značilen dvorazdelčni model z ocenjenim medianim sistemskim očistkom 20,5 l/uro in velikim volumnom porazdelitve v centralnem razdelku (486 l). Vezava netupitanta in njegovih dveh glavnih presnovkov M1 in M3 na beljakovine v človeški plazmi je pri koncentracijah od 10 ng/ml do 1500 ng/ml večja od 99 %. Tretji glavni presnovek M2 se več kot 97 % veže na beljakovine v plazmi.

Palonosetron

Palonosetron ima volumen porazdelitve približno 8,3 ± 2,5 l/kg. Približno 62 % palonosetrona se veže na beljakovine v plazmi.

Biotransformacija

Netupitant

Pri peroralnih odmerkih netupitanta 30 mg ali večjih so v človeški plazmi zaznali tri presnovke (derivat desmetila M1, derivat N-oksida M2 in derivat OH-metila M3). Študije presnove in vitro nakazujejo, da pri presnovi netupitanta sodelujejo CYP3A4 ter v manjši meri CYP2D6 in CYP2C9. Po dajanju enkratnega peroralnega odmerka 300 mg netupitanta so v 96 urah po odmerku povprečna razmerja radioaktivnosti netupitanta in plazme segala od 0,13 do 0,49. Razmerja so bila odvisna od časa in vrednosti so postopno upadale po 24 urah po odmerku, kar kaže na zelo hitro presnovo netupitanta. Povprečna Cmax za M1, M2 oziroma M3 je bila približno11 %, 47 % oziroma 16 % vrednosti izvorne spojine; M2 je imel najmanjšo AUC glede na izvorno spojino (14 %), medtem ko sta

AUC presnovkov M1 in M3 dosegali približno 29 % in 33 % AUC izvorne spojine. Za presnovke M1, M2 in M3 so na živalskem farmakodinamičnem modelu dokazali, da so farmakološko aktivni, pri čemer je bil M3 najbolj, M2 pa najmanj aktiven.

Palonosetron

Palonosetron se izloča prek več poti, pri čemer se ga približno 50 % presnovi v dva osnovna presnovka: N-oksid-palonosetron in 6-S-hidroksi-palonosetron. Vsak od teh dveh presnovkov ima manj kot 1 % antagonističnega učinka na receptorje 5-HT3, ki ga ima palonosetron. Študije presnove in vitro nakazujejo, da pri presnovi palonosetrona sodelujejo CYP2D6 ter v manjši meri CYP3A4 in CYP1A2. Vendar pa se klinični farmakokinetični parametri pomembno ne razlikujejo med slabimi in dobrimi presnavljalci substratov CYP2D6.

Izločanje

Netupitant

Po dajanju enkratnega odmerka zdravila Akynzeo se netupitant izloča iz telesa na multieksponentni način, z navideznim povprečnim razpolovnim časom izločanja 88 ur pri bolnikih z rakom.

Ledvični očistek ni pomembna pot izločanja za entitete, povezane z netupitantom. Povprečna frakcija peroralnega odmerka netupitanta, ki se nespremenjena izloči v urin, je manj kot 1 %; v urinu so odkrili 3,95 %, v blatu pa 70,7 % radioaktivnega odmerka.

Približno polovico radioaktivnosti, peroralno dane v obliki [14C]-netupitanta, so odkrili v urinu in blatu v 120 urah od odmerjanja. Ocenili so, da je izločanje prek obeh poti dokončano 29. do 30. dan po odmerjanju.

Palonosetron

Po dajanju enkratnega peroralnega 0,75 mg odmerka [14C]-palonosetrona šestim zdravim osebam se je 85 % do 93 % celotne radioaktivnost izločilo v urin in 5 % do 8 % v blato. Količina palonosetrona, ki se je nespremenjen izločil v urin, je predstavljala približno 40 % danega odmerka. Pri zdravih osebah, ki so zaužile kapsule z 0,5 mg palonosetrona, je bil končen razpolovni čas izločanja (t½) palonosetrona 37 ± 12 ur (povprečje ± SD), pri bolnikih z rakom pa je bil t½ 48 ± 19 ur. Po enkratnem odmerku približno 0,75 mg intravenskega palonosetrona je bil celoten telesni očistek palonosetrona pri zdravih osebah 160 ± 35 ml/h/kg (povprečje ± SD), ledvični očistek pa je bil 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.

Posebne populacije

Okvara jeter

Netupitant

Največje koncentracije in celotna izpostavljenost netupitantu so bile večje pri osebah z blago (n = 8), zmerno (n = 8) in hudo (n = 2) okvaro jeter v primerjavi z ujemajočimi se zdravimi osebami, čeprav je bila individualna variabilnost pri osebah z okvaro jeter in zdravih osebah izrazita. Izpostavljenost

netupitantu (Cmax, AUC0-t in AUC0-∞) v primerjavi z ujemajočimi se zdravimi osebami je bila za 11 %, 28 % oziroma 19 % večja pri osebah z blago okvaro jeter ter za 70 %, 88 % oziroma 143 % večja pri osebah z zmerno okvaro jeter. Zato pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter prilagoditev odmerka

ni potrebna. Za bolnike s hudo okvaro jeter (stopnja ≥9 po lestvici Child-Pugh) je na voljo malo podatkov.

Palonosetron

Okvara jeter nima znatnega vpliva na celoten telesni očistek palonosetrona v primerjavi z zdravimi osebami. Čeprav sta končni razpolovni čas izločanja in povprečna sistemska izpostavljenost palonosetronu pri bolnikih s hudo okvaro jeter povečana, zaradi tega ni potrebna prilagoditev odmerka.

Okvara ledvic

Netupitant

Specifične študije za oceno netupitanta pri bolnikih z okvaro ledvic niso bile opravljene. V preskušanju ADME se je manj kot 5 % vsega z netupitantom povezanega materiala izločilo v urin in manj kot 1 % odmerka netupitanta se je nespremenjenega izločilo v urin, kar pomeni, da je akumulacija netupitanta ali presnovkov po enkratnem odmerku zanemarljiva. Poleg tega populacijska študija FK ni pokazala korelacije med FK parametri netupitanta in markerji disfunkcije ledvic.

Palonosetron

Blaga do zmerna okvara ledvic nima pomembnega vpliva na FK parametre palonosetrona. Celotna sistemska izpostavljenost intravenskemu palonosetronu je bila pri bolnikih s hudo okvaro približno

28 % večja kot pri zdravih osebah. V populacijski študiji FK so imeli bolniki z zmanjšanim očistkom kreatinina (CLCR) tudi zmanjšan očistek palonosetrona, vendar pa to zmanjšanje ni povzročilo znatne spremembe izpostavljenosti palonosetronu.

Zato lahko zdravilo Akynzeo brez prilagoditve odmerka dajemo bolnikom z okvaro ledvic.

Niti netupitant niti palonosetron nista bila ocenjena pri bolnikih s končnim stadijem okvare ledvic.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Palonosetron

V predkliničnih študijah so učinke opazili samo pri izpostavljenosti, ki je močno presegala največjo izpostavljenost pri človeku, kar kaže na majhen pomen za klinično uporabo. Predklinične študije kažejo, da lahko palonosetron le ob zelo visokih koncentracijah blokira ionske kanalčke, ki sodelujejo pri ventrikularni depolarizaciji in repolarizaciji, ter podaljša trajanje akcijskega potenciala. Po enomesečni študiji toksičnosti ponovljenih peroralnih odmerkov pri podganah je bila s palonosetronom povezana degeneracija semenskega epitelija. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja. Iz živalskih študij je na voljo le malo podatkov o prehajanju skozi placento (glejte poglavje 4.6). Palonosetron ni mutagen. Veliki odmerki

palonosetrona (vsak odmerek je povzročil vsaj 15-krat večjo izpostavljenost od terapevtske izpostavljenosti pri človeku), ki so jih dve leti dajali vsak dan, so povzročili povečano stopnjo jetrnih tumorjev, endokrinih neoplazem (v ščitnici, hipofizi, trebušni slinavki ter sredici nadledvične žleze) in kožnih tumorjev pri podganah, ne pa pri miših. Mehanizmi v ozadju niso povsem razumljeni, vendar pa zaradi velikih odmerkov in dejstva, da je zdravilo namenjeno za enkratno uporabo pri človeku, te ugotovitve ne veljajo za relevantne za klinično uporabo.

Netupitant in kombinacija s palonosetronom

V predkliničnih študijah na osnovi farmakologije varnosti ter toksičnosti enkratnih in ponavljajočih se odmerkov so učinke opazili samo pri izpostavljenosti, ki je presegala največjo izpostavljenost pri človeku, kar kaže na majhen pomen za klinično uporabo. Pri ponavljajočem se odmerjanju netupitanta pri podganah in psih so opazili fosfolipidozo (penasti makrofagi). Po obdobju okrevanja so bili učinki reverzibilni ali delno reverzibilni. Pomen teh ugotovitev za ljudi ni znan.

Predklinične študije kažejo, da lahko netupitant in njegovi presnovki ter kombinacija s palonosetronom le ob zelo visokih koncentracijah blokirajo ionske kanalčke, ki sodelujejo pri ventrikularni depolarizaciji in repolarizaciji, ter podaljšajo trajanje akcijskega potenciala. Študije razmnoževanja z netupitantom na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na plodnost, kotitev ali postnatalni razvoj. Pri vsakodnevnem odmerjanju netupitanta pri kuncih v odmerkih 10 mg/kg/dan in več v obdobju organogeneze so opazili povečano incidenco fetalnih pozicijskih anomalij pri udih in stopalih, spojenih prsnic in ageneze pomožnega režnja pljučnega krila. V pilotni študiji iskanja razpona odmerka pri kuncih so pri štirih plodovih iz enega legla v skupini z odmerkom 30 mg/kg/dan opazili razcep neba, mikrooftalmijo in afakijo. Pomen teh ugotovitev za ljudi ni znan. Podatkov iz živalskih študij z netupitantom o prehajanju skozi placento in laktaciji ni. Netupitant ni mutagen.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Vsebina trde kapsule:

Tablete netupitanta mikrokristalna celuloza (E460) estri saharoze in lavrinske kisline povidon K-30

premreženi natrijev karmelozat hidratirani koloidni silicijev dioksid natrijev stearilfumarat

magnezijev stearat

Mehka kapsula palonosetrona Vsebina kapsule

glicerol monokaprilat monokaprinat (tip I) glicerol

poligliceril oleat prečiščena voda butilhidroksianizol (E320)

Ovojnica kapsule

želatina glicerol sorbitol 1,4 sorbitan

titanov dioksid (E171)

Ovojnica trde kapsule:

želatina

titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172)

Tiskarsko črnilo

glazura iz šelaka (delno estrificiranega)

črni železov oksid (E172) propilenglikol (E1520)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

4 leta.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omot iz aluminija, ki vsebuje eno trdo kapsulo.

Velikost pakiranja: ena kapsula.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd

Damastown

Mulhuddart

Dublin 15

Irska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/15/1001/001

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum prve odobritve: 27. maj 2015

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept