Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aldurazyme (laronidase) - A16AB05

Updated on site: 05-Oct-2017

Ime zdravilaAldurazyme
ATC kodaA16AB05
Substancalaronidase
ProizvajalecGenzyme Europe B.V.

Aldurazyme

laronidaza

To je povzetek evropskega javnega poročila o oceni zdravila (EPAR) za zdravilo Aldurazyme. Pojasnjuje, kako je Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP) ocenil to zdravilo, na podlagi česar je oblikoval mnenje za izdajo dovoljenja za promet z njim in priporočila glede pogojev njegove uporabe.

Kaj je zdravilo Aldurazyme?

Zdravilo Aldurazyme je raztopina za infundiranje (kapalno infuzijo v veno), ki vsebuje zdravilno učinkovino laronidaza.

Za kaj se zdravilo Aldurazyme uporablja?

Zdravilo Aldurazyme se uporablja pri bolnikih s potrjeno diagnozo mukopolisaharidoze tipa I (MPS I; tj. pomanjkanjem α-L-iduronidaze), in sicer za zdravljenje nenevroloških simptomov bolezni (ki niso povezani z možgani ali živčnim sistemom). Mukopolisaharidoza tipa I je redka dedna bolezen, pri kateri je stopnja delovanja encima α-L-iduronidaze mnogo nižja od normalne. To pomeni, da se nekatere snovi, imenovane glikozaminoglikani (GAG), ne razgradijo in se kopičijo v večini telesnih organov, v katerih povzročajo škodo. Nenevrološki znaki mukopolisaharidoze tipa I so lahko povečanje jeter, togost sklepov, ki otežuje gibanje, manjši volumen pljuč, srčne bolezni in očesna obolenja.

Izdaja zdravila je le na recept.

Kako se zdravilo Aldurazyme uporablja?

Zdravljenje z zdravilom Aldurazyme mora nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov z mukopolisaharidozo tipa I ali drugimi dednimi presnovnimi boleznimi. Zdravilo Aldurazyme je treba dati v ustreznem bolnišničnem ali kliničnem okolju, kjer je na voljo oprema za oživljanje, bolniki pa bodo pred infuzijo morda morali prejeti določena zdravila za preprečevanje alergijske reakcije. Zdravilo se daje enkrat na teden kot infuzija v veno. Namenjeno je dolgotrajni uporabi.

Kako zdravilo Aldurazyme deluje?

Zdravilna učinkovina zdravila Aldurazyme, laronidaza, je kopija človeškega encima α-L-iduronidaza. Proizvaja se z metodo, imenovano „tehnologija rekombinantne DNK“, pri kateri encim izdelajo celice, ki so prejele gen (DNK), kar jim omogoča tvorjenje laronidaze. Laronidaza se uporablja kot „terapija z nadomestnimi encimi“, kar pomeni, da nadomešča encim, ki manjka bolnikom z mukopolisaharidozo tipa I. S tem se nadzorujejo simptomi te bolezni in izboljša bolnikova kakovost življenja.

Kako je bilo zdravilo Aldurazyme raziskano?

Zdravilo Aldurazyme so primerjali s placebom (zdravilom brez zdravilne učinkovine) pri 45 bolnikih, starejših od šest let, pri katerih je bila potrjena diagnoza MPS I. Glavno merilo učinkovitosti je bila forsirana vitalna kapaciteta (FVC, tj. merilo delovanja pljuč) in razdalja, ki so jo bolniki lahko prehodili v šestih minutah. Meritve so bile opravljene pred 26-tedenskim zdravljenjem in po njem. Po tem se je študija nadaljevala še štiri leta, vsi bolniki pa so bili zdravljeni z zdravilom Aldurazyme.

Zdravilo so proučevali tudi pri 20 otrocih, mlajših od pet let, ki so zdravilo Aldurazyme prejemali eno leto. S študijo so proučevali zlasti varnost zdravila, merili pa so tudi njegovo sposobnost zmanjšanja ravni GAG v urinu ter velikost jeter.

Kakšne koristi je zdravilo Aldurazyme izkazalo med študijami?

Študija je pokazala, da je zdravilo Aldurazyme izboljšalo forsirano vitalno kapaciteto (FVC) in zmožnost hoje bolnikov po 26 tednih. Ta učinek je trajal do štiri leta.

Pri otrocih, mlajših od pet let, je zdravilo Aldurazyme zmanjšalo ravni GAG v urinu za približno 60 %. Polovica zdravljenih otrok je imela ob koncu študije jetra normalne velikosti.

Kakšna tveganja so povezana z zdravilom Aldurazyme?

Večina neželenih učinkov, opaženih pri uporabi zdravila Aldurazyme, so reakcije, ki se pojavijo zaradi postopka infuzije, in ne reakcije na samo zdravilo. Nekateri učinki so resni, vendar njihovo število sčasoma upade. Najpogostejši neželeni učinki pri bolnikih, starejših od pet let (opaženi pri več kot 1 bolniku od 10), so glavobol, navzeja (slabost), bolečine v trebuhu, izpuščaji, artropatija (poškodbe sklepov), artralgija (bolečine v sklepih), bolečine v hrbtu, bolečine v okončinah (dlaneh in stopalih), zardevanje, pireksija (povišana telesna temperatura) ter reakcije na mestu infuzije. Pri bolnikih, mlajših od pet let, so najpogostejši neželeni učinki (opaženi pri več kot 1 bolniku od 10) zvišan krvni tlak, zmanjšana nasičenost s kisikom (merilo uspešnosti delovanja pljuč), tahikardija (hitro bitje srca), pireksija in mrzlica. Za celoten seznam neželenih učinkov, o katerih so poročali pri uporabi zdravila

Aldurazyme, glejte navodilo za uporabo.

Skoraj pri vseh bolnikih, ki prejemajo zdravilo Aldurazyme, nastanejo protitelesa (beljakovine, ki nastanejo v odziv na zdravljenje s tem zdravilom). Učinek teh na varnost in učinkovitost zdravila še ni v celoti znan.

Zdravila Aldurazyme ne smejo uporabljati osebe, ki so hudo alergične na laronidazo ali katero koli drugo sestavino zdravila.

Zakaj je bilo zdravilo Aldurazyme odobreno?

CHMP je zaključil, da zdravilo Aldurazyme zagotavlja učinkovit nadzor simptomov mukopolisaharidoze tipa I. Zaključil je, da so koristi zdravila Aldurazyme večje od z njim povezanih tveganj, in priporočil, da se zanj izda dovoljenje za promet.

Zdravilo Aldurazyme je pridobilo dovoljenje za promet v „izjemnih okoliščinah“, saj so bile zaradi redkosti bolezni ob odobritvi zdravila na voljo le omejene informacije. Ker je družba predložila zahtevane dodatne informacije, so „izjemne okoliščine“ prenehale veljati 16. decembra 2015.

Druge informacije o zdravilu Aldurazyme

Evropska komisija je dovoljenje za promet z zdravilom Aldurazyme, veljavno po vsej Evropski uniji, izdala 10. junija 2003.

Celotno evropsko javno poročilo o oceni zdravila (EPAR) za zdravilo Aldurazyme je na voljo na spletni strani agencije: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. Za več informacij o zdravljenju z zdravilom Aldurazyme preberite navodilo za uporabo (ki je prav tako del EPAR) ali se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.

Povzetek je bil nazadnje posodobljen 11-2015.

PRILOGA

POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

1.IME ZDRAVILA

Aldurazyme, 100 e/ml koncentrat za raztopino za infundiranje.

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

1 ml vsebuje 100 e (približno 0,58 mg) laronidaze. Vsaka 5 ml viala vsebuje 500 e laronidaze.

Enota aktivnosti (e) je opredeljena kot hidroliza enega mikromola substrata (4-MUI) na minuto.

Laronidaza je rekombinantna oblika človeške -L-iduronidaze in se proizvaja s tehnologijo rekombinacije DNA z uporabo ovarijske celične kulture kitajskih hrčkov.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena 5 ml viala vsebuje 1,29 mmol natrija.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Koncentrat za raztopino za infundiranje.

Raztopina je bistra do rahlo opalescentna, brezbarvna do bledo rumene barve.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Aldurazyme je namenjeno dolgoročni terapiji z nadomestnimi encimi pri bolnikih s potrjeno diagnozo mukopolisaharidoze tipa I (MPS I; pomanjkanje α-L-iduronidaze), in sicer za zdravljenje nenevroloških znakov bolezni (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Aldurazyme mora nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje pri zdravljenju bolnikov z mukopolisaharidozo tipa I ali drugimi dednimi boleznimi presnove. Zdravilo Aldurazyme morate uporabljati v ustreznem kliničnem okolju, kjer imate na razpolago opremo za oživljanje v primerih, ko je potrebna nujna zdravstvena oskrba.

Odmerjanje

Priporočeni režim odmerjanja je pri zdravilu Aldurazyme enkrat tedensko z odmerkom 100 e/kg telesne mase.

Pediatrična populacija

Prilagajanje odmerka za pediatrično populacijo ni potrebno.

Starejši

Varnost in učinkovitost zdravila Aldurazyme pri bolnikih, starejših od 65 let, nista bili dokazani, zato pri teh bolnikih ne moremo priporočati režima odmerjanja.

Okvarjeno delovanje ledvic in jeter

Varnost in učinkovitost zdravila Aldurazyme pri bolnikih z jetrno ali ledvično okvaro ni ocenjena, zato pri teh bolnikih ne moremo priporočati režima odmerjanja.

Način uporabe

Zdravilo Aldurazyme se daje v obliki intravenske infuzije.

Začetno hitrost infuzije 2 e/kg/h lahko postopoma povečujete vsakih petnajst minut, če bolnik to dobro prenaša, do največje hitrosti 43 e/kg/h. Bolnik mora prejeti celoten odmerek zdravila v približno

3 do 4 urah. Informacije glede predhodnega zdravljenja so v poglavju 4.4. Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem, glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Huda preobčutljivost (npr. anafilaktična reakcija) na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Reakcije ob infuziji

Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Aldurazyme, se lahko razvijejo reakcije ob infuziji. To so kakršnikoli z infuzijo povezani neželeni dogodki, ki se pojavijo med infundiranjem ali do konca dneva, ko je bolnik prejel infuzijo (glejte poglavje 4.8). Nekatere od teh reakcij se lahko pojavijo v težjih oblikah (glejte spodaj).

Bolnike, ki se zdravijo z zdravilom Aldurazyme, morate skrbno nadzorovati in poročati o vseh reakcijah ob infuziji, zapoznelih reakcijah ali morebitnih imunoloških reakcijah. Redno preverjajte stanje protiteles in o tem poročajte.

Hude reakcije so se ob infuziji pojavile pri bolnikih, ki so imeli že prej močno prizadeta zgornja dihala, zato je treba te bolnike nenehno skrbno opazovati, zdravilo Aldurazyme pa se jim lahko infundira le v ustrezni klinični ustanovi, kjer imajo pri roki opremo za oživljanje za reševanje nujnih zdravstvenih primerov.

Bolniki s predhodnimi akutnimi obolenji so še bolj izpostavljeni reakcijam ob infuziji zdravila Aldurazyme, zato je pri takih bolnikih potrebno nameniti dodatno pozornost na klinično stanje bolnika pred infundiranjem zdravila Aldurazyme.

Po izsledkih tretje faze kliničnega preskušanja lahko pričakujemo, da se bodo pri skoraj vseh bolnikih razvila protitelesa IgG za laronidazo, večinoma v prvih treh mesecih zdravljenja.

Aldurazyme uporabljajte previdno pri bolnikih, ki imajo protitelesa ali znake reakcij ob infuziji (glejte poglavje 4.3 in 4.8).

V kliničnih študijah so reakcije ob infuziji navadno uspeli ublažiti s počasnejšim infundiranjem in (predhodnim) zdravljenjem z antihistaminiki in/ali antipiretiki (paracetamolom ali ibuprofenom), tako da je bolnik lahko nadaljeval zdravljenje.

Izkušenj z nadaljevanjem zdravljenja po daljši prekinitvi je malo, zato bodite previdni, saj obstaja teoretična nevarnost pojava preobčutljivostnih reakcij po prekinitvi zdravljenja.

Ob začetku uporabe zdravila Aldurazyme ali ob ponovni uporabi po prekinitvi zdravljenja priporočamo predhodno zdravljenje bolnika z antihistaminiki in/ali antipiretiki (približno 60 minut pred infuzijo), kar bo zmanjšalo možnosti pojava reakcij ob infuziji. Če je to klinično indicirano, premislite o predhodni terapiji z zdravili in poznejšimi infuzijami zdravila Aldurazyme.

Ob pojavu blage ali zmerne reakcije ob infuziji poskusite zdraviti bolnika z antihistaminiki in paracetamolom ali ibuprofenom in/ali za polovico zmanjšati hitrost infundiranja, ob kateri je prišlo do reakcije.

Če se pojavi enkratna težka reakcija ob infuziji, morate zdravljenje z infuzijo prekiniti, dokler so simptomi prisotni, in razmisliti o zdravljenju z antihistaminiki ter s paracetamolom ali ibuprofenom. V nadaljevanju lahko dajete bolniku infuzijo s hitrostjo, ki je za četrtino do polovico manjša od hitrosti, ob kateri je prišlo do reakcije.

V primeru ponavljajočih se zmernih reakcij ali ponovni nevarnosti po enkratni težki reakciji ob infuziji, bo morda potrebno predhodno zdravljenje (z antihistaminiki, paracetamolom ali ibuprofenom in/ali kortikosteroidi) in zmanjšanje hitrosti infundiranja na četrtino do polovico hitrosti, pri kateri se je pojavila prejšnja reakcija.

Kot pri vseh pripravkih s proteini za intravensko uporabo obstaja možnost pojava težkih alergičnih reakcij.

Če pride do teh reakcij, priporočamo takojšnjo prekinitev zdravljenja z zdravilom Aldurazyme in ustrezne zdravstvene ukrepe. Pri tem se zgledujte po trenutnih zdravstvenih standardih za oskrbo nujnih primerov.

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje natrij; zdravilo infundirajte v obliki 0,9 % intravenske raztopine natrijevega klorida (glejte poglavje 6.6). Opozorilo morajo upoštevati bolniki, ki sledijo dieti z omejeno količino natrija.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Glede na metabolizem laronidaze ni verjetno, da bi pri uporabi te učinkovine prišlo do interakcij, povezanih s citokromom P450.

Zdravila Aldurazyme ne smete dajati sočasno s klorokinom ali prokainom, ker obstaja nevarnost pojava motenj v znotrajceličnem privzemu laronidaze.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni natančnih podatkov o uporabi zdravila Aldurazyme pri nosečnicah. Študije na živalih ne kažejo na neposredne ali posredne škodljive učinke na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3.) Možno tveganje za ljudi ni znano. Zato zdravila Aldurazyme ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno.

Dojenje

Obstaja verjetnost, da se laronidaza izloča v materino mleko. Ker ni podatkov o novorojenčkih, ki so z materinim mlekom prejemali laronidazo, materam priporočamo, da med zdravljenjem z zdravilom Aldurazyme prekinejo dojenje.

Plodnost

Kliničnih podatkov o vplivu laronidaze na plodnost ni. Neklinični podatki ne kažejo pomembnih neželenih učinkov (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bile izvedene.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Večino z zdravilom povezanih neželenih dogodkov v kliničnih preskušanjih so opredelili kot reakcije, povezane z infuzijami (infusion associated reactions, IARs)), do katerih je prišlo pri 53 % bolnikov v tretji fazi študije (zdravljenje do 4 let) in 35 % bolnikov mlajših od 5 let (zdravljenje do 1 leta).

Nekatere od IARs (reakcij, povezane z infuzijami) so bile resne. Sčasoma se je število teh reakcij zmanjšalo. Najpogostejši neželeni učinki zdravila so bili: glavobol, navzea, bolečine v trebuhu,

izpuščaji, artlargija, bolečine v hrbtu, bolečine v udih, navali vročine, pireksija, reakcije na mestih infuzije, zvišani krvni tlak, zmanjšana nasičenost s kisikom, tahikardija in mrzlica. V obdobju trženja so pri infundiranju zaznali pojave cianoze, hipoksije, tahipneje, pireksije, bruhanja, mrzlice in eritema; nekatere od teh reakcij so bile resne.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki zdravila Aldurazyme, o katerih so poročali v tretji fazi študije in njenem podaljšanju pri 45 bolnikih, starih 5 let in več ter zdravljenih do 4 leta, so razporejeni v spodnji preglednici po naslednjih kategorijah pogostosti: zelo pogosto (≥1/10); pogosto (≥1/100 do < 1/10), občasno (≥1/1.000 do <1/100), redko (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redko (<1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Zaradi majhnega vzorca bolnikov je bil neželeni učinek zdravila, ki se je pojavil pri enem samem bolniku, označen kot pogost.

razred organskega

zelo pogosti

pogosti

neznana

sistema

 

 

 

(po MedDRA)

 

 

 

bolezni imunskega

 

anafilaktična reakcija

 

sistema

 

 

 

psihiatrične motnje

 

nemirnost

 

bolezni živčevja

glavobol

parestezija, omotica

 

 

 

 

 

srčne bolezni

 

tahikardija

 

žilne bolezni

navali vročine

hipotenzija, bledica,

 

 

 

mrzle okončine

 

 

 

 

 

bolezni dihal, prsnega

 

težave z dihanjem,

cianoza, hipoksija,

koša in

 

dispneja, kašelj

tahipneja,

mediastinalnega

 

 

bronhospazem, dihalni

prostora

 

 

zastoj

bolezni prebavil

navzea, abdominalne

bruhanje, driska

 

 

bolečine

 

 

 

 

 

 

bolezni kože in

izpuščaji

angionevrotični edem,

eritem, otekanje obraza,

podkožja

 

otekanje obraza,

laringealni edem,

 

 

urtikarija, pruritus,

periferni edem

 

 

hladno znojenje,

 

 

 

alopecija, hiperhidroza

 

bolezni mišično-

artropatija, artralgija,

bolečine v mišicah in

 

skeletnega sistema in

bolečine v hrbtu,

kosteh

 

vezivnega tkiva

bolečine v okončinah

 

 

splošne težave in

pireksija, reakcija na

mrzlica, občutek

ekstravazacija

spremembe na mestu

mestu infuzije

vročine, občutek mraza,

 

aplikacije

 

utrujenost, gripi podobna

 

 

 

bolezen

 

preiskave

 

zvišana telesna

 

 

 

temperatura,

 

 

 

zmanjšana nasičenost s

 

 

 

kisikom

 

Pri bolniku z že obstoječo boleznijo dihal je tri ure po začetku infuzije (v 62. tednu zdravljenja) prišlo do hude reakcije v obliki koprivnice in oviranega pretoka zraka, zaradi katere je bila potrebna traheostomija. Pri tem bolniku je bil test z IgE pozitiven.

Poleg tega so se pri nekaj bolnikih, ki so imeli zaradi MPS I hudo prizadeta zgornja dihala in pljuča, pojavile hude reakcije, vključno z bronhospazmom, zastankom dihanja in obraznim edemom (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Neželeni učinki zdravila Aldurazyme, zabeleženi v drugi fazi študije pri 20 bolnikih, mlajših od 5 let in v glavnem s hujšo obliko fenotipa, zdravljenih do 12 mesecev, so navedeni v spodnji preglednici. Vsi neželeni učinki so bili blagi ali zmerni.

organski sistem

prednostni izraz

pogostost

(po MedDRA)

(po MedDRA)

 

srčne bolezni

tahikardija

zelo pogosto

splošne težave in spremembe na

pireksija

zelo pogosto

mestu aplikacije

mrzlica

zelo pogosto

preiskave

povišan krvni pritisk

zelo pogosto

zmanjšana nasičenost s kisikom

zelo pogosto

 

V 4. fazi študije je 33 bolnikov z MPS I prejemalo 1 izmed 4 režimov odmerjanja: 100 e/kg i.v. vsak teden (priporočeni odmerek), 200 e/kg i.v. vsak teden, 200 e/kg i.v. vsaka 2 tedna ali 300 e/kg i.v. vsaka 2 tedna. V skupini, ki je prejemala priporočeni odmerek, je bilo najmanjše število bolnikov z neželenimi učinki zdravila ali reakcijami ob infuziji. Vrste reakcij ob infuziji so bile podobne tistim, ki so jih opazili v drugih kliničnih študijah.

Opis izbranih neželenih učinkov

Imunogenost

Pri skoraj vseh bolnikih je prišlo do tvorbe protiteles IgG na laronidazo. Pri večini bolnikov se je pojavila serokonverzija v 3 mesecih od začetka zdravljenja; čeprav se je serokonverzija pri bolnikih, mlajših od 5 let, s hujšo obliko fenotipa pojavila predvsem v prvem mesecu (povprečno 26 dni proti 45 dni pri bolnikih, starih 5 let in več). Do zaključka tretje faze študije (ali ob času zgodnjega umika iz študije) pri 13 bolnikih (od 45 bolnikov) radioimunološki obarjalni preskus (RIP) ni zaznal protiteles, vključno pri 3 bolnikih, pri katerih ni nikoli prišlo do serokonverzije. Pri bolnikih brez protiteles ali z nizkimi vrednostmi protiteles so se GAG vrednosti v urinu izrazito znižale, medtem ko so se pri bolnikih z visokimi titri protiteles vrednosti GAG v urinu različno nižale. Ni znana klinična pomembnost teh rezultatov, ker ni bilo doslednega odnosa med vrednostjo IgG protiteles in končnimi točkami klinične učinkovitosti.

Poleg tega so bili pri 60 bolnikih v drugi in tretji fazi študije opravljeni preizkusi za in-vitro nevtralizacijske učinke. Pri štirih bolnikih (treh iz tretje faze študije in enem iz druge faze študije) je bila opažena mejna do nizka in vitro inhibicija encimske aktivnosti laronidaze, ki ni imela očitnega vpliva na klinično učinkovitost in/ali zmanjšanje vrednosti GAG v urinu.

Ni dokazov, da bi bila prisotnost protiteles povezana s pojavom reakcij povezanih z infuzijo, čeprav so se reakcije ob infuziji navadno pojavile skupaj s tvorbo IgG protiteles. Pojavnost protiteles IgE ni popolnoma raziskana.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Ni poročil o primerih prevelikega odmerjanja.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: encimi.

Oznaka ATC: A16AB05.

Mukopolisaharidoza tipa I

Motnje v shranjevanju mukopolisaharidov povzroča pomanjkanje specifičnih lizosomskih encimov, potrebnih za katabolni metabolizem glikozaminoglikanov. Mukopolisaharidoza tipa I je heterogena in

multisistemska motnja, za katero je značilno pomanjkanje -L-iduronidaze, lizosomske hidrolaze, ki katalizira hidrolizo -L-iduronskih ostankov dermatan sulfata in heparan sulfata. Zmanjšano delovanje

ali odsotnost -L-iduronidaze povzroča kopičenje glikozaminoglikanov, dermatan sulfata in heparan sulfata v mnogih vrstah celic in tkiv.

Mehanizem delovanja

Osnovni cilj terapije z nadomestnimi encimi je obnovitev encimske aktivnosti na raven, ki zadošča za hidrolizo nakopičenih substratov in preprečevanje njihovega nadaljnjega kopičenja. Po intravenski infuziji laronidaza hitro zapusti krvni obtok in celice jo zajamejo v lizosome, najverjetneje z receptorji za manozo-6-fosfat.

Očiščena laronidaza je glikoprotein z molekularno maso približno 83 kDa. Laronidaza je po odcepitvi N-terminala sestavljena iz 628 aminokislin. Molekula vsebuje 6 mest za reakcije z oligosaharidi, vezanih z dušikom.

Klinična učinkovitost in varnost

Z zdravilom Aldurazyme so bila opravljena tri klinična preskušanja za ocenitev njegove učinkovitosti in varnosti. Ena klinična študija je bila osredotočena predvsem na ocenjevanje učinka zdravila Aldurazyme na sistemske znake mukopolisaharidoze I, kot so slaba vzdržljivost, , restriktivna pljučna bolezen, obstrukcija zgornjih dihalnih poti, zmanjšan obseg gibanja sklepov, hepatomegalija in poslabšanje vida. V eni študiji so ocenjevali predvsem varnost in farmakokinetiko zdravila Aldurazyme pri bolnikih, mlajših od 5 let, vključenih pa je bilo tudi nekaj meritev učinkovitosti. Tretja klinična študija pa je ocenjevala farmakodinamiko in varnost različnih režimov odmerjanja zdravila Aldurazyme. Ni kliničnih podatkov, ki bi prikazali kakršnekoli izboljšave nevroloških manifestacij te motnje.

Varnost in učinkovitost zdravila Aldurazyme je bila ocenjena v randomizirani dvojno slepi in s placebom nadzorovani tretji fazi študije na 45 bolnikih, starih od 6 do 43 let. Bolniki, ki so sodelovali v študiji, so sicer predstavljali celoten spekter bolezni, vendar jih je večina imela srednji fenotip bolezni, samo en bolnik pa težjo obliko. Sodelovali so bolniki s forsirano vitalno kapaciteto (FVC) manj kot 80 % od predvidene vrednosti ter so bili zmožni stati 6 minut in prehoditi 5 metrov. Študija je trajala 26 tednov in bolniki so vsak teden prejeli 100 e/kg zdravila Aldurazyme ali placeba. Osnovna merila učinkovitosti so bile spremembe v odstotku predvidene normalne forsirane vitalne kapacitete in absolutne razdalje, ki so jo bili zmožni prehoditi v 6-minutnem preizkusu (6MWT). Pozneje so vsi bolniki sodelovali v razširjeni odprti študiji, kjer so vsi vsak teden dobivali 100 e/kg zdravila Aldurazyme dodatnih 3,5 let (182 tednov).

Po 26 tednih zdravljenja se je pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Aldurazyme, izboljšala dihalna funkcija in zmožnost hoje v primerjavi s placebom, kot je prikazano spodaj.

 

3. faza, 26 tednov zdravljenja

 

 

V primerjavi s placebom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrednost p

Interval zaupanja

 

 

 

 

(95 %)

predvideni odstotek

srednja

5,6

-

 

FVC

vrednost

 

 

 

(odstotna točka)

mediana

3,0

0,009

0,9 – 8,6

6MWT

srednja

38,1

-

 

vrednost

 

 

 

(metri)

 

 

 

mediana

38,5

0,066

- 2,0 – 79,0

 

Razširjena odprta študija je pokazala izboljšanje in/ali vzdrževanje navedenih učinkov do 208 tedna pri skupini, ki je prejemala Aldurazyme/Aldurazyme, in 182 tednov pri skupini, ki je prejemala placebo/Aldurazyme, kot je navedeno spodaj.

 

Aldurazyme/Aldurazyme

Placebo/Aldurazyme

 

po 208 tednih

po 182 tednih

povprečna sprememba glede na

 

 

izhodišče pred zdravljenjem

 

 

predvideni odstotek FVC (%)1

- 1,2

- 3,3

6 MWT (metri)

+ 39,2

+ 19,4

Indeks apneja/hipopneja (IAH)

- 4,0

- 4,8

obseg gibanja ramena (stopinje)

+ 13,1

+ 18,3

CHAQ/HAQ indeks invalidnosti2

- 0,43

- 0,26

1 Znižanje predvidenega odstotka FVC ni klinično pomembno v tem časovnem okviru, celotni volumen pljuč pa se je še naprej zviševal sorazmerno s spremembami v višini pediatričnih bolnikov, ki še rastejo.

2 Obe skupini sta prekoračili najnižjo klinično pomembno razliko (-0,24)

Izmed 26 bolnikov z abnormalnimi volumni jeter glede na izhodiščno točko, jih je 22 (85 %) doseglo normalno velikost jeter do zaključka študije. Hitro znižanje v izločanju GAG v urinu (µg/mg kreatinina) se je pojavilo v roku prvih 4 tednov in se nadaljevalo do zaključka študije. Vrednosti GAG v urinu so se znižale za 77 % pri placebo/Aldurazyme skupini oziroma 66 % pri Aldurazyme/Aldurazyme skupini. Ob zaključku študije je ena tretjina bolnikov (15 od 45) dosegla normalne vrednosti GAG v urinu.

Heterogenost manifestacije bolezni pri bolnikih smo obravnavali z uporabo sestavljene končne vrednosti, ki je povzela klinično pomembne spremembe petih spremenljivk učinkovitosti (predvideni normalni odstotek FVC, razdalja 6 min preizkusa hoje (MWT), obseg gibanja ramena, IAH in ostrina vida); globalni odgovor je bil izboljšanje pri 26 bolnikih (58 %), brez spremembe pri 10 bolnikih (22 %) in poslabšanje pri 9 bolnikih (20 %).

Opravljena je bila druga faza odprte enoletne študije, v kateri je bila ocenjena predvsem varnost in farmakokinetika zdravila Aldurazyme pri 20 bolnikih, ki so bili v času vključitve v študijo mlajši od 5 let (16 bolnikov je imelo hudo, 4 pa srednjo obliko fenotipa bolezni). Bolniki so 52 tednov tedensko prejemali infuzije zdravila Aldurazyme po 100 e/kg. Pri štirih bolnikih se je zadnjih 26 tednov študije odmerek povišal na 200 e/kg zaradi zvišanih vrednosti GAG v urinu v 22. tednu.

Osemnajst bolnikov je zaključilo študijo. Aldurazyme so dobro tolerirali pri obeh odmerkih. Srednja vrednost GAG v urinu se je znižala za 50 % v 13. tednu in za 61 % ob zaključku študije. Po zaključku študije je bilo pri vseh bolnikih opazno zmanjšanje velikosti jeter in 50 % (9/18) je imelo normalno velika jetra. Odstotek bolnikov z blago hipertropijo na levem prekatu se je znižal s 53 % (10/19) na 17 % (3/18), srednja masa levega prekata se je normalizirala, saj se je telesna površina znižala za

0,9 Z-Score (n=17). Pri več bolnikih smo opazili povečano višino (n=7) in težo (n=3) za starost Z- štetja. Mlajši bolniki z resnim fenotipom (< 2,5 let) in vsi 4 bolniki z vmesnim fenotipom so pokazali normalno stopnjo mentalnega razvoja, medtem ko so starejši bolniki z resnim fenotipom kazali omejen napredek ali nobenega napredka v kogniciji.

V 4. fazi študije so ocenjevali farmakodinamične učinke vrednosti GAG v urinu, volumen jeter in vrednosti 6MWT pri različnih režimih odmerjanja zdravila Aldurazyme. V tej 26-tedenski odprti študiji je 33 bolnikov z MPS I prejemalo 1 izmed 4 režimov odmerjanja: 100 e/kg i.v. vsak teden (priporočeni odmerek), 200 e/kg i.v. vsak teden, 200 e/kg i.v. vsaka 2 tedna ali 300 e/kg i.v. vsaka 2 tedna. Niso opazili izrazitih prednosti višjih odmerkih v primerjavi s priporočenim odmerkom.

Režim z odmerkom 200 e/kg i.v. vsaka 2 tedna je sprejemljivi alternativni režim za bolnike, ki imajo

težave pri tedenskih infuzijah, vendar pa ni dokazov o ekvivalentnosti dolgotrajnejše klinične učinkovitosti teh dveh režimov odmerjanja.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Po intravenski uporabi laronidaze s časom infundiranja 240 minut in z odmerkom 100 e/kg telesne mase so merili farmakokinetične lastnosti v 1., 12. in 26. tednu zdravljenja.

Parameter

Infuzija 1

Infuzija 12

Infuzija 26

 

Srednja vrednost ± SD

Srednja vrednost ± SD

Srednja vrednost ± SD

Cmax (E/ml)

0,197 ± 0,052

0,210 ± 0,079

0,302 ± 0,089

AUC (h•E/ml)

0,930 ± 0,214

0,913 ± 0,445

1,191 ± 0,451

CL (ml/min/kg)

1,96 ± 0,495

2,31 ± 1,13

1,68 ± 0,763

Vz (l/kg)

0,604 ± 0,172

0,307 ± 0,143

0,239 ± 0,128

Vss (l/kg)

0,440 ± 0,125

0,252 ± 0,079

0,217 ± 0,081

t1/2 (h)

3,61 ± 0,894

2,02 ± 1,26

1,94 ± 1,09

Vrednost Cmax je sčasoma naraščala. Volumen porazdelitve se je z nadaljevanjem zdravljenja zmanjšal, kar je verjetno povezano s tvorbo protiteles in/ali pomanjšanjem jeter. Farmakokinetični profil pri bolnikih, mlajših od 5 let, je bil podoben profilu manj prizadetih starejših bolnikov.

Laronidaza je beljakovina in naj bi se presnavljala s hidrolizo peptidov. Zato ni verjetno, da bi poslabšano delovanje jeter v klinično pomembni meri vplivalo na farmakokinetiko laronidaze. Za laronidazo velja, da se skozi ledvice izloča le v manjši meri (glejte poglavje 4.2).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Neklinični podatki, na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti,, toksičnosti enojnega odmerka, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih in vpliva na sposobnost razmnoževanja, ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Ne pričakujemo, da bi zdravilo lahko imelo genotoksičen ali karcinogen potencial.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Natrijev klorid

Natrijev dihidrogenfosfat monohidrat

Natrijev hidrogenfosfat heptahidrat

Polisorbat 80

Voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

6.3Rok uporabnosti

Neodprte viale: 3 leta.

Pripravljene raztopine:

Zaradi mikrobiološke varnostni je treba zdravilo porabiti takoj, sicer pa lahko raztopino hranite največ

24 ur pri temperaturi med 2 C in 8 C, če ste jo pripravili v nadzorovanih in potrjeno aseptičnih pogojih.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 C - 8 C).

Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

5 ml koncentrata za pripravo raztopine v viali (steklo vrste I) z zamaškom iz silikonizirane klorobutilne gume, aluminijastim tesnilom in polipropilensko zaporko Flip-Off.

Škatlica vsebuje 1, 10 ali 25 vial. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Vsaka viala z zdravilom Aldurazyme je namenjena le enkratni uporabi. Raztopino za infundiranje pripravite tako, da koncentrat razredčite s fiziološko raztopino (0,9 % natrijev klorid) z uporabo aseptične tehnike. Priporočamo, da pripravljeno raztopino zdravila Aldurazyme infundirate z uporabo kompleta za infuzijo, opremljenega z 0,2 µm vmesnim filtrom.

Priprava infuzije zdravila Aldurazyme (z uporabo aseptične tehnike)

Število vial, ki jih boste uporabili, določite glede na bolnikovo maso. Potrebne viale vzemite iz hladilnika približno 20 minut pred uporabo, da dosežejo sobno temperaturo (pod 30 ˚C).

Pred pripravo raztopine si pozorno oglejte vsako vialo, ali vsebuje drobne delce in ali je vsebina razbarvana. Bistra do rahlo opalescentna, brezbarvna do bledo rumena raztopina ne sme vsebovati vidnih delcev. Ne uporabljajte vial, če je njihova vsebina razbarvana ali če v njej opazite majhne delce.

Celotno količino infuzije določite glede na telesno maso posameznega bolnika. Če bolnik tehta 20 kg ali manj, za infundiranje uporabite 100 ml, in če tehta nad 20 kg, 250 ml raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9%).

Iz vrečke za infuzijo odstranite in zavrzite količino 0,9% raztopine natrijevega klorida

(9 mg/ml), ki je enaka količini zdravila Aldurazyme, ki ga boste dodali.

Iz vial z zdravilom Aldurazyme odmerite potrebne količine zdravila in jih zmešajte.

To količino zdravila Aldurazyme nato dodajte raztopini 0,9% natrijevega klorida za infundiranje.

Raztopino previdno premešajte.

Pred uporabo si pozorno oglejte, ali raztopina vsebuje drobne delce. Uporabite lahko le bistro in brezbarvno raztopino brez vidnih delcev.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nizozemska.

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/03/253/001-003

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 10. junij 2003

Datum zadnjega podaljšanja: 10. junij 2008

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

12/2015

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept