Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

DuoPlavin (clopidogrel / acetylsalicylic acid) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - B01AC30

Updated on site: 06-Oct-2017

Ime zdravilaDuoPlavin
ATC kodaB01AC30
Substancaclopidogrel / acetylsalicylic acid
ProizvajalecSanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC

1.IME ZDRAVILA

DuoPlavin 75 mg/75 mg filmsko obložene tablete

DuoPlavin 75 mg/100 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

DuoPlavin 75 mg/75 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela (kot hidrogensulfata) in 75 mg acetilsalicilne kisline (ASA).

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 7 mg laktoze in 3,3 mg hidrogeniranega ricinusovega olja.

DuoPlavin 75 mg/100 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 75 mg klopidogrela (kot hidrogensulfata) in 100 mg acetilsalicilne kisline (ASA).

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 8 mg laktoze in 3,3 mg hidrogeniranega ricinusovega olja.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

DuoPlavin 75 mg/75 mg filmsko obložene tablete

Rumena, ovalna, rahlo bikonveksna, z vtisnjeno oznako "C75" na eni strani in "A75" na drugi strani.

DuoPlavin 75 mg/100 mg filmsko obložene tablete

Svetlo rožnata, ovalna, rahlo bikonveksna, z vtisnjeno oznako "C75" na eni strani in "A100" na drugi strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo DuoPlavin je indicirano za sekundarno preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri odraslih bolnikih, ki že jemljejo klopidogrel in acetilsalicilno kislino (ASA). DuoPlavin je kombinirano zdravilo s stalnim odmerkom za nadaljevalno zdravljenje pri:

-akutnem koronarnem sindromu brez elevacije ST spojnice (nestabilna angina ali miokardni infarkt brez Q zobca), vključno z bolniki, katerim je bila vstavljena opornica po perkutani koronarni intervenciji,

-akutnem miokardnem infarktu z elevacijo ST spojnice pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravili in so primerni za trombolitično zdravljenje.

Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Odrasli in starejši

DuoPlavin 75 mg/75 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo DuoPlavin se mora dajati kot enkratni dnevni odmerek 75 mg/75 mg.

DuoPlavin 75 mg/100 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo DuoPlavin se mora dajati kot enkratni dnevni odmerek 75 mg/100 mg.

Zdravilo DuoPlavin se uporablja po začetni ločeni terapiji s klopidogrelom in ASA:

Pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom brez elevacije ST spojnice (nestabilna angina ali miokardni infarkt brez Q zobca): optimalno trajanje zdravljenja ni bilo formalno ugotovljeno. Podatki iz kliničnih preskušanj podpirajo uporabo do 12 mesecev, največjo korist pa so opazili po 3 mesecih (glejte poglavje 5.1). V primeru prenehanja uporabe zdravila DuoPlavin lahko bolniku koristi nadaljevanje uporabe enega antiagregacijskega zdravila.

Pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom z elevacijo ST spojnice: zdravljenje je potrebno začeti čim prej po nastopu simptomov in z njim nadaljevati vsaj štiri tedne. Koristnosti zdravljenja s kombinacijo klopidrogela in ASA, ki bi bilo daljše od štirih tednov, v tem okviru niso preučevali (glejte poglavje 5.1). V primeru prenehanja uporabe zdravila DuoPlavin lahko bolniku koristi nadaljevanje uporabe enega antiagregacijskega zdravila.

Če bolnik izpusti odmerek:

-če je zamuda manj kot 12 ur po pravem času za odmerek: bolnik naj odmerek vzame takoj, potem pa naslednji odmerek ob pravem času.

-če je zamuda več kot 12 ur: bolnik naj naslednji odmerek vzame ob pravem času; odmerka ne sme podvojiti.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila DuoPlavin pri otrocih in mladostnikih mlajših od 18 let nista ugotovljeni. Uporaba zdravila DuoPlavin se v tej populaciji ne priporoča.

Okvara ledvic

Zdravilo DuoPlavin se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (glejte poglavje 4.3).Terapevtskih izkušenj pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic je malo (glejte poglavje 4.4). Zato je pri uporabi zdravila DuoPlavin pri the bolnikih potrebna previdnost.

Okvara jeter

Zdravilo DuoPlavin se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.3). Terapevtskih izkušnj pri bolnikih z zmerno boleznijo jeter, ki imajo lahko hemoragično diatezo, je malo (glejte poglavje 4.4). Zato je pri uporabi zdravila DuoPlavin pri the bolnikih potrebna previdnost.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Bolnik lahko zdravilo vzame s hrano ali brez nje.

4.3Kontraindikacije

Zaradi vsebnosti obeh učinkovin v zdravilu, je zdravilo DuoPlavin kontraindicirano v primeru:

preobčutljivosti za zdravilni učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

hude jetrne okvare,

aktivne patološke krvavitve, kot je peptična razjeda ali intrakranialna krvavitev.

Dodatno je zaradi vsebnosti ASA uporaba kontraindicirana tudi:

pri bolnikih, preobčutljivih za nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) in bolnikih s sindromom astme, rinitisa in nosnih polipov. Bolniki z (že) obstoječo mastocitozo, pri katerih lahko uporaba acetilsalicilne kisline povzroči resne preobčutljivostne reakcije (vključno s cirkulacijskim šokom z zardevanjem, hipotenzijo, tahikardijo in bruhanjem).

pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina <30 ml/min),

tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavje 4.6).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Krvavitve in hematološke motnje

Zaradi tveganja za krvavitve in hematološke neželene učinkev je potrebno v primeru kliničnih simptomov, ki nakazujejo krvavitev med zdravljenjem, takoj pregledati krvno sliko in/ali narediti druge ustrezne preiskave (glejte poglavje 4.8). Zdravilo DuoPlavin kot dvojno antiagregacijsko sredstvo je potrebno previdno uporabljati pri bolnikih s povečanim tveganjem krvavitev zaradi poškodbe, kirurškega posega ali drugih patoloških stanj in pri bolnikih, ki so na zdravljenju z drugimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili vključno z zaviralci COX2, heparinom, zaviralci glikoproteina IIb/IIIa, s selektivnimi zaviralci privzema serotonina (SSRI), trombolitiki ali z drugimi zdravili, ki so povezana s tveganjem za krvavitve, kot je pentoksifilin (glejte poglavje 4.5). Bolnike je potrebno skrbno spremljati zaradi znakov krvavitve, vključno z okultno krvavitvijo, zlasti prve tedne zdravljenja in/ali po invazivnih kardioloških postopkih ali kirurških posegih. Sočasna uporaba zdravila DuoPlavin in varfarina ni priporočljiva, ker lahko poveča jakost krvavitev (glejte poglavje 4.5).

Bolniki morajo obvestiti zdravnika in zobozdravnika, da jemljejo klopidogrel, pred vsakim načrtovanjem kirurškega posega in preden vzamejo katerokoli novo zdravilo. Če je predvidena elektivna operacija, je treba potrebo po dvotirnem antiagregacijskem zdravljenju ponovno pretehtati in v poštev pride uporaba enega samega antiagregacijskega zdravila. Če mora bolnik začasno prekiniti antiagregacijsko terapijo morate zdravilo DuoPlavin ukiniti 7 dni pred kirurškim posegom.

Zdravilo DuoPlavin podaljša čas krvavitve in ga je potrebno previdno uporabljati pri bolnikih z lezijami, ki so nagnjene h krvavitvi (zlasti gastrointestinalne in intraokularne).

Bolnikom morate povedati, da se jim lahko med jemanjem zdravila DuoPlavin krvavitve ustavijo počasneje kot ponavadi. Naročiti jim morate, naj o vsaki krvavitvi, ki je neobičajna (glede na mesto ali trajanje), obvestijo svojega zdravnika.

Trombotična trombocitopenična purpura (TTP)

Zelo redko so po uporabi klopidogrela poročali o trombotični trombocitopenični purpuri (TTP), ki se je včasih pojavila že po kratki izpostavljenosti. Zanjo je značilna trombocitopenija in mikroangiopatična hemolitična anemija povezana bodisi z nevrološkimi spremembami, motnjo v delovanju ledvic ali zvišano telesno temperaturo. TTP je lahko smrtno nevarna in zahteva takojšnje zdravljenje vključno s plazmaferezo.

Pridobljena hemofilija

Po uporabi klopidogrela je bila opisana pridobljena hemofilija. V primeru potrjenega izoliranega podaljšanja aktiviranega parcialnega tromboplastičnega časa (aPTČ) s krvavitvami ali brez njih, je treba pomisliti na pridobljeno hemofilijo. Bolnike s potrjeno diagnozo pridobljene hemofilije morajo obravnavati in zdraviti zdravniki specialisti, zdravljenje s klopidogrelom pa je treba prekiniti.

Nedavne tranzitorne ishemične atake (TIA)

Pri bolnikih z nedavnimi tranzitornimi ishemičnimi atakami (TIA) ali možgansko kapjo, pri katerih obstaja nevarnost ponavljajočih se ishemij, je kombinacija ASA in klopidogrela povečala hudo krvavitev. To kombinacijo je zato izven kliničnih stanj, pri katerih se je izkazala za učinkovito, potrebno uporabiti s previdnostjo.

Citokrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: Pri bolnikih, ki so slabi metabolizatorji s CYP2C19, med uporabo priporočenih odmerkov klopidogrela nastane manj aktivnega presnovka klopidogrela in ima manjši učinek na delovanje trombocitov. Na voljo so testi za ugotavljanje bolnikovega CYP2C19-genotipa.

Klopidogrel se v aktivni presnovek deloma presnovi s CYP2C19. Zato je mogoče pričakovati, da uporaba zdravil, ki zavrejo delovanje tega encima, zmanjša koncentracijo aktivnega presnovka klopidogrela. Klinični pomen te interakcije ni znan. Iz previdnosti naj sočasno ne bi uporabljali

močnih ali srednje močnih zaviralcev CYP2C19 (za seznam zaviralcev CYP2C19 glejte poglavje 4.5; glejte tudi poglavje 5.2).

Substrati CYP2C8

Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki sočasno jemljejo klopidogrel in zdravila, ki so substrati CYP2C8 (glejte poglavje 4.5).

Navzkrižne reakcije med tienopiridini

Bolnike je treba oceniti glede na anamnezo preobčutljivosti na tienopiridine (na primer na klopidogrel, tiklopidin in prasugrel), ker so poročali o navzkrižnih alergijah med tienopiridini (glejte poglavje 4.8). Tienopiridini lahko povzročijo blage do hude alergijske reakcije, na primer izpuščaj, angioedem ali hematološke navzkrižne reakcije, naprimer trombocitopenijo in nevtropenijo. Bolniki, ki so kdaj imeli alergijsko in/ali hematološko reakcijo na enega od tienopiridinov, imajo lahko večje tveganje za pojav enake ali druge reakcije na drug tienopiridin. Bolnike z znano alergijo na tienopiridine je priporočljivo kontrolirati glede znakov preobčutljivosti.

Previdnost, potrebna zaradi ASA

Pri bolnikih z anamnezo astme ali alergijskih bolezni, ker imajo večje tveganje preobčutljivostnih reakcij.

Pri bolnikih s protinom, ker majhni odmerki ASA povečujejo koncentracijo urata.

Pri otrocih, mlajših od 18 let, obstaja možna povezanost med ASA in Reyevim sindromom. Reyev sindrom je zelo redka bolezen, ki pa je lahko smrtna.

Pri bolnikih s pomanjkanjem glukoza-6-fosfat-dehidrogenaze (G6PD) je treba to zdravilo uporabljati pod natančnim zdravniškim nadzorom, ker pri njih obstaja tveganje za hemolizo (glejte poglavje 4.8).

Alkohol lahko ob sočasnem zaužitju ASA poveča nevarnost za gastrointestinalno poškodbo. Bolnike je treba opozoriti o povečani nevarnosti gastrointestinalnih poškodb in krvavitev pri sočasnem zaužitju klopidogrela in ASA z alkoholom, še posebej, če gre za veliko ali kronično rabo alkohola (glejte poglavje 4.5).

Gastrointestinalni (GI)

Zdravilo DuoPlavin morate previdno uporabljati pri bolnikih z anamnezo peptične razjede, gastroduodenalne krvavitve ali manj izrazitih gastrointestinalnih simptomov zgornjega trakta, saj so ti simptomi lahko posledica želodčne razjede, ki lahko povzroči krvavitev v želodcu.

Pojavijo se lahko gastrointestinalni (GI) neželeni učinki, vključno z bolečino v želodcu, zgago, navzeo, bruhanjem in krvavitvijo v prebavila. Manj izraziti gastrointestinalni simptomi npr. dispepsija, so sicer pogosti in se lahko pojavijo kadarkoli med zdravljenjem. Zdravniki morajo ostati pozorni na gastrointestinalne znake razjede in krvavitve, tudi če bolnik pred tem ni imel takšnih simptomov. Bolnike je potrebno seznaniti z znaki in simptomi neželenih gastrointestinalnih učinkov in jim povedati, kako naj ukrepajo, če bi se ti pojavili (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo nikorandil in nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), vključno z ASA in lizin acetilsalicilatom (LAS), obstaja povečano tveganje za hude zaplete, kot so gastrointestinalne razjede, perforacija in krvavitve (glejte poglavje 4.5).

Pomožne snovi

Zdravilo DuoPlavin vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila (glejte poglavje 6.1).

Zdravilo vsebuje tudi hidrogenirano ricinusovo olje, ki lahko draži želodec in povzroči drisko.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zdravila, povezana s tveganjem za krvavitve:

Obstaja večje tveganje za krvavitve zaradi možnega aditivnega učinka. V primeru sočasne uporabe zdravil, ki so povezana s tveganjem za krvavitve, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Peroralni antikoagulanti

Sočasna uporaba zdravila DuoPlavin s peroralnimi antikoagulanti ni priporočljiva, ker lahko poveča intenzivnost krvavitev (glejte poglavje 4.4). Uporaba 75 mg klopidogrela na dan ni spremenila farmakokinetike S-varfarina (substrata CYP2C9) ali internacionalnega normaliziranega razmerja (INR) pri bolnikih, ki so dolgotrajno prejemali varfarin. Vendar pa sočasna uporaba klopidogrela in varfarina poveča tveganje krvavitev zaradi neodvisnih vplivov na hemostazo.

Zaviralci glikoproteina IIb/IIIa

Zdravilo DuoPlavin morate uporabljati previdno pri bolnikih, ki prejemajo sočasno zaviralce glikoproteina IIb/IIIa (glejte poglavje 4.4).

Heparin

V klinični študiji, izvedeni pri zdravih osebah, klopidogrel ni zahteval spremembe odmerka heparina ali spremenil učinka heparina na koagulacijo. Sočasna uporaba heparina ni imela nobenega učinka na inhibicijo agregacije trombocitov, sprožene s klopidogrelom. Farmakodinamična interakcija med zdravilom DuoPlavin in heparinom je možna in vodi do povečanega tveganja za krvavitev. Zato moramo k sočasni uporabi pristopiti previdno (glejte poglavje 4.4).

Trombolitiki

Varnost sočasne uporabe klopidogrela, fibrinsko specifičnih ali fibrinsko nespecifičnih trombolitikov in heparinov je bila vrednotena pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom. Incidenca klinično pomembnih krvavitev je bila podobna tisti, ki so jo opazili pri uporabi trombolitikov in heparina sočasno z ASA (glejte poglavje 4.8). Varnost sočasne uporabe zdravila DuoPlavin z drugimi trombolitiki ni formalno ugotovljena. Zato je pri njihovi sočasni uporabi potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID-Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs)

V klinični študiji pri zdravih prostovoljcih je sočasna uporaba klopidogrela in naproksena povečala okultno izgubo krvi iz prebavil. Zato sočasna uporaba NSAID vključno z zaviralci COX-2 ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Eksperimentalni podatki kažejo, da lahko ibuprofen med sočasno uporabo majhnih odmerkov acetilsalicilne kisline zavre njen učinek na agregacijo trombocitov. Toda zaradi nezadostnih podatkov in zaradi negotovosti glede ekstrapolacije podatkov ex vivo na klinično uporabo ni mogoče narediti nobenih trdnih sklepov, ki bi se nanašali na redno uporabo ibuprofena; klinično pomemben učinek v primeru občasne uporabe ibuprofena ni verjeten.

Metamizol

Metamizol lahko zmanjša vpliv acetilsalicilne kisline na agregacijo trombocitov, če sta zdravili uporabljeni sočasno. Zato je to kombinacijo treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki jemljejo nizke odmerke acetilsalicilne kisline za zaščito srca.

Selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI-Selective serotonin re-uptake inhibitors) Selektivni zaviralci privzema serotonina vplivajo na aktivacijo trombocitov in povečajo nevarnost krvavitve, zato je ob sočasnem jemanju selektivnih zaviralcev privzema serotonina in klopidogrela potrebna previdnost.

Drugo sočasno zdravljenje s klopidogrelom

Klopidogrel se presnovi v aktivni presnovek deloma s CYP2C19. Zato je mogoče pričakovati, da zdravila, ki zavrejo delovanje tega encima, zmanjšajo koncentracijo aktivnega presnovka klopidogrela. Klinični pomen te interakcije ni znan. Iz previdnosti naj sočasno ne bi uporabljali močnih ali srednje močnih zaviralcev CYP2C19 (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Med zdravila, ki so močni ali zmerni zaviralci CYP2C19, spadajo, na primer; omeprazol in esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin, efavirenz.

Zaviralci protonske črpalke (PPI)

Če sta bila klopidogrel in omeprazol 80 mg uporabljena istočasno ali v presledku 12 ur, se je izpostavljenost aktivnemu presnovku klopidogrela zmanjšala za 45 % (začetni odmerek) oz. 40 % (vzdrževalni odmerek). Povprečno zavrtje agregacije trombocitov se je zmanjšalo za 39 % (začetni odmerek) oz. 21 % (vzdrževalni odmerek). Pričakovati je mogoče, da ima podobno medsebojno delovanje s klopidogrelom tudi esomeprazol.

Opazovalne in klinične študije so dale razhajajoče se podatke o kliničnih posledicah tega farmakokinetičnega/farmakodinamskega medsebojnega delovanja, kar zadeva večje kardiovaskularne dogodke. Zaradi previdnosti se je treba izogniti sočasni uporabi omeprazola ali esomeprazola (glejte poglavje 4.4).

Manj izrazita zmanjšana izpostavljenost presnovkov je bila opažena pri pantoprazolu ali lansoprazolu. Pri sočasni uporabi 80 mg pantoprazola enkrat dnevno, so se zmanjšale plazemske koncentracije aktivnega presnovka za 20 % (začetni odmerek) in 14 % (vzdrževalni odmerek), z zmanjšanjem zavrtja agregacije trombocitov za 15 % in 11 %. Ti rezultati kažejo, da se klopidogrel lahko uporablja skupaj s pantoprazolom.

Ni dokazov, da druga zdravila za zmanjševanje želodčne kisline, npr. antagonisti histaminskih receptorjev H2 ali antacidi, ovirajo antitrombocitno delovanje klopidogrela.

Druga zdravila: Številne druge klinične študije so izvedli s klopidogrelom in drugimi sočasno danimi zdravili, da bi proučili potencial za farmakodinamične in farmakokinetične interakcije. Pri sočasni uporabi klopidogrela z atenololom, nifedipinom, ali z obema - atenololom in nifedipinom - niso opazili nobenih klinično pomembnih farmakodinamičnih interakcij. Poleg tega na farmakodinamično aktivnost klopidogrela ni pomembno vplivala sočasna uporaba fenobarbitala ali estrogena.

Farmakokinetika digoksina ali teofilina nista bili spremenjeni ob sočasni uporabi klopidogrela. Antacidi niso spremenili obsega absorpcije klopidogrela.

Podatki študije CAPRIE kažejo, da se lahko fenitoin in tolbutamid, ki se presnavljata s CYP2C9, sočasno s klopidogrelom varno uporabljata.

Zdravila, ki so substrati CYP2C8: Klopidogrel pri zdravih prostovoljcih poveča izpostavljenost repaglinidu. Študije in vitro so pokazale, da se izpostavljenost repaglinidu poveča zaradi zavrtja CYP2C8, ki ga povzroči glukuronidni presnovek klopidogrela. Zaradi tveganja za povečanje koncentracije v plazmi je potrebna previdnost med sočasno uporabo klopidogrela z zdravili, ki se odstranijo predvsem s presnovo s CYP2C8 (npr. repaglinid, paklitaksel) (glejte poglavje 4.4).

Drugo sočasno zdravljenje z ASA

Opisane so interakcije med ASA in naslednjimi zdravili:

Urikozuriki (benzbromaron, probenecid, sulfinpirazon)

Potrebna je previdnost, kajti ASA lahko zavre učinek urikozuričnih zdravil s kompetitivno eliminacijo sečne kisline.

Metotreksat

Zaradi vsebnosti ASA je med sočasno uporabo metotreksata, ki se uporablja v odmerku višjem od 20 mg/teden, z zdravilom DuoPlavin potrebna previdnost, ker lahko zavre ledvični očistek metotreksata in tako povzroči toksične učinke na kostni mozeg.

Tenofovir

Sočasna uporaba dizoproksiltenofovirijevega fumarata in NSAID lahko poveča nevarnost ledvične okvare.

Valprojska kislina

Sočasna uporaba salicilatov in valprojske kisline lahko vodi v zmanjšano vezavo valprojske kisline na proteine in v inhibicijo presnove valprojske kisline, kar se kaže v porastu serumskih koncentracij skupne in proste valprojske kisline.

Cepivo proti noricam

Priporočljivo je, da bolniki šest tednov po prejemu cepiva proti noricam ne jemljejo salicilatov. Po uporabi salicilatov med okužbo z noricami so poročali o pojavu Reyevega sindroma (glejte poglavje 4.4)

Acetazolamid

Previdnost se priporoča pri sočasni uporabi salicilatov in acetazolamida, saj obstaja povečano tveganje za metabolično acidozo.

Nikorandil

Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo nikorandil in nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), vključno z ASA in lizin acetilsalicilatom (LAS), obstaja povečano tveganje za hude zaplete, kot so gastrointestinalne razjede, perforacija in krvavitve (glejte poglavje 4.4).

Druge interakcije z ASA

Med uporabo večjih (protivnetnih) odmerkov ASA so opisane interakcije z naslednjimi zdravili: zaviralci angiotenzin konvertaze (ACE), fenitoin, zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, diuretiki in peroralnimi antidiabetiki.

Alkohol

Alkohol lahko ob sočasnem zaužitju ASA poveča nevarnost za gastrointestinalno poškodbo. Bolnike je treba opozoriti o povečani nevarnosti gastrointestinalnih poškodb in krvavitev pri sočasnem zaužitju klopidogrela in ASA z alkoholom, še posebej, če gre za veliko ali kronično rabo alkohola (glejte poglavje 4.4).

Druge interakcije s klopidogrelom in ASA

Več kot 30.000 bolnikov je bilo vključenih v klinična preskušanja kombinacije klopidogrela in ASA v vzdrževalnih odmerkih, manjših ali enakih 325 mg. Bolniki so ob tem dobivali različna zdravila, med drugim diuretike, zaviralce adrenergičnih receptorjev beta, zaviralce ACE, kalcijeve antagoniste, zdravila za zniževanje holesterola, koronarne vazodilatatorje, antidiabetike (tudi insulin), antiepileptike in antagoniste GP IIb/IIIa, ne da bi se pojavile klinično pomembne neželene interakcije.

Razen navedenih informacij o specifičnih interakcijah z zdravili, študij o interakcijah zdravila DuoPlavin in nekaterih zdravil, ki jih pogosto uporabljajo bolniki z aterotrombotično boleznijo ni bilo.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Kliničnih podatkov o izpostavljenosti zdravilu DuoPlavin v nosečnosti ni na voljo. Zdravilo DuoPlavin se ne sme uporabljati v prvih dveh trimesečjih nosečnosti, razen če klinično stanje nosečnice ne zahteva terapije s klopidogrelom / ASA.

Zaradi vsebnosti ASA je zdravilo DuoPlavin kontraindicirano v tretjem trimesečju nosečnosti.

Klopidogrel:

Ker kliničnih podatkov o izpostavljenosti klopidogrelu med nosečnostjo ni, je kot previdnostni ukrep zaželeno, da se klopidogrela med nosečnostjo ne uporabljate.

Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).

ASA:

Nizki odmerki (do 100 mg/dan):

Klinične študije kažejo, da so odmerki do 100 mg/dan pri restriktvni obstetrični rabi, ki zahteva poseben nadzor, varni.

Odmerki od 100 do 500 mg/dan:

Z uporabo odmerkov nad 100 mg/dan in do 500 mg/dan ni dovolj kliničnih izkušenj. Zato spodnja priporočila za odmerke 500 mg/dan in več veljajo tudi za to odmerno območje.

Odmerki 500 mg/dan in več:

Zavrtje sinteze prostaglandinov lahko neugodno vpliva na nosečnost in/ali razvoj zarodka oz. ploda. Podatki epidemioloških študij kažejo večje tveganje spontanih splavov, malformacij srca in gastroshize po uporabo zaviralcev sinteze prostaglandinov v zgodnji nosečnosti. Absolutno tveganje za kardiovaskularne malformacije se je povečalo z manj kot 1 % na približno 1,5 %. Tveganje se verjetno povečuje z odmerkom in trajanjem zdravljenja. Pri živalih uporaba zaviralca sinteze prostaglandinov povzroči reproduktivne toksične učinke (glejte poglavje 5.3). Do 24. tedna amenoreje (5. meseca nosečnost) se acetilsalicilne kisline ne sme uporabljati, če ni nujno potrebno. Če acetilsalicilno kislino uporablja ženska, ki poskuša zanositi, ali do 24. tedna amenoreje (5. meseca nosečnosti), mora biti odmerek čim manjši, zdravljenje pa čim kratkotrajnejše.

Od začetka šestega meseca nosečnosti lahko vsi zaviralci sinteze prostaglandinov izpostavijo:

plod:

-kardiopulmonalnim toksičnim učinkom (s prezgodnjim zaprtjem arterioznega duktusa in pljučno hipertenzijo),

-motenemu delovanju ledvic, ki lahko napreduje v odpoved ledvic in oligohidramnij,

mater in novorojenčka na koncu nosečnosti:

-možnemu podaljšanju časa krvavitve, antiagregacijskemu učinku, ki se lahko pojavi celo po zelo majhnih odmerkih,

-zavrtju krčenja maternice in zaradi tega odloženemu ali podaljšanemu porodu.

Dojenje

Ni znano, ali se klopidogrel izloča v materinem mleku pri človeku. Študije na živalih so pokazale, da se klopidogrel izloča v materinem mleku. Znano pa je, da se pri človeku v materinem mleku izloča ASA. Dojenje je med zdravljenjem z zdravilom DuoPlavin potrebno prekiniti.

Plodnost

Podatkov o plodnosti za zdravilo DuoPlavin ni. Študije na živalih niso pokazale, da bi klopidogrel vplival na plodnost. Ni znano, ali ASA v zdravilu DuoPlavin vpliva na plodnost.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo DuoPlavin nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost za vožnjo in upravljanje strojev.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Varnost klopidogrela so ocenili pri več kot 42.000 bolnikih, ki so sodelovali v kliničnih študijah; več kot 30.000 teh bolnikov je dobivalo kombinacijo klopidogrela in ASA, pri več kot 9.000 pa je zdravljenje trajalo 1 leto ali več. Spodaj so prikazani klinično pomembni neželeni učinki, ugotovljeni v štirih študijah: študiji CAPRIE (ki je primerjala klopidogrel sam z ASA) in študijah CURE, CLARITY in COMMIT (ki so primerjale kombinacijo klopidogrela in ASA z ASA samo). V celoti je bil klopidogrel v odmerku 75 mg/dan v študiji CAPRIE podoben ASA v odmerku 325 mg/dan, ne glede na starost, spol ali raso. Poleg kliničnih študij so vir ocen varnosti klopidogrela in ASA tudi pomarketinške izkušnje.

Najpogostejši učinek obeh zdravil v kliničnih študijah so bile krvavitve. Opisane so tudi v obdobju pomarketinške uporabe.

V CAPRIE je bila pri bolnikih, zdravljenih bodisi s klopidogrelom ali ASA, celokupna incidenca kakršnihkoli krvavitev 9,3 %. Incidenca hujših primerov je bila podobna za klopidogrel in za ASA.

V CURE pri bolnikih, ki so imeli narejeno koronarno premostitev in so pred tem uporabljali klopidogrel in ASA, v 7 dneh po operaciji niso ugotovili čezmernega števila hujših krvavitev, če so to zdravljenje prekinili pet dni pred operacijo. Pri bolnikih, ki so zdravljenje dobivali v petih dneh pred premostitveno operacijo, je bil delež dogodkov 9,6 % med uporabo kombinacije klopidogrel in ASA ter 6,3 % med uporabo same ASA.

V študiji CLARITY je v skupini s klopidogrelom in ASA prišlo do splošnega povečanja krvavitev v primerjavi s skupino s placebom in ASA. Incidenca večjih krvavitev je bila v obeh skupinah podobna. To je veljalo tudi za podskupine bolnikov, opredeljene z določenimi izhodiščnimi značilnostmi in tipom fibrinolitičnega ali heparinskega zdravljenja.

V študiji COMMIT je bil skupni delež večjih necerebralnih krvavitev ali cerebralne krvavitve nizek in podoben v obeh skupinah.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki, zabeleženi samo s klopidogrelom, samo z ASA ali s klopidogrelom v kombinaciji z ASA v kliničnih študijah ali opisani spontano, so našteti v spodnji tabeli. Njihova pogostnost je navedena upoštevaje naslednji dogovor: pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1.000, < 1/100), redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) ali ni znano (ni mogoče oceniti na podlagi podatkov, ki so na voljo). Pri vsakem organskem sistemu so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Organski

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki ali ni znano

sistem

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

Trombocitopenija,

Nevtropenija,

Trombotična

limfatičnega

 

levkopenija, eozinofilija

vključno s hudo

trombocitopenična

sistema

 

 

nevtropenijo

purpura (TTP) (glejte

 

 

 

 

poglavje 4.4), odpoved

 

 

 

 

kostnega mozga*,

 

 

 

 

aplastična anemija,

 

 

 

 

pancitopenija,

 

 

 

 

bicitopenija*,

 

 

 

 

agranulocitoza, huda

 

 

 

 

trombocitopenija,

 

 

 

 

pridobljena hemofilija

 

 

 

 

A, granulocitopenija,

 

 

 

 

anemija, hemolitična

 

 

 

 

anemija pri bolnikih s

 

 

 

 

pomanjkanjem glukoza-

 

 

 

 

6-fosfat-dehidrogenaze

 

 

 

 

(G6PD) * (glejte

 

 

 

 

poglavje 4.4)

Srčne bolezni

 

 

 

Kounisov sindrom

 

 

 

 

(vazospastična

 

 

 

 

alergijska angina /

 

 

 

 

alergijski miokardni

 

 

 

 

infarkt) v okviru

 

 

 

 

preobčutljivostne

 

 

 

 

reakcije zaradi

 

 

 

 

acetilsalicilne kisline*

 

 

 

 

ali klopidogrela**

Bolezni

 

 

 

anafilaktični šok*,

imunskega

 

 

 

serumska bolezen,

 

 

 

 

Organski

Pogosti

 

Občasni

Redki

Zelo redki ali ni znano

sistem

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

anafilaktoidne reakcije,

 

 

 

 

 

 

navzkrižna

 

 

 

 

 

 

preobčutljivost med

 

 

 

 

 

 

tienopiridini (kot sta

 

 

 

 

 

 

tiklopidin in prasugrel)

 

 

 

 

 

 

(glejte poglavje 4.4) **,

 

 

 

 

 

 

poslabšanje alergijskih

 

 

 

 

 

 

simptomov alergije na

 

 

 

 

 

 

hrano*

Presnovne in

 

 

 

 

 

hipoglikemija*, protin*

prehranske

 

 

 

 

 

(glejte poglavje 4.4)

motnje

 

 

 

 

 

 

Psihiatrične

 

 

 

 

 

Halucinacije,

motnje

 

 

 

 

 

zmedenost

Bolezni

 

 

Intrakranialna krvavitev

 

 

Motnje okusa

živčevja

 

 

(opisani so primeri s

 

 

 

 

 

 

smrtnim izidom, zlasti pri

 

 

 

 

 

 

starejših), glavobol,

 

 

 

 

 

 

parestezije, omotica

 

 

 

Očesne bolezni

 

 

Krvavitve v očesu (veznica,

 

 

 

 

 

 

oko, mrežnica)

 

 

Ušesne bolezni,

 

 

 

 

Vrtoglavica

Tinitus* ali poslabšanje

vključno z

 

 

 

 

 

sluha*

motnjami

 

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

Žilne bolezni

Hematom

 

 

 

 

Resne krvavitve,

 

 

 

 

 

 

krvavitev operacijske

 

 

 

 

 

 

rane, vaskulitis

 

 

 

 

 

 

(vključno s Henoch-

 

 

 

 

 

 

Schönleinovo purpuro

 

 

 

 

 

 

*), hipotenzija

Bolezni dihal,

Epistaksa

 

 

 

 

Krvavitve v dihalih

prsnega koša in

 

 

 

 

 

(hemoptiza, pljučna

mediastinalnega

 

 

 

 

 

krvavitev),

prostora

 

 

 

 

 

bronhospazem,

 

 

 

 

 

 

intersticijski

 

 

 

 

 

 

pnevmonitis,

 

 

 

 

 

 

nekardiogeni pljučni

 

 

 

 

 

 

edem zaradi kronične

 

 

 

 

 

 

uporabe in v zvezi s

 

 

 

 

 

 

preobčutljivostno

 

 

 

 

 

 

reakcijo zaradi

 

 

 

 

 

 

acetilsalicilne kisline*,

 

 

 

 

 

 

eozinofilna pljučnica

Bolezni

Krvavitev

 

Želodčna razjeda in razjeda

Retroperitonealna

Krvavitev v prebavila in

prebavil

v

 

na dvanajstniku, gastritis,

krvavitev

retroperitonealna

 

prebavila,

 

bruhanje, navzea, zaprtje,

 

krvavitev (opisani so

 

driska,

 

flatulenca

 

primeri s smrtnim

 

bolečine

 

 

 

 

izidom), pankreatitis,

 

v

 

 

 

 

bolezni zgornjih

 

trebuhu,

 

 

 

 

prebavil (ezophagitis

 

dispepsija

 

 

 

 

(vnetje sluznice

 

 

 

 

 

 

požiralnika), ulkus

 

 

 

 

 

 

požiralnika (razjede v

 

 

 

 

 

 

požiralniku), perforacija

Organski

Pogosti

Občasni

Redki

 

Zelo redki ali ni znano

sistem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(predrtje), erozivni

 

 

 

 

 

gastritis, erozivni

 

 

 

 

 

duodenitis;

 

 

 

 

 

razjede/perforacije na

 

 

 

 

 

želodcu/dvanajstniku)*,

 

 

 

 

 

bolezni spodnjih

 

 

 

 

 

prebavil (ulkusi

 

 

 

 

 

(peptične razjede)

 

 

 

 

 

tankega [jejunum in

 

 

 

 

 

ileum] in debelega

 

 

 

 

 

črevesa [kolon in

 

 

 

 

 

rektum (danka)], kolitis

 

 

 

 

 

in perforacije prebavil)

 

 

 

 

 

*, simptomi zgornjih

 

 

 

 

 

prebavil*, npr.

 

 

 

 

 

gastralgija (glejte

 

 

 

 

 

poglavje 4.4), te, z

 

 

 

 

 

acetilsalicilno kislino

 

 

 

 

 

(ASA) povezane

 

 

 

 

 

gastrointestinalne (GI)

 

 

 

 

 

reakcije, so lahko ali pa

 

 

 

 

 

tudi ne povezane s

 

 

 

 

 

krvavitvijo. Pojavijo se

 

 

 

 

 

lahko pri katerem koli

 

 

 

 

 

odmerku acetilsalicilne

 

 

 

 

 

kisline in pri bolnikih z

 

 

 

 

 

ali brez opozorilnih

 

 

 

 

 

simptomov ali

 

 

 

 

 

predhodne anamneze

 

 

 

 

 

resnih GI dogodkov*.

 

 

 

 

 

Kolitis (vključno z

 

 

 

 

 

ulceroznim ali

 

 

 

 

 

limfocitnim kolitisom),

 

 

 

 

 

stomatitis, akutni

 

 

 

 

 

pankreatitis v okviru

 

 

 

 

 

preobčutljivostne

 

 

 

 

 

reakcije zaradi

 

 

 

 

 

acetilsalicilne kisline *

Bolezni jeter,

 

 

 

 

Akutna odpoved jeter,

 

žolčnika in

 

 

 

 

poškodba jeter,

 

žolčevodov

 

 

 

 

predvsem

 

 

 

 

 

 

hepatocelularna*,

 

 

 

 

 

 

hepatitis, zvišane

 

 

 

 

 

 

vrednosti jetrnih

 

 

 

 

 

 

encimov*, nenormalni

 

 

 

 

 

 

testi jetrne funkcije,

 

 

 

 

 

 

kronični hepatitis*

 

Bolezni kože in

Modrice

Izpuščaj, srbenje, kožne

 

 

Bulozen dermatitis

 

podkožja

 

krvavitve (purpura)

 

 

(toksična epidermalna

 

 

 

 

 

nekroliza, Stevens-

 

 

 

 

 

Johnsonov sindrom,

 

 

 

 

 

multiformni eritem,

 

 

 

 

 

akutna generalizirana

 

 

 

 

 

eksantemska pustuloza

 

 

 

 

 

(AGEP)), angioedem, z

Organski

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki ali ni znano

sistem

 

 

 

 

 

 

 

 

zdravili povzročen

 

 

 

 

sindrom

 

 

 

 

preobčutljivosti

 

 

 

 

(sindrom DIHS, Drug-

 

 

 

 

Induced

 

 

 

 

Hypersensitivity

 

 

 

 

Syndrome), kožni

 

 

 

 

izpuščaj z eozinofilijo

 

 

 

 

in sistemskimi

 

 

 

 

simptomi, kot posledica

 

 

 

 

zdravljenja z zdravilom

 

 

 

 

(sindrom DRESS, Drug

 

 

 

 

Rash with Eosinophilia

 

 

 

 

and Systemic

 

 

 

 

Symptoms),

 

 

 

 

eritematozen ali

 

 

 

 

eksfoliativen izpuščaj,

 

 

 

 

urtikarija, ekcem, lihen

 

 

 

 

planus, fiksen izpuščaj*

Motnje

 

 

Ginekomastija

 

reprodukcije in

 

 

 

 

dojk

 

 

 

 

Bolezni

 

 

 

Mišično-skeletne

mišično-

 

 

 

krvavitve (hemartroza),

skeletnega

 

 

 

artritis, artralgija,

sistema in

 

 

 

mialgija

vezivnega tkiva

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

Hematurija

 

Odpoved ledvic*,

 

 

 

 

akutna okvara ledvic

 

 

 

 

(zlasti pri bolnikih z

 

 

 

 

obstoječo okvaro

 

 

 

 

ledvic, srčnim

 

 

 

 

popuščanjem,

 

 

 

 

nefritičnim sindromom

 

 

 

 

ali sočasnim

 

 

 

 

zdravljenjem z

 

 

 

 

diuretiki)*,

 

 

 

 

glomerulonefritis,

 

 

 

 

zvišanje kreatinina v

 

 

 

 

krvi

Splošne težave

Krvavitve

 

 

Zvišana telesna

in spremembe

na mestu

 

 

temperatura

na mestu

vboda

 

 

 

aplikacije

 

 

 

 

Preiskave

 

Podaljšan čas krvavitve,

 

 

 

 

zmanjšano število

 

 

 

 

nevtrofilcev, zmanjšano

 

 

 

 

število trombocitov

 

 

*Informacije, v literaturi navedene za ASA s pogostnostjo “ni znana”.

**Informacije v povezavi s klopidogrelom s pogostnostjo “ni znana”.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Klopidogrel

Preveliki odmerki klopidogrela lahko podaljšajo čas krvavitve in posledično povzročijo zaplete s krvavitvijo. V primeru krvavitev je potrebno zagotoviti ustrezno terapijo.

Antidot farmakološkemu delovanju klopidogrela ni znan. Če je potrebna takojšnja korekcija podaljšanega časa ASA krvavitve, lahko učinke klopidogrela odpravi transfuzija trombocitov.

ASA

Preveliko odmerjanje se kaže z naslednjimi simptomi: omotico, glavobolom, tinitusom, zmedenostjo in prebavnimi simptomi (navzea, bruhanje in želodčna bolečina).

Pri hudi zastrupitvi se lahko pojavijo resne motnje acido-baznega ravnotežja. Začetna hiperventilacija povzroči respiratorno alkalozo. Potem se zaradi supresivnega učinka na dihalni center pojavi respiratorna acidoza. Zaradi prisotnosti salicilatov se pojavi tudi metabolična acidoza. Ker otroci, dojenčki in mali otroci pogosto pridejo do zdravnika šele v pozni fazi zastrupitve, so po navadi že v fazi acidoze.

Pojavijo se lahko tudi naslednji simptomi: hipertermija in znojenje, ki povzroči dehidracijo, nemir, konvulzije, halucinacije in hipoglikemija. Depresija živčevja lahko povzroči komo, kardiovaskularni kolaps in zastoj dihanja. Smrtni odmerek acetilsalicilne kisline je od 25 do 30 g. Koncentracija salicilata v plazmi nad 300 mg/l (1,67 mmol/l) nakazuje zastrupitev.

Preveliko odmerjanje fiksne kombinacije acetilsalicilne kisline/klopidogrela lahko spremljajo večja nagnjenost h krvavitvam in posledični krvavitveni zapleti; to je posledica farmakološkega delovanja klopidogrela in acetilsalicilne kisline.

Nekardiogeni pljučni edem se lahko pojavi zaradi akutnega ali kroničnega prevelikega odmerjanja acetilsalicilne kisline (glejte poglavje 4.8).

V primeru zaužitja toksičnega odmerka je potreben sprejem v bolnišnico. V primeru zmerne zastrupitve je mogoče poskusiti izzvati bruhanje; če to ne uspe, je indicirano izpiranje želodca. Potem je treba uporabiti aktivno oglje (adsorbens) in natrijev sulfat (odvajalo). Indicirana je alkalizacija urina (250 mmol natrijevega bikarbonata 3 ure) ob kontroliranju pH urina. Hemodializa je prednosten način zdravljenja hude zastrupitve. Druge znake zastrupitve je treba zdraviti simptomatsko.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zaviralci agregacije trombocitov brez heparina. Oznaka ATC: B01AC30.

Mehanizem delovanja

Klopidogrel je predzdravilo in eden njegovih presnovkov zavira agregacijo trombocitov. Encimi CYP450 morajo presnoviti klopidogrel, da nastane aktivni presnovek, ki zavira agregacijo trombocitov. Aktivni presnovek klopidogrela selektivno zavira vezavo adenozin-difosfata (ADP) na njegov trombocitni receptor P2Y12 in nadaljnjo aktivacijo glikoproteinskega kompleksa GP IIb/IIIa z ADP, s čimer zavre agregacijo trombocitov. Zaradi ireverzibilne vezave se učinek na izpostavljene

trombocite ohrani vso njihovo preostalo življenjsko dobo (približno 7–10 dni) in normalno delovanje trombocitov se obnovi s hitrostjo, ki je v skladu s premeno trombocitov. Zavrta je tudi agregacija trombocitov, ki jo izzovejo drugi agonisti kot ADP, ker pride do blokade ojačenja trombocitne aktivacije s sproščenim ADP.

Ker aktivni presnovek nastane z delovanjem encimov CYP450, od katerih so nekateri polimorfni ali podvrženi zavrtju z drugimi zdravili, se ustrezno zavrtje trombocitov ne pojavi pri vseh bolnikih.

Farmakodinamični učinki

Večkratni odmerki po 75 mg na dan tvorijo pomembno zaviranje z ADP sprožene agregacije trombocitov od prvega dne. To se progresivno povečuje in doseže stanje dinamičnega ravnovesja (“steady state”) med 3. in 7. dnem. V stanju dinamičnega ravnovesja je bila povprečno opažena raven zaviranja z odmerkom 75 mg na dan med 40 % in 60 %. Agregacija trombocitov in čas krvavitve sta se postopoma vrnila na izhodiščno vrednost, na splošno v 5 dneh po ukinitvi zdravljenja.

Acetilsalicilna kislina zavira agregacijo trombocitov z ireverzibilnim zavrtjem prostaglandinske ciklooksigenaze. Tako zavira nastajanje tromboksana A2, ki inducira agregacijo trombocitov in vazokonstrikcijo. Učinek traja celotno življenjsko dobo trombocitov.

Eksperimentalni podatki kažejo, da lahko ibuprofen med sočasno uporabo majhnih odmerkov acetilsalicilne kisline zavre njen učinek na agregacijo trombocitov. V eni študiji, v kateri je bil en enkraten odmerek 400 mg ibuprofena uporabljen v 8 urah pred ali v 30 minutah po zaužitju acetilsalicilne kisline s takojšnjim sproščanjem (81 mg), se je zmanjšal učinek acetilsalicilne kisline na nastajanje tromboksana in agregacijo trombocitov. Toda zaradi nezadostnih podatkov in zaradi negotovosti glede ekstrapolacije podatkov ex vivo na klinično uporabo ni mogoče narediti nobenih trdnih sklepov, ki bi se nanašali na redno uporabo ibuprofena; klinično pomemben učinek v primeru občasne uporabe ibuprofena ni verjeten.

Klinična učinkovitost in varnost

Varnost in učinkovitost klopidogrela in ASA so vrednotili v treh dvojno slepih raziskavah, v katere je bilo vključenih več kot 61.900 bolnikov: CURE, CLARITY in COMMIT, ki so primerjale kombinacijo klopidogrela in ASA s samo ASA; oboje so bolniki dobivali v kombinaciji z drugo standardno terapijo.

Študija CURE je vključevala 12.562 bolnikov z akutnim koronarnim sindromom brez elevacije ST spojnice (nestabilna angina ali miokardni infarkt brez Q zobca) do 24 ur po zadnji epizodi bolečine v prsih ali simptomih, konsistentnih z ishemijo. Bolniki so morali imeti bodisi spremembe elektrokardiograma (EKG), združljive z novo ishemijo, ali povišane srčne encime ali troponin I ali T na najmanj dvakratno zgornjo mejo normalnega. Bolniki so bili naključno razporejeni v skupino, ki je prejemala klopidogrel (začetni odmerek 300 mg, nato 75 mg/dan, N=6.259) in ASA (75-325 mg enkrat dnevno) ali samo ASA (N=6.303), (75-325 mg enkrat dnevno) in drugimi standardnimi terapijami. Bolniki so bili zdravljeni do enega leta. V raziskavi CURE je 823 (6,6 %) bolnikov sočasno prejemalo terapijo z antagonisti receptorjev glikoproteinov IIb/IIIa. Heparine so uporabljali pri več kot 90 % bolnikov, sočasna uporaba heparinske terapije ni pomembno vplivala na relativni delež krvavitev med klopidogrelom in ASA ter samo ASA.

Delež bolnikov s primarnim opazovanim dogodkom [srčnožilna (SŽ) smrt, miokardni infarkt (MI) ali kap] je bil 582 (9,3 %) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom in ASA, in 719 (11,4 %) v skupini, ki je prejemala ASA, to je 20 % zmanjšanje relativnega tveganja (95 % IZ od 10 % - 28 %; p=0,00009) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom in ASA (17 % zmanjšanje relativnega tveganja, če so bili bolniki zdravljeni konzervativno, 29 % kadar je bila izvedena perkutana transluminalna koronarna angioplastika z ali brez stenta in 10 %, če je bila izvedena premostitvena operacija koronarnih arterijCABG). Nove srčnožilne dogodke (primarni opazovani dogodek) so preprečeli z zmanjšanjem relativnega tveganja: 22 % (IZ: 8,6, 33,4), 32 % (IZ: 12,8, 46,4), 4 % (IZ: -26,9, 26,7), 6 % (IZ: -33,5,

34,3) in 14 % (IZ: -31,6, 44,2) tekom 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 oziroma 9-12 mesečnimi intrevali študije. Tako se pri zdravljenju več kot 3 mesece opažena korist v skupini, ki je prejemala klopidogrel in ASA, ni nadalje povečevala, medtem ko je tveganje za krvavitev ostala (glejte poglavje 4.4).

Uporaba klopidogrela v CURE je bila povezana z zmanjšano potrebo po zdravljenju s trombolitiki (zmanjšanje RT= 43,3 %; IZ: 24,3 %, 57,5 %) in inhibitorji glikoproteinov IIb/IIIa (zmanjšanje RT =18,2 %; IZ: 6,5 %, 28,3 %).

Število bolnikov s primarnim opazovanim dogodkom (SŽ smrt, MI, kap ali neodzivna ishemijo) je bilo 1.035 (16,5 %) v skupini zdravljeni s klopidogrelom in ASA in 1.187 (18,8 %) v skupini z ASA, to je 14 % zmanjšanje relativnega tveganja (95 % IZ od 6 % -21 %, p=0,0005) za skupino, zdravljeno s klopidogrelom in ASA. Ta korist je bila v glavnem zaradi statistično pomembnega zmanjšanja incidence MI [287 (4,6 %) v skupini, zdravljeni s klopidogrelom in ASA, in 363 (5,8 %) v skupini z ASA]. Učinka na delež ponovnih hospitalizacij zaradi nestabilne angine niso opazili.

Rezultati, pridobljeni pri populacijah z različnimi karakteristikami (npr. nestabilna angina, MI brez Q zobca, visoka do nizka raven tveganja, diabetes, potreba po revaskularizaciji, spol, starost, itd), so skladni z rezultati primarne analize. Pri 2.172 bolnikih (17 % vseh bolnikov, vključenih v študijo CURE) katerim je bil vstavljen stent (Stent-CURE) so podatki post-hoc analize še posebej pokazali, da je klopidogrel v primerjavi s placebom pri sestavljenem primarnem opazovanem dogodku (SŽ smrt, MI, kap) pomembno zmanjšal RT za 26,2 %. Pomembno zmanjšanje RT (za 23,9 %) je bilo ugotovljeno tudi pri drugem sestavljenem primarnem opazovanem dogodku (SŽ smrt, MI, kap ali refraktorna ishemija). Pri tej podskupini bolnikov tudi niso ugotovili nobenih posebnih težav z varnostjo klopidogrela. Pri tej podskupini bolnikov so rezultati v skladu s celotnimi rezultati preskušanj.

Pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom z elevacijo ST spojnice sta bili varnost in učinkovitost klopidogrela vrednoteni v dveh randomiziranih, s placebom kontroliranih, dvojno slepih raziskavah, CLARITY in COMMIT.

V raziskavo CLARITY je bilo vključenih 3.491 bolnikov v 12 urah po nastopu akutnega miokardnega infarkta z elevacijo ST spojnice, ki so bili predvideni za trombolitično terapijo. Bolniki so dobivali klopidogrel (300 mg udarni odmerek, nato pa 75 mg dnevno, n=1.752) in ASA ali samo ASA (n=1.739), (150 mg do 325 mg kot udarni odmerek, nato 75 mg do 162 mg dnevno), fibrinolitičnim sredstvom in po potrebi heparinom. Bolnike so spremljali 30 dni. Primarni opazovani dogodki so bili navzočnost zamašene arterija (povezane z infarktom) na angiogramu pred odpustom ali smrt ali ponovni miokardni infarkt pred koronarno angiografijo. Pri bolnikih, pri katerih ni bila opravljena angiografija, sta bila primarna opazovana dogodka smrt ali ponovni miokardni infarkt do 8. dneva oziroma do odpusta. Populacijo bolnikov je sestavljalo 19,7 % žensk in 29,2 % bolnikov v starosti

≥ 65 let. Skupno 99,7 % bolnikov je dobivalo fibrinolitike (fibrinsko specifične: 68,7 %, nefebrinsko specifične: 31,1 %), 89,5 % heparin, 78,7 % zaviralce adrenergičnih receptorjev beta, 54,7 % zaviralce ACE in 63 % statine.

Primarni opazovani dogodek je bil opažen pri 15,0 % bolnikov v skupini s klopidogrelom in ASA in 21¸7 % bolnikov v skupini s samo ASA, kar predstavlja absolutno zmanjšanje za 6,7 % in 36 % zmanjšanje verjetnosti v prid klopidogrela (95% IZ od 24 % do 47 %; p<0,001) v glavnem zaradi zmanjšanja zaradi infarkta zamašenih arterij. Ta koristni učinek se je pojavljal v vseh prehodno opredeljenih podskupinah glede na bolnikovo starost ali spol, mesto infarkta in tip uporabljenega fibrinolitika ali heparina.

V raziskavo COMMIT z 2x2 faktorsko raziskovalno zasnovo je bilo vključenih 45.852 bolnikov v 24 urah po nastopu simptomov, ki bi lahko kazali na miokardni infarkt, z neustreznimi vrednostmi EKG, ki so to potrjevale (elevacija ST spojnice, depresija ST spojnice ali levokračni blok). Bolniki so 28 dni oziroma do odpusta dobivali klopidogrel (75 mg dnevno, n=22.961) in ASA (162 mg dnevno), ali samo ASA (162 mg dnevno, n=22.891). Sestavljeni opazovani dogodki so bili smrt zaradi

kateregakoli vzroka ali prvi pojav ponovnega infarkta, kapi ali smrt. Populacijo bolnikov je sestavljalo

27,8 % žensk, 58,4 % bolnikov starost ≥ 60 let (26 % ≥ 70 let ) in 54,5 % bolnikov, ki so dobivali fibrinolitike.

Klopidogrel in ASA sta pomembno zmanjšala relativno tveganje za smrt zaradi kateregakoli vzroka za 7 % (p=0,029) in relativno tveganje za ponovni infarkt, kap ali smrt za 9 % (p=0,002), kar je predstavljalo absolutno zmanjšanje za 0,5 % oziroma 0,9 %. Ta koristni učinek se je pojavil pri vseh starostih, obeh spolih in ob jemanju fibrinolitikov ali brez njega, opažen pa je bil že po 24 urah.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveznosti po predložitvi rezultatov študij zdravila DuoPlavin pri vseh podskupinah pediatrične populacije za zdravljenje koronarne ateroskleroze (glejte poglavje 4.2 za informacije o pediatrični uporabi).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Klopidogrel:

Absorpcija

Po enkratnem in večkratnih peroralnih odmerkih 75 mg na dan se klopidogrel hitro absorbira. Povprečna največja koncentracija nespremenjenega klopidogrela v plazmi (približno

2,2–2,5 ng/ml po enem 75-mg peroralnem odmerku) se je pojavila približno 45 minut po odmerjanju. Absorpcija je najmanj 50 %, na podlagi metabolitov klopidrogela, izločenih z urinom.

Porazdelitev

Klopidogrel in glavni krožeči (neaktivni) metabolit se in vitro reverzibilno vežeta na humane plazemske proteine (98 % oziroma 94 %). Pri vezavi in vitro ni nasičenja v širokem koncentracijskem razponu.

Biotransformacija

Klopidogrel se v jetrih izdatno presnovi. Klopidogrel se in vitro in in vivo presnovi po dveh glavnih presnovnih poteh: ena poteka z esterazami in povzroči hidrolizo v neaktiven karboksilnokislinski derivat (85 % presnovkov v obtoku), druga pa z več encimi citokroma P450. Klopidogrel se najprej presnovi v 2-oksoklopidogrel, ki je vmesen presnovek. Nadaljnja presnova vmesnega presnovka 2-oksoklopidogrela povzroči nastanek aktivnega presnovka, ki je tiolski derivat klopidogrela. Aktivni presnovek nastane predvsem z delovanjem CYP2C19, k nastanku pa pripomorejo tudi drugi encimi CYP, vključno s CYP1A2, CYP2B6 in CYP3A4.In vitro izolirani aktivni tiolski presnovek se hitro in ireverzibilno veže na trombocitne receptorje in tako zavre agregacijo trombocitov.

Cmax aktivnega presnovka je po enem 300-mg polnilnem odmerku klopidogrela dvakrat večja kot po štirih dneh uporabe vzdrževalnega odmerka 75 mg. Cmax je dosežena približno 30 do 60 minut po uporabi zdravila.

Izločanje

Po peroralnem odmerku s 14C-označenega klopidogrela pri človeku, se ga je približno 50 % izločilo z urinom in približno 46 % z blatom v 120 urnem intervalu po odmerjanju. Po enem peroralnem odmerku 75 mg je razpolovni čas klopidogrela približno 6 ur. Razpolovni čas izločanja glavnega (neaktivnega) krožečega metabolita je bil 8 ur po enkratnem in večkratnem dajanju.

Farmakogenetika

CYP2C19 je vključen tako v nastajanje aktivnega presnovka kot vmesnega presnovka, 2- oksoklopidogrela. Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela in njegovo antitrombocitno delovanje, merjeno s preskusi agregacije trombocitov ex vivo, se razlikuje glede na genotip CYP2C19.

Alel CYP2C19*1 ustreza polno funkcionalni presnovi, medtem ko alela CYP2C19*2 in CYP2C19*3 ustrezata nefunkcionalni presnovi. Na račun alelov CYP2C19*2 in CYP2C19*3 gre večina alelov z zmanjšanim delovanjem pri Kavkazijcih (85%) in pri Azijcih (99 %), ki so slabi metabolizatorji. Drugi aleli, povezani z odsotno ali zmanjšano presnovo, so redkejši in vključujejo CYP2C19*4, *5, *6, *7 in *8. Bolnik, ki je slab metabolizator, ima dva hipofunkcijska alela, kot je pojasnjeno zgoraj. Objavljene

pogostnosti genotipa slabega metabolizatorja s CYP2C19 so približno 2% pri Kavkazijcih, 4% pri črncih in 14% pri Kitajcih. Na voljo so testi za določitev bolnikovega CYP2C19-genotipa.

Opravljena je bila navzkrižna študija 40 zdravih preiskovancev, po 10 v vsaki od štirih metabolizatorskih skupin s CYP2C19 (ultrahitri, dobri, srednji, slabi). Študija je ocenila farmakokinetiko in antiagregacijski odziv po uporabi odmerka 300 mg in potem 75 mg/dan ter 600 mg in potem 150 mg/dan, vsako od obeh shem skupaj 5 dni (stanje dinamičnega ravnovesja). Med ultrahitrimi, dobrimi in srednjimi metabolizatorji niso ugotovili bistvenih razlik v izpostavljenosti aktivnemu presnovku in povprečnem zavrtju agregacije trombocitov (IPA). Pri slabih metabolizatorjih je bila izpostavljenost aktivnemu presnovku za 63 do 71 % manjša kot pri dobrih metabolizatorjih. Po odmerni shemi 300 mg/75 mg se je antiagregacijski odziv pri slabih metabolizatorjih zmanjšal: povprečno IPA (5 µM ADP) je bilo 24 % (24 ur) in 37 % (5. dan) v primerjavi z 39 % (24 ur) in 58 % (5. dan) pri dobrih metabolizatorjih ter 37 % (24 ur) in 60 % (5. dan) pri srednjih metabolizatorjih. Ko so slabi metabolizatorji prejemali shemo 600 mg/150 mg, je bila izpostavljenost aktivnemu presnovku večja kot s shemo 300 mg/75 mg. Poleg tega je bilo IPA 32 % (24 ur) in 61 % (5. dan), kar je več kot pri slabih metabolizatorjih, ki so prejemali shemo 300 mg/75 mg, in podobno kot pri drugih metabolizatorskih skupinah s CYP2C19, ki so prejemale shemo 300 mg/75 mg. Ustrezna odmerna shema za to populacijo bolnikov v kliničnih preskušanjih ni bila ugotovljena.

V skladu z zgornjimi rezultati so izsledki metaanalize, ki je zajela 6 študij, 335 bolnikov, zdravljenih s klopidogrelom in v stanju dinamičnega ravnovesja. Pokazala je, da se je v primerjavi z dobrimi metabolizatorji izpostavljenost aktivnemu presnovku pri srednjih metabolizatorjih za 28 % zmanjšala, pri slabih metabolizatorjih se je zmanjšala za 72 %, zavrtje agregacije trombocitov (5 µM ADP) pa se je zmanjšalo tako, da je bila razlika IPA v primerjavi z dobrimi metabolizatorji pri prvih 5,9 % in pri drugih 21,4 %.

Vpliv CYP2C19-genotipa na klinične izide pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom, ni bil ocenjen v prospektivnih, randomiziranih, kontroliranih preskušanjih. Opravljene pa so bile številne retrospektivne analize za oceno tega učinka pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom, za katere so na voljo rezultati genotipizacije: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) in ACTIVE-A (n = 601), poleg tega pa tudi številne objavljene kohortne študije.

V TRITON-TIMI 38 in 3 kohortnih študijah (Collet, Sibbing, Giusti) je imela kombinirana skupina bolnikov, ki so bili ali srednji ali slabi metabolizatorji, večji delež kardiovaskularnih dogodkov (smrt, miokardni infarkt, možganska kap) ali trombozo na žilni opornici kot dobri metabolizatorji.

V študiji CHARISMA in eni kohortni študiji (Simon) so večji delež dogodkov ugotovili samo pri slabih metabolizatorjih v primerjavi z dobrimi.

V študijah CURE, CLARITY, ACTIVE-A in eni od kohortnih študij (Trenk) niso odkrili večjega deleža dogodkov glede na metabolizatorsko stanje.

Nobena teh analiz ni imela zadostne velikosti za odkritje razlik v izidu pri slabih metabolizatorjih.

Posebne skupine bolnikov

Farmakokinetika aktivnega presnovka klopidogrela v teh posebnih skupinah bolnikov ni znana.

Okvara ledvic

Po večkratnih odmerkih 75 mg klopidogrela na dan, je bila pri osebah s hudo ledvično boleznijo (očistek kreatinina 5 do 15 ml/min) inhibicija z ADP sprožene agregacije trombocitov manjša (25 %) od tiste, opažene pri zdravih osebah. Vendar je bilo podaljšanje časa krvavitve podobno tistemu, ki so ga opazili pri zdravih osebah, ki so prejemale 75 mg klopidogrela na dan. Dodatno je bilo klinično prenašanje dobro pri vseh bolnikih.

Okvara jeter

Po večkratnem odmerjanju 75 mg klopidogrela na dan 10 dni pri bolnikih s hudo okvaro jeter je bilo zavrtje z ADP izzvane agregacije trombocitov podobno kot pri zdravih preiskovancih. Tudi povprečno podaljšanje časa krvavitve je bilo v obeh skupinah podobno.

Rasa

Prevalenca alelov CYP2C19, ki povzročijo srednjo ali slabo presnovo s CYP2C19, se razlikuje glede na raso/etnično pripadnost (glejte Farmakogenetika). V literaturi je za azijske populacije na voljo malo podatkov za oceno kliničnih posledic genotipizacije tega CYP na dogodke kliničnega izida.

Acetilsalicilna kislina (ASA):

Absorpcija:

Po absorpciji se ASA iz zdravila DuoPlavin hidrolizira v salicilno kislino. Salicilna kislina doseže največjo koncentracijo v plazmi v 1 uri po uporabi zdravila, tako da je koncentracija ASA v plazmi po 1,5 do 3 urah po uporabi praktično nezaznavna.

Porazdelitev:

ASA je le malo vezana na beljakovine v plazmi in njen navidezni volumen porazdelitve je majhen (10 l). Njen presnovek, salicilna kislina, je v veliki meri vezana na beljakovine v plazmi, vendar je njena vezava odvisna od koncentracije (nelinearna). Pri nizkih koncentracijah (< 100 g/ml) je približno 90 % salicilne kisline vezane na albumin. Salicilna kislina se v veliki meri porazdeli po vseh telesnih tkivih in tekočinah, tudi v osrednjem živčevju, materinem mleku in plodovih tkivih.

Biotransformacija in izločanje:

ASA iz zdravila DuoPlavin v plazmi hitro hidrolizira v salicilno kislino. Razpolovni čas za odmerke od 75 do 325 mg ASA je od 0,3 do 0,4 ure. Salicilna kislina se v jetrih predvsem konjugira. Tako nastanejo salicilurična kislina, fenolni glukuronid, acilglukuronid in številni manj pomembni presnovki. Salicilna kislina iz zdravila DuoPlavin ima plazemski razpolovni čas približno 2 uri. Presnova salicilatov je saturabilna. Celotni telesni očistek se pri velikih koncentracijah v serumu zmanjša zaradi omejene zmožnosti jeter za tvorbo salicilurične kisline in fenolnega glukuronida. Po

toksičnih odmerkih (10 20 g) se lahko razpolovni čas v plazmi podaljša na več kot 20 ur. Pri velikih odmerkih ASA poteka odstranjevanje salicilne kisline s kinetiko ničelnega reda (tj. delež odstranjevanja je stalen glede na koncentracijo v plazmi); navidezni razpolovni čas je 6 ur ali več. Izločanje nespremenjene učinkovine skozi ledvice je odvisno od pH urina. Ko se pH poveča nad 6,5, se ledvični očistek prostega salicilata poveča z < 5 % na > 80 %. Po terapevtskih odmerkih se približno 10 % izloči v urinu kot salicilna kislina, 75 % kot salicilurična kislina, 10 % kot fenolni glukuronid in 5 % kot acilglukuronid salicilne kisline.

Glede na farmakokinetične in presnovne značilnosti obeh snovi klinično pomembne farmakokinetične interakcije niso verjetne.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Klopidogrel

V predkliničnih študijah na podganah in pavijanih, so bile jetrne spremembe najpogosteje opaženi učinek. Pojavile so se pri odmerkih, ki predstavljajo najmanj 25-kratno izpostavljenost kot pri človeku ob prejemanju kliničnega odmerka 75 mg/dan in so bile posledica učinka na jetrne presnovne encime. Nobenega učinka na presnovne encime niso opazili pri ljudeh ob prejemanju terapevtskih odmerkov.

Pri zelo visokih odmerkih so pri podganah in pavijanih poročali tudi o slabem želodčnem prenašanju (gastritis, želodčne erozije in/ali bruhanje).

Ni bilo dokazov o kancerogenem učinku pri dajanju klopidogrela mišim 78 tednov in podganam 104 tedne v odmerkih do 77 mg/kg na dan (kar predstavlja najmanj 25-krat višjo izpostavljenost kot pri človeku ob prejemanju kliničnega odmerka 75 mg/dan).

Klopidogrel so preizkušali v številnih in vitro ter in vivo študijah genotoksičnosti in ni pokazal nobenega genotoksičnega učinka.

Ugotovili so, da klopidogrel nima vpliva na plodnost podganjih samcev in samic in ni teratogen niti za podgane ali kunce. Ko so ga dajali doječim podganam, je klopidogrel povzročil blago zakasnitev razvoja mladičkov. Specifične farmakokinetične študije, izvedene z radioaktivno označenim klopidogrelom, so pokazale, da se matična spojina ali njeni metaboliti izločajo v mleko. Posledično ni mogoče izključiti neposrednega učinka (blaga toksičnost) ali posrednega učinka (neprijetnost).

Acetilsalicilna kislina

Študije posamičnih odmerkov so pokazale, da je peroralna toksičnost ASA majhna. Študije toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih so pokazale, da podgane dobro prenesejo količino do 200 mg/kg/dan. Psi so bolj občutljivi, verjetno zaradi velike občutljivosti za ulcerogene učinke NSPVZ. Z ASA niso ugotovili skrb zbujajočih genotoksičnih ali klastogenih učinkov. Formalnih študij kancerogenosti z ASA ni bilo, vendar je dokazano, da snov ni promotor tumorjev.

Podatki o vplivu na sposobnost razmnoževanja kažejo teratogenost ASA pri več laboratorijskih živalih.

Pri živalih uporaba zaviralca sinteze prostaglandinov poveča pred- in postimplantacijske izgube in embrio-fetalno smrtnost. Poleg tega so med uporabo zaviralcev sinteze prostaglandinov v obdobju organogeneze ugotovili večjo incidenco različnih malformacij, vključno z malformacijami srca in ožilja.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro

manitol (E421) makrogol 6000 mikrokristalna celuloza

nizko substituirana hidroksipropilceluloza koruzni škrob

hidrogenirano ricinusovo olje stearinska kislina

brezvodni koloidni silicijev dioksid

DuoPlavin 75 mg/75 mg filmsko obložene tablete

Obloga

laktoza monohidrat hipromeloza (E464) titanov dioksid (E171) triacetin (E1518)

rumeni železov oksid (E172)

DuoPlavin 75 mg/100 mg filmsko obložene tablete

Obloga

laktoza monohidrat hipromeloza (E464) titanov dioksid (E171) triacetin (E1518)

rdeči železov oksid (E172)

Glazura karnauba vosek

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

2 leti.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

DuoPlavin 75 mg/75 mg filmsko obložene tablete

Aluminijasti pretisni omoti v kartonskih škatlah, ki vsebujejo 14, 28,30 in 84 filmsko obloženih tablet.

DuoPlavin 75 mg/100 mg filmsko obložene tablete

Aluminijasti pretisni omoti v kartonskih škatlah, ki vsebujejo 14, 28 in 84 filmsko obloženih tablet.

Aluminijasti perforirani pretisni omoti za enkratni odmerek v kartonskih škatlah, ki vsebujejo 30 x 1, 50 x 1, 90 x 1 in 100 x 1 filmsko obloženo tableto.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie F-75008 Paris Francija

8.ŠTEVILKE DOVOLJENJ ZA PROMET Z ZDRAVILOM

DuoPlavin 75 mg/75 mg filmsko obložene tablete

EU/1/10/619/001 Škatle s 14 filmsko obloženimi tabletami v aluminijastih pretisnih omotih EU/1/10/619/002 Škatle z 28 filmsko obloženimi tabletami v aluminijastih pretisnih omotih EU/1/10/619/003 Škatle s 30 x 1 filmsko obloženo tableto v aluminijastih pretisnih omotih EU/1/10/619/004 Škatle s 50 x 1 filmsko obloženo tableto v aluminijastih pretisnih omotih EU/1/10/619/005 Škatle s 84 filmsko obloženimi tabletami v aluminijastih pretisnih omotih EU/1/10/619/006 Škatle z 90 x 1 filmsko obloženo tableto v aluminijastih pretisnih omotih EU/1/10/619/007 Škatle s 100 x 1 filmsko obloženo tableto v aluminijastih pretisnih omotih EU/1/10/619/015 Škatle s 30 filmsko obloženimi tabletami v aluminijastih pretisnih omotih

DuoPlavin 75 mg/100 mg filmsko obložene tablete

EU/1/10/619/008 Škatle s 14 filmsko obloženimi tabletami v aluminijastih pretisnih omotih EU/1/10/619/009 Škatle z 28 filmsko obloženimi tabletami v aluminijastih pretisnih omotih EU/1/10/619/010 Škatle s 30 x 1 filmsko obloženo tableto v aluminijastih pretisnih omotih EU/1/10/619/011 Škatle s 50 x 1 filmsko obloženo tableto v aluminijastih pretisnih omotih EU/1/10/619/012 Škatle s 84 filmsko obloženimi tabletami v aluminijastih pretisnih omotih EU/1/10/619/013 Škatle z 90 x 1 filmsko obloženo tableto v aluminijastih pretisnih omotih EU/1/10/619/014 Škatle s 100 x 1 filmsko obloženo tableto v aluminijastih pretisnih omotih

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 15. marec 2010

Datum zadnjega podaljšanja: 15. marec 2015

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila: http://www.ema.europa.eu/.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept