Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dynastat (parecoxib sodium) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - M01AH04

Updated on site: 06-Oct-2017

Ime zdravilaDynastat
ATC kodaM01AH04
Substancaparecoxib sodium
ProizvajalecPfizer Limited

1.IME ZDRAVILA

Dynastat 40 mg prašek za raztopino za injiciranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje 40 mg parekoksiba (v obliki 42,36 mg natrijevega parekoksibata). Koncentracija parekoksiba po pripravi raztopine je 20 mg/ml. 2 ml pripravljene raztopine vsebujeta 40 mg parekoksiba.

Pomožna snov z znanim učinkom

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek.

Po pripravi z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida vsebuje zdravilo Dynastat približno 0,44 mmol natrija na vialo.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

prašek za raztopino za injiciranje (prašek za injiciranje) bel ali belkast prašek

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Za kratkotrajno zdravljenje pooperacijske bolečine pri odraslih.

Odločitev, da se predpiše selektivni zaviralec ciklooksigenaze-2 (COX-2), mora temeljiti na oceni vseh tveganj za vsakega posameznega bolnika (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 40 mg, intravensko (i.v.) ali intramuskularno (i.m.), ter nato vsakih 6 do 12 ur 20 mg ali 40 mg, glede na potrebo, vendar ne več od 80 mg/dan.

Kardiovaskularno tveganje zaradi specifičnih zaviralcev COX-2 se lahko poveča s povečevanjem odmerka in s trajanjem izpostavljenosti zdravilu. Zato mora biti zdravljenje čim krajše in z najmanjšim učinkovitim dnevnim odmerkom. Kliničnih izkušenj z več kot tridnevno uporabo zdravila Dynastat je malo.

Sočasna uporaba opioidnih analgetikov

Opioidne analgetike lahko uporabljamo hkrati s parekoksibom, odmerjanje pa mora biti takšno, kot je opisano v zgornjem odstavku. V vseh kliničnih ocenjevanjih so parekoksib uporabljali v določenih časovnih presledkih, opioide pa po potrebi.

Starejši

Starejšim bolnikom (≥ 65 let) odmerka praviloma ni treba prilagajati; če pa tehtajo manj kot 50 kg, je treba zdravljenje začeti s polovičnim običajnim priporočenim odmerkom zdravila Dynastat, maksimalni dnevni odmerek pa zmanjšati na 40 mg (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Kliničnih izkušenj pri bolnikih s hudo okvaro jeter (ocena 10 po Child-Pughu) ni, zato je zdravilo pri njih kontraindicirano (glejte poglavji 4.3 in 5.2). Bolnikom z blago okvaro jeter (ocena od 5 do 6 po Child-Pughu) odmerka praviloma ni treba prilagajati. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (ocena od 7 do 9 po Child-Pughu) pa je treba zdravljenje začeti previdno in s polovičnim običajnim priporočenim odmerkom zdravila Dynastat; maksimalni dnevni odmerek je treba zmanjšati na 40 mg.

Ledvična okvara

Bolnikom s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ali bolnikom, nagnjenim k zastoju tekočine, je treba parekoksib uvesti v najmanjšem priporočenem odmerku (20 mg), bolnikovo delovanje ledvic pa je treba natančno nadzirati (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Glede na farmakokinetiko, bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30–80 ml/min), odmerka ni treba prilagoditi.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost parekoksiba pri otrocih, starih do 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Parekoksib se torej pri tej skupini bolnikov ne priporoča.

Način uporabe

Intravensko bolusno injekcijo se lahko daje hitro in neposredno v veno ali v obstoječo intravensko pot. Intramuskularno injekcijo je treba dajati počasi in globoko v mišico. Za navodila za pripravo zdravila pred uporabo glejte poglavje 6.6.

Če zdravilo Dynastat kombiniramo v raztopini z drugimi zdravili, lahko pride do precipitacije, zato zdravila Dynastat ne smemo mešati z drugimi zdravili niti med pripravo niti med injiciranjem. Če se pri bolniku uporablja ista intravenska pot za injiciranje drugih zdravil, je treba pot pred injiciranjem zdravila Dynastat in po njem ustrezno sprati z raztopino, za katero je znano, da je kompatibilna.

Po pripravi z dovoljenim vehiklom smemo zdravilo Dynastat injicirati samo intravensko ali intramuskularno, ali v intravensko pot, po kateri teče:

9 mg/ml (0,9 %) raztopina natrijevega klorida za injiciranje/infundiranje;

50 mg/ml (5 %) raztopina glukoze za infundiranje;

4,5 mg/ml (0,45 %) raztopina natrijevega klorida in 50 mg/ml (5 %) raztopina glukoze za injiciranje/infundiranje; ali

raztopina Ringerjevega laktata za injiciranje.

Injiciranje v intravensko pot, po kateri teče 50 mg/ml (5 %) glukoza v raztopini Ringerjevega laktata za injiciranje ali kakšna druga intravenska tekočina, ki ni navedena v tem poglavju, ni priporočljivo, ker lahko povzroči precipitacijo iz raztopine.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1.

Anamneza kakršnekoli resne alergijske reakcije na zdravila, zlasti kožnih reakcij, npr. Stevens- Johnsonovega sindroma, toksične epidermalne nekrolize, multiformnega eritema ali bolniki z znano preobčutljivostjo na sulfonamide (glejte poglavji 4.4. in 4.8).

Bolniki z aktivno peptično razjedo ali krvavitvijo v prebavilih.

Bolniki, ki so po uporabi acetilsalicilne kisline ali nesteroidnih protivnetnih zdravil, vključno z zaviralci COX-2 (ciklooksigenaze-2), doživeli bronhospazem, akutni rinitis, nosne polipe, angionevrotski edem, urtikarijo ali druge alergijske reakcije.

V tretjem trimesečju nosečnosti in obdobju dojenja (glejte poglavji 4.6 in 5.3).

Bolniki s hudo okvaro jeter (albumin v serumu < 25 g/l ali ocena ≥ 10 po Child-Pughu).

Bolniki s črevesno vnetno boleznijo.

Bolniki s kongestivnim srčnim popuščanjem (NYHA II-IV).

Zdravljenje pooperacijske bolečine CABG (operativna vstavitev presadka koronarnega obvoda) (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Potrjena ishemična srčna bolezen, bolezen perifernih arterij in/ali cerebrovaskularna bolezen.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zdravilo Dynastat so preučevali pri stomatoloških, ortopedskih in ginekoloških (predvsem histerektomiji) operacijah in obvodni operaciji koronarnih arterij. Izkušenj pri drugih vrstah operacij, npr. gastrointestinalnih in uroloških, je malo.

Načinov aplikacije, različnih od intravenskega ali intramuskularnega (npr. intraartikularna, intratekalna aplikacija), niso preučevali in se jih ne sme uporabljati.

Zaradi možnosti številnejših neželenih učinkov pri večjih odmerkih parekoksiba, drugih zaviralcev COX-2 in nesteroidnih protivnetnih zdravil, je treba bolnike, ki dobivajo parekoksib, po zvečanju odmerka ponovno pregledati in v primeru, da se učinkovitost ne zveča, pretehtati druge terapevtske možnosti (glejte poglavje 4.2). Kliničnih izkušenj z več kot tridnevno uporabo zdravila Dynastat je malo.

Če se med zdravljenjem poslabša delovanje kateregakoli organskega sistema, opisanega spodaj, je treba uvesti ustrezne ukrepe in razmisliti o ukinitvi zdravljenja s parekoksibom.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

Srce in ožilje

Dolgotrajna uporaba zaviralcev COX-2 je bila povezana s povečanim tveganjem za srčnožilne in trombotične neželene učinke. Natančna velikost tveganja, povezanega z uporabo enkratnega odmerka, ni bila ugotovljena, prav tako pa ni bilo ugotovljeno natančno trajanje zdravljenja, ki je povezano s povečanim tveganjem.

Bolnike s pomembnimi dejavniki tveganja za srčnožilne dogodke (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, diabetes mellitus, kajenje) lahko zdravimo s parekoksibom le po skrbnem premisleku (glejte poglavje 5.1).

Če se pri teh bolnikih pojavijo klinični znaki poslabšanja specifičnih kliničnih simptomov, je treba ustrezno ukrepati in razmisliti o prekinitvi zdravljenja s parekoksibom. Zdravilo Dynastat, razen v študijo CABG (operacij obvodov koronarne arterije), ni bilo vključeno v nobeno drugo študijo kardiovaskularnih kirurških postopkov revaskularizacije. Študije drugih tipov operacijskih posegov, razen postopkov CABG, so vključevale le bolnike s kliničnim statusom ASA (ASA - American Society of Anaesthesiology), razreda I-III.

Acetilsalicilna kislina in druga nesteroidna protivnetna zdravila

Ker selektivni zaviralci COX-2 nimajo antiagregacijskega delovanja, niso nadomestilo za acetilsalicilno kislino v profilaksi kardiovaskularnih trombemboličnih bolezni. Zato antiagregacijske terapije ne smemo ukiniti (glejte poglavje 5.1). Pri sočasni uporabi zdravila Dynastat in varfarina ali drugih peroralnih antikoagulansov je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5). Parekoksiba ne uporabljajte sočasno z ostalimi ne-aspirinskimi NSAID.

Zdravilo Dynastat lahko prikrije zvišano telesno temperaturo in druge znake vnetja (glejte poglavje 5.1). Pri posameznikih so v zvezi z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili in v nekliničnih študijah z

zdravilom Dynastat opisali poslabšanje okužbe mehkih tkiv (glejte poglavje 5.3). Kirurškim bolnikom, zdravljenim z zdravilom Dynastat, je treba iz previdnosti nadzirati operacijsko rano glede na prisotnost znakov okužbe.

Prebavila

Pri bolnikih, zdravljenih s parekoksibom, so se pojavili zapleti v zgornjih prebavilih (perforacije, ulkusi ali krvavitve), ki so imeli v nekaterih primerih smrten izid. Med zdravljenjem je potrebna previdnost pri bolnikih, ki jih ob uporabi nesteroidnih protivnetnih zdravil najbolj ogrožajo zapleti na prebavilih, pri starejših, pri bolnikih, ki sočasno jemljejo kakšno drugo nesteroidno protivnetno zdravilo ali acetilsalicilno kislino, glukokortikoide, selektivne zaviralce ponovnega privzema serotonina, pri bolnikih, ki uživajo alkohol, ali pri bolnikih z anamnezo bolezni prebavil, npr. razjede ali krvavitve v prebavilih. Tveganje za neželene učinke v prebavilih (razjeda v prebavilih ali drugi gastrointestinalni zapleti), se še dodatno poveča, kadar se parekoksib uporablja sočasno z acetilsalicilno kislino (celo pri majhnih odmerkih).

Kožne reakcije

V študijah v obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali parekoksib, poročali o hudih kožnih reakcijah, vključno z multiformnim eritemom, eksfoliativnim dermatitisom in Stevens-Johnsonovim sindromom (nekateri s smrtnim izidom). Dodatno so v študijah v obdobju trženja pri bolnikih, ki so prejemali valdekoksib (aktivni presnovek parekoksiba), poročali o toksični epidermalni nekrolizi s smrtnim izidom; pojava le-teh ni mogoče izključiti pri uporabi parekoksiba (glejte poglavje 4.8). Kaže, da je tveganje za te reakcije največje kmalu po začetku zdravljenja; v večini primerov so reakcije nastopile v prvem mesecu zdravljenja.

Zdravnik mora ustrezno ukrepati, da lahko nadzira morebitne resne kožne reakcije med terapijo, npr. z dodatnimi kontrolami bolnika. Bolnikom je treba naročiti, da morajo o vsaki novonastali kožni spremembi takoj obvestiti zdravnika.

Parekoksib moramo ukiniti ob prvem pojavu kožnega izpuščaja, lezij na sluznicah ali kakršnegakoli drugega znaka preobčutljivosti. Znano je, da se med uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil, vključno s selektivnimi zaviralci COX-2, in tudi drugih zdravil pojavljajo resne kožne reakcije. Toda, kot kaže, je opisani delež resnih kožnih reakcij večji pri valdekoksibu (aktivnem presnovku parekoksiba) kot pri drugih selektivnih zaviralcih COX-2. Pri bolnikih z anamnezo alergije na sulfonamid, obstaja večje tveganje za pojav kožnih reakcij (glejte poglavje 4.3). Tudi pri bolnikih brez anamneze alergije na sulfonamide se lahko pojavi tveganje za resne kožne reakcije.

Reakcije preobčutljivosti

Med izkušnjami z valdekoksibom in parekoksibom v obdobju trženja poročajo o reakcijah preobčutljivosti (anafilaksa in angioedem) (glejte poglavje 4.8). Nekaj teh reakcij se je pojavilo pri bolnikih, ki so imeli reakcije alergijskega tipa na sulfonamide (glejte poglavje 4.3). Zdravljenje s parekoksibom je treba prekiniti ob prvih znakih preobčutljivosti.

V obdobju po začetku trženja zdravila so poročali o primerih hude hipotenzije, ki se je pojavila kmalu po aplikaciji parekoksiba. V nekaterih primerih ni bilo drugih znakov anafilakse. Zdravnik naj bo pripravljen na zdravljenje hude hipotenzije.

Zastajanje tekočine, edemi, ledvica

Tako kot pri drugih zdravilih, ki zavirajo sintezo prostaglandinov, so tudi pri bolnikih, ki so jemali parekoksib, zabeležili zastajanje tekočine in edeme. Zato je treba parekoksib uporabljati previdno pri bolnikih z okvarjenim delovanjem srca, obstoječim edemom ali drugimi boleznimi, ki povzročijo nagnjenost k zastajanju tekočine, ali ki se poslabšajo z zastajanjem tekočine, vključno z bolniki, ki dobivajo diuretike ali jih sicer ogroža hipovolemija. Če obstajajo klinični dokazi za poslabšanje stanja teh bolnikov, je potrebno uvesti ustrezne ukrepe, vključno s prekinitvijo zdravljenja s parekoksibom.

Med študijami v obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali parekoksib, poročali o akutni odpovedi ledvic (glejte poglavje 4.8). Ker lahko zavrtje sinteze prostaglandinov poslabša delovanje ledvic in povzroči zastajanje tekočine, je treba zdravilo Dynastat uporabljati previdno pri bolnikih z

oslabelim delovanjem ledvic (glejte poglavje 4.2), hipertenzijo ali oslabelim delovanjem srca, jeter ali drugimi stanji, ki povečujejo zastajanje tekočine.

Potrebna je previdnost, ko uvajamo zdravljenje z zdravilom Dynastat pri dehidriranih bolnikih. Te bolnike je priporočljivo najprej rehidrirati in šele potem začeti zdravljenje z zdravilom Dynastat.

Hipertenzija

Kot vsa nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID - non-steroidal anti-inflammatory drugs) lahko tudi parekoksib povzroči pojav hipertenzije ali poslabšanje obstoječe hipertenzije; oboje lahko pripomore k večji pojavnosti srčnožilnih dogodkov. Parekoksib je treba pri bolnikih s hipertenzijo uporabljati previdno. Med uvedbo in ves čas zdravljenja s parekoksibom moramo natančno nadzirati krvni tlak. Če krvni tlak občutno naraste je, potrebno razmisliti o nadomestnem zdravljenju.

Okvara jeter

Zdravilo Dynastat moramo uporabljati previdno tudi pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (ocena od 7 do 9 po Child-Pughu) (glejte poglavje 4.2).

Uporaba s peroralnimi antikoagulansi

Sočasna uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil in peroralnih antikoagulansov poveča tveganje za krvavitve. Med peroralne antikoagulanse štejemo peroralne antikoagulanse varfarinskega/kumarinskega tipa in novejše peroralne antikoagulanse (npr. apiksaban, dabigatran in rivaroksaban) (glejte poglavje 4.5).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Farmakodinamične interakcije

Pri bolnikih, ki prejemajo varfarin ali druge antikoagulanse, je treba nadzirati antikoagulantno zdravljenje, zlasti v prvih nekaj dneh po uvedbi zdravila Dynastat. Te bolnike bolj ogrožajo hemoragični zapleti. Zato je treba pri bolnikih, ki dobivajo peroralne antikoagulanse, natančno nadzirati protrombinski čas oz. INR, zlasti v prvih dneh po začetku zdravljenja s parekoksibom ali spremembi njegovega odmerka (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo Dynastat ne vpliva na zavrtje agregacije trombocitov ali čas krvavitev, povezanih z acetilsalicilno kislino. Klinične študije kažejo, da je zdravilo Dynastat mogoče uporabljati hkrati z majhnim odmerkom acetilsalicilne kisline (≤ 325 mg). V predloženih študijah so (tako kot velja za druga nesteroidna protivnetna zdravila) ugotovili večje tveganje za razjede in druge zaplete na prebavilih, če je bil parekoksib uporabljen z majhnim odmerkom acetilsalicilne kisline, kot če je bil uporabljen sam (glejte poglavje 5.1).

Sočasna uporaba parekoksiba in heparina ni vplivala na farmakodinamiko heparina (aktivirani delni tromboplastinski čas) v primerjavi z dajanjem samega heparina.

Zaviralni učinek nesteroidnih protivnetnih zdravil, vključno z zaviralci COX-2, na prostaglandine, lahko zmanjša učinek zaviralcev angiotenzinske konvertaze (ACE - angiotensin converting enzyme), antagonistov angiotenzina II, antagonistov adrenergičnih receptorjev beta in diuretikov. To interakcijo je treba upoštevati pri bolnikih, ki parekoksib prejemajo sočasno z zaviralci ACE, antagonisti angiotenzina II, antagonisti adrenergičnih receptorjev beta in diuretiki.

Pri starejših bolnikih s hipovolemijo (vključno s tistimi, ki se zdravijo z diuretiki), ali z zmanjšanim delovanjem ledvic, sočasna uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil, vključno s selektivnimi zaviralci COX-2, zaviralci ACE ali antagonisti angiotenzina II, lahko povzroči nadaljnje poslabšanje ledvične funkcije, vključno z akutno odpovedjo ledvic. Ti učinki so običajno reverzibilni.

Pri sočasni uporabi navedenih zdravil je zato potrebna previdnost. Bolniki morajo biti primerno hidrirani. Na začetku sočasnega zdravljenja in občasno tudi kasneje je treba oceniti potrebo po spremljanju ledvične funkcije.

Sočasna uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil in ciklosporina ali takrolimusa naj bi povečala nefrotoksični učinek ciklosporina in takrolimusa zaradi učinka nesteroidnih protivnetnih zdravil na ledvične prostaglandine. Med sočasno uporabo parekoksiba s katerim od teh zdravil je treba nadzirati delovanje ledvic.

Zdravilo Dynastat se lahko uporablja sočasno z opioidnimi analgetiki. V kliničnih preskušanjih se je dnevna potreba po opioidih PP bistveno zmanjšala, če so bili uporabljeni sočasno s parekoksibom.

Vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko parekoksiba (ali njegovega aktivnega presnovka valdekoksiba)

Parekoksib se hitro hidrolizira v aktivni presnovek valdekoksib. Študije so dokazale, da presnova valdekoksiba pri ljudeh poteka pretežno s pomočjo izoencimov CYP3A4 in 2C9.

Plazemska izpostavljenost (AUC in Cmax) valdekoksibu se je med sočasno uporabo flukonazola (ki

zavira predvsem CYP2C9) povečala (AUC za 62 % in Cmax za 19 %); kar kaže, da je treba pri bolnikih, ki dobivajo flukonazol, odmerek parekoksiba zmanjšati.

Plazemska izpostavljenost (AUC in Cmax) valdekoksibu se je med sočasno uporabo ketokonazola (zaviralca CYP3A4) povečala (AUC za 38 % in Cmax za 24 %), vendar bolnikom, ki prejemajo ketokonazol, odmerka praviloma ni treba prilagajati.

Učinek indukcije encimov ni raziskan. Presnova valdekoksiba se lahko poveča ob sočasni uporabi induktorjev encimov, kakršni so rifampicin, fenitoin, karbamazepin in deksametazon.

Vpliv parekoksiba (ali njegovega aktivnega presnovka valdekoksiba) na farmakokinetiko drugih zdravil

Zdravljenje z valdekoksibom (40 mg dvakrat na dan 7 dni) je povzročilo 3-kratno povečanje koncentracije dekstrometorfana (substrata CYP2D6) v plazmi. Zato je potrebna previdnost med sočasno uporabo zdravila Dynastat in zdravil, ki se presnavljajo pretežno s CYP2D6 in imajo ozko terapevtsko območje (npr. flekainid, propafenon, metoprolol).

Plazemska izpostavljenost omeprazolu (substratu CYP2C19) v odmerku 40 mg enkrat na dan se je po 7-dnevni uporabi valdekoksiba 40 mg dvakrat na dan povečala za 46 %, plazemska izpostavljenost valdekoksibu pa se ob tem ni spremenila. To kaže, da valdekoksib lahko zavira CYP2C19, čeprav se ne presnavlja s pomočjo tega izoencima. Zato je potrebna previdnost med uporabo zdravila Dynastat z zdravili, za katera je znano, da so substrati CYP2C19 (npr. fenitoin, diazepam ali imipramin).

V dveh farmakokinetičnih študijah o medsebojnem delovanju pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so enkrat na teden dobivali stabilen odmerek metotreksata (5-20 mg/teden kot enkratni peroralni ali intramuskularni odmerek), je peroralno dan valdekoksib (10 mg dvakrat na dan ali 40 mg dvakrat na dan) malo ali pa sploh ni vplival na koncentracijo metotreksata v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja. Kljub temu je priporočljiva previdnost pri sočasni uporabi metotreksata z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, ker lahko dajanje slednjih privede do zvišanih koncentracij metotreksata v plazmi. Zato je treba med sočasno uporabo parekoksiba in metotreksata ustrezno spremljati z metotreksatom povezane toksične učinke.

Sočasna uporaba valdekoksiba in litija je povzročila pomembno zmanjšanje serumskega (25 %) in ledvičnega očistka (30 %) litija, tako da se je serumska izpostavljenost v primerjavi s samim litijem povečala za 34 %. Če uvedemo ali spremenimo zdravljenje s parekoksibom pri bolnikih, ki dobivajo litij, je treba koncentracijo litija v serumu natančno nadzorovati.

Sočasna uporaba valdekoksiba in glibenklamida (substrata CYP3A4) ni vplivala niti na farmakokinetiko (izpostavljenost) niti na farmakodinamiko (koncentracijo glukoze in insulina v krvi) glibenklamida.

Anestetiki za injiciranje

Sočasna uporaba intravenskega parekoksiba v odmerku 40 mg in propofola (substrata CYP2C9) ali midazolama (substrata CYP3A4) ni vplivala niti na farmakokinetiko (presnovo in izpostavljenost) niti na farmakodinamiko (EEG učinke, psihomotorične teste in prebujanje iz sedacije) intravenskega propofola ali intravenskega midazolama. Poleg tega sočasna uporaba valdekoksiba ni klinično pomembno vplivala na jetrno ali črevesno presnovo (posredovano s CYP3A4) peroralno uporabljenega midazolama. Uporaba intravenskega parekoksiba v odmerku 40 mg ni pomembno vplivala na farmakokinetiko intravenskega fentanila ali intravenskega alfentanila (substratov CYP3A4).

Inhalacijski anestetiki

Formalnih študij o medsebojnem delovanju niso opravili. V kirurških študijah, v katerih so parekoksib uporabili pred operacijo, pri bolnikih, ki so dobivali parekoksib in inhalacijska anestetika dušikov oksid in izofluran, niso ugotovili nobenih farmakodinamičnih interakcij (glejte poglavje 5.1).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Pri uporabi v zadnjem trimesečju nosečnosti lahko parekoksib povzroči hude okvare ploda, ker lahko

– tako kot druga zdravila, ki zavirajo prostaglandine – povzroči prezgodnje zaprtje ductusa arteriosusa ali inertnost maternice (glejte poglavja 4.3, 5.1 in 5.3).

Uporaba NSAID v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko pri plodu povzroči motnjo delovanja ledvic, kar lahko privede do zmanjšanja volumna amnijske tekočine ali oligohidramnija pri hudih primerih. Taki učinki se lahko pojavijo kmalu po uvedbi zdravljenja in so običajno reverzibilni. Nosečnice, ki jemljejo NSAID, je treba skrbno spremljati glede volumna amnijske tekočine.

Zdravilo Dynastat je kontraindicirano v tretjem trimesečju nosečnosti (glejte poglavje 4.3).

O uporabi parekoksiba pri nosečnicah in med porodom ni dovolj podatkov. Vendar pa lahko zaviranje sinteze prostagladinov neugodno vpliva na nosečnost. Podatki iz epidemioloških študij kažejo na večje tveganje za splav po uporabi zaviralcev sinteze prostaglandinov v zgodnji nosečnosti. Pri živalih se je pokazalo, da uporaba zaviralcev sinteze prostagladinov, vključno s parekoksibom, zveča izgube zarodkov pred in po implantaciji in embrionalno-fetalno smrtnost (glejte poglavji 5.1 in 5.3). Zdravila Dynastat ne smemo uporabljati v prvem in drugem trimesečju nosečnosti, razen če je nujno potrebno.

Dojenje

Dajanje enkratnega odmerka parekoksiba doječim ženskam po carskem rezu je imelo za posledico prenos relativno majhne količine parekoksiba in njegovega aktivnega presnovka valdekoksiba v materino mleko in posledično nizek relativen odmerek za dojenčka (približno 1 % materinega odmerka, prilagojenega na telesno maso). Zdravila Dynastat doječim ženskam ne smemo dajati (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Uporaba zdravila Dynastat, tako kot drugih zdravil, za katera je znano, da zavirajo sintezo ciklooksigenaze/prostaglandinov, pri ženskah, ki načrtujejo nosečnost, ni priporočljiva (glejte poglavja 4.3, 5.1 in 5.3).

Na osnovi mehanizma delovanja lahko uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil upočasni ali prepreči pretrganje ovarijskih foliklov, kar so povezovali z reverzibilno neplodnostjo pri nekaterih ženskah. Pri ženskah, ki imajo težave z zanositvijo ali pri katerih potekajo preiskave zaradi neplodnosti, je smiselno razmisliti o prekinitvi zdravljenja z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, vključno z zdravilom Dynastat.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Bolniki, pri katerih se po prejemu zdravila Dynastat pojavi omotica, vrtoglavica ali zaspanost, ne smejo voziti ali upravljati strojev.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Najbolj pogost neželeni učinek zdravila Dynastat je navzea. Večina resnih neželenih učinkov se pojavi občasno do redko in vključujejo srčnožilne dogodke, npr. miokardni infarkt in hudo hipotenzijo, ter preobčutljivostne reakcije, kot so anafilaktične reakcije, angioedem in hude kožne reakcije. Po obvodni operaciji koronarnih arterij bolnike, ki dobijo zdravilo Dynastat, bolj ogrožajo neželeni učinki, kot so: kardiovaskularni/tromboembolični dogodki (vključujoč miokardni infarkt, kap/TIA, pljučno embolijo in globoko vensko trombozo; glejte poglavji 4.3 in 5.1), globoke kirurške okužbe in zapleti na sternalni rani.

Preglednica neželenih učinkov

V 28 s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih so poročali o naslednjih neželenih učinkih pri bolnikih, ki so prejemali parekoksib (N = 5.402). Poročila iz izkušenj v obdobju trženja zdravila so navedena v rubriki »neznana pogostnost«, saj odgovarjajoče pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki, upoštevajoč MedDRA terminologijo, navedeni po padajoči resnosti.

Pogostnost neželenih učinkov

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

( 1/10)

( 1/100 do

( 1/1.000 do < 1/100)

( 1/10.000 do

 

 

< 1/10)

 

< 1/1.000)

 

Infekcije in parazitske bolezni

 

 

 

 

Faringitis, suhi

Nenormalen serozen

 

 

 

alveolitis

izcedek iz sternalne

 

 

 

(»suha

rane, okužba rane

 

 

 

jamica«)

 

 

 

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

 

Pooperacijska

Trombocitopenija

 

 

 

anemija

 

 

 

Bolezni imunskega sistema

 

 

 

 

 

 

Anafilaktoidna

 

 

 

 

reakcija

 

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

Hipokaliemija

Hiperglikemija,

 

 

 

 

anoreksija

 

 

Psihiatrične motnje

 

 

 

 

Agitiranost,

 

 

 

 

nespečnost

 

 

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

Hipestezija,

Cerebrovaskularne

 

 

 

omotica

motnje

 

 

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

 

 

 

 

Bolečina v ušesu

 

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

 

Miokardni infarkt,

 

Cirkulatorni kolaps,

 

 

bradikardija

 

kongestivno srčno

 

 

 

 

popuščanje,

 

 

 

 

tahikardija

Pogostnost neželenih učinkov

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

( 1/10)

( 1/100 do

( 1/1.000 do < 1/100)

( 1/10.000 do

 

 

< 1/10)

 

< 1/1.000)

 

Žilne bolezni

 

 

 

 

 

Hipertenzija,

Hipertenzija

 

 

 

hipotenzija

(poslabšanje),

 

 

 

 

ortostatska hipotenzija

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

Respiratorna

Pljučna embolija

 

Dispneja

 

insuficienca

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

Navzea

Abdominalna

Gastroduodenalne

Pankreatitis,

 

 

bolečina,

razjede,

ezofagitis, edem

 

 

bruhanje,

gastroezofagelni refluks,

ust (perioralna

 

 

zaprtost,

suha usta, nenormalni

oteklina)

 

 

dispepsija,

prebavni zvoki

 

 

 

flatulenca

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

Srbenje,

Ekhimoze, izpuščaj,

 

Stevens-Johnsonov

 

hiperhidroza

urtikarija

 

sindrom,

 

 

 

 

multiformni eritem,

 

 

 

 

eksfoliativni

 

 

 

 

dermatitis

Bolezni kosti, sklepov, mišic in vezivnega tkiva

 

 

 

Bolečine v

Artralgija

 

 

 

hrbtu

 

 

 

Bolezni sečil

 

 

 

 

 

Oligurija

 

Akutna ledvična

Ledvična odpoved

 

 

 

odpoved

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

Periferni edemi

Astenija, bolečina na

 

Preobčutljivostne

 

 

mestu injiciranja,

 

reakcije, vključno z

 

 

reakcija na mestu

 

anafilaktičnimi

 

 

injiciranja

 

reakcijami in

 

 

 

 

angioedemom

Preiskave

 

 

 

 

 

Zvišanje

Zvišanje kreatin-

 

 

 

kreatinina v

fosfokinaze v krvi,

 

 

 

krvi

zvišanje

 

 

 

 

laktatdehidrogenaze v

 

 

 

 

krvi, zvišanje SGOT,

 

 

 

 

zvišanje SGPT, zvišanje

 

 

 

 

sečnine

 

 

Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih

Zapleti po posegih (na koži)

Opis izbranih neželenih učinkov

Med izkušnjami v obdobju trženja je bila toksična epidermalna nekroliza opisana v zvezi z uporabo valdekoksiba in je ni mogoče izključiti tudi pri parekoksibu (glejte poglavje 4.4). Poleg tega so bili med uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil opisani naslednji redki, resni neželeni učinki, ki jih pri zdravilu Dynastat ni mogoče izključiti: bronhospazem in hepatitis.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Neželeni učinki iz poročil o prekomernem odmerjanju parekoksiba so bili opisani tudi pri uporabi priporočenih odmerkov parekosiba.

V primeru prevelikega odmerjanja je potrebno simptomatično in podporno zdravljenje. Hemodializa ne odstrani valdekoksiba. Koristnost diureze ali alkaliziranja seča sta vprašljiva ukrepa, ker je valdekoksib v velikem obsegu vezan na beljakovine.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila s protivnetnim in protirevmatičnim učinkom, koksibi, oznaka ATC: M01AH04

Parekoksib je predzdravilo valdekoksiba.Valdekoksib v območju kliničnih odmerkov selektivno zavira ciklooksigenazo-2 (COX-2). Ciklooksigenaza je odgovorna za nastajanje prostaglandinov. Znani sta dve izoobliki, COX-1 in COX-2. COX-2 je izooblika encima, za katero je dokazano, da jo inducirajo provnetni dražljaji; domnevno je ta izooblika odgovorna za sintezo prostanoidnih mediatorjev bolečine, vnetja in zvišane telesne temperature. COX-2 je vpletena tudi v ovulacijo, implantacijo, zaprtje ductusa arteriosusa, regulacijo delovanja ledvic in v nekatere funkcije osrednjega živčevja (sprožitev zvišane telesne temperature, zaznavanje bolečine in kognitivne funkcije). Morda igra vlogo tudi pri celjenju ulkusov. COX-2 so pri človeku odkrili v tkivu okoli želodčnih razjed, vendar njen pomen za celjenje razjed ni znan.

Razlika v antitrombocitni aktivnosti med nekaterimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, ki zavirajo COX-1, in selektivnimi zaviralci COX-2 bi lahko bila klinično pomembna pri bolnikih, ki jih ogrožajo trombembolične reakcije. Selektivni zaviralci COX-2 zmanjšujejo tvorbo sistemskega (in s tem morda tudi endotelijskega) prostaciklina, ne da bi vplivali na trombocitni tromboksan. Klinični pomen teh opažanj ni znan.

Učinkovitost zdravila Dynastat so ugotovili v študijah operacijske bolečine pri stomatoloških, ginekoloških (histerektomija) in ortopedskih posegih (zamenjava kolka in kolena) ter obvodni operaciji koronarnih arterij. Prvi zaznavni analgetični učinek se je pojavil po 7 do 13 minutah, klinično pomembna analgezija pa je bila dokazana po 23 do 39 minutah, z največjim učinkom v 2 urah po uporabi posamičnih odmerkov 40 mg zdravila Dynastat intravensko ali intramuskularno. Izrazitost analgetičnega učinka 40 mg odmerka je bila primerljiva tisti po 60 mg ketorolaka intramuskularno ali 30 mg ketorolaka intravensko. Po posamičnem odmerku je bilo trajanje analgezije odvisno od odmerka in modela klinične bolečine in je segalo od 6 do več kot 12 ur.

Učinek manjše uporabe opioidov

V študiji na področju ortopedije in splošne kirurgije (n = 1050), ki je bila nadzorovana s placebom, so bolniki prejeli zdravilo Dynastat v začetnem parenteralnem odmerku 40 mg i.v., kateremu je sledil odmerek 20 mg dvakrat na dan, najmanj 72 ur. Poleg tega so dobivali standardno oskrbo, vključno z dodatnimi opioidi, ki jih je uravnaval bolnik. Med zdravljenjem z zdravilom Dynastat se je uporaba opioidov 2. in 3. dan zmanjšala za 7,2 mg in 2,8 mg (tj. za 37 % oz. 28 %). Manjšo uporabo opioidov pa je po navedbi bolnikov spremljalo bistveno manj neprijetnosti zaradi opioidnih simptomov. Hkrati je bilo ugotovljeno dodatno olajšanje bolečine v primerjavi s samimi opioidi. Dodatne študije v drugih kirurških okoliščinah so privedle do podobnih spoznanj. Pri uporabi parekoksiba v primerjavi s

placebom niso zasledili podatkov, ki bi ob sočasnem jemanju opioidov nakazovali povezavo z manjšo prisotnostjo celotnih neželenih učinkov.

Študije vpliva na prebavila

V kratkoročnih (7-dnevnih) študijah je bila incidenca endoskopsko ugotovljenih gastroduodenalnih razjed ali erozij pri zdravih mladih in starejših (≥ 65 let) preiskovancih, ki so dobili zdravilo Dynastat (5 do 21 %), sicer večja kot pri placebu (5 do 12 %), vendar statistično pomembno manjša kot pri uporabi nesteroidnih protivnetnih zdravilih (66 do 90 %).

CABG študije varnosti po operacijah

Poleg rutinskega poročanja o neželenih učinkih so v dveh s placebom nadzorovanih študijah varnosti raziskali vnaprej opredeljene kategorije pojavov, ki jih je presojal odbor neodvisnih strokovnjakov. Bolniki so dobivali parekoksib vsaj 3 dni, potem pa so prešli na peroralni valdekoksib v skupnem trajanju od 10 do 14 dni. Vsi bolniki so bili med zdravljenjem deležni standardne analgezije.

Bolniki so pred randomizacijo in ves čas obeh študij obvodne operacije koronarnih arterij dobivali nizek odmerek acetilsalicilne kisline.

V prvi študiji CABG so ocenjevali bolnike, ki so jih zdravili z i.v. parekoksibom 40 mg najmanj 3 dni, čemur je sledilo zdravljenje z valdekoksibom 40 mg dvakrat na dan (skupina parekoksib/valdekoksib) (n = 311) ali prejemanje placeba/placeba (n = 151) v 14-dnevni dvojno slepi študiji, nadzirani s placebom. Ocenjevali so devet vnaprej določenih kategorij neželenih dogodkov (kardiovaskularni/trombembolični dogodki, perikarditis, ponovni pojav ali poslabšanje kongestivnega srčnega popuščanja, odpoved/slabo delovanje ledvic, zapleti z razjedami v zgornjih prebavilih, močne krvavitve, ki ne izvirajo iz prebavil, infekcije, neinfektivni pulmonalni zapleti in smrt). Znatno večjo pojavnost (p < 0,05) kardiovaskularnih/trombemboličnih dogodkov (miokardni infarkt, ishemijo, cerebrovaskularni insult, globoko vensko trombozo in pljučno embolijo) so odkrili pri skupini, zdravljeni s parekoksibom/valdekoksibom, v primerjavi s skupino, ki je v obdobju i.v. odmerjanja prejemala placebo/placebo (2,2 % oz. 0,0 %), in ves čas poteka študije (4,8 % oz. 1,3 %). Pri zdravljenju s parekoksibom/valdekoksibom so opazili več zapletov v zvezi s kirurškimi ranami (največkrat v zvezi z rano prsnice).

V drugi študiji v zvezi z operativnim posegom CABG so ocenjevali štiri vnaprej določene kategorije dogodkov (kardiovaskularni/trombembolični, slabo delovanje/odpoved ledvic, razjeda v zgornjih prebavilih/krvavenje, zapleti v zvezi s kirurško rano). Naključno izbrani bolniki so 24 ur po kirurškem posegu CABG prejemali: parekoksib z začetnim odmerkom 40 mg i.v., nato pa 20 mg i.v. Q12H najmanj 3 dni, nato pa preostalih 10 dni zdravljenja še valdekoksib peroralno (20 mg Q12H) (n = 544); po prejemanju placeba i.v. so dobivali valdekoksib peroralno (n = 544) ali pa so po prejemanju placeba i.v. prejemali placebo peroralno (n = 548). Znatno večjo pojavnost (p = 0,033) dogodkov v kategoriji kardiovaskularnih/trombemboličnih obolenj so odkrili pri skupini, ki je bila zdravljena s parekoksibom/valdekoksibom (2,0 %), v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo/placebo

(0,5 %). Zdravljenje s placebom/valdekoksibom je bilo prav tako povezano z višjo pojavnostjo kardioavskularnih/trombemboličnih dogodkov v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo, vendar ta razlika statistično ni pomembna. Trije od šestih kardioavskularnih/trombemboličnih dogodkov pri skupini, ki je prejemala placebo/valdekoksib, so se pojavili med prejemanjem placeba. Ti bolniki niso prejemali valdekoksiba. Vnaprej določeni dogodki, ki so se najpogosteje pojavljali v vseh treh obravnavanih skupinah, so vključevali zaplete v zvezi s kirurško rano, vključno z globokimi infekcijami kirurške rane in dogodki pri zdravljenju rane na prsnici.

Aktivne terapije se niso pomembno razlikovale od placeba glede nobene vnaprej opredeljene kategorije pojavov (moteno delovanje ledvic/ledvična odpoved, zapleti z razjedami v zgornjih prebavilih ali zapleti kirurške rane).

Splošni kirurški posegi

V veliki (n = 1050) pomembni študiji ortopedskih/splošnih kirurških posegov so bolniki najmanj 3 dni prejemali začetni odmerek parekoksiba 40 mg i.v., nato 20 mg i.v. Q12H, nato pa valdekoksib peroralno (20 mg Q12H) (n = 525) preostalih 10 dni obdobja zdravljenja ali pa so po prejemanju

placeba i.v. prejemali placebo peroralno (n = 525). Glede profila splošne varnosti niso pri bolnikih po prestani operaciji zaznali nobene pomembne razlike, tudi ne glede vnaprej določenih štirih kategorij, ki so opisane zgoraj v zvezi z drugo študijo operacije CABG, glede prejemanja parekoksiba/valdekoksiba v primerjavi s prejemanjem placeba.

Študije trombocitov

V več majhnih študijah o večkratnih odmerkih pri zdravih mladih in starejših preiskovancih so ugotovili, da 20 ali 40 mg zdravila Dynastat dvakrat na dan v primerjavi s placebom ni vplivalo na agregacijo trombocitov ali krvavitve. Pri mladih preiskovancih zdravilo Dynastat v odmerku 40 mg dvakrat na dan ni klinično pomembno vplivalo na zavrtje delovanja trombocitov z acetilsalicilno kislino (glejte poglavje 4.5).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Po intravenski ali intramuskularni injekciji se parekoksib z encimsko hidrolizo v jetrih hitro spremeni v farmakološko aktivno učinkovino valdekoksib.

Absorpcija

Izpostavljenost valdekoksibu, merjena s površino pod krivuljo koncentracije v plazmi v odvisnosti od časa (AUC) in največjo koncentracijo v plazmi (Cmax), je po enkratnih odmerkih zdravila Dynastat v območju kliničnih odmerkov približno linearna. AUC in Cmax po uporabi dvakrat na dan sta linearna do 50 mg i.v. in 20 mg i.m. Ravnotežna koncentracija valdekoksiba v plazmi je bila pri odmerjanju dvakrat na dan dosežena v 4 dneh.

Po enkratnih i.v. ali i.m. odmerkih 20 mg parekoksiba je Cmax valdekoksiba dosežena v približno 30 minutah (i.v.) oz. približno 1 uri (i.m.). Izpostavljenost valdekoksibu je bila glede na AUC in Cmax po intravenski in intramuskularni uporabi podobna. Izpostavljenost parekoksibu je bila glede na AUC po intravenski in intramuskularni uporabi podobna. Povprečna Cmax parekoksiba je bila po intramuskularni uporabi manjša kot po bolusni intravenski uporabi, kar je treba pripisati počasnejši zunajžilni absorpciji po intramuskularni aplikaciji. Tega zmanjšanja niso ocenili za klinično pomembnega, ker je Cmax valdekoksiba po i.m. in i.v. vnosu parekoksiba primerljiva.

Porazdelitev

Volumen porazdelitve valdekoksiba po intravenski uporabi je približno 55 litrov. V koncentracijskem območju, doseženem z največjim priporočenim odmerkom 80 mg/dan, je vezava na beljakovine v plazmi približno 98 %. Valdekoksib – ne pa parekoksib – se znatno porazdeli v eritrocite.

Biotransformacija

Parekoksib se in vivo hitro in skoraj popolnoma spremeni v valdekoksib in propionsko kislino s plazemskim razpolovnim časom približno 22 minut. Izločanje valdekoksiba poteka z obsežno presnovo v jetrih, ki vključuje več poti, med drugim izoencima CYP3A4 in CYP2C9 citokroma P450 ter glukuronidacijo (približno 20 %) sulfonamidne skupine. V človeški plazmi je bil ugotovljen (po poti CYP) hidroksilirani presnovek valdekoksiba, ki deluje kot zaviralec COX-2. Predstavlja približno 10 % koncentracije valdekoksiba; zaradi majhne koncentracije tega presnovka ni pričakovati, da bi imel pri uporabi terapevtskih odmerkov parekoksiba pomemben klinični učinek.

Izločanje

Valdekoksib se izloča s presnovo v jetrih; manj kot 5 % nespremenjenega valdekoksiba se izloči s sečem. V seču ni nespremenjenega parekoksiba, v blatu pa se pojavlja le v sledeh. Približno 70 % odmerka se izloči s sečem v obliki neaktivnih presnovkov. Plazemski očistek (CLp) valdekoksiba je približno 6 l/uro. Po intravenskem ali intramuskularnem vnosu parekoksiba je razpolovni čas izločanja (t1/2) valdekoksiba približno 8 ur.

Starejši

Zdravilo Dynastat so v farmakokinetičnih in terapevtskih študijah dajali 335 starejšim bolnikom (starim od 65 do 96 let). Pri zdravih starejših preiskovancih je bil navidezni peroralni očistek valdekoksiba zmanjšan, kar je povzročilo približno 40 % večjo plazemsko izpostavljenost

valdekoksibu kot pri zdravih mladih preiskovancih. Po prilagoditvi za telesno težo je bila ravnotežna plazemska izpostavljenost valdekoksibu pri starejših ženskah 16 % večja kot pri starejših moških (glejte poglavje 4.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z različno stopnjo okvare ledvic, ki so intravensko dobili 20 mg zdravila Dynastat, se je parekoksib hitro očistil iz plazme. Ker izločanje valdekoksiba skozi ledvice ni pomembno za njegovo odstranjevanje, sprememb očistka valdekoksiba niso ugotovili niti pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ali na dializi (glejte poglavje 4.2).

Okvara jeter

Zmerna okvara jeter ni zmanjšala hitrosti ali obsega pretvorbe parekoksiba v valdekoksib. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (ocena od 7 do 9 po Child-Pughu) je treba zdravljenje začeti s polovičnim običajnim priporočenim odmerkom zdravila Dynastat, največji dnevni odmerek pa je treba zmanjšati na 40 mg, ker so pri teh bolnikih ugotovili več kot dvojno (130 %) izpostavljenost valdekoksibu. Študij pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni bilo, zato uporaba zdravila Dynastat zanje ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 4.3).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti in toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih pri 2-kratni največji človeški izpostavljenosti parekoksibu ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Vendar je bila sistemska izpostavljenost valdekoksibu (aktivnemu presnovku parekoksiba) v študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov pri psih in podganah približno 0,8-kratnik sistemske izpostavljenosti pri starejših osebah pri največjem priporočenem terapevtskem odmerku 80 mg na dan. Večji odmerki so bili povezani s poslabšanjem in upočasnjenim zdravljenjem kožnih okužb, kar je verjetno učinek, povezan z zavrtjem COX-2.

V preizkusih reprodukcijske toksičnosti se je incidenca poimplantacijskih izgub, resorpcij in upočasnitve pridobivanja telesne mase ploda pojavila v odmerkih, ki v študijah na kuncih niso bili toksični za samico. Pri podganah niso ugotovili, da bi parekoksib vplival na plodnost samcev ali samic.

Učinkov parekoksiba niso ovrednotili v pozni nosečnosti in v pred- ali poporodnem obdobju.

Po aplikaciji enkratnega intravenskega odmerka parekoksiba doječim podganam so se parekoksib, valdekoksib in aktivni presnovek valdekoksiba v mleku pojavili v podobni koncentraciji, kot v plazmi doječe podgane.

Karcinogenega potenciala parekoksiba niso ocenili.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

natrijev hidrogenfosfat

fosforjeva kislina in/ali natrijev hidroksid (za uravnavanje pH).

6.2Inkompatibilnosti

Zdravila ni dovoljeno mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so navedena v poglavju 6.6.

Zdravila Dynastat ne smemo aplicirati v isti brizgi skupaj z opioidi.

Priprava raztopine natrijevega parekoksibata z uporabo raztopine Ringerjevega laktata za injiciranje ali 50 mg/ml (5 %) glukoze v raztopini Ringerjevega laktata za injiciranje povzroči precipitacijo parekoksiba iz raztopine in zato ni priporočljiva.

Uporaba vode za injekcije ni priporočljiva, ker nastala raztopina ni izotonična.

Zdravila Dynastat naj se ne aplicira v intravensko pot, v katero apliciramo druga zdravila. Pred injiciranjem zdravila Dynastat in po njem je treba intravensko pot temeljito sprati z znano kompatibilno raztopino (glejte poglavje 6.6).

Injiciranje v intravensko pot, po kateri teče 50 mg/ml (5 %) glukoza v raztopini Ringerjevega laktata ali kakšna druga intravenska tekočina, ki ni navedena v poglavju 6.6, ni priporočljivo, ker lahko povzroči precipitacijo natrijevega parekoksiba iz raztopine.

6.3Rok uporabnosti

Rok uporabnosti nerekonstituiranega zdravila je 3 leta.

Kemična in fizikalna stabilnost pripravljene raztopine, ki naj se ne shranjuje v hladilniku ali zamrzuje, sta dokazani za obdobje do 24 ur pri temperaturi 25 °C. Torej je maksimalni rok uporabnosti pripravljene raztopine 24 ur. Vendar pa je treba zaradi tveganja mikrobiološke okužbe pri zdravilih za injiciranje pripravljeno raztopino uporabiti takoj, razen če je priprava raztopine potekala v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih. Če tovrstni pogoji niso izpolnjeni, so čas shranjevanja in pogoji shranjevanja pripravljene raztopine pred uporabo odgovornost uporabnika; običajno naj čas ne bi bil daljši od 12 ur pri temperaturi 25 °C.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila pred pripravo niso potrebna posebna navodila.

Za pogoje shranjevanja pripravljene raztopine glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

5 ml steklene viale iz brezbarvnega stekla tipa I z zamaškom iz butilne gume, zaščitenim s prevleko iz aluminija, ki ima na sredini vijolično polipropilensko pretržno zaporko, ki se odstrani na poteg.

Zdravilo Dynastat je na voljo v naslednjem pakiranju: škatla z 10 vialami.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Zdravilo Dynastat je treba pred uporabo pripraviti. Zdravilo Dynastat ne vsebuje konzervansov. Njegova priprava mora potekati aseptično.

Vehikli za pripravo

Dovoljeni vehikli za pripravo raztopine zdravila Dynastat so:

9 mg/ml (0,9 %) raztopina natrijevega klorida za injiciranje/infundiranje

50 mg/ml (5 %) raztopina glukoze za infundiranje

4,5 mg/ml (0,45 %) raztopina natrijevega klorida in 50 mg/ml (5 %) raztopina glukoze za injiciranje/infundiranje.

Postopek priprave

Za pripravo liofiliziranega parekoksiba (v obliki parekoksiba) uporabite aseptični postopek. Odstranite vijolično pretržno zaporko, da boste razkrili osrednji del gumijastega zamaška viale s 40 mg parekoksiba. S sterilno iglo in brizgo izvlecite 2 ml dovoljenega vehikla; zabodite iglo skozi osrednji del gumijastega zamaška in prenesite vehikel v 40 mg vialo. Prašek popolnoma raztopite tako, da vialo

previdno obračate; pred uporabo pripravljeno raztopino preglejte. Za enkratno uporabo je treba izvleči celotno vsebino viale.

Po pripravi mora biti tekočina bistra raztopina. Zdravilo Dynastat je treba pregledati in se tako prepričati, da ne vsebuje delcev in ni obarvan. Če je raztopina obarvana, motna ali v njej opazite delce, je ne smete uporabiti. Zdravilo Dynastat je treba aplicirati v 24 urah po pripravi (glejte poglavje 6.3) ali pa ga zavreči.

Pripravljeno zdravilo je izotonično.

Kompatibilnost z raztopinami v intravenski poti

Po pripravi z dovoljenim vehiklom smemo zdravilo Dynastat injicirati samo intravensko ali intramuskularno, ali v intravensko pot, po kateri teče:

9 mg/ml (0,9 %) raztopina natrijevega klorida za injiciranje/infundiranje;

50 mg/ml (5%) raztopina glukoze za infundiranje;

4,5 mg/ml (0,45 %) raztopina natrijevega klorida in 50 mg/ml (5%) raztopina glukoze za injiciranje/infundiranje; ali

raztopina Ringerjevega laktata za injiciranje.

Samo za enkratno uporabo. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Pfizer Limited

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/02/209/005

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 22 marec 2002

Datum zadnjega podaljšanja: 24 januar 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Dynastat 40 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Viala s praškom: Ena viala vsebuje 40 mg parekoksiba (v obliki 42,36 mg natrijevega parekoksibata). Koncentracija parekoksiba po pripravi raztopine je 20 mg/ml. 2 ml pripravljene raztopine vsebujeta 40 mg parekoksiba.

Pomožna snov z znanim učinkom

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek.

Po pripravi z 9 mg/ml (0,9%) raztopino natrijevega klorida vsebuje zdravilo Dynastat približno 0,44 mmol natrija na vialo.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

prašek in vehikel za raztopino za injiciranje (prašek za injiciranje) bel ali belkast prašek

vehikel: bistra, brezbarvna raztopina

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Za kratkotrajno zdravljenje pooperacijske bolečine pri odraslih.

Odločitev, da se predpiše selektivni zaviralec ciklooksigenaze-2 (COX-2), mora temeljiti na oceni vseh tveganj za vsakega posameznega bolnika (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 40 mg, intravensko (i.v.) ali intramuskularno (i.m.), ter nato vsakih 6 do 12 ur 20 mg ali 40 mg, glede na potrebo, vendar ne več od 80 mg/dan.

Kardiovaskularno tveganje zaradi specifičnih zaviralcev COX-2 se lahko poveča s povečevanjem odmerka in s trajanjem izpostavljenosti zdravilu. Zato mora biti zdravljenje čim krajše in z najmanjšim učinkovitim dnevnim odmerkom. Kliničnih izkušenj z več kot tridnevno uporabo zdravila Dynastat je malo.

Sočasna uporaba opioidnih analgetikov

Opioidne analgetike lahko uporabljamo hkrati s parekoksibom, odmerjanje pa mora biti takšno, kot je opisano v zgornjem odstavku. V vseh kliničnih ocenjevanjih so parekoksib uporabljali v določenih časovnih presledkih, opioide pa po potrebi.

Starejši

Starejšim bolnikom (≥ 65 let) odmerka praviloma ni treba prilagajati; če pa tehtajo manj kot 50 kg, je treba zdravljenje začeti s polovičnim običajnim priporočenim odmerkom zdravila Dynastat, maksimalni dnevni odmerek pa zmanjšati na 40 mg (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Kliničnih izkušenj pri bolnikih s hudo okvaro jeter (ocena 10 po Child-Pughu) ni, zato je zdravilo pri njih kontraindicirano (glejte poglavji 4.3 in 5.2). Bolnikom z blago okvaro jeter (ocena od 5 do 6 po Child-Pughu) odmerka praviloma ni treba prilagajati. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (ocena od 7 do 9 po Child-Pughu) pa je treba zdravljenje začeti previdno in s polovičnim običajnim priporočenim odmerkom zdravila Dynastat; maksimalni dnevni odmerek je treba zmanjšati na 40 mg.

Ledvična okvara

Bolnikom s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ali bolnikom, nagnjenim k zastoju tekočine, je treba parekoksib uvesti v najmanjšem priporočenem odmerku (20 mg), bolnikovo delovanje ledvic pa je treba natančno nadzirati (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Glede na farmakokinetiko, bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30–80 ml/min), odmerka ni treba prilagoditi.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost parekoksiba pri otrocih, starih do 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Parekoksib se torej pri tej skupini bolnikov ne priporoča.

Način uporabe

Intravensko bolusno injekcijo se lahko daje hitro in neposredno v veno ali v obstoječo intravensko pot. Intramuskularno injekcijo je treba dajati počasi in globoko v mišico. Za navodila za pripravo zdravila pred uporabo glejte poglavje 6.6.

Če zdravilo Dynastat kombiniramo v raztopini z drugimi zdravili, lahko pride do precipitacije, zato zdravila Dynastat ne smemo mešati z drugimi zdravili niti med pripravo niti med injiciranjem. Če se pri bolniku uporablja ista intravenska pot za injiciranje drugih zdravil, je treba pot pred injiciranjem zdravila Dynastat in po njem ustrezno sprati z raztopino, za katero je znano, da je kompatibilna.

Po pripravi z dovoljenim vehiklom smemo zdravilo Dynastat injicirati samo intravensko ali intramuskularno, ali v intravensko pot, po kateri teče:

9 mg/ml (0,9 %) raztopina natrijevega klorida za injiciranje/infundiranje;

50 mg/ml (5 %) raztopina glukoze za infundiranje;

4,5 mg/ml (0,45 %) raztopina natrijevega klorida in 50 mg/ml (5 %) raztopina glukoze za injiciranje/infundiranje; ali

raztopina Ringerjevega laktata za injiciranje.

Injiciranje v intravensko pot, po kateri teče 50 mg/ml (5 %) glukoza v raztopini Ringerjevega laktata za injiciranje ali kakšna druga intravenska tekočina, ki ni navedena v tem poglavju, ni priporočljivo, ker lahko povzroči precipitacijo iz raztopine.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1.

Anamneza kakršnekoli resne alergijske reakcije na zdravila, zlasti kožnih reakcij, npr. Stevens- Johnsonovega sindroma, toksične epidermalne nekrolize, multiformnega eritema ali bolniki z znano preobčutljivostjo na sulfonamide (glejte poglavji 4.4. in 4.8).

Bolniki z aktivno peptično razjedo ali krvavitvijo v prebavilih.

Bolniki, ki so po uporabi acetilsalicilne kisline ali nesteroidnih protivnetnih zdravil, vključno z zaviralci COX-2 (ciklooksigenaze-2), doživeli bronhospazem, akutni rinitis, nosne polipe, angionevrotski edem, urtikarijo ali druge alergijske reakcije.

V tretjem trimesečju nosečnosti in obdobju dojenja (glejte poglavji 4.6 in 5.3).

Bolniki s hudo okvaro jeter (albumin v serumu < 25 g/l ali ocena ≥ 10 po Child-Pughu).

Bolniki s črevesno vnetno boleznijo.

Bolniki s kongestivnim srčnim popuščanjem (NYHA II-IV).

Zdravljenje pooperacijske bolečine CABG (operativna vstavitev presadka koronarnega obvoda) (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Potrjena ishemična srčna bolezen, bolezen perifernih arterij in/ali cerebrovaskularna bolezen.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zdravilo Dynastat so preučevali pri stomatoloških, ortopedskih in ginekoloških (predvsem histerektomiji) operacijah in obvodni operaciji koronarnih arterij. Izkušenj pri drugih vrstah operacij, npr. gastrointestinalnih in uroloških, je malo.

Načinov aplikacije, različnih od intravenskega ali intramuskularnega (npr. intraartikularna, intratekalna aplikacija), niso preučevali in se jih ne sme uporabljati.

Zaradi možnosti številnejših neželenih učinkov pri večjih odmerkih parekoksiba, drugih zaviralcev COX-2 in nesteroidnih protivnetnih zdravil, je treba bolnike, ki dobivajo parekoksib, po zvečanju odmerka ponovno pregledati in v primeru, da se učinkovitost ne zveča, pretehtati druge terapevtske možnosti (glejte poglavje 4.2). Kliničnih izkušenj z več kot tridnevno uporabo zdravila Dynastat je malo.

Če se med zdravljenjem poslabša delovanje kateregakoli organskega sistema, opisanega spodaj, je treba uvesti ustrezne ukrepe in razmisliti o ukinitvi zdravljenja s parekoksibom.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

Srce in ožilje

Dolgotrajna uporaba zaviralcev COX-2 je bila povezana s povečanim tveganjem za srčnožilne in trombotične neželene učinke. Natančna velikost tveganja, povezanega z uporabo enkratnega odmerka, ni bila ugotovljena, prav tako pa ni bilo ugotovljeno natančno trajanje zdravljenja, ki je povezano s povečanim tveganjem.

Bolnike s pomembnimi dejavniki tveganja za srčnožilne dogodke (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, diabetes mellitus, kajenje) lahko zdravimo s parekoksibom le po skrbnem premisleku (glejte poglavje 5.1).

Če se pri teh bolnikih pojavijo klinični znaki poslabšanja specifičnih kliničnih simptomov, je treba ustrezno ukrepati in razmisliti o prekinitvi zdravljenja s parekoksibom. Zdravilo Dynastat, razen v študijo CABG (operacij obvodov koronarne arterije), ni bilo vključeno v nobeno drugo študijo kardiovaskularnih kirurških postopkov revaskularizacije. Študije drugih tipov operacijskih posegov, razen postopkov CABG, so vključevale le bolnike s kliničnim statusom ASA (ASA - American Society of Anaesthesiology), razreda I-III.

Acetilsalicilna kislina in druga nesteroidna protivnetna zdravila

Ker selektivni zaviralci COX-2 nimajo antiagregacijskega delovanja, niso nadomestilo za acetilsalicilno kislino v profilaksi kardiovaskularnih trombemboličnih bolezni. Zato antiagregacijske terapije ne smemo ukiniti (glejte poglavje 5.1). Pri sočasni uporabi zdravila Dynastat in varfarina ali drugih peroralnih antikoagulansov je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5). Parekoksiba ne uporabljajte sočasno z ostalimi ne-aspirinskimi NSAID.

Zdravilo Dynastat lahko prikrije zvišano telesno temperaturo in druge znake vnetja (glejte poglavje 5.1). Pri posameznikih so v zvezi z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili in v nekliničnih študijah z zdravilom Dynastat opisali poslabšanje okužbe mehkih tkiv (glejte poglavje 5.3). Kirurškim bolnikom, zdravljenim z zdravilom Dynastat, je treba iz previdnosti nadzirati operacijsko rano glede na prisotnost znakov okužbe.

Prebavila

Pri bolnikih, zdravljenih s parekoksibom, so se pojavili zapleti v zgornjih prebavilih (perforacije, ulkusi ali krvavitve), ki so imeli v nekaterih primerih smrten izid. Med zdravljenjem je potrebna previdnost pri bolnikih, ki jih ob uporabi nesteroidnih protivnetnih zdravil najbolj ogrožajo zapleti na prebavilih, pri starejših, pri bolnikih, ki sočasno jemljejo kakšno drugo nesteroidno protivnetno zdravilo ali acetilsalicilno kislino, glukokortikoide, selektivne zaviralce ponovnega privzema serotonina, pri bolnikih, ki uživajo alkohol, ali pri bolnikih z anamnezo bolezni prebavil, npr. razjede ali krvavitve v prebavilih. Tveganje za neželene učinke v prebavilih (razjeda v prebavilih ali drugi gastrointestinalni zapleti), se še dodatno poveča, kadar se parekoksib uporablja sočasno z acetilsalicilno kislino (celo pri majhnih odmerkih).

Kožne reakcije

V študijah v obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali parekoksib, poročali o hudih kožnih reakcijah, vključno z multiformnim eritemom, eksfoliativnim dermatitisom in Stevens-Johnsonovim sindromom (nekateri s smrtnim izidom). Dodatno so v študijah v obdobju trženja pri bolnikih, ki so prejemali valdekoksib (aktivni presnovek parekoksiba), poročali o toksični epidermalni nekrolizi s smrtnim izidom; pojava le-teh ni mogoče izključiti pri uporabi parekoksiba (glejte poglavje 4.8). Kaže, da je tveganje za te reakcije največje kmalu po začetku zdravljenja; v večini primerov so reakcije nastopile v prvem mesecu zdravljenja.

Zdravnik mora ustrezno ukrepati, da lahko nadzira morebitne resne kožne reakcije med terapijo, npr. z dodatnimi kontrolami bolnika. Bolnikom je treba naročiti, da morajo o vsaki novonastali kožni spremembi takoj obvestiti zdravnika.

Parekoksib moramo ukiniti ob prvem pojavu kožnega izpuščaja, lezij na sluznicah ali kakršnegakoli drugega znaka preobčutljivosti. Znano je, da se med uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil, vključno s selektivnimi zaviralci COX-2, in tudi drugih zdravil pojavljajo resne kožne reakcije. Toda, kot kaže, je opisani delež resnih kožnih reakcij večji pri valdekoksibu (aktivnem presnovku parekoksiba) kot pri drugih selektivnih zaviralcih COX-2. Pri bolnikih z anamnezo alergije na sulfonamid, obstaja večje tveganje za pojav kožnih reakcij (glejte poglavje 4.3). Tudi pri bolnikih brez anamneze alergije na sulfonamide se lahko pojavi tveganje za resne kožne reakcije.

Reakcije preobčutljivosti

Med izkušnjami z valdekoksibom in parekoksibom v obdobju trženja poročajo o reakcijah preobčutljivosti (anafilaksa in angioedem) (glejte poglavje 4.8). Nekaj teh reakcij se je pojavilo pri bolnikih, ki so imeli reakcije alergijskega tipa na sulfonamide (glejte poglavje 4.3). Zdravljenje s parekoksibom je treba prekiniti ob prvih znakih preobčutljivosti.

V obdobju po začetku trženja zdravila so poročali o primerih hude hipotenzije, ki se je pojavila kmalu po aplikaciji parekoksiba. V nekaterih primerih ni bilo drugih znakov anafilakse. Zdravnik naj bo pripravljen na zdravljenje hude hipotenzije.

Zastajanje tekočine, edemi, ledvica

Tako kot pri drugih zdravilih, ki zavirajo sintezo prostaglandinov, so tudi pri bolnikih, ki so jemali parekoksib, zabeležili zastajanje tekočine in edeme. Zato je treba parekoksib uporabljati previdno pri bolnikih z okvarjenim delovanjem srca, obstoječim edemom ali drugimi boleznimi, ki povzročijo nagnjenost k zastajanju tekočine, ali ki se poslabšajo z zastajanjem tekočine, vključno z bolniki, ki dobivajo diuretike ali jih sicer ogroža hipovolemija. Če obstajajo klinični dokazi za poslabšanje stanja teh bolnikov, je potrebno uvesti ustrezne ukrepe, vključno s prekinitvijo zdravljenja s parekoksibom.

Med študijami v obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali parekoksib, poročali o akutni odpovedi ledvic (glejte poglavje 4.8). Ker lahko zavrtje sinteze prostaglandinov poslabša delovanje ledvic in povzroči zastajanje tekočine, je treba zdravilo Dynastat uporabljati previdno pri bolnikih z oslabelim delovanjem ledvic (glejte poglavje 4.2), hipertenzijo ali oslabelim delovanjem srca, jeter ali drugimi stanji, ki povečujejo zastajanje tekočine.

Potrebna je previdnost, ko uvajamo zdravljenje z zdravilom Dynastat pri dehidriranih bolnikih. Te bolnike je priporočljivo najprej rehidrirati in šele potem začeti zdravljenje z zdravilom Dynastat.

Hipertenzija

Kot vsa nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID - non-steroidal anti-inflammatory drugs) lahko tudi parekoksib povzroči pojav hipertenzije ali poslabšanje obstoječe hipertenzije; oboje lahko pripomore k večji pojavnosti srčnožilnih dogodkov. Parekoksib je treba pri bolnikih s hipertenzijo uporabljati previdno. Med uvedbo in ves čas zdravljenja s parekoksibom moramo natančno nadzirati krvni tlak. Če krvni tlak občutno naraste je, potrebno razmisliti o nadomestnem zdravljenju.

Okvara jeter

Zdravilo Dynastat moramo uporabljati previdno tudi pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (ocena od 7 do 9 po Child-Pughu) (glejte poglavje 4.2).

Uporaba s peroralnimi antikoagulansi

Sočasna uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil in peroralnih antikoagulansov poveča tveganje za krvavitve. Med peroralne antikoagulanse štejemo peroralne antikoagulanse varfarinskega/kumarinskega tipa in novejše peroralne antikoagulanse (npr. apiksaban, dabigatran in rivaroksaban) (glejte poglavje 4.5).

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Farmakodinamične interakcije

Pri bolnikih, ki prejemajo varfarin ali druge antikoagulanse, je treba nadzirati antikoagulantno zdravljenje, zlasti v prvih nekaj dneh po uvedbi zdravila Dynastat. Te bolnike bolj ogrožajo hemoragični zapleti. Zato je treba pri bolnikih, ki dobivajo peroralne antikoagulanse, natančno nadzirati protrombinski čas oz. INR, zlasti v prvih dneh po začetku zdravljenja s parekoksibom ali spremembi njegovega odmerka (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo Dynastat ne vpliva na zavrtje agregacije trombocitov ali čas krvavitev, povezanih z acetilsalicilno kislino. Klinične študije kažejo, da je zdravilo Dynastat mogoče uporabljati hkrati z majhnim odmerkom acetilsalicilne kisline (≤ 325 mg). V predloženih študijah so (tako kot velja za druga nesteroidna protivnetna zdravila) ugotovili večje tveganje za razjede in druge zaplete na prebavilih, če je bil parekoksib uporabljen z majhnim odmerkom acetilsalicilne kisline, kot če je bil uporabljen sam (glejte poglavje 5.1).

Sočasna uporaba parekoksiba in heparina ni vplivala na farmakodinamiko heparina (aktivirani delni tromboplastinski čas) v primerjavi z dajanjem samega heparina.

Zaviralni učinek nesteroidnih protivnetnih zdravil, vključno z zaviralci COX-2, na prostaglandine, lahko zmanjša učinek zaviralcev angiotenzinske konvertaze (ACE - angiotensin converting enzyme), antagonistov angiotenzina II, antagonistov adrenergičnih receptorjev beta in diuretikov. To interakcijo je treba upoštevati pri bolnikih, ki parekoksib prejemajo sočasno z zaviralci ACE, antagonisti angiotenzina II, antagonisti adrenergičnih receptorjev beta in diuretiki.

Pri starejših bolnikih s hipovolemijo (vključno s tistimi, ki se zdravijo z diuretiki), ali z zmanjšanim delovanjem ledvic, sočasna uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil, vključno s selektivnimi zaviralci COX-2, zaviralci ACE ali antagonisti angiotenzina II, lahko povzroči nadaljnje poslabšanje ledvične funkcije, vključno z akutno odpovedjo ledvic. Ti učinki so običajno reverzibilni.

Pri sočasni uporabi navedenih zdravil je zato potrebna previdnost. Bolniki morajo biti primerno hidrirani. Na začetku sočasnega zdravljenja in občasno tudi kasneje je treba oceniti potrebo po spremljanju ledvične funkcije.

Sočasna uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil in ciklosporina ali takrolimusa naj bi povečala nefrotoksični učinek ciklosporina in takrolimusa zaradi učinka nesteroidnih protivnetnih zdravil na ledvične prostaglandine. Med sočasno uporabo parekoksiba s katerim od teh zdravil je treba nadzirati delovanje ledvic.

Zdravilo Dynastat se lahko uporablja sočasno z opioidnimi analgetiki. V kliničnih preskušanjih se je dnevna potreba po opioidih PP bistveno zmanjšala, če so bili uporabljeni sočasno s parekoksibom.

Vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko parekoksiba (ali njegovega aktivnega presnovka valdekoksiba)

Parekoksib se hitro hidrolizira v aktivni presnovek valdekoksib. Študije so dokazale, da presnova valdekoksiba pri ljudeh poteka pretežno s pomočjo izoencimov CYP3A4 in 2C9.

Plazemska izpostavljenost (AUC in Cmax) valdekoksibu se je med sočasno uporabo flukonazola (ki

zavira predvsem CYP2C9) povečala (AUC za 62 % in Cmax za 19 %); kar kaže, da je treba pri bolnikih, ki dobivajo flukonazol, odmerek parekoksiba zmanjšati.

Plazemska izpostavljenost (AUC in Cmax) valdekoksibu se je med sočasno uporabo ketokonazola (zaviralca CYP3A4) povečala (AUC za 38 % in Cmax za 24 %), vendar bolnikom, ki prejemajo ketokonazol, odmerka praviloma ni treba prilagajati.

Učinek indukcije encimov ni raziskan. Presnova valdekoksiba se lahko poveča ob sočasni uporabi induktorjev encimov, kakršni so rifampicin, fenitoin, karbamazepin in deksametazon.

Vpliv parekoksiba (ali njegovega aktivnega presnovka valdekoksiba) na farmakokinetiko drugih zdravil

Zdravljenje z valdekoksibom (40 mg dvakrat na dan 7 dni) je povzročilo 3-kratno povečanje koncentracije dekstrometorfana (substrata CYP2D6) v plazmi. Zato je potrebna previdnost med sočasno uporabo zdravila Dynastat in zdravil, ki se presnavljajo pretežno s CYP2D6 in imajo ozko terapevtsko območje (npr. flekainid, propafenon, metoprolol).

Plazemska izpostavljenost omeprazolu (substratu CYP2C19) v odmerku 40 mg enkrat na dan se je po 7-dnevni uporabi valdekoksiba 40 mg dvakrat na dan povečala za 46 %, plazemska izpostavljenost valdekoksibu pa se ob tem ni spremenila. To kaže, da valdekoksib lahko zavira CYP2C19, čeprav se ne presnavlja s pomočjo tega izoencima. Zato je potrebna previdnost med uporabo zdravila Dynastat z zdravili, za katera je znano, da so substrati CYP2C19 (npr. fenitoin, diazepam ali imipramin).

V dveh farmakokinetičnih študijah o medsebojnem delovanju pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so enkrat na teden dobivali stabilen odmerek metotreksata (5-20 mg/teden kot enkratni peroralni ali intramuskularni odmerek), je peroralno dan valdekoksib (10 mg dvakrat na dan ali 40 mg dvakrat na dan) malo ali pa sploh ni vplival na koncentracijo metotreksata v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja. Kljub temu je priporočljiva previdnost pri sočasni uporabi metotreksata z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, ker lahko dajanje slednjih privede do zvišanih koncentracij metotreksata v plazmi. Zato je treba med sočasno uporabo parekoksiba in metotreksata ustrezno spremljati z metotreksatom povezane toksične učinke.

Sočasna uporaba valdekoksiba in litija je povzročila pomembno zmanjšanje serumskega (25 %) in ledvičnega očistka (30 %) litija, tako da se je serumska izpostavljenost v primerjavi s samim litijem povečala za 34 %. Če uvedemo ali spremenimo zdravljenje s parekoksibom pri bolnikih, ki dobivajo litij, je treba koncentracijo litija v serumu natančno nadzorovati.

Sočasna uporaba valdekoksiba in glibenklamida (substrata CYP3A4) ni vplivala niti na farmakokinetiko (izpostavljenost) niti na farmakodinamiko (koncentracijo glukoze in insulina v krvi) glibenklamida.

Anestetiki za injiciranje

Sočasna uporaba intravenskega parekoksiba v odmerku 40 mg in propofola (substrata CYP2C9) ali midazolama (substrata CYP3A4) ni vplivala niti na farmakokinetiko (presnovo in izpostavljenost) niti na farmakodinamiko (EEG učinke, psihomotorične teste in prebujanje iz sedacije) intravenskega propofola ali intravenskega midazolama. Poleg tega sočasna uporaba valdekoksiba ni klinično pomembno vplivala na jetrno ali črevesno presnovo (posredovano s CYP3A4) peroralno uporabljenega midazolama. Uporaba intravenskega parekoksiba v odmerku 40 mg ni pomembno vplivala na farmakokinetiko intravenskega fentanila ali intravenskega alfentanila (substratov CYP3A4).

Inhalacijski anestetiki

Formalnih študij o medsebojnem delovanju niso opravili. V kirurških študijah, v katerih so parekoksib uporabili pred operacijo, pri bolnikih, ki so dobivali parekoksib in inhalacijska anestetika dušikov oksid in izofluran, niso ugotovili nobenih farmakodinamičnih interakcij (glejte poglavje 5.1).

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Pri uporabi v zadnjem trimesečju nosečnosti lahko parekoksib povzroči hude okvare ploda, ker lahko

– tako kot druga zdravila, ki zavirajo prostaglandine – povzroči prezgodnje zaprtje ductusa arteriosusa ali inertnost maternice (glejte poglavja 4.3, 5.1 in 5.3).

Uporaba NSAID v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko pri plodu povzroči motnjo delovanja ledvic, kar lahko privede do zmanjšanja volumna amnijske tekočine ali oligohidramnija pri hudih primerih. Taki učinki se lahko pojavijo kmalu po uvedbi zdravljenja in so običajno reverzibilni. Nosečnice, ki jemljejo NSAID, je treba skrbno spremljati glede volumna amnijske tekočine.

Zdravilo Dynastat je kontraindicirano v tretjem trimesečju nosečnosti (glejte poglavje 4.3).

O uporabi parekoksiba pri nosečnicah in med porodom ni dovolj podatkov. Vendar pa lahko zaviranje sinteze prostagladinov neugodno vpliva na nosečnost. Podatki iz epidemioloških študij kažejo na večje tveganje za splav po uporabi zaviralcev sinteze prostaglandinov v zgodnji nosečnosti. Pri živalih se je pokazalo, da uporaba zaviralcev sinteze prostagladinov, vključno s parekoksibom, zveča izgube zarodkov pred in po implantaciji in embrionalno-fetalno smrtnost (glejte poglavji 5.1 in 5.3). Zdravila Dynastat ne smemo uporabljati v prvem in drugem trimesečju nosečnosti, razen če je nujno potrebno.

Dojenje

Dajanje enkratnega odmerka parekoksiba doječim ženskam po carskem rezu je imelo za posledico prenos relativno majhne količine parekoksiba in njegovega aktivnega presnovka valdekoksiba v materino mleko in posledično nizek relativen odmerek za dojenčka (približno 1 % materinega odmerka, prilagojenega na telesno maso). Zdravila Dynastat doječim ženskam ne smemo dajati (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Uporaba zdravila Dynastat, tako kot drugih zdravil, za katera je znano, da zavirajo sintezo ciklooksigenaze/prostaglandinov, pri ženskah, ki načrtujejo nosečnost, ni priporočljiva (glejte poglavja 4.3, 5.1 in 5.3).

Na osnovi mehanizma delovanja lahko uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil upočasni ali prepreči pretrganje ovarijskih foliklov, kar so povezovali z reverzibilno neplodnostjo pri nekaterih ženskah. Pri ženskah, ki imajo težave z zanositvijo ali pri katerih potekajo preiskave zaradi neplodnosti, je smiselno razmisliti o prekinitvi zdravljenja z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, vključno z zdravilom Dynastat.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Bolniki, pri katerih se po prejemu zdravila Dynastat pojavi omotica, vrtoglavica ali zaspanost, ne smejo voziti ali upravljati strojev.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Najbolj pogost neželeni učinek zdravila Dynastat je navzea. Večina resnih neželenih učinkov se pojavi občasno do redko in vključujejo srčnožilne dogodke, npr. miokardni infarkt in hudo hipotenzijo, ter preobčutljivostne reakcije, kot so anafilaktične reakcije, angioedem in hude kožne reakcije. Po obvodni operaciji koronarnih arterij bolnike, ki dobijo zdravilo Dynastat, bolj ogrožajo neželeni učinki, kot so: kardiovaskularni/tromboembolični dogodki (vključujoč miokardni infarkt, kap/TIA, pljučno embolijo in globoko vensko trombozo; glejte poglavji 4.3 in 5.1), globoke kirurške okužbe in zapleti na sternalni rani.

Preglednica neželenih učinkov

V 28 s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih so poročali o naslednjih neželenih učinkih pri bolnikih, ki so prejemali parekoksib (N = 5.402). Poročila iz izkušenj v obdobju trženja zdravila so navedena v rubriki »neznana pogostnost«, saj odgovarjajoče pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki, upoštevajoč MedDRA terminologijo, navedeni po padajoči resnosti.

Pogostnost neželenih učinkov

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

( 1/10)

( 1/100 do

( 1/1.000 do < 1/100)

( 1/10.000 do

 

 

< 1/10)

 

< 1/1.000)

 

Infekcije in parazitske bolezni

 

 

 

 

Faringitis, suhi

Nenormalen serozen

 

 

 

alveolitis

izcedek iz sternalne

 

 

 

(»suha

rane, okužba rane

 

 

 

jamica«)

 

 

 

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

 

Pooperacijska

Trombocitopenija

 

 

 

anemija

 

 

 

Bolezni imunskega sistema

 

 

 

 

 

 

Anafilaktoidna

 

 

 

 

reakcija

 

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

Hipokaliemija

Hiperglikemija,

 

 

 

 

anoreksija

 

 

Psihiatrične motnje

 

 

 

 

Agitiranost,

 

 

 

 

nespečnost

 

 

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

Hipestezija,

Cerebrovaskularne

 

 

 

omotica

motnje

 

 

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

 

 

 

 

Bolečina v ušesu

 

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

 

Miokardni infarkt,

 

Cirkulatorni kolaps,

 

 

bradikardija

 

kongestivno srčno

 

 

 

 

popuščanje,

 

 

 

 

tahikardija

Pogostnost neželenih učinkov

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

( 1/10)

( 1/100 do

( 1/1.000 do < 1/100)

( 1/10.000 do

 

 

< 1/10)

 

< 1/1.000)

 

Žilne bolezni

 

 

 

 

 

Hipertenzija,

Hipertenzija

 

 

 

hipotenzija

(poslabšanje),

 

 

 

 

ortostatska hipotenzija

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

Respiratorna

Pljučna embolija

 

Dispneja

 

insuficienca

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

Navzea

Abdominalna

Gastroduodenalne

Pankreatitis,

 

 

bolečina,

razjede,

ezofagitis, edem

 

 

bruhanje,

gastroezofagelni refluks,

ust (perioralna

 

 

zaprtost,

suha usta, nenormalni

oteklina)

 

 

dispepsija,

prebavni zvoki

 

 

 

flatulenca

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

Srbenje,

Ekhimoze, izpuščaj,

 

Stevens-Johnsonov

 

hiperhidroza

urtikarija

 

sindrom,

 

 

 

 

multiformni eritem,

 

 

 

 

eksfoliativni

 

 

 

 

dermatitis

Bolezni kosti, sklepov, mišic in vezivnega tkiva

 

 

 

Bolečine v

Artralgija

 

 

 

hrbtu

 

 

 

Bolezni sečil

 

 

 

 

 

Oligurija

 

Akutna ledvična

Ledvična odpoved

 

 

 

odpoved

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

Periferni edemi

Astenija, bolečina na

 

Preobčutljivostne

 

 

mestu injiciranja,

 

reakcije, vključno z

 

 

reakcija na mestu

 

anafilaktičnimi

 

 

injiciranja

 

reakcijami in

 

 

 

 

angioedemom

Preiskave

 

 

 

 

 

Zvišanje

Zvišanje kreatin-

 

 

 

kreatinina v

fosfokinaze v krvi,

 

 

 

krvi

zvišanje

 

 

 

 

laktatdehidrogenaze v

 

 

 

 

krvi, zvišanje SGOT,

 

 

 

 

zvišanje SGPT, zvišanje

 

 

 

 

sečnine

 

 

Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih

Zapleti po posegih (na koži)

Opis izbranih neželenih učinkov

Med izkušnjami v obdobju trženja je bila toksična epidermalna nekroliza opisana v zvezi z uporabo valdekoksiba in je ni mogoče izključiti tudi pri parekoksibu (glejte poglavje 4.4). Poleg tega so bili med uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil opisani naslednji redki, resni neželeni učinki, ki jih pri zdravilu Dynastat ni mogoče izključiti: bronhospazem in hepatitis.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Neželeni učinki iz poročil o prekomernem odmerjanju parekoksiba so bili opisani tudi pri uporabi priporočenih odmerkov parekosiba.

V primeru prevelikega odmerjanja je potrebno simptomatično in podporno zdravljenje. Hemodializa ne odstrani valdekoksiba. Koristnost diureze ali alkaliziranja seča sta vprašljiva ukrepa, ker je valdekoksib v velikem obsegu vezan na beljakovine.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila s protivnetnim in protirevmatičnim učinkom, koksibi, oznaka ATC: M01AH04

Parekoksib je predzdravilo valdekoksiba.Valdekoksib v območju kliničnih odmerkov selektivno zavira ciklooksigenazo-2 (COX-2). Ciklooksigenaza je odgovorna za nastajanje prostaglandinov. Znani sta dve izoobliki, COX-1 in COX-2. COX-2 je izooblika encima, za katero je dokazano, da jo inducirajo provnetni dražljaji; domnevno je ta izooblika odgovorna za sintezo prostanoidnih mediatorjev bolečine, vnetja in zvišane telesne temperature. COX-2 je vpletena tudi v ovulacijo, implantacijo, zaprtje ductusa arteriosusa, regulacijo delovanja ledvic in v nekatere funkcije osrednjega živčevja (sprožitev zvišane telesne temperature, zaznavanje bolečine in kognitivne funkcije). Morda igra vlogo tudi pri celjenju ulkusov. COX-2 so pri človeku odkrili v tkivu okoli želodčnih razjed, vendar njen pomen za celjenje razjed ni znan.

Razlika v antitrombocitni aktivnosti med nekaterimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, ki zavirajo COX-1, in selektivnimi zaviralci COX-2 bi lahko bila klinično pomembna pri bolnikih, ki jih ogrožajo trombembolične reakcije. Selektivni zaviralci COX-2 zmanjšujejo tvorbo sistemskega (in s tem morda tudi endotelijskega) prostaciklina, ne da bi vplivali na trombocitni tromboksan. Klinični pomen teh opažanj ni znan.

Učinkovitost zdravila Dynastat so ugotovili v študijah operacijske bolečine pri stomatoloških, ginekoloških (histerektomija) in ortopedskih posegih (zamenjava kolka in kolena) ter obvodni operaciji koronarnih arterij. Prvi zaznavni analgetični učinek se je pojavil po 7 do 13 minutah, klinično pomembna analgezija pa je bila dokazana po 23 do 39 minutah, z največjim učinkom v 2 urah po uporabi posamičnih odmerkov 40 mg zdravila Dynastat intravensko ali intramuskularno. Izrazitost analgetičnega učinka 40 mg odmerka je bila primerljiva tisti po 60 mg ketorolaka intramuskularno ali 30 mg ketorolaka intravensko. Po posamičnem odmerku je bilo trajanje analgezije odvisno od odmerka in modela klinične bolečine in je segalo od 6 do več kot 12 ur.

Učinek manjše uporabe opioidov

V študiji na področju ortopedije in splošne kirurgije (n = 1050), ki je bila nadzorovana s placebom, so bolniki prejeli zdravilo Dynastat v začetnem parenteralnem odmerku 40 mg i.v., kateremu je sledil odmerek 20 mg dvakrat na dan, najmanj 72 ur. Poleg tega so dobivali standardno oskrbo, vključno z dodatnimi opioidi, ki jih je uravnaval bolnik. Med zdravljenjem z zdravilom Dynastat se je uporaba opioidov 2. in 3. dan zmanjšala za 7,2 mg in 2,8 mg (tj. za 37 % oz. 28 %). Manjšo uporabo opioidov pa je po navedbi bolnikov spremljalo bistveno manj neprijetnosti zaradi opioidnih simptomov. Hkrati je bilo ugotovljeno dodatno olajšanje bolečine v primerjavi s samimi opioidi. Dodatne študije v drugih kirurških okoliščinah so privedle do podobnih spoznanj. Pri uporabi parekoksiba v primerjavi s

placebom niso zasledili podatkov, ki bi ob sočasnem jemanju opioidov nakazovali povezavo z manjšo prisotnostjo celotnih neželenih učinkov.

Študije vpliva na prebavila

V kratkoročnih (7-dnevnih) študijah je bila incidenca endoskopsko ugotovljenih gastroduodenalnih razjed ali erozij pri zdravih mladih in starejših (≥ 65 let) preiskovancih, ki so dobili zdravilo Dynastat (5 do 21 %), sicer večja kot pri placebu (5 do 12 %), vendar statistično pomembno manjša kot pri uporabi nesteroidnih protivnetnih zdravilih (66 do 90 %).

CABG študije varnosti po operacijah

Poleg rutinskega poročanja o neželenih učinkih so v dveh s placebom nadzorovanih študijah varnosti raziskali vnaprej opredeljene kategorije pojavov, ki jih je presojal odbor neodvisnih strokovnjakov. Bolniki so dobivali parekoksib vsaj 3 dni, potem pa so prešli na peroralni valdekoksib v skupnem trajanju od 10 do 14 dni. Vsi bolniki so bili med zdravljenjem deležni standardne analgezije.

Bolniki so pred randomizacijo in ves čas obeh študij obvodne operacije koronarnih arterij dobivali nizek odmerek acetilsalicilne kisline.

V prvi študiji CABG so ocenjevali bolnike, ki so jih zdravili z i.v. parekoksibom 40 mg najmanj 3 dni, čemur je sledilo zdravljenje z valdekoksibom 40 mg dvakrat na dan (skupina parekoksib/valdekoksib) (n = 311) ali prejemanje placeba/placeba (n = 151) v 14-dnevni dvojno slepi študiji, nadzirani s placebom. Ocenjevali so devet vnaprej določenih kategorij neželenih dogodkov (kardiovaskularni/trombembolični dogodki, perikarditis, ponovni pojav ali poslabšanje kongestivnega srčnega popuščanja, odpoved/slabo delovanje ledvic, zapleti z razjedami v zgornjih prebavilih, močne krvavitve, ki ne izvirajo iz prebavil, infekcije, neinfektivni pulmonalni zapleti in smrt). Znatno večjo pojavnost (p < 0,05) kardiovaskularnih/trombemboličnih dogodkov (miokardni infarkt, ishemijo, cerebrovaskularni insult, globoko vensko trombozo in pljučno embolijo) so odkrili pri skupini, zdravljeni s parekoksibom/valdekoksibom, v primerjavi s skupino, ki je v obdobju i.v. odmerjanja prejemala placebo/placebo (2,2 % oz. 0,0 %), in ves čas poteka študije (4,8 % oz. 1,3 %). Pri zdravljenju s parekoksibom/valdekoksibom so opazili več zapletov v zvezi s kirurškimi ranami (največkrat v zvezi z rano prsnice).

V drugi študiji v zvezi z operativnim posegom CABG so ocenjevali štiri vnaprej določene kategorije dogodkov (kardiovaskularni/trombembolični, slabo delovanje/odpoved ledvic, razjeda v zgornjih prebavilih/krvavenje, zapleti v zvezi s kirurško rano). Naključno izbrani bolniki so 24 ur po kirurškem posegu CABG prejemali: parekoksib z začetnim odmerkom 40 mg i.v., nato pa 20 mg i.v. Q12H najmanj 3 dni, nato pa preostalih 10 dni zdravljenja še valdekoksib peroralno (20 mg Q12H) (n = 544); po prejemanju placeba i.v. so dobivali valdekoksib peroralno (n = 544) ali pa so po prejemanju placeba i.v. prejemali placebo peroralno (n = 548). Znatno večjo pojavnost (p = 0,033) dogodkov v kategoriji kardiovaskularnih/trombemboličnih obolenj so odkrili pri skupini, ki je bila zdravljena s parekoksibom/valdekoksibom (2,0 %), v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo/placebo

(0,5 %). Zdravljenje s placebom/valdekoksibom je bilo prav tako povezano z višjo pojavnostjo kardioavskularnih/trombemboličnih dogodkov v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo, vendar ta razlika statistično ni pomembna. Trije od šestih kardioavskularnih/trombemboličnih dogodkov pri skupini, ki je prejemala placebo/valdekoksib, so se pojavili med prejemanjem placeba. Ti bolniki niso prejemali valdekoksiba. Vnaprej določeni dogodki, ki so se najpogosteje pojavljali v vseh treh obravnavanih skupinah, so vključevali zaplete v zvezi s kirurško rano, vključno z globokimi infekcijami kirurške rane in dogodki pri zdravljenju rane na prsnici.

Aktivne terapije se niso pomembno razlikovale od placeba glede nobene vnaprej opredeljene kategorije pojavov (moteno delovanje ledvic/ledvična odpoved, zapleti z razjedami v zgornjih prebavilih ali zapleti kirurške rane).

Splošni kirurški posegi

V veliki (n = 1050) pomembni študiji ortopedskih/splošnih kirurških posegov so bolniki najmanj 3 dni prejemali začetni odmerek parekoksiba 40 mg i.v., nato 20 mg i.v. Q12H, nato pa valdekoksib peroralno (20 mg Q12H) (n = 525) preostalih 10 dni obdobja zdravljenja ali pa so po prejemanju

placeba i.v. prejemali placebo peroralno (n = 525). Glede profila splošne varnosti niso pri bolnikih po prestani operaciji zaznali nobene pomembne razlike, tudi ne glede vnaprej določenih štirih kategorij, ki so opisane zgoraj v zvezi z drugo študijo operacije CABG, glede prejemanja parekoksiba/valdekoksiba v primerjavi s prejemanjem placeba.

Študije trombocitov

V več majhnih študijah o večkratnih odmerkih pri zdravih mladih in starejših preiskovancih so ugotovili, da 20 ali 40 mg zdravila Dynastat dvakrat na dan v primerjavi s placebom ni vplivalo na agregacijo trombocitov ali krvavitve. Pri mladih preiskovancih zdravilo Dynastat v odmerku 40 mg dvakrat na dan ni klinično pomembno vplivalo na zavrtje delovanja trombocitov z acetilsalicilno kislino (glejte poglavje 4.5).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Po intravenski ali intramuskularni injekciji se parekoksib z encimsko hidrolizo v jetrih hitro spremeni v farmakološko aktivno učinkovino valdekoksib.

Absorpcija

Izpostavljenost valdekoksibu, merjena s površino pod krivuljo koncentracije v plazmi v odvisnosti od časa (AUC) in največjo koncentracijo v plazmi (Cmax), je po enkratnih odmerkih zdravila Dynastat v območju kliničnih odmerkov približno linearna. AUC in Cmax po uporabi dvakrat na dan sta linearna do 50 mg i.v. in 20 mg i.m. Ravnotežna koncentracija valdekoksiba v plazmi je bila pri odmerjanju dvakrat na dan dosežena v 4 dneh.

Po enkratnih i.v. ali i.m. odmerkih 20 mg parekoksiba je Cmax valdekoksiba dosežena v približno 30 minutah (i.v.) oz. približno 1 uri (i.m.). Izpostavljenost valdekoksibu je bila glede na AUC in Cmax po intravenski in intramuskularni uporabi podobna. Izpostavljenost parekoksibu je bila glede na AUC po intravenski in intramuskularni uporabi podobna. Povprečna Cmax parekoksiba je bila po intramuskularni uporabi manjša kot po bolusni intravenski uporabi, kar je treba pripisati počasnejši zunajžilni absorpciji po intramuskularni aplikaciji. Tega zmanjšanja niso ocenili za klinično pomembnega, ker je Cmax valdekoksiba po i.m. in i.v. vnosu parekoksiba primerljiva.

Porazdelitev

Volumen porazdelitve valdekoksiba po intravenski uporabi je približno 55 litrov. V koncentracijskem območju, doseženem z največjim priporočenim odmerkom 80 mg/dan, je vezava na beljakovine v plazmi približno 98 %. Valdekoksib – ne pa parekoksib – se znatno porazdeli v eritrocite.

Biotransformacija

Parekoksib se in vivo hitro in skoraj popolnoma spremeni v valdekoksib in propionsko kislino s plazemskim razpolovnim časom približno 22 minut. Izločanje valdekoksiba poteka z obsežno presnovo v jetrih, ki vključuje več poti, med drugim izoencima CYP3A4 in CYP2C9 citokroma P450 ter glukuronidacijo (približno 20 %) sulfonamidne skupine. V človeški plazmi je bil ugotovljen (po poti CYP) hidroksilirani presnovek valdekoksiba, ki deluje kot zaviralec COX-2. Predstavlja približno 10 % koncentracije valdekoksiba; zaradi majhne koncentracije tega presnovka ni pričakovati, da bi imel pri uporabi terapevtskih odmerkov parekoksiba pomemben klinični učinek.

Izločanje

Valdekoksib se izloča s presnovo v jetrih; manj kot 5 % nespremenjenega valdekoksiba se izloči s sečem. V seču ni nespremenjenega parekoksiba, v blatu pa se pojavlja le v sledeh. Približno 70 % odmerka se izloči s sečem v obliki neaktivnih presnovkov. Plazemski očistek (CLp) valdekoksiba je približno 6 l/uro. Po intravenskem ali intramuskularnem vnosu parekoksiba je razpolovni čas izločanja (t1/2) valdekoksiba približno 8 ur.

Starejši

Zdravilo Dynastat so v farmakokinetičnih in terapevtskih študijah dajali 335 starejšim bolnikom (starim od 65 do 96 let). Pri zdravih starejših preiskovancih je bil navidezni peroralni očistek valdekoksiba zmanjšan, kar je povzročilo približno 40 % večjo plazemsko izpostavljenost

valdekoksibu kot pri zdravih mladih preiskovancih. Po prilagoditvi za telesno težo je bila ravnotežna plazemska izpostavljenost valdekoksibu pri starejših ženskah 16 % večja kot pri starejših moških (glejte poglavje 4.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z različno stopnjo okvare ledvic, ki so intravensko dobili 20 mg zdravila Dynastat, se je parekoksib hitro očistil iz plazme. Ker izločanje valdekoksiba skozi ledvice ni pomembno za njegovo odstranjevanje, sprememb očistka valdekoksiba niso ugotovili niti pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ali na dializi (glejte poglavje 4.2).

Okvara jeter

Zmerna okvara jeter ni zmanjšala hitrosti ali obsega pretvorbe parekoksiba v valdekoksib. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (ocena od 7 do 9 po Child-Pughu) je treba zdravljenje začeti s polovičnim običajnim priporočenim odmerkom zdravila Dynastat, največji dnevni odmerek pa je treba zmanjšati na 40 mg, ker so pri teh bolnikih ugotovili več kot dvojno (130 %) izpostavljenost valdekoksibu. Študij pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni bilo, zato uporaba zdravila Dynastat zanje ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 4.3).

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti in toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih pri 2-kratni največji človeški izpostavljenosti parekoksibu ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Vendar je bila sistemska izpostavljenost valdekoksibu (aktivnemu presnovku parekoksiba) v študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov pri psih in podganah približno 0,8-kratnik sistemske izpostavljenosti pri starejših osebah pri največjem priporočenem terapevtskem odmerku 80 mg na dan. Večji odmerki so bili povezani s poslabšanjem in upočasnjenim zdravljenjem kožnih okužb, kar je verjetno učinek, povezan z zavrtjem COX-2.

V preizkusih reprodukcijske toksičnosti se je incidenca poimplantacijskih izgub, resorpcij in upočasnitve pridobivanja telesne mase ploda pojavila v odmerkih, ki v študijah na kuncih niso bili toksični za samico. Pri podganah niso ugotovili, da bi parekoksib vplival na plodnost samcev ali samic.

Učinkov parekoksiba niso ovrednotili v pozni nosečnosti in v pred- ali poporodnem obdobju.

Po aplikaciji enkratnega intravenskega odmerka parekoksiba doječim podganam so se parekoksib, valdekoksib in aktivni presnovek valdekoksiba v mleku pojavili v podobni koncentraciji, kot v plazmi doječe podgane.

Karcinogenega potenciala parekoksiba niso ocenili.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Prašek

natrijev hidrogenfosfat

fosforjeva kislina in/ali natrijev hidroksid (za uravnavanje pH).

Vehikel natrijev klorid

klorovodikova kislina ali natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zdravila ni dovoljeno mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so navedena v poglavju 6.6.

Zdravila Dynastat ne smemo aplicirati v isti brizgi skupaj z opioidi.

Priprava raztopine natrijevega parekoksibata z uporabo raztopine Ringerjevega laktata za injiciranje ali 50 mg/ml (5 %) glukoze v raztopini Ringerjevega laktata za injiciranje povzroči precipitacijo parekoksiba iz raztopine in zato ni priporočljiva.

Uporaba vode za injekcije ni priporočljiva, ker nastala raztopina ni izotonična.

Zdravila Dynastat naj se ne aplicira v intravensko pot, v katero apliciramo druga zdravila. Pred injiciranjem zdravila Dynastat in po njem je treba intravensko pot temeljito sprati z znano kompatibilno raztopino (glejte poglavje 6.6).

Injiciranje v intravensko pot, po kateri teče 50 mg/ml (5 %) glukoza v raztopini Ringerjevega laktata ali kakšna druga intravenska tekočina, ki ni navedena v poglavju 6.6, ni priporočljivo, ker lahko povzroči precipitacijo natrijevega parekoksiba iz raztopine.

6.3 Rok uporabnosti

Rok uporabnosti nerekonstituiranega zdravila je 3 leta.

Kemična in fizikalna stabilnost pripravljene raztopine, ki naj se ne shranjuje v hladilniku ali zamrzuje, sta dokazani za obdobje do 24 ur pri temperaturi 25 °C. Torej je maksimalni rok uporabnosti pripravljene raztopine 24 ur. Vendar pa je treba zaradi tveganja mikrobiološke okužbe pri zdravilih za injiciranje pripravljeno raztopino uporabiti takoj, razen če je priprava raztopine potekala v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih. Če tovrstni pogoji niso izpolnjeni, so čas shranjevanja in pogoji shranjevanja pripravljene raztopine pred uporabo odgovornost uporabnika; običajno naj čas ne bi bil daljši od 12 ur pri temperaturi 25 °C.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila pred pripravo niso potrebna posebna navodila.

Za pogoje shranjevanja pripravljene raztopine glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Viale z natrijevim parekoksibatom

5 ml steklene viale iz brezbarvnega stekla tipa I z zamaškom iz butilne gume, zaščitenim s prevleko iz aluminija, ki ima na sredini vijolično polipropilensko pretržno zaporko, ki se odstrani na poteg.

Ampule vehikla

2 ml ampula: brezbarvno naravno steklo, tip I.

Zdravilo Dynastat je na voljo v obliki sterilne viale za enkratno uporabo, skupaj z 2 ml ampulo s polnitveno prostornino 2 ml raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) (glejte spodaj za različna pakiranja).

Velikosti pakiranj

Pakiranje 1 + 1: vsebuje 1 vialo praška in 1 ampulo vehikla.

Pakiranje 3 + 3: vsebuje 3 viale praška in 3 ampule vehikla.

Pakiranje 5 + 5: vsebuje 5 vial praška in 5 ampul vehikla.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Zdravilo Dynastat je treba pred uporabo pripraviti. Zdravilo Dynastat ne vsebuje konzervansov. Njegova priprava mora potekati aseptično.

Vehikli za pripravo

Za pripravo raztopine 40 mg zdravila Dynastat uporabite 2 ml raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %).

Kot drugi vehikel za pripravo raztopine so dovoljeni samo:

50 mg/ml (5 %) raztopina glukoze za infundiranje

4,5 mg/ml (0,45%) raztopina natrijevega klorida in 50 mg/ml (5 %) raztopina glukoze za injiciranje.

Postopek priprave

Za pripravo liofiliziranega parekoksiba (v obliki parekoksiba) uporabite aseptični postopek. Odstranite vijolično pretržno zaporko, da boste razkrili osrednji del gumijastega zamaška viale s 40 mg parekoksiba. S sterilno iglo in brizgo izvlecite 2 ml dovoljenega vehikla; zabodite iglo skozi

osrednji del gumijastega zamaška in prenesite vehikel v 40 mg vialo. Prašek popolnoma raztopite tako, da vialo previdno obračate; pred uporabo pripravljeno raztopino preglejte. Za enkratno uporabo je treba izvleči celotno vsebino viale.

Po pripravi mora biti tekočina bistra raztopina. Zdravilo Dynastat je treba pregledati in se tako prepričati, da ne vsebuje delcev in ni obarvan. Če je raztopina obarvana, motna ali v njej opazite delce, je ne smete uporabiti. Zdravilo Dynastat je treba aplicirati v 24 urah po pripravi (glejte poglavje 6.3) ali pa ga zavreči.

Pripravljeno zdravilo je izotonično.

Kompatibilnost z raztopinami v intravenski poti

Po pripravi z dovoljenim vehiklom smemo zdravilo Dynastat injicirati samo intravensko ali intramuskularno, ali v intravensko pot, po kateri teče:

9 mg/ml (0,9 %) raztopina natrijevega klorida za injiciranje/infundiranje;

50 mg/ml (5%) raztopina glukoze za infundiranje;

4,5 mg/ml (0,45 %) raztopina natrijevega klorida in 50 mg/ml (5%) raztopina glukoze za injiciranje/infundiranje; ali

raztopina Ringerjevega laktata za injiciranje

Samo za enkratno uporabo. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Pfizer Limited

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/02/209/006-008

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 22 marec 2002

Datum zadnjega podaljšanja: 24 januar 2012

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept