Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exjade (deferasirox) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - V03AC03

Updated on site: 06-Oct-2017

Ime zdravilaExjade
ATC kodaV03AC03
Substancadeferasirox
ProizvajalecNovartis Europharm Limited

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

EXJADE 125 mg disperzibilne tablete

EXJADE 250 mg disperzibilne tablete

EXJADE 500 mg disperzibilne tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

EXJADE 125 mg disperzibilne tablete

Ena disperzibilna tableta vsebuje 125 mg deferasiroksa.

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena disperzibilna tableta vsebuje 136 mg laktoze.

EXJADE 250 mg disperzibilne tablete

Ena disperzibilna tableta vsebuje 250 mg deferasiroksa.

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena disperzibilna tableta vsebuje 272 mg laktoze.

EXJADE 500 mg disperzibilne tablete

Ena disperzibilna tableta vsebuje 500 mg deferasiroksa.

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena disperzibilna tableta vsebuje 544 mg laktoze.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

disperzibilna tableta

EXJADE 125 mg disperzibilne tablete

Sivo bele, okrogle, ploščate tablete z zaobljenimi robovi in vtisnjenima oznakama (NVR na eni in J 125 na drugi strani). Približna velikost tablete je 12 mm x 3,6 mm.

EXJADE 250 mg disperzibilne tablete

Sivo bele, okrogle, ploščate tablete z zaobljenimi robovi in vtisnjenima oznakama (NVR na eni in

J 250 na drugi strani). Približna velikost tablete je 15 mm x 4,7 mm.

EXJADE 500 mg disperzibilne tablete

Sivo bele, okrogle, ploščate tablete z zaobljenimi robovi in vtisnjenima oznakama (NVR na eni in

J 500 na drugi strani). Približna velikost tablete je 20 mm x 5,6 mm.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo EXJADE je indicirano za zdravljenje kronične preobremenitve z železom zaradi pogostih transfuzij krvi ( 7 ml/kg/mesec koncentriranih eritrocitov) pri bolnikih z beta talasemijo major, starih 6 let ali več.

Zdravilo EXJADE je indicirano tudi za zdravljenje kronične preobremenitve z železom zaradi transfuzij krvi v primerih, ko je zdravljenje z deferoksaminom kontraindicirano ali neprimerno pri naslednjih skupinah bolnikov:

-pri pediatričnih bolnikih, ki imajo beta talasemijo major in preobremenitev z železom zaradi pogostih transfuzij krvi ( 7 ml/kg/mesec koncentriranih eritrocitov) in so stari od 2 do 5 let,

-pri odraslih in pediatričnih bolnikih, ki imajo beta talasemijo major in preobremenitev z železom zaradi manj pogostih transfuzij krvi (<7 ml/kg/mesec koncentriranih eritrocitov) in so stari 2 leti ali več,

-pri odraslih in pediatričnih bolnikih z drugimi anemijami, ki so stari 2 leti ali več.

Zdravilo EXJADE je indicirano tudi za zdravljenje kronične preobremenitve z železom, ko je zdravljenje z deferoksaminom kontraindicirano ali neprimerno pri bolnikih, ki potrebujejo terapijo s kelacijo železa in so stari 10 let ali več ter imajo katerega od sindromov talasemije, neodvisnih od transfuzij.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom EXJADE naj uvede in nadaljuje zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju kronične preobremenitve z železom.

Odmerjanje

Preobremenitev z železom zaradi transfuzij

Priporočeno je, da se zdravljenje prične po transfuziji približno 20 enot (okrog 100 ml/kg) koncentriranih eritrocitov ali ob prisotnosti znakov kronične preobremenitve z železom, ugotovljenih s kliničnim spremljanjem (npr. vrednosti feritina v serumu >1.000 µg/l). Odmerke (v mg/kg) je treba izračunati in zaokrožiti na najbližjo vrednost jakosti tablete.

Namen terapije s kelacijo železa je odstraniti količino železa, ki je bila vnešena s transfuzijo, in po potrebi zmanjšati obstoječo obremenitev z železom.

V primeru prehoda s filmsko obloženih tablet na disperzibilne tablete mora biti odmerek pri disperzibilnih tabletah za 40 % višji od prejšnjega pri filmsko obloženih tabletah, in sicer naj bo odmerek zaokrožen na najbližjo jakost cele tablete.

V spodnji preglednici so prikazani ustrezni odmerki za obe formulaciji.

Preglednica 1 Priporočeni odmerki pri preobremenitvi z železom zaradi transfuzij

 

filmsko obložene

disperzibilne

transfuzije

 

feritin v

 

tablete

tablete

 

 

serumu

začetni

14 mg/kg/dan

20 mg/kg/dan

po 20 enotah

ali

>1.000 µg/l

odmerek

 

 

(približno

 

 

 

 

 

100 ml/kg)

 

 

 

 

 

koncentriranih

 

 

 

 

 

eritrocitov

 

 

druge možnosti

21 mg/kg/dan

30 mg/kg/dan

>14 ml/kg/mesec

 

 

začetnega

 

 

koncentriranih

 

 

odmerka

 

 

eritrocitov

 

 

 

 

 

(približno

 

 

 

 

 

>4 enote/mesec

 

 

 

 

 

pri odraslem)

 

 

 

7 mg/kg/dan

10 mg/kg/dan

<7 ml/kg/mesec

 

 

 

 

 

koncentriranih

 

 

 

 

 

eritrocitov

 

 

 

 

 

(približno

 

 

 

 

 

<2 enoti/mesec

 

 

 

 

 

pri odraslem)

 

 

za bolnike, ki so

ena tretjina

polovica

 

 

 

dobro urejeni z

vrednosti

vrednosti

 

 

 

deferoksaminom

odmerka

odmerka

 

 

 

 

deferoksamina

deferoksamina

 

 

 

spremljanje

 

 

 

 

enkrat na

 

 

 

 

 

mesec

okvir ciljnih

 

 

 

 

500-1.000 µg/l

vrednosti

 

 

 

 

 

koraki za prilagajanje

(vsakih

3-6 mesecev)

zviševanje

pri >2.500 µg/l

3,5 - 7 mg/kg/dan

5-10 mg/kg/dan

 

do 28 mg/kg/dan

do 40 mg/kg/dan

 

zniževanje

 

3,5 - 7 mg/kg

5-10 mg/kg/dan

pri <2.500 µg/l

pri bolnikih, ki

pri bolnikih, ki

 

prejemajo

prejemajo

 

odmerke

odmerke

 

>21 mg/kg/dan

>30 mg/kg/dan

 

- ko je dosežen cilj zdravljenja

500-1.000 µg/l

najvišji

28 mg/kg/dan

40 mg/kg/dan

odmerek

 

 

razmislek o

 

pri <500 µg/l

prekinitvi

 

 

zdravljenja

 

 

Začetni odmerek

Priporočeni začetni dnevni odmerek zdravila EXJADE v obliki disperzibilnih tablet je 20 mg/kg telesne mase.

Začetni dnevni odmerek 30 mg/kg je lahko primeren za bolnike, pri katerih je treba znižati zvišano raven železa v organizmu in pri tem prejemajo več kot 14 ml/kg/mesec koncentriranih eritrocitov (približno >4 enote/mesec pri odraslem).

Začetni dnevni odmerek 10 mg/kg je lahko primeren za bolnike, pri katerih ni treba znižati ravni železa v organizmu in prejemajo manj kot 7 ml/kg/mesec koncentriranih eritrocitov (približno

<2 enoti/mesec pri odraslem). Bolnikov odziv je treba spremljati in v primerih, ko ne pride do zadostne učinkovitosti, razmisliti o zvišanju odmerka (glejte poglavje 5.1).

Pri bolnikih, ki so ob zdravljenju z deferoksaminom že dobro urejeni, je lahko primeren začetni odmerek zdravila EXJADE v obliki disperzibilnih tablet številčno enak polovici odmerka deferoksamina (npr. bolnik, ki prejema 40 mg/kg/dan deferoksamina 5 dni na teden (ali temu ekvivalenten odmerek), lahko preide na začetni dnevni odmerek 20 mg/kg/dan zdravila EXJADE v obliki disperzibilnih tablet). Če to pomeni dnevni odmerek, ki bi bil nižji od 20 mg/kg telesne mase, je treba spremljati bolnikov odziv in v primerih, ko ne pride do zadostne učinkovitosti, razmisliti o zvišanju odmerka (glejte poglavje 5.1).

Prilagajanje odmerka

Priporočeno je spremljanje vrednosti feritina v serumu vsak mesec in prilagajanje odmerka zdravila EXJADE po potrebi vsakih 3 do 6 mesecev glede na trend vrednosti feritina v serumu. Prilagajanje odmerka lahko poteka v korakih po 5 do 10 mg/kg, prirediti jih je potrebno odzivu in ciljem zdravljenja posameznega bolnika (vzdrževanje ali zmanjševanje obremenitve z železom). Pri bolnikih, ki niso ustrezno urejeni ob zdravljenju z odmerkom 30 mg/kg (pri katerih na primer koncentracija feritina v serumu vztraja nad 2.500 µg/l in ne kaže trenda zniževanja s časom), je mogoče razmisliti o uporabi odmerkov do 40 mg/kg. Zaenkrat še ni na voljo veliko podatkov o dolgoročni učinkovitosti in varnosti zdravila EXJADE v obliki disperzibilnih tablet v odmerkih nad 30 mg/kg (264 bolnikov so spremljali povprečno 1 leto po postopnem zviševanju odmerka). Če je bolnik s hemosiderozo zelo slabo urejen ob zdravljenju z odmerki do 30 mg/kg, morda tudi z nadaljnjim zviševanjem odmerka (do največ 40 mg/kg) ne bo prišlo do zadovoljive urejenosti in bo treba pretehtati možnosti drugih načinov zdravljenja. Če bolnik pri zdravljenju z odmerki nad 30 mg/kg ni zadovoljivo urejen, ne sme vztrajati pri zdravljenju s takimi odmerki, ampak je treba, kadar je le mogoče, pretehtati možnosti drugih načinov zdravljenja. Odmerki nad 40 mg/kg niso priporočljivi, saj so na voljo le omejene izkušnje z odmerki nad to vrednostjo.

Ko bolniki, ki se zdravijo z odmerki nad 30 mg/kg, dosežejo urejenost (na primer koncentracijo feritina v serumu vztrajno pod 2.500 µg/l skupaj s trendom zniževanja s časom), je treba razmisliti o postopnem zniževanju odmerka v korakih po 5 do 10 mg/kg. Pri bolnikih, pri katerih je koncentracija feritina dosegla ciljno vrednost (običajno med 500 in 1.000 µg/l), je treba razmisliti o postopnem zniževanju odmerka v korakih po 5 do 10 mg/kg, da bi koncentracijo feritina v serumu lahko obdržali v okviru ciljnih vrednosti. Če feritin v serumu večkrat pade pod 500 µg/l, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Sindromi talasemije, neodvisni od transfuzij

Terapijo s kelacijo železa je primerno uvesti samo v primeru dokazane preobremenitve z železom (pri koncentraciji železa v jetrih ≥5 mg Fe/g suhe teže oziroma pri koncentraciji feritina v serumu ves čas >800 µg/l). Merjenje koncentracije železa v jetrih je metoda izbora pri določanju preobremenitve z železom in jo je treba uporabljati, če je le na razpolago. Pri vseh bolnikih je pri terapiji s kelacijo

železa potrebna previdnost, da se čim bolj zmanjša tveganje za prekomerno kelacijo.

V primeru prehoda s filmsko obloženih tablet na disperzibilne tablete mora biti odmerek pri disperzibilnih tabletah za 40 % višji od prejšnjega pri filmsko obloženih tabletah, in sicer naj bo odmerek zaokrožen na najbližjo jakost cele tablete.

V spodnji preglednici so prikazani ustrezni odmerki za obe formulaciji.

Preglednica 2 Priporočeni odmerki pri sindromih talasemije, ki niso odvisni od transfuzij

 

filmsko obložene

disperzibilne

koncentracija

 

feritin

v

 

tablete

tablete

železa v jetrih*

 

serumu

 

začetni

7 mg/kg/dan

10 mg/kg/dan

≥5 mg Fe/g suhe

ali

>800 µg/l

 

odmerek

 

 

teže

 

 

 

spremljanje

 

 

 

 

enkrat na

 

 

 

 

 

 

mesec

 

koraki za

zviševanje

≥7 mg Fe/g suhe

ali

>2.000 µg/l

 

prilagajanje

 

 

teže

 

 

 

(vsakih

3,5 - 7 mg/kg/dan

5-10 mg/kg/dan

 

 

 

 

3-6 mesecev)

zniževanje

<7 mg Fe/g suhe

ali

≤2.000 µg/l

 

 

 

 

teže

 

 

 

 

3,5 - 7 mg/kg/dan

5-10 mg/kg/dan

 

 

 

 

najvišji

14 mg/kg/dan

20 mg/kg/dan

 

 

 

 

odmerek

 

 

 

 

 

 

 

7 mg/kg/dan

10 mg/kg/dan

 

 

 

 

 

pri odraslih

 

ni ocenjeno

in

≤2.000 µg/l

 

 

pri pediatričnih bolnikih

 

 

 

 

prekinitev

 

 

<3 mg Fe/g

ali

<300 µg/l

 

zdravljenja

 

 

suhe teže

 

 

 

ponovna

 

 

ni priporočena

 

uvedba

 

 

 

 

 

 

*merjenje koncentracije železa v jetrih je metoda izbora pri določanju preobremenitve z železom

Začetni odmerek

Pri bolnikih, ki imajo katerega od sindromov talasemije, neodvisnih od transfuzij, je priporočen začetni odmerek zdravila EXJADE v obliki disperzibilnih tablet 10 mg/kg telesne mase.

Prilagajanje odmerka

Vrednost feritina v serumu je priporočljivo spremljati vsak mesec. Po vsakih 3 do 6 mesecih zdravljenja je treba razmisliti o zvišanju odmerka v korakih po 5 do 10 mg/kg, če je pri bolniku koncentracija železa v jetrih ≥7 mg Fe/g suhe teže oziroma ima koncentracijo feritina v serumu ves čas >2.000 µg/l in ta ne kaže trenda zniževanja, bolnik pa zdravilo dobro prenaša. Uporaba odmerkov nad 20 mg/kg ni priporočljiva, saj z odmerki, ki presegajo navedeno vrednost, ni nobenih izkušenj pri bolnikih, ki imajo katerega od sindromov talasemije, neodvisnih od transfuzij.

Pri bolnikih brez izmerjene koncentracije železa v jetrih in s koncentracijo feritina v serumu ≤2.000 µg/l odmerek ne sme preseči 10 mg/kg.

Bolnikom, ki ste jim odmerek zvišali na >10 mg/kg, je priporočljivo odmerek znižati na 10 mg/kg ali manj, če se jim koncentracija železa v jetrih zniža pod 7 mg Fe/g suhe teže ali imajo koncentracijo feritina v serumu ≤2.000 µg/l.

Prekinitev zdravljenja

Ko bolnik doseže zadovoljivo raven železa v telesu (koncentracijo železa v jetrih <3 mg Fe/g suhe teže ali koncentracijo feritina v serumu <300 µg/l), je treba zdravljenje zaključiti. O ponovnem zdravljenju bolnikov, pri katerih pride znova do kopičenja železa zatem, ko so dosegli zadovoljivo raven železa v telesu, ni nobenih podatkov, zato ponovnega zdravljenja ne priporočamo.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki (stari ≥65 let)

Priporočeno odmerjanje za starejše je enako zgoraj opisanemu. V kliničnih študijah je pri starejših bolnikih pogosteje prihajalo do neželenih učinkov kot pri mlajših bolnikih (zlasti do diareje). Starejše bolnike je treba bolj skrbno spremljati glede neželenih učinkov, zaradi katerih bi bilo morda treba prilagoditi odmerek.

Pediatrična populacija

Preobremenitev z železom zaradi transfuzij:

Priporočeno odmerjanje za pediatrične bolnike, ki so stari od 2 do 17 let in imajo preobremenitev z

železom zaradi transfuzij, je enako kot za odrasle. Pri izračunavanju odmerka je treba upoštevati razvojne spremembe telesne mase.

Pri otrocih s preobremenitvijo z železom zaradi transfuzij, starih med 2 in 5 let, je izpostavljenost zdravilu nižja kot pri odraslih (glejte poglavje 5.2). Zato so pri tej starostni skupini lahko potrebni višji odmerki kot pri odraslih. Vendar pa naj bo začetni odmerek enak kot pri odraslih, sledi pa naj mu individualna titracija.

Sindromi talasemije, neodvisni od transfuzij:

Pri pediatričnih bolnikih s katerim od sindromov talasemije, neodvisnih od transfuzij, odmerek ne sme preseči 10 mg/kg. Pri teh bolnikih je nujno natančno spremljati koncentracijo železa v jetrih in feritina v serumu, da ne pride do prekomerne kelacije: poleg merjenja feritina v serumu enkrat mesečno je treba koncentracijo železa v jetrih meriti vsake tri mesece, kadar je koncentracija feritina v serumu

≤800 µg/l.

Otroci od rojstva do starosti 23 mesecev:

Varnost in učinkovitost zdravila EXJADE pri otrocih od rojstva do starosti 23 mesecev nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Bolniki z okvaro ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic uporaba zdravila EXJADE ni proučena in je kontraindicirana pri bolnikih z oceno očistka kreatinina <60 ml/min (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Bolniki z okvaro jeter

Uporaba zdravila EXJADE ni priporočena pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh stopnje C). Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh stopnje B) je treba odmerek znatno znižati in nato postopno zviševati do meje 50 % (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri uporabi zdravila EXJADE pri takih bolnikih je potrebna previdnost. Pri vseh bolnikih je treba jetrno funkcijo izmeriti pred zdravljenjem, v prvem mesecu zdravljenja vsaka 2 tedna, nato pa jo spremljati vsak mesec (glejte poglavje 4.4).

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Disperzibilne tablete EXJADE je treba zaužiti enkrat dnevno na prazen želodec vsaj 30 minut pred obrokom, najbolje vsak dan ob istem času (glejte poglavji 4.5 in 5.2).

Disperzibilne tablete se raztopijo z mešanjem v kozarcu vode ali pomarančnega ali jabolčnega soka (100 do 200 ml), dokler ne nastane fina suspenzija. Po zaužitju suspenzije je treba preostanek ponovno raztopiti v malo vode ali soka in zaužiti. Tablet se ne sme žvečiti ali pogoltniti celih (glejte tudi poglavje 6.2).

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Kombinacija zdravljenja z drugimi kelatorji železa, saj varnost takih kombinacij ni bila ugotovljena

(glejte poglavje 4.5).

Bolniki z oceno očistka kreatinina <60 ml/min.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Delovanje ledvic

Deferasiroks je bil proučen samo pri bolnikih z izhodiščno koncentracijo kreatinina v serumu v okviru starostno ustreznih normalnih vrednosti.

V kliničnih študijah je pri približno 36 % bolnikov prišlo do zvišanja koncentracije kreatinina v serumu za >33 % na dveh ali več zaporednih obiskih, nekajkrat preko zgornje meje normalnih vrednosti. Ta zvišanja so bila odvisna od odmerka. Približno pri dveh tretjinah bolnikov z zvišanjem koncentracije kreatinina v serumu se je ta vrnila pod raven 33 % zvišanja brez prilagajanja odmerka. Pri preostali tretjini bolnikov se zvišanje koncentracije kreatinina v serumu ni vedno odzvalo na zniževanje odmerka ali prekinitev zdravljenja. V nekaterih primerih so po znižanju odmerka opažali samo stabilizacijo vrednosti kreatinina v serumu. Na podlagi uporabe deferasiroksa v obdobju trženja so poročali o primerih akutne ledvične odpovedi (glejte poglavje 4.8). V nekaterih primerih v obdobju trženja se je slabšanje ledvične funkcije končalo z ledvično odpovedjo, zaradi katere je bilo potrebno začasno ali stalno dializno zdravljenje.

Vzroki zviševanja koncentracije kreatinina v serumu še niso pojasnjeni. Zato je treba posebej pozorno spremljati koncentracijo kreatinina v serumu pri tistih bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki zmanjšujejo delovanje ledvic, in pri tistih, ki prejemajo visoke odmerke deferasiroksa in/ali transfuzije z majhno intenzivnostjo (<7 ml/kg/mesec koncentriranih eritrocitov ali <2 enoti/mesec pri odraslem). Čeprav v kliničnih študijah po postopnem zviševanju odmerkov zdravila EXJADE v obliki disperzibilnih tablet nad 30 mg/kg niso opažali povečanega obsega ledvičnih neželenih dogodkov, pri odmerkih zdravila EXJADE v obliki disperzibilnih tablet nad 30 mg/kg ni mogoče izključiti povečanega tveganja za ledvične neželene dogodke.

Pred uvedbo zdravljenja je priporočljivo dvakrat oceniti koncentracijo kreatinina v serumu.

Koncentracijo kreatinina v serumu, očistek kreatinina (ocenjen po Cockcroft-Gaultovi ali MDRD formuli pri odraslih in po Schwartzovi formuli pri otrocih) in/ali vrednost cistatina C v serumu je treba najprej določiti pred začetkom zdravljenja, v prvem mesecu po uvedbi ali spremembi zdravljenja z zdravilom EXJADE (kar vključuje tudi prehod z uporabe ene formulacije zdravila na uporabo druge) jo je treba spremljati tedensko, kasneje pa enkrat mesečno.

Tveganje za zaplete je večje pri bolnikih s predhodno ledvično boleznijo in pri bolnikih, ki prejemajo zdravila, ki zmanjšujejo delovanje ledvic. Pri bolnikih, pri katerih pride do diareje ali bruhanja, je treba poskrbeti za zadostno hidriranost organizma.

V obdobju trženja zdravila so poročali o pojavu metabolne acidoze med zdravljenjem z deferasiroksom. Večina teh bolnikov je imela okvaro ledvic, renalno tubulopatijo (Fanconijev sindrom), diarejo ali stanja, pri katerih je nastanek kislinsko-baznega neravnovesja znan zaplet. Pri navedenih skupinah bolnikov je potreben nadzor kislinsko-baznega ravnovesja v skladu s kliničnimi indikacijami. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi metabolna acidoza je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom EXJADE.

Preglednica 3

Prilagajanje odmerkov in prekinitev zdravljenja pri spremljanju delovanja ledvic

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kreatinin v serumu

 

očistek kreatinina

 

pred začetkom

 

dvakrat (2x)

in

enkrat (1x)

 

zdravljenja

 

 

 

 

 

kontraindicirano

 

 

<60 ml/min

 

spremljanje

 

 

 

 

 

-

prvi mesec po

enkrat na teden

in

enkrat na teden

 

 

začetku zdravljenja

 

 

 

 

 

ali spremembi

 

 

 

 

 

odmerka (tudi po

 

 

 

 

 

prehodu z ene

 

 

 

 

 

formulacije na

 

 

 

 

 

drugo)

 

 

 

 

 

-

kasneje

 

enkrat na mesec

in

enkrat na mesec

 

znižanje dnevnega odmerka za 10 mg/kg/dan (v obliki disperzibilnih tablet),

 

če je znižanje navedenih parametrov ledvične funkcije prisotno pri dveh zaporednih obiskih in ga

 

ni mogoče pripisati drugim vzrokom

 

 

 

odrasli bolniki

 

>33 % nad povprečjem

in

znižanje pod spodnjo mejo

 

 

 

 

vrednosti pred

 

normale (<90 ml/min)

 

 

 

 

zdravljenjem

 

 

 

pediatrični bolniki

nad starostno ustrezno

in/ali

znižanje pod spodnjo mejo

 

 

 

 

zgornjo mejo normale

 

normale (<90 ml/min)

 

prekinitev zdravljenja po znižanju odmerka, če:

 

 

 

odrasli in pediatrični

vrednost vztraja >33 %

in/ali

znižanje pod spodnjo mejo

 

bolniki

 

nad povprečjem vrednosti

 

normale (<90 ml/min)

 

 

 

 

pred zdravljenjem

 

 

Glede na klinično stanje posameznika se lahko zdravljenje ponovno uvede.

O znižanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja velja razmisliti tudi v primeru patoloških vrednosti označevalcev tubulne funkcije in/ali če je to klinično indicirano:

pri proteinuriji (preiskavo je treba izvesti pred začetkom zdravljenja, nato pa enkrat na mesec),

v primeru glikozurije pri tistih, ki nimajo sladkorne bolezni, in v primeru nizkih koncentracij kalija, fosfatov, magnezija ali uratov v serumu, fosfaturije in aminoacidurije (s spremljanjem po potrebi).

O renalni tubulopatiji so poročali večinoma pri otrocih in mladostnikih, ki so imeli beta talasemijo in so prejemali zdravilo EXJADE.

Bolnika je treba napotiti k nefrologu in pretehtati možnost nadaljnjih specialističnih preiskav (kot je ledvična biopsija), če kljub znižanju odmerka in prekinitvi zdravljenja pride do naslednjega:

koncentracija kreatinina v serumu ostane pomembno zvišana in

vztraja tudi patološka vrednost katerega od drugih označevalcev tubulne funkcije (npr. proteinurija, Fanconijev sindrom).

Delovanje jeter

Pri bolnikih, zdravljenih z deferasiroksom, so opazili zvišanje vrednosti testov jetrne funkcije. V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so se zdravili z deferasiroksom, poročali o primerih odpovedi jeter, ki so se včasih končali s smrtjo. V večini poročil o odpovedi jeter je šlo za bolnike s pomembnimi boleznimi, med drugim z že prej prisotno cirozo jeter. Vendar pa ni mogoče izključiti, da bi imel pri tem deferasiroks lahko vlogo dejavnika, ki dodatno prispeva k takemu stanju ali ga poslabša (glejte poglavje 4.8).

Transaminaze v serumu, bilirubin in alkalno fosfatazo je priporočljivo pregledovati pred začetkom zdravljenja, nato pa v prvem mesecu vsaka 2 tedna, kasneje pa enkrat mesečno. V primeru persistentnega in progresivnega zvišanja koncentracij transaminaz v serumu, ki ga ni mogoče pripisati drugim vzrokom, je treba zdravljenje z zdravilom EXJADE prekiniti. Po razjasnitvi vzroka za nenormalne vrednosti testov jetrne funkcije ali po vrnitvi na normalne vrednosti je mogoče pretehtati previdno ponovno uvedbo zdravljenja z nižjim odmerkom in kasnejšim postopnim zviševanjem odmerka.

Uporaba zdravila EXJADE ni priporočena pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh stopnje C) (glejte poglavje 5.2).

Preglednica 4 Povzetek varnostnih priporočil za spremljanje bolnika

Preiskava

Pogostnost

kreatinin v serumu

dvakrat pred začetkom zdravljenja;

 

prvi mesec zdravljenja ali po spremembi

 

odmerka (tudi po prehodu z ene formulacije

 

na drugo) enkrat na teden,

 

nato enkrat na mesec

očistek kreatinina in/ali cistatin C v

pred začetkom zdravljenja;

serumu

prvi mesec zdravljenja ali po spremembi

 

odmerka (tudi po prehodu z ene formulacije

 

na drugo) enkrat na teden;

 

nato enkrat na mesec

proteinurija

pred začetkom zdravljenja;

 

nato enkrat na mesec

drugi kazalci ledvične tubulne funkcije

po potrebi

(kot so glukozurija pri bolnikih, ki

 

nimajo sladkorne bolezni, nizke

 

vrednosti kalija, fosfatov, magnezija ali

 

uratov v serumu, fosfaturija,

 

aminoacidurija)

 

aminotransferaze v serumu, bilirubin,

pred začetkom zdravljenja;

alkalna fosfataza

prvi mesec zdravljenja vsaka 2 tedna;

 

nato enkrat na mesec

pregled sluha in vida

pred zdravljenjem,

 

nato enkrat na leto

telesna masa, telesna višina in spolni

pred začetkom zdravljenja;

razvoj

enkrat na leto pri pediatričnih bolnikih

Pri bolnikih z nižjo pričakovano življenjsko dobo (kot je na primer pri mielodisplastičnih sindromih z visokim tveganjem) je lahko korist, ki jo prinaša zdravilo EXJADE, omejena in ne dosega vedno ravni tveganja, zlasti kadar bi se zaradi drugih sočasno prisotnih bolezni lahko povečalo tveganje za neželene dogodke. Iz tega razloga pri navedenih bolnikih zdravljenje z zdravilom EXJADE ni priporočeno.

Pri starejših bolnikih je potrebna previdnost zaradi pogostejših neželenih učinkov (zlasti zaradi diareje).

Podatki pri otrocih s talasemijo, neodvisno od transfuzij, so zelo omejeni (glejte poglavje 5.1).

Posledično je treba zdravljenje z zdravilom EXJADE skrbno spremljati z namenom odkrivanja neželenih učinkov in slediti obremenitvi z železom pri pediatrični populaciji. Poleg tega se mora zdravnik pred začetkom zdravljenja otrok s težko preobremenitvijo z železom z zdravilom EXJADE zavedati, da posledice pri dolgotrajnem zdravljenju teh bolnikov trenutno niso znane.

Gastrointestinalne bolezni

Pri bolnikih, ki so jemali deferasiroks, vključno z otroci in mladostniki, so opisovali ulceracije in krvavitve v zgornjem delu gastrointestinalnega trakta. Pri nekaterih bolnikih so opažali številne ulkuse

(glejte poglavje 4.8). Poročali so o ulkusih, pri katerih se je kot zaplet pojavila perforacija prebavil.

Obstajajo tudi poročila o gastrointestinalnih krvavitvah, ki so se končale s smrtjo, zlasti pri starejših bolnikih s hematološko maligno boleznijo in/ali z znižano koncentracijo trombocitov. Zdravniki in bolniki morajo biti ves čas zdravljenja z zdravilom EXJADE pozorni na znake in simptome ulceracij in krvavitev gastrointestinalnega trakta, v primeru suma na resen gastrointestinalni neželeni učinek pa nemudoma začeti z dodatnimi pregledi in zdravljenjem. Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo EXJADE v kombinaciji z zdravilnimi učinkovinami, za katere je znano, da lahko povzročajo ulkuse, kot so nesteroidna protivnetna zdravila, kortikosteroidi ali peroralni difosfonati, pri bolnikih, ki prejemajo antikoagulante, in pri bolnikih s koncentracijo trombocitov, ki je nižja od

50.000/mm3 (50 x 109/l) (glejte poglavje 4.5).

Kožne bolezni

Med zdravljenjem z zdravilom EXJADE se lahko pojavijo kožni izpuščaji. Izpuščaji večinoma spontano izzvenijo. Če je treba zdravljenje prekiniti, je po izginotju izpuščaja mogoče ponovno uvesti zdravljenje z nižjim odmerkom in kasnejšim postopnim zviševanjem odmerka. V hudih primerih je mogoče ponovno uvesti zdravljenje v kombinaciji s kratkotrajno uporabo peroralnih steroidov. V obdobju trženja so poročali o primerih Stevens-Johnsonovega sindroma in toksične epidermalne nekrolize (TEN). Ni pa možno izključiti tudi tveganja za pojav drugih resnejših kožnih reakcij, vključno s sindromom DRESS (izpuščajem z eozinofilijo in sistemskimi simptomi kot posledico zdravljenja z zdravilom). V primeru suma na Stevens-Johnsonov sindrom ali drugo resno kožno reakcijo, je treba zdravilo EXJADE bolniku takoj ukiniti, ponovno pa se mu ga ne sme več predpisati.

Preobčutljivostne reakcije

Poročali so o primerih resnih preobčutljivostnih reakcij (kot sta anafilaksija in angioedem) pri bolnikih, ki so prejemali deferasiroks. V večini primerov je reakcija nastopila v prvem mesecu zdravljenja (glejte poglavje 4.8). V primeru takih reakcij je treba zdravljenje z zdravilom EXJADE prekiniti in ustrezno strokovno ukrepati. Pri bolnikih, pri katerih se je pojavila preobčutljivostna reakcija, se deferasiroksa ne sme ponovno uvesti zaradi tveganja za nastanek anafilaktičnega šoka (glejte poglavje 4.3).

Vid in sluh

Poročali so o motnjah sluha (slabši sluh) in vida (motnjava leče) (glejte poglavje 4.8). Testiranje sluha in vida (vključno s fundoskopijo) je priporočljivo pred začetkom zdravljenja in nato v rednih intervalih (vsakih 12 mesecev). Ob odkritju motenj med zdravljenjem je potrebno razmisliti o zmanjšanju odmerka ali o prekinitvi zdravljenja.

Bolezni krvi

V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali deferasiroks, poročali o levkopeniji, trombocitopeniji ali pancitopeniji (oziroma o poslabšanju navedenih citopenij) in o poslabšanju anemije. Pri večini teh bolnikov so bile že prej prisotne hematološke bolezni, ki so pogosto povezane z depresijo kostnega mozga, vendar ni mogoče izključiti možnosti, da zdravilo EXJADE prispeva k nastopu citopenije ali jo poslabša. Pri bolnikih, pri katerih pride do nepojasnjene citopenije, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Drugo

Priporočeno je mesečno spremljanje vrednosti feritina v serumu zaradi presoje bolnikovega odziva na zdravljenje (glejte poglavje 4.2). Če vrednosti feritina v serumu večkrat padejo pod 500 µg/l (če gre za preobremenitev z železom zaradi transfuzij) oziroma pod 300 µg/l (pri sindromih talasemije, neodvisnih od transfuzij), je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Izvide meritev vrednosti kreatinina, feritina in transaminaz v serumu je treba beležiti in redno ocenjevati njihove trende.

V dveh kliničnih študijah rast in spolno dozorevanje pediatričnih bolnikov, zdravljenih z deferasiroksom do 5 let, nista bila motena (glejte poglavje 4.8). Vendar pa je pri pediatričnih bolnikih s preobremenitvijo z železom zaradi transfuzij kot splošni previdnostni ukrep treba izmeriti telesno maso in telesno višino ter oceniti spolno dozorevanje pred začetkom zdravljenja in jih nato spremljati v rednih intervalih (vsakih 12 mesecev).

Motnje delovanja srca so znan zaplet pri hudi preobremenitvi z železom. Pri bolnikih s hudo preobremenitvijo z železom je treba med dolgotrajnim zdravljenjem z zdravilom EXJADE spremljati delovanje srca.

Vsebnost laktoze

Disperzibilne tablete vsebujejo laktozo.

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Varnost uporabe deferasiroksa v kombinaciji z drugimi kelatorji železa ni bila ugotovljena. Zato se ga ne sme uporabljati v kombinaciji z drugimi kelatorji železa (glejte poglavje 4.3).

Medsebojno delovanje s hrano

Pri jemanju deferaksiroksa s hrano se je njegova biološka uporabnost zvečala v spremenljivem obsegu. Zato je treba zdravilo EXJADE v obliki disperzibilnih tablet jemati na prazen želodec vsaj

30 minut pred zaužitjem hrane, najbolje vsak dan ob istem času (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Zdravila, ki lahko zmanjšajo sistemsko izpostavljenost zdravilu EXJADE

Presnova deferasiroksa je odvisna od encimov UGT. V študiji pri zdravih prostovoljcih je sočasna uporaba deferasiroksa (v enkratnem odmerku 30 mg/kg v obliki disperzibilnih tablet) in močnega induktorja UGT rifampicina (v ponavljajočih se odmerkih po 600 mg/dan) povzročila zmanjšano izpostavljenost deferasiroksu za 44 % (90% IZ: 37 % - 51 %). Zato lahko sočasna uporaba zdravila EXJADE z močnimi induktorji UGT (kot so rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir) zmanjša učinkovitost zdravila EXJADE. V obdobju jemanja te kombinacije zdravil in še po njem je treba spremljati bolnikove vrednosti feritina v serumu in po potrebi prilagajati odmerek zdravila EXJADE.

V mehanistični študiji za določanje stopnje enterohepatičnega kroženja je holestiramin pomembno znižal izpostavljenost deferasiroksu (glejte poglavje 5.2).

Medsebojno delovanje z midazolamom in drugimi zdravili, katerih presnova poteka s CYP3A4 V študiji pri zdravih prostovoljcih je sočasen vnos deferasiroksa v obliki disperzibilnih tablet in

midazolama (predstavnika substratov CYP3A4) povzročil zmanjšano izpostavljenost midazolamu za 17 % (90% IZ: 8 %-26 %). V klinični praksi je ta učinek lahko bolj izrazit. Zato je zaradi možnosti zmanjšanega delovanja zdravil potrebna previdnost pri kombiniranju deferasiroksa s snovmi, katerih presnova poteka s CYP3A4 (na primer s ciklosporinom, s simvastatinom, s hormonskimi kontraceptivi, z bepridilom in z ergotaminom).

Medsebojno delovanje z repaglinidom in drugimi zdravili, katerih presnova poteka s CYP2C8

V študiji pri zdravih prostovoljcih je sočasna uporaba deferasiroksa kot zmernega zaviralca CYP2C8

(v odmerku 30 mg/kg dnevno v obliki disperzibilnih tablet) in repaglinida, substrata CYP2C8, danega v enkratnem odmerku 0,5 mg, povečala AUC repaglinida za približno 2,3-krat (90% IZ: [2,03-2,63]) in zvišala njegovo Cmax za približno 1,6-krat (90% IZ [1,42-1,84]). Ker medsebojnega delovanja pri odmerkih repaglinida nad 0,5 mg niso ugotovili, se je treba sočasni uporabi deferasiroksa in repaglinida izogibati. Če je uporaba kombinacije teh dveh zdravil nujna, je treba bolnika skrbno klinično spremljati in mu meriti koncentracijo glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4). Interakcij med deferasiroksom in drugimi substrati CYP2C8, kot je paklitaksel, ni mogoče izključiti.

Medsebojno delovanje s teofilinom in drugimi zdravili, katerih presnova poteka s CYP1A2

V študiji pri zdravih prostovoljcih je sočasna uporaba deferasiroksa kot zaviralca CYP1A2 (v ponavljajočih se odmerkih po 30 mg/kg/dan v obliki disperzibilnih tablet) in substrata CYP1A2 teofilina (v enkratnem odmerku 120 mg) povečala AUC teofilina za 84 % (90-odstotni IZ: 73 % do 95 %). Uporaba enkratnega odmerka ni vplivala na najvišjo koncentracijo Cmax, pri kroničnem odmerjanju pa je mogoče pričakovati zviševanje najvišje koncentracije Cmax teofilina. Iz tega razloga sočasna uporaba deferasiroksa in teofilina ni priporočena. Če se deferasiroks in teofilin uporabljata sočasno, je treba razmisliti o spremljanju koncentracije teofilina in znižanju odmerka teofilina.

Interakcije med deferasiroksom in drugimi substrati CYP1A2 ni mogoče izključiti. Za zdravilne učinkovine, ki se pretežno presnavljajo s CYP1A2 in imajo ozek terapevtski indeks, (na primer klozapin in tizanidin) veljajo enaka priporočila kot za teofilin.

Drugi podatki

Sočasna uporaba deferasiroksa in antacidov, ki vsebujejo aluminij, ni bila uradno proučena. Čeprav ima deferasiroks manjšo afiniteto do aluminija kot do železa, ni priporočljivo jemati tablet z deferasiroksom sočasno z antacidi, ki vsebujejo aluminij.

Sočasna uporaba deferasiroksa z zdravilnimi učinkovinami, za katere je znano, da lahko povzročajo ulkuse, na primer z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (vključno z visokimi odmerki acetilsalicilne kisline), s kortikosteroidi ali s peroralnimi difosfonati, lahko poveča tveganje za gastrointestinalno toksičnost (glejte poglavje 4.4). Sočasna uporaba deferasiroksa z antikoagulanti lahko tudi poveča tveganje za gastrointestinalne krvavitve. V primerih uporabe deferasiroksa v kombinaciji z navedenimi zdravilnimi učinkovinami je treba bolnike natančno klinično pregledovati.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Za deferasiroks ni na voljo kliničnih podatkov od nosečnic, ki so bile izpostavljene zdravilu. Študije na živalih so pokazale določen vpliv na sposobnost razmnoževanja ob odmerkih, ki so bili toksični za mater (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Iz varnostnih razlogov je priporočljivo, da se zdravila EXJADE med nosečnostjo ne uporablja, razen če je to nujno potrebno.

Zdravilo EXJADE lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontraceptivov (glejte poglavje 4.5). Priporočeno je, da ženske v rodni dobi v času uporabe zdravila EXJADE uporabljajo dodatne ali druge nehormonske metode kontracepcije.

Dojenje

V študijah na živalih se je pokazalo, da se deferasiroks hitro in v veliki meri izloča v materino mleko. Učinka na mladiče niso opazili. Ni znano, ali se deferasiroks izloča v človeško mleko. Dojenje v času jemanja zdravila EXJADE ni priporočljivo.

Plodnost

Podatkov o vplivu na plodnost pri človeku ni na voljo. Na živalih niso ugotovili nobenih neželenih učinkov na plodnost samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo EXJADE ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolniki, pri katerih pride do redkega neželenega učinka omotičnosti, morajo biti pri vožnji in upravljanju s stroji previdni

(glejte poglavje 4.8).

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnih lastnosti zdravila

Najpogostejši učinki, zabeleženi med kroničnim zdravljenjem z disperzibilnimi tabletami z deferasiroksom pri odraslih in pediatričnih bolnikih, vključujejo gastrointestinalne motnje (predvsem navzeo, bruhanje, diarejo ali bolečino v trebuhu) in kožni izpuščaj. O diareji poročajo pogosteje pri pediatričnih bolnikih starih od 2 do 5 let in pri starejših. Ti učinki so odvisni od odmerka, večinoma so blagi do zmerni, v glavnem prehodnega značaja in večinoma izzvenijo tudi ob nadaljevanju zdravljenja.

V kliničnih študijah je pri približno 36 % bolnikov prišlo do od odmerka odvisnega zvišanja koncentracije kreatinina v serumu, čeprav je ta večinoma ostala v mejah normalnih vrednosti. V prvem letu zdravljenja so tako pri pediatričnih kot pri odraslih bolnikih z beta talasemijo in s preobremenitvijo z železom opažali zmanjšanje povprečne vrednosti očistka kreatinina, vendar se po podatkih te vrednosti v nadaljnjih letih zdravljenja ne zmanjšujejo več. Poročali so o zvišanju vrednosti jetrnih aminotransferaz. Za spremljanje varnosti je priporočeno pripraviti razpored določanja ledvičnih in jetrnih parametrov. Občasno pride do težav s sluhom (slabšanje sluha) in vidom (motnjave leče), zato so priporočeni vsakoletni pregledi (glejte poglavje 4.4).

Tabelaričen prikaz neželenih učinkov

Neželeni učinki so spodaj razvrščeni po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 5

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

neznana:

pancitopenija1, trombocitopenija1, poslabšanje anemije1,

 

nevtropenija1

Bolezni imunskega sistema

neznana:

preobčutljivostne reakcije (med drugim anafilaktične reakcije in

 

angioedem)1

Presnovne in prehranske motnje

neznana:

metabolična acidoza1

Psihiatrične motnje

 

občasni:

tesnoba, motnje spanja

Bolezni živčevja

 

pogosti:

glavobol

občasni:

omotičnost

Očesne bolezni

 

občasni:

katarakta, makulopatija

redki:

optični nevritis

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

občasni:

gluhost

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

občasni:

bolečina v grlu

Bolezni prebavil

 

pogosti:

diareja, zaprtost, bruhanje, navzea, bolečina v trebuhu, napenjanje v

 

trebuhu, dispepsija

občasni:

gastrointestinalne krvavitve, želodčni ulkus (vključno s številnimi

 

ulkusi), ulkus dvanajstnika, vnetje želodčne sluznice

redki:

vnetje požiralnika

neznana:

perforacija prebavil1, akutni pankreatitis1

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

pogosti:

zvišane vrednosti transaminaz

občasni:

hepatitis, žolčni kamni

neznana:

odpoved jeter1

Bolezni kože in podkožja

 

pogosti:

izpuščaj, srbenje

občasni:

motnje pigmentacije

neznana:

Stevens-Johnsonov sindrom1, preobčutljivostni vaskulitis1,

 

urtikarija1, multiformni eritem1, alopecija1, toksična epidermalna

 

nekroliza (TEN)1

Bolezni sečil

 

zelo pogosti:

zvišana koncentracija kreatinina v krvi

pogosti:

proteinurija

občasni:

bolezen ledvičnih tubulov (pridobljeni Fanconijev sindrom),

 

glikozurija

neznana:

akutna ledvična odpoved1, tubulointersticijski nefritis1, ledvični

 

kamni1, renalna tubularna nekroza1

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

občasni:zvišana telesna temperatura, otekanje, utrujenost

1neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja. Izhajajo iz spontanih poročil, pri katerih ni vedno mogoče zanesljivo določiti pogostnosti ali vzročne povezave z izpostavljenostjo zdravilu.

Opis izbranih neželenih učinov

O žolčnih kamnih in z njimi povezanimi boleznimi žolčnika in žolčevodov so poročali pri približno 2 % bolnikov. Pri 2 % bolnikov so opisovali neželene učinke zdravila v obliki zvišanja vrednosti jetrnih transaminaz. Zvišanja vrednosti transaminaz, ki so bila večja od 10-kratne zgornje meje normalne vrednosti in so kazala na hepatitis, so bila občasna (0,3 %). V obdobju trženja so pri

bolnikih, ki so se zdravili z deferasiroksom v obliki disperzibilnih tablet, posebno pri tistih, ki so imeli

že prej cirozo jeter, poročali o odpovedi jeter, ki se je včasih končala s smrtjo (glejte poglavje 4.4). V obdobju trženja zdravila so poročali o pojavu metabolne acidoze. Večina teh bolnikov je imela okvaro ledvic, renalno tubulopatijo (Fanconijev sindrom), diarejo ali stanja, pri katerih je nastanek kislinsko-baznega neravnovesja znan zaplet (glejte poglavje 4.4). Opažali so tudi primere hudega akutnega pankreatitisa brez dokumentiranih predhodnih bolezni žolčevodov. Kot pri drugih vrstah zdravljenja s kelatorji železa, so tudi pri bolnikih, zdravljenih z deferasiroksom, občasno opazili izgubo sluha za visoke frekvence in motnjavo leče (zgodnje katarakte) (glejte poglavje 4.4).

Očistek kreatinina pri preobremenitvi z železom zaradi transfuzij krvi

V retrospektivni metaanalizi podatkov 2.102 odraslih in pediatričnih bolnikov z beta talasemijo in s preobremenitvijo z železom zaradi transfuzij krvi, ki so jih zdravili z deferasiroksom v obliki disperzibilnih tablet v okviru dveh randomiziranih kliničnih študij in štirih odprtih študij s trajanjem zdravljenja do pet let, so v prvem letu zdravljenja pri odraslih bolnikih opažali znižanje povprečne vrednosti očistka kreatinina za 13,2 % (95 % IZ: -14,4 % do -12,1 %; n=935), pri pediatričnih bolnikih pa za 9,9 % (95 % IZ: -11,1 % do -8,6 %; n=1.142). Pri 250 bolnikih, ki so jih spremljali do pet let, v naslednjih letih niso opažali nadaljnjega zniževanja povprečne vrednosti očistka kreatinina.

Klinične študije pri bolnikih s sindromi talasemije, neodvisnimi od transfuzij

V enoletni študiji pri bolnikih, ki imajo preobremenitev z železom in katerega od sindromov talasemije, neodvisnih od transfuzij, (prejemali so disperzibilne tablete v odmerku 10 mg/kg/dan) so bili najbolj pogosti s študijskim zdravilom povezani neželeni dogodki naslednji: diareja (9,1 %), izpuščaj (9,1 %) in navzea (7,3 %). O nenormalni koncentraciji kreatinina v serumu so poročali pri 5,5 % bolnikov, o nenormalni vrednosti očistka kreatinina pa pri 1,8 % bolnikov. O zvišanih vrednostih jetrnih aminotransferaz, ki so presegale 2-kratnik izhodiščne vrednosti in 5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti, so poročali pri 1,8 % bolnikov.

Pediatrična populacija

V dveh kliničnih študijah rast in spolno dozorevanje pediatričnih bolnikov, zdravljenih z deferasiroksom do 5 let, nista bila motena (glejte poglavje 4.4).

Pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 do 5 let, so pogosteje poročali o diareji kot pri starejših bolnikih.

O renalni tubulopatiji so poročali večinoma pri otrocih in mladostnikih, ki so deferasiroks prejemali zaradi beta talasemije. Po poročilih iz obdobja trženja zdravila je do primerov metabolne acidoze v velikem deležu prišlo pri otrocih v sklopu Fanconijevega sindroma.

Poročali so o akutnem pankreatitisu, zlasti pri otrocih in mladostnikih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Poročali so o primerih prevelikega odmerjanja (nekaj tednov z odmerki, ki so 2 do 3-krat presegali predpisani odmerek). V enem primeru je to povzročilo subklinični hepatitis, ki je po prekinitvi zdravljenja izzvenel brez dolgoročnih posledic. Pri bolnikih s talasemijo in preobremenitvijo z

železom so enkratni odmerki 80 mg/kg deferasiroksa v obliki disperzibilnih tablet povzročili blago navzeo in diarejo.

Akutni znaki prevelikega odmerjanja lahko vključujejo navzeo, bruhanje, glavobol in diarejo. Preveliko odmerjanje je mogoče zdraviti s spodbujanjem bruhanja ali z izpiranjem želodca in s simptomatskim zdravljenjem.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: kelatorji železa, oznaka ATC: V03AC03

Mehanizem delovanja

Deferasiroks je peroralno aktiven kelator, ki je visoko selektiven za trovalentno železo (III). Je trovalenten ligand, ki veže železo z visoko afiniteto v razmerju 2:1. Deferasiroks pospešuje izločanje železa iz organizma, prvenstveno z blatom. Deferasiroks ima nizko afiniteto do cinka in bakra in ne povzroča trajno nizkih serumskih koncentracij teh kovin.

Farmakodinamični učinki

V presnovni študiji ravnovesja železa je pri odraslih bolnikih s talasemijo in preobremenitvijo z železom deferasiroks v dnevnem odmerku 10, 20 in 40 mg/kg (v obliki disperzibilnih tablet) povzročil povprečno neto ekskrecijo 0,119, 0,329 oziroma 0,445 mg Fe/kg telesne mase/dan.

Klinična učinkovitost in varnost

Klinične študije za vrednotenje učinkovitosti so bile izvedene z deferasiroksom v obliki disperzibilnih tablet.

Deferasiroks so raziskovali pri 411 odraslih (starih 16 let ali več) in 292 pediatričnih bolnikih (starih od 2 do 16 let) s kronično preobremenitvijo z železom zaradi transfuzij krvi. Od pediatričnih bolnikov jih je bilo 52 starih od 2 do 5 let. Osnovne bolezni, zaradi katerih so bile potrebne transfuzije, so vključevale beta talasemijo, srpastocelično anemijo in druge prirojene in pridobljene anemije (mielodisplastični sindrom, Diamond-Blackfan sindrom, aplastično anemijo in druge zelo redke anemije).

Pri odraslih in pediatričnih bolnikih z beta talasemijo in s pogostimi transfuzijami je vsakodnevno zdravljenje z deferasiroksom v obliki disperzibilnih tablet z odmerki 20 in 30 mg/kg v obdobju enega leta povzročilo zmanjšanje kazalcev celotnega železa v organizmu: koncentracija železa v jetrih se je znižala v povprečju za približno 0,4 oziroma 8,9 mg Fe/g jeter (suhe teže bioptičnega materiala (suhe teže)), vrednost feritina v serumu pa se je v povprečju znižala za približno 36 oziroma 926 µg/l. Pri enakih odmerkih je bilo razmerje med izločanjem in privzemom železa 1,02 (kar kaže na neto ravnovesje železa) oziroma 1,67 (kar kaže na neto odstranjevanje železa). Deferasiroks je povzročil podobne odzive tudi pri bolnikih z drugimi anemijami in s preobremenitvijo z železom. Dnevni odmerek 10 mg/kg (v obliki disperzibilnih tablet) v obdobju enega leta je lahko vzdrževal koncentraciji železa v jetrih in feritina v serumu ter vzpostavil neto ravnovesje železa pri bolnikih, ki so poredko prejemali transfuzije ali so prejeli izmenjalne transfuzije. Vrednost feritina v serumu, ki so jo spremljali mesečno, je odražala spremembe v koncentraciji železa v jetrih, kar nakazuje, da se lahko trende vrednosti feritina v serumu uporabi za spremljanje odziva na zdravljenje. Omejeni klinični podatki (29 bolnikov z normalnim delovanjem srca ob izhodišču), pridobljeni z magnetnoresonančnim slikanjem (MRI), kažejo, da zdravljenje z deferasiroksom v odmerku

10-30 mg/kg/dan (v obliki disperzibilnih tablet) v obdobju 1 leta lahko zniža tudi koncentracije železa v srcu (v povprečju se je MRI T2* podaljšal z 18,3 na 23,0 milisekunde).

Osnovna analiza podatkov ključne primerjalne študije s 586 bolniki z beta talasemijo in s preobremenitvijo z železom zaradi transfuzij ni dokazala neinferiornosti deferasiroksa v obliki disperzibilnih tablet v primerjavi z deferoksaminom v analizi celotne populacije bolnikov. Naknadna analiza te študije pa je pokazala, da so bili kriteriji za neinferiornost doseženi pri podskupini bolnikov, pri katerih je bila koncentracija železa v jetrih ≥7 mg Fe/g suhe teže, zdravljeni pa so bili bodisi z deferasiroksom v obliki disperzibilnih tablet (20 in 30 mg/kg) ali deferoksaminom (35 do ≥50 mg/kg). Pri bolnikih s koncentracijo železa v jetrih <7 mg Fe/g suhe teže, zdravljenih bodisi z deferasiroksom v obliki disperzibilnih tablet (5 in 10 mg/kg) ali deferoksaminom (20 do 35 mg/kg) pa neinferiornost ni bila ugotovljena zaradi neuravnoteženega odmerjanja obeh kelatorjev. Do te neuravnoteženosti je prišlo zato, ker so bolnikom, ki so že pred študijo jemali deferoksamin, dovolili obdržati enak

odmerek v študiji, čeprav je bil višji kot ga je sicer določal protokol. V to ključno študijo je bilo vključenih 56 bolnikov mlajših od 6 let, od teh jih je 28 prejemalo deferasiroks v obliki disperzibilnih tablet.

Na osnovi predkliničnih in kliničnih študij je postalo razvidno, da je deferasiroks v obliki disperzibilnih tablet lahko prav tako učinkovit kot deferoksamin, če se ga uporablja v razmerju odmerkov 2:1 (to je odmerek deferasiroksa v obliki disperzibilnih tablet , ki je številčno enak polovici odmerka deferoksamina). Vendar pa tega priporočila za odmerjanje niso prospektivno ocenili v kliničnih študijah.

Poleg tega je pri bolnikih s koncentracijo železa v jetrih ≥7 mg Fe/g suhe teže in z različnimi redkimi vrstami anemije ali s srpastocelično anemijo deferasiroks v obliki disperzibilnih tablet v odmerkih do 20 in 30 mg/kg povzročil primerljivo znižanje koncentracije železa v jetrih in feritina v serumu v primerjavi z bolniki z beta talasemijo.

V 5-letni opazovalni študiji, v kateri je deferasiroks prejemalo 267 otrok, ki so bili ob vključitvi stari od 2 do manj kot 6 let in so imeli transfuzijsko hemosiderozo, ni bilo klinično pomembnih razlik v profilih varnosti in prenašanja zdravila Exjade med pediatričnimi bolniki v starosti od 2 do manj kot 6 let in celotno populacijo odraslih ter starejših pediatričnih bolnikov. To vključuje tudi podobno pogostnost zvišanj vrednosti kreatinina v serumu za >33 % in preko zgornje meje normalnih vrednosti na dveh ali več zaporednih obiskih (3,1 %) in podobno pogostnost zvišanja vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) na več kot 5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (4,3 %). O enkratnem zvišanju vrednosti alanin aminotransferaze so poročali pri 20,0 %, o enkratnem zvišanju vrednosti aspartat aminotransferaze pa pri 8,3 % od 145 bolnikov, ki so v celoti zaključili študijo.

V študiji za oceno varnosti uporabe deferoksamina v obliki filmsko obloženih tablet in disperzibilnih tablet so 173 odraslih in pediatričnih bolnikov s talasemijo, odvisno od transfuzij, ali z mielodisplastičnim sindromom zdravili 24 tednov. Pri uporabi filmsko obloženih tablet in disperzibilnih tablet so opažali primerljiv varnostni profil.

Pri bolnikih s katerim od sindromov talasemije, neodvisnim od transfuzij, in preobremenitvijo z železom, so ocenjevali zdravljenje z deferasiroksom v obliki disperzibilnih tablet v enoletni, randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji. Študija je primerjala učinkovitost dveh različnih shem zdravljenja z deferasiroksom v obliki disperzibilnih tablet (začetni odmerki so bili 5 in 10 mg/kg/dan, v vsaki skupini pa je bilo 55 bolnikov) ter primerjalno s placebom (56 bolnikov). V

študijo je bilo vključenih 145 odraslih in 21 pediatričnih bolnikov. Primarni parameter učinkovitosti je bila sprememba koncentracije železa v jetrih od izhodiščne vrednosti po 12 mesecih študije. Eden izmed sekundarnih parametrov učinkovitosti je bila sprememba vrednosti feritina v serumu med izhodiščno vrednostjo in zadnjo četrtino študije. Pri začetnem odmerku 10 mg/kg/dan je deferasiroks v obliki disperzibilnih tablet povzročil znižanje vrednosti kazalcev celotnega železa v telesu. Koncentracija železa v jetrih se je v povprečju znižala za 3,80 mg Fe/g suhe teže pri bolnikih, ki so prejemali deferasiroks v obliki disperzibilnih tablet (z začetnim odmerkom 10 mg/kg/dan) in se zvišala za 0,38 mg Fe/g suhe teže pri bolnikih, ki so prejemali placebo (p<0,001). Koncentracija feritina se je v povprečju znižala za 222,0 µg/l pri bolnikih, ki so prejemali deferasiroks v obliki disperzibilnih tablet (z začetnim odmerkom 10 mg/kg/dan) in se zvišala za 115 µg/l pri bolnikih, ki so prejemali placebo (p<0,001).

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom EXJADE za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje kronične preobremenitve z železom, kjer je potrebna terapija s kelacijo železa (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Deferasiroks (v obliki disperzibilnih tablet) se po zaužitju absorbira do največje koncentracije v plazmi (tmax) v medianem času približno 1,5 do 4 ure. Absolutna biološka uporabnost (AUC) deferasiroksa (v obliki disperzibilnih tablet) je okrog 70 % v primerjavi z intravenskim odmerkom. Ob sočasnem zaužitju z maščobami bogatega zajtrka (vsebnost maščob >50 % kalorij) se je celotna izpostavljenost (AUC) približno podvojila, ob sočasnem zaužitju standardnega zajtrka pa se je povečala za okrog 50 %. Če je bil deferasiroks zaužit 30 minut pred obroki z normalno ali visoko vsebnostjo maščob, se je njegova biološka razpoložljivost (AUC) zmerno (približno 13-25 %) povečala.

Porazdelitev

Deferasiroks se v veliki meri (99 %) veže na proteine v plazmi, skoraj izključno na serumske albumine. Ima majhen volumen porazdelitve, približno 14 litrov pri odraslih.

Biotransformacija

Glavna metabolična pot deferasiroksa je glukuronidacija, ki ji sledi izločanje z žolčem. Z veliko verjetnostjo se glukuronidi v črevesu dekonjugirajo in nato ponovno absorbirajo (enterohepatična cirkulacija): v študiji pri zdravih prostovoljcih je uporaba holestiramina po enkratnem odmerku deferasiroksa povzročila 45-odstotno zmanjšanje izpostavljenosti deferasiroksu (AUC).

Glukuronidacija deferasiroksa poteka predvsem z UGT1A1, manj pa z UGT1A3. Kaže, da poteka s CYP450 kataliziran (oksidativni) metabolizem deferasiroksa pri ljudeh le v majhnem obsegu (približno 8 %). In vitro niso opazili nobene inhibicije metabolizma deferasiroksa zaradi hidroksiuree.

Izločanje

Deferasiroks in njegovi presnovki se pretežno izločajo z blatom (84 % odmerka). Izločanje deferasiroksa in njegovih presnovkov preko ledvic je le minimalno (8 % odmerka). Povprečen razpolovni čas izločanja (t1/2) je bil med 8 in 16 urami. V izločanje deferasiroksa z žolčem sta vključena prenašalca MRP2 in MXR (BCRP).

Linearnost / nelinearnost

Cmax in AUC0-24h deferasiroksa naraščata približno linearno z odmerkom v pogojih dinamičnega ravnovesja. Po večkratnem odmerjanju se je izpostavljenost povečala za akumulacijski faktor 1,3 do 2,3.

Posebnosti pri bolnikih

Pediatrični bolniki

Celotna izpostavljenost deferasiroksu po enkratnem in po večkratnih odmerkih je bila pri mladostnikih (12 do ≤17 let) in otrocih (2 do <12 let) nižja kot pri odraslih bolnikih. Pri otrocih mlajših od 6 let, je bila izpostavljenost približno 50 % nižja kot pri odraslih. Kliničnih posledic zaradi tega ni pričakovati, ker se odmerjanje individualno prilagaja glede na odziv.

Spol

Ženske imajo zmerno nižji navidezni očistek (za 17,5 %) deferasiroksa v primerjavi z moškimi. Kliničnih posledic zaradi tega ni pričakovati, ker se odmerjanje individualno prilagaja glede na odziv.

Starejši bolniki

Farmakokinetika deferasiroksa pri starejših bolnikih (starih 65 let ali več) ni bila proučena.

Okvara ledvic ali jeter

Farmakokinetika deferasiroksa pri bolnikih z okvaro ledvic ni bila proučena. Vrednosti jetrnih transaminaz do 5-kratnika zgornje meje normalnega okvira niso vplivale na farmakokinetiko deferasiroksa.

V klinični študiji z enkratnimi odmerki 20 mg/kg deferasiroksa v obliki disperzibilnih tablet je bila pri bolnikih z blago okvaro jeter (Child-Pugh stopnje A) povprečna izpostavljenost za 16 % večja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter, pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh stopnje B) pa je bila večja za 76 %. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter je bila povprečna Cmax deferasiroksa višja za 22 %. Pri enem bolniku s hudo okvaro jeter (Child-Pugh stopnje C) je bila izpostavljenost 2,8-krat večja (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti ali kancerogenega potenciala ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Ugotovili so predvsem toksičnost za ledvice in motnost leče (katarakto). Podobne ugotovitve so zabeležili pri novorojenih in mladih živalih. Menijo, da je do toksičnosti za ledvice prišlo predvsem zaradi pomanjkanja železa pri živalih, ki predhodno niso bile preobremenjene z železom.

Testi genotoksičnosti in vitro so bili negativni (Amesov test, test kromosomskih aberacij) medtem ko je deferasiroks v smrtonosnih odmerkih in vivo povzročil tvorbo mikronukleusov v kostnem mozgu, ne pa v jetrih pri podganah, ki niso bile obremenjene z železom. Takih učinkov pa ni bilo pri podganah, ki so bile predhodno obremenjene z železom. Deferasiroks ni bil karcinogen, ko so ga uporabili pri podganah v 2-letni študiji in transgenskih p53+/- heterozigotnih miših v 6-mesečni študiji.

Možnost za toksičen vpliv na sposobnost razmnoževanja so ocenjevali na podganah in kuncih. Deferasiroks ni bil teratogen, je pa povzročil povečano pogostnost skeletnih sprememb in mrtvorojenih mladičev pri podganah v visokih odmerkih, ki so bili zelo toksični za matere, ki niso bile preobremenjene z železom. Drugih učinkov na plodnost ali sposobnost razmnoževanja deferasiroks ni povzročil.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

laktoza monohidrat krospovidon tipa A mikrokristalna celuloza povidon

natrijev lavrilsulfat

brezvoden koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat

6.2Inkompatibilnosti

Raztapljanje v gaziranih pijačah ali mleku zaradi penjenja oziroma počasnega raztapljanja ni priporočljivo.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

PVC/PE/PVDC/aluminijski pretisni omoti

EXJADE 125 mg disperzibilne tablete

Pakiranje vsebuje 28, 84 ali 252 disperzibilnih tablet.

EXJADE 250 mg disperzibilne tablete

Pakiranje vsebuje 28, 84 ali 252 disperzibilnih tablet.

EXJADE 500 mg disperzibilne tablete

Posamezno pakiranje vsebuje 28, 84 ali 252 disperzibilnih tablet, skupno pakiranje pa vsebuje 294 (3 pakiranja po 98) disperzibilnih tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EXJADE 125 mg disperzibilne tablete

EU/1/06/356/001

EU/1/06/356/002

EU/1/06/356/007

EXJADE 250 mg disperzibilne tablete

EU/1/06/356/003

EU/1/06/356/004

EU/1/06/356/008

EXJADE 500 mg disperzibilne tablete

EU/1/06/356/005

EU/1/06/356/006

EU/1/06/356/009

EU/1/06/356/010

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 28. avgust 2006

Datum zadnjega podaljšanja: 18. april 2016

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1. IME ZDRAVILA

EXJADE 90 mg filmsko obložene tablete

EXJADE 180 mg filmsko obložene tablete

EXJADE 360 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

EXJADE 90 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 90 mg deferasiroksa.

EXJADE 180 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 180 mg deferasiroksa.

EXJADE 360 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 360 mg deferasiroksa.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

EXJADE 90 mg filmsko obložene tablete

Svetlo modra ovalna bikonveksna filmsko obložena tableta z zaobljenimi robovi in vtisnjenima oznakama (NVR na eni in 90 na drugi strani). Približna velikost tablete je 10,7 mm x 4,2 mm.

EXJADE 180 mg filmsko obložene tablete

Srednje modra ovalna bikonveksna filmsko obložena tableta z zaobljenimi robovi in vtisnjenima oznakama (NVR na eni in 180 na drugi strani). Približna velikost tablete je 14 mm x 5,5 mm.

EXJADE 360 mg filmsko obložene tablete

Temno modra ovalna bikonveksna filmsko obložena tableta z zaobljenimi robovi in vtisnjenima oznakama (NVR na eni in 360 na drugi strani). Približna velikost tablete je 17 mm x 6,7 mm.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo EXJADE je indicirano za zdravljenje kronične preobremenitve z železom zaradi pogostih transfuzij krvi ( 7 ml/kg/mesec koncentriranih eritrocitov) pri bolnikih z beta talasemijo major, starih 6 let ali več.

Zdravilo EXJADE je indicirano tudi za zdravljenje kronične preobremenitve z železom zaradi transfuzij krvi v primerih, ko je zdravljenje z deferoksaminom kontraindicirano ali neprimerno pri naslednjih skupinah bolnikov:

-pri pediatričnih bolnikih, ki imajo beta talasemijo major in preobremenitev z železom zaradi pogostih transfuzij krvi ( 7 ml/kg/mesec koncentriranih eritrocitov) in so stari od 2 do 5 let,

-pri odraslih in pediatričnih bolnikih, ki imajo beta talasemijo major in preobremenitev z železom zaradi manj pogostih transfuzij krvi (<7 ml/kg/mesec koncentriranih eritrocitov) in so stari 2 leti ali več,

-pri odraslih in pediatričnih bolnikih z drugimi anemijami, ki so stari 2 leti ali več.

Zdravilo EXJADE je indicirano tudi za zdravljenje kronične preobremenitve z železom, ko je zdravljenje z deferoksaminom kontraindicirano ali neprimerno pri bolnikih, ki potrebujejo terapijo s kelacijo železa in so stari 10 let ali več ter imajo katerega od sindromov talasemije, neodvisnih od transfuzij.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom EXJADE naj uvede in nadaljuje zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju kronične preobremenitve z železom.

Odmerjanje

Preobremenitev z železom zaradi transfuzij

Priporočeno je, da se zdravljenje prične po transfuziji približno 20 enot (okrog 100 ml/kg) koncentriranih eritrocitov ali ob prisotnosti znakov kronične preobremenitve z železom, ugotovljenih s kliničnim spremljanjem (npr. vrednosti feritina v serumu >1.000 µg/l). Odmerke (v mg/kg) je treba izračunati in zaokrožiti na najbližjo vrednost jakosti tablete.

Namen terapije s kelacijo železa je odstraniti količino železa, ki je bila vnešena s transfuzijo, in po potrebi zmanjšati obstoječo obremenitev z železom.

Zdravilo EXJADE filmsko obložene tablete imajo večjo biološko razpoložljivost v primerjavi z zdravilom EXJADE disperzibilne tablete (glejte poglavje 5.2). V primeru prehoda z disperzibilnih tablet na filmsko obložene tablete, mora biti odmerek pri filmsko obloženih tabletah za 30 % nižji od prejšnjega odmerka v obliki disperzibilnih tablet, in sicer naj bo odmerek zaokrožen na najbližjo jakost cele tablete.

V spodnji preglednici so prikazani ustrezni odmerki za obe formulaciji.

Preglednica 1 Priporočeni odmerki pri preobremenitvi z železom zaradi transfuzij

 

filmsko obložene

disperzibilne

transfuzije

 

feritin v

 

tablete

tablete

 

 

serumu

začetni

14 mg/kg/dan

20 mg/kg/dan

po 20 enotah

ali

>1.000 µg/l

odmerek

 

 

(približno

 

 

 

 

 

100 ml/kg)

 

 

 

 

 

koncentriranih

 

 

 

 

 

eritrocitov

 

 

druge možnosti

21 mg/kg/dan

30 mg/kg/dan

>14 ml/kg/mesec

 

 

začetnega

 

 

koncentriranih

 

 

odmerka

 

 

eritrocitov

 

 

 

 

 

(približno

 

 

 

 

 

>4 enote/mesec

 

 

 

 

 

pri odraslem)

 

 

 

7 mg/kg/dan

10 mg/kg/dan

<7 ml/kg/mesec

 

 

 

 

 

koncentriranih

 

 

 

 

 

eritrocitov

 

 

 

 

 

(približno

 

 

 

 

 

<2 enoti/mesec

 

 

 

 

 

pri odraslem)

 

 

za bolnike, ki so

ena tretjina

polovica

 

 

 

dobro urejeni z

vrednosti

vrednosti

 

 

 

deferoksaminom

odmerka

odmerka

 

 

 

 

deferoksamina

deferoksamina

 

 

 

spremljanje

 

 

 

 

enkrat na

 

 

 

 

 

mesec

okvir ciljnih

 

 

 

 

500-1.000 µg/l

vrednosti

 

 

 

 

 

koraki za prilagajanje

(vsakih

3-6 mesecev)

zviševanje

pri >2.500 µg/l

3,5 - 7 mg/kg/dan

5-10 mg/kg/dan

 

do 28 mg/kg/dan

do 40 mg/kg/dan

 

zniževanje

 

3,5 - 7 mg/kg/dan

5-10 mg/kg/dan

pri <2.500 µg/l

pri bolnikih, ki

pri bolnikih, ki

 

prejemajo

prejemajo

 

odmerke

odmerke

 

>21 mg/kg/dan

>30 mg/kg/dan

 

- ko je dosežen cilj zdravljenja

500-1.000 µg/l

najvišji

28 mg/kg/dan

40 mg/kg/dan

odmerek

 

 

razmislek o

 

pri <500 µg/l

prekinitvi

 

 

zdravljenja

 

 

Začetni odmerek

Priporočeni začetni dnevni odmerek zdravila EXJADE v obliki filmsko obloženih tablet je 14 mg/kg telesne mase.

Začetni dnevni odmerek 21 mg/kg je lahko primeren za bolnike, pri katerih je treba znižati zvišano raven železa v organizmu in pri tem prejemajo več kot 14 ml/kg/mesec koncentriranih eritrocitov

(približno >4 enote/mesec pri odraslem).

Začetni dnevni odmerek 7 mg/kg je lahko primeren za bolnike, pri katerih ni treba znižati ravni železa v organizmu in prejemajo manj kot 7 ml/kg/mesec koncentriranih eritrocitov (približno

<2 enoti/mesec pri odraslem). Bolnikov odziv je treba spremljati in v primerih, ko ne pride do zadostne učinkovitosti, razmisliti o zvišanju odmerka (glejte poglavje 5.1).

Pri bolnikih, ki so ob zdravljenju z deferoksaminom že dobro urejeni, je lahko primeren začetni odmerek zdravila EXJADE v obliki filmsko obloženih tablet številčno enak eni tretjini odmerka deferoksamina (npr. bolnik, ki prejema 40 mg/kg/dan deferoksamina 5 dni na teden (ali temu ekvivalenten odmerek), lahko preide na začetni dnevni odmerek 14 mg/kg/dan zdravila EXJADE v obliki filmsko obloženih tablet). Če to pomeni dnevni odmerek, ki bi bil nižji od 14 mg/kg telesne mase, je treba spremljati bolnikov odziv in v primerih, ko ne pride do zadostne učinkovitosti, razmisliti o zvišanju odmerka (glejte poglavje 5.1).

Prilagajanje odmerka

Priporočeno je spremljanje vrednosti feritina v serumu vsak mesec in prilagajanje odmerka zdravila

EXJADE po potrebi vsakih 3 do 6 mesecev glede na trend vrednosti feritina v serumu. Prilagajanje odmerka lahko poteka v korakih po 3,5 do 7 mg/kg, prirediti jih je potrebno odzivu in ciljem zdravljenja posameznega bolnika (vzdrževanje ali zmanjševanje obremenitve z železom). Pri bolnikih, ki niso ustrezno urejeni ob zdravljenju z odmerkom 21 mg/kg (pri katerih na primer koncentracija feritina v serumu vztraja nad 2.500 µg/l in ne kaže trenda zniževanja s časom), je mogoče razmisliti o uporabi odmerkov do 28 mg/kg. Zaenkrat še ni na voljo veliko podatkov o dolgoročni učinkovitosti in varnosti zdravila EXJADE v obliki disperzibilnih tablet v odmerkih nad 30 mg/kg (264 bolnikov so spremljali povprečno 1 leto po postopnem zviševanju odmerka). Če je bolnik s hemosiderozo zelo slabo urejen ob zdravljenju z odmerki do 21 mg/kg, morda tudi z nadaljnjim zviševanjem odmerka (do največ 28 mg/kg) ne bo prišlo do zadovoljive urejenosti in bo treba pretehtati možnosti drugih načinov zdravljenja. Če bolnik pri zdravljenju z odmerki nad 21 mg/kg ni zadovoljivo urejen, ne sme vztrajati pri zdravljenju s takimi odmerki, ampak je treba, kadar je le mogoče, pretehtati možnosti drugih načinov zdravljenja. Odmerki nad 28 mg/kg niso priporočljivi, saj so na voljo le omejene izkušnje z odmerki nad to vrednostjo.

Ko bolniki, ki se zdravijo z odmerki nad 21 mg/kg, dosežejo urejenost (na primer koncentracijo feritina v serumu vztrajno pod 2.500 µg/l skupaj s trendom zniževanja s časom), je treba razmisliti o postopnem zniževanju odmerka v korakih po 3,5 do 7 mg/kg. Pri bolnikih, pri katerih je koncentracija feritina dosegla ciljno vrednost (običajno med 500 in 1.000 µg/l), je treba razmisliti o postopnem zniževanju odmerka v korakih po 3,5 do 7 mg/kg, da bi koncentracijo feritina v serumu lahko obdržali v okviru ciljnih vrednosti. Če feritin v serumu večkrat pade pod 500 µg/l, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Sindromi talasemije, neodvisni od transfuzij

Terapijo s kelacijo železa je primerno uvesti samo v primeru dokazane preobremenitve z železom (pri koncentraciji železa v jetrih ≥5 mg Fe/g suhe teže oziroma pri koncentraciji feritina v serumu ves čas >800 µg/l). Merjenje koncentracije železa v jetrih je metoda izbora pri določanju preobremenitve z železom in jo je treba uporabljati, če je le na razpolago. Pri vseh bolnikih je pri terapiji s kelacijo železa potrebna previdnost, da se čim bolj zmanjša tveganje za prekomerno kelacijo.

Zdravilo EXJADE filmsko obložene tablete imajo večjo biološko razpoložljivost v primerjavi z zdravilom EXJADE disperzibilne tablete (glejte poglavje 5.2). V primeru prehoda z disperzibilnih tablet na filmsko obložene tablete, mora biti odmerek pri filmsko obloženih tabletah za 30 % nižji od prejšnjega odmerka v obliki disperzibilnih tablet, in sicer naj bo odmerek zaokrožen na najbližjo jakost cele tablete.

V spodnji preglednici so prikazani ustrezni odmerki za obe formulaciji.

Preglednica 2 Priporočeni odmerki pri sindromih talasemije, ki niso odvisni od transfuzij

 

filmsko obložene

disperzibilne

koncentracija

 

feritin v

 

tablete

tablete

železa v jetrih*

 

serumu

začetni

7 mg/kg/dan

10 mg/kg/dan

≥5 mg Fe/g suhe

ali

>800 µg/l

odmerek

 

 

teže

 

 

spremljanje

 

 

 

 

enkrat na

 

 

 

 

 

mesec

koraki za

zviševanje

≥7 mg Fe/g suhe

ali

>2.000 µg/l

prilagajanje

3,5 - 7 mg/kg/dan

5-10 mg/kg/dan

teže

 

 

(vsakih

zniževanje

 

 

 

3-6 mesecev)

3,5 - 7 mg/kg/dan

5-10 mg/kg/dan

<7 mg Fe/g suhe

ali

≤2.000 µg/l

 

 

 

teže

 

 

najvišji

14 mg/kg/dan

20 mg/kg/dan

 

 

 

odmerek

 

 

 

 

 

 

7 mg/kg/dan

10 mg/kg/dan

 

 

 

 

pri odraslih

ni ocenjeno

in

≤2.000 µg/l

 

pri pediatričnih bolnikih

 

 

 

prekinitev

 

 

<3 mg Fe/g

ali

<300 µg/l

zdravljenja

 

 

suhe teže

 

 

ponovna

 

 

ni priporočena

 

 

uvedba

 

 

 

 

 

*merjenje koncentracije železa v jetrih je metoda izbora pri določanju preobremenitve z železom

Začetni odmerek

Pri bolnikih, ki imajo katerega od sindromov talasemije, neodvisnih od transfuzij, je priporočen začetni odmerek zdravila EXJADE v obliki filmsko obloženih tablet 7 mg/kg telesne mase.

Prilagajanje odmerka

Vrednost feritina v serumu je priporočljivo spremljati vsak mesec. Po vsakih 3 do 6 mesecih zdravljenja je treba razmisliti o zvišanju odmerka v korakih po 3,5 do 7 mg/kg, če je pri bolniku koncentracija železa v jetrih ≥7 mg Fe/g suhe teže oziroma ima koncentracijo feritina v serumu ves čas >2.000 µg/l in ta ne kaže trenda zniževanja, bolnik pa zdravilo dobro prenaša. Uporaba odmerkov nad 14 mg/kg ni priporočljiva, saj z odmerki, ki presegajo navedeno vrednost, ni nobenih izkušenj pri bolnikih, ki imajo katerega od sindromov talasemije, neodvisnih od transfuzij.

Pri bolnikih brez izmerjene koncentracije železa v jetrih in s koncentracijo feritina v serumu ≤2.000 µg/l odmerek ne sme preseči 7 mg/kg.

Bolnikom, ki ste jim odmerek zvišali na >7 mg/kg, je priporočljivo odmerek znižati na 7 mg/kg ali manj, če se jim koncentracija železa v jetrih zniža pod 7 mg Fe/g suhe teže ali imajo koncentracijo feritina v serumu ≤2.000 µg/l.

Prekinitev zdravljenja

Ko bolnik doseže zadovoljivo raven železa v telesu (koncentracijo železa v jetrih <3 mg Fe/g suhe teže ali koncentracijo feritina v serumu <300 µg/l), je treba zdravljenje zaključiti. O ponovnem zdravljenju bolnikov, pri katerih pride znova do kopičenja železa zatem, ko so dosegli zadovoljivo raven železa v telesu, ni nobenih podatkov, zato ponovnega zdravljenja ne priporočamo.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki (stari ≥65 let)

Priporočeno odmerjanje za starejše je enako zgoraj opisanemu. V kliničnih študijah je pri starejših bolnikih pogosteje prihajalo do neželenih učinkov kot pri mlajših bolnikih (zlasti do diareje). Starejše bolnike je treba bolj skrbno spremljati glede neželenih učinkov, zaradi katerih bi bilo morda treba prilagoditi odmerek.

Pediatrična populacija

Preobremenitev z železom zaradi transfuzij:

Priporočeno odmerjanje za pediatrične bolnike, ki so stari od 2 do 17 let in imajo preobremenitev z železom zaradi transfuzij, je enako kot za odrasle. Pri izračunavanju odmerka je treba upoštevati razvojne spremembe telesne mase.

Pri otrocih s preobremenitvijo z železom zaradi transfuzij, starih med 2 in 5 let, je izpostavljenost zdravilu nižja kot pri odraslih (glejte poglavje 5.2). Zato so pri tej starostni skupini lahko potrebni višji odmerki kot pri odraslih. Vendar pa naj bo začetni odmerek enak kot pri odraslih, sledi pa naj mu individualna titracija.

Sindromi talasemije, neodvisni od transfuzij:

Pri pediatričnih bolnikih s katerim od sindromov talasemije, neodvisnih od transfuzij, odmerek ne sme preseči 7 mg/kg. Pri teh bolnikih je nujno natančno spremljati koncentracijo železa v jetrih in feritina v serumu, da ne pride do prekomerne kelacije: poleg merjenja feritina v serumu enkrat mesečno je treba koncentracijo železa v jetrih meriti vsake tri mesece, kadar je koncentracija feritina v serumu

≤800 µg/l.

Otroci od rojstva do starosti 23 mesecev:

Varnost in učinkovitost zdravila EXJADE pri otrocih od rojstva do starosti 23 mesecev nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Bolniki z okvaro ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic uporaba zdravila EXJADE ni proučena in je kontraindicirana pri bolnikih z oceno očistka kreatinina <60 ml/min (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Bolniki z okvaro jeter

Uporaba zdravila EXJADE ni priporočena pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh stopnje C). Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh stopnje B) je treba odmerek znatno znižati in nato postopno zviševati do meje 50 % (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri uporabi zdravila EXJADE pri takih bolnikih je potrebna previdnost. Pri vseh bolnikih je treba jetrno funkcijo izmeriti pred zdravljenjem, v prvem mesecu zdravljenja vsaka 2 tedna, nato pa jo spremljati vsak mesec (glejte poglavje 4.4).

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Filmsko obložene tablete je treba pogoltniti cele z nekaj vode. Za bolnike, ki ne morejo pogoltniti celih tablet, je mogoče filmsko obložene tablete zdrobiti in celoten odmerek primešati mehki hrani, na primer jogurtu ali jabolčni kaši. Bolnik naj odmerek zaužije takoj in v celoti, tako pripravljenega odmerka se ne sme shranjevati za kasnejšo uporabo.

Filmsko obložene tablete je treba vzeti enkrat na dan, najbolje vsak dan ob istem času, bolnik pa ga lahko zaužije na prazen želodec ali z lahkim obrokom (glejte poglavji 4.5 in 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Kombinacija zdravljenja z drugimi kelatorji železa, saj varnost takih kombinacij ni bila ugotovljena (glejte poglavje 4.5).

Bolniki z oceno očistka kreatinina <60 ml/min.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Delovanje ledvic

Deferasiroks je bil proučen samo pri bolnikih z izhodiščno koncentracijo kreatinina v serumu v okviru starostno ustreznih normalnih vrednosti.

V kliničnih študijah je pri približno 36 % bolnikov prišlo do zvišanja koncentracije kreatinina v serumu za >33 % na dveh ali več zaporednih obiskih, nekajkrat preko zgornje meje normalnih vrednosti. Ta zvišanja so bila odvisna od odmerka. Približno pri dveh tretjinah bolnikov z zvišanjem koncentracije kreatinina v serumu se je ta vrnila pod raven 33 % zvišanja brez prilagajanja odmerka. Pri preostali tretjini bolnikov se zvišanje koncentracije kreatinina v serumu ni vedno odzvalo na zniževanje odmerka ali prekinitev zdravljenja. V nekaterih primerih so po znižanju odmerka opažali samo stabilizacijo vrednosti kreatinina v serumu. Na podlagi uporabe deferasiroksa v obdobju trženja so poročali o primerih akutne ledvične odpovedi (glejte poglavje 4.8). V nekaterih primerih v obdobju trženja se je slabšanje ledvične funkcije končalo z ledvično odpovedjo, zaradi katere je bilo potrebno začasno ali stalno dializno zdravljenje.

Vzroki zviševanja koncentracije kreatinina v serumu še niso pojasnjeni. Zato je treba posebej pozorno spremljati koncentracijo kreatinina v serumu pri tistih bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki zmanjšujejo delovanje ledvic, in pri tistih, ki prejemajo visoke odmerke deferasiroksa in/ali transfuzije z majhno intenzivnostjo (<7 ml/kg/mesec koncentriranih eritrocitov ali <2 enoti/mesec pri odraslem). Čeprav v kliničnih študijah zdravila EXJADE v obliki disperzibilnih tablet po postopnem zviševanju odmerkov nad 30 mg/kg niso opažali povečanega obsega ledvičnih neželenih dogodkov, pri uporabi zdravila v obliki filmsko obloženih tablet v odmerkih nad 21 mg/kg ni mogoče izključiti povečanega tveganja za ledvične neželene dogodke.

Pred uvedbo zdravljenja je priporočljivo dvakrat oceniti koncentracijo kreatinina v serumu.

Koncentracijo kreatinina v serumu, očistek kreatinina (ocenjen po Cockcroft-Gaultovi ali MDRD formuli pri odraslih in po Schwartzovi formuli pri otrocih) in/ali vrednost cistatina C v serumu je treba najprej določiti pred začetkom zdravljenja, v prvem mesecu po uvedbi ali spremembi zdravljenja z zdravilom EXJADE (kar vključuje tudi prehod z uporabe ene formulacije zdravila na uporabo druge) jo je treba spremljati tedensko, kasneje pa enkrat mesečno.

Tveganje za zaplete je večje pri bolnikih s predhodno ledvično boleznijo in pri bolnikih, ki prejemajo zdravila, ki zmanjšujejo delovanje ledvic. Pri bolnikih, pri katerih pride do diareje ali bruhanja, je treba poskrbeti za zadostno hidriranost organizma.

V obdobju trženja zdravila so poročali o pojavu metabolne acidoze med zdravljenjem z deferasiroksom. Večina teh bolnikov je imela okvaro ledvic, renalno tubulopatijo (Fanconijev sindrom), diarejo ali stanja, pri katerih je nastanek kislinsko-baznega neravnovesja znan zaplet. Pri navedenih skupinah bolnikov je potreben nadzor kislinsko-baznega ravnovesja v skladu s kliničnimi indikacijami. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi metabolna acidoza je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom EXJADE.

Preglednica 3

Prilagajanje odmerkov in prekinitev zdravljenja pri spremljanju delovanja ledvic

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kreatinin v serumu

 

očistek kreatinina

 

pred začetkom

 

dvakrat (2x)

in

enkrat (1x)

 

zdravljenja

 

 

 

 

 

kontraindicirano

 

 

<60 ml/min

 

spremljanje

 

 

 

 

 

-

prvi mesec po

enkrat na teden

in

enkrat na teden

 

 

začetku zdravljenja

 

 

 

 

 

ali spremembi

 

 

 

 

 

odmerka (tudi po

 

 

 

 

 

prehodu z ene

 

 

 

 

 

formulacije na

 

 

 

 

 

drugo)

 

 

 

 

 

-

kasneje

 

enkrat na mesec

in

enkrat na mesec

 

znižanje dnevnega odmerka za 7 mg/kg/dan (v obliki filmsko obloženih tablet),

 

če je znižanje navedenih parametrov ledvične funkcije prisotno pri dveh zaporednih obiskih in

 

ga ni mogoče pripisati drugim vzrokom

 

 

 

odrasli bolniki

 

>33 % nad povprečjem

in

znižanje pod spodnjo mejo

 

 

 

 

vrednosti pred

 

normale (<90 ml/min)

 

 

 

 

zdravljenjem

 

 

 

pediatrični bolniki

nad starostno ustrezno

in/ali

znižanje pod spodnjo mejo

 

 

 

 

zgornjo mejo normale

 

normale (<90 ml/min)

 

prekinitev zdravljenja po znižanju odmerka , če:

 

 

 

odrasli in pediatrični

vrednost vztraja >33 %

in/ali

znižanje pod spodnjo mejo

 

bolniki

 

nad povprečjem

 

normale (<90 ml/min)

 

 

 

 

vrednosti pred

 

 

 

 

 

 

zdravljenjem

 

 

Glede na klinično stanje posameznika se lahko zdravljenje ponovno uvede.

O znižanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja velja razmisliti tudi v primeru patoloških vrednosti označevalcev tubulne funkcije in/ali če je to klinično indicirano:

pri proteinuriji (preiskavo je treba izvesti pred začetkom zdravljenja, nato pa enkrat na mesec),

v primeru glikozurije pri tistih, ki nimajo sladkorne bolezni, in v primeru nizkih koncentracij kalija, fosfatov, magnezija ali uratov v serumu, fosfaturije in aminoacidurije (s spremljanjem po potrebi).

O renalni tubulopatiji so poročali večinoma pri otrocih in mladostnikih, ki so imeli beta talasemijo in so prejemali zdravilo EXJADE.

Bolnika je treba napotiti k nefrologu in pretehtati možnost nadaljnjih specialističnih preiskav (kot je ledvična biopsija), če kljub znižanju odmerka in prekinitvi zdravljenja pride do naslednjega:

koncentracija kreatinina v serumu ostane pomembno zvišana in

vztraja tudi patološka vrednost katerega od drugih označevalcev tubulne funkcije (npr. proteinurija, Fanconijev sindrom).

Delovanje jeter

Pri bolnikih, zdravljenih z deferasiroksom, so opazili zvišanje vrednosti testov jetrne funkcije. V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so se zdravili z deferasiroksom, poročali o primerih odpovedi jeter, ki so se včasih končali s smrtjo. V večini poročil o odpovedi jeter je šlo za bolnike s pomembnimi boleznimi, med drugim z že prej prisotno cirozo jeter. Vendar pa ni mogoče izključiti, da bi imel pri tem deferasiroks lahko vlogo dejavnika, ki dodatno prispeva k takemu stanju ali ga poslabša (glejte poglavje 4.8).

Transaminaze v serumu, bilirubin in alkalno fosfatazo je priporočljivo pregledovati pred začetkom zdravljenja, nato pa v prvem mesecu vsaka 2 tedna, kasneje pa enkrat mesečno. V primeru persistentnega in progresivnega zvišanja koncentracij transaminaz v serumu, ki ga ni mogoče pripisati drugim vzrokom, je treba zdravljenje z zdravilom EXJADE prekiniti. Po razjasnitvi vzroka za nenormalne vrednosti testov jetrne funkcije ali po vrnitvi na normalne vrednosti je mogoče pretehtati previdno ponovno uvedbo zdravljenja z nižjim odmerkom in kasnejšim postopnim zviševanjem odmerka.

Uporaba zdravila EXJADE ni priporočena pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh stopnje C) (glejte poglavje 5.2).

Preglednica 4

Povzetek varnostnih priporočil za spremljanje bolnika

 

 

 

 

 

 

Preiskava

 

Pogostnost

 

kreatinin v serumu

dvakrat pred začetkom zdravljenja;

 

 

 

prvi mesec zdravljenja ali po spremembi

 

 

 

odmerka (tudi po prehodu z ene formulacije

 

 

 

na drugo) enkrat na teden,

 

 

 

nato enkrat na mesec

 

očistek kreatinina in/ali cistatin C v

pred začetkom zdravljenja;

 

serumu

 

prvi mesec zdravljenja ali po spremembi

 

 

 

odmerka (tudi po prehodu z ene formulacije

 

 

 

na drugo) enkrat na teden;

 

 

 

nato enkrat na mesec

 

proteinurija

 

pred začetkom zdravljenja;

 

 

 

nato enkrat na mesec

 

drugi kazalci ledvične tubulne funkcije

po potrebi

 

(kot so glukozurija pri bolnikih, ki

 

 

 

nimajo sladkorne bolezni, nizke

 

 

 

vrednosti kalija, fosfatov, magnezija ali

 

 

 

uratov v serumu, fosfaturija,

 

 

 

aminoacidurija)

 

 

 

aminotransferaze v serumu, bilirubin,

pred začetkom zdravljenja;

 

alkalna fosfataza

prvi mesec zdravljenja vsaka 2 tedna;

 

 

 

nato enkrat na mesec

 

pregled sluha in vida

pred zdravljenjem,

 

 

 

nato enkrat na leto

 

telesna masa, telesna višina in spolni

pred začetkom zdravljenja,

 

razvoj

 

enkrat na leto pri pediatričnih bolnikih

Pri bolnikih z nižjo pričakovano življenjsko dobo (kot je na primer pri mielodisplastičnih sindromih z visokim tveganjem) je lahko korist, ki jo prinaša zdravilo EXJADE, omejena in ne dosega vedno ravni tveganja, zlasti kadar bi se zaradi drugih sočasno prisotnih bolezni lahko povečalo tveganje za neželene dogodke. Iz tega razloga pri navedenih bolnikih zdravljenje z zdravilom EXJADE ni priporočeno.

Pri starejših bolnikih je potrebna previdnost zaradi pogostejših neželenih učinkov (zlasti zaradi diareje).

Podatki pri otrocih s talasemijo, neodvisno od transfuzij, so zelo omejeni (glejte poglavje 5.1).

Posledično je treba zdravljenje z zdravilom EXJADE skrbno spremljati z namenom odkrivanja neželenih učinkov in slediti obremenitvi z železom pri pediatrični populaciji. Poleg tega se mora zdravnik pred začetkom zdravljenja otrok s težko preobremenitvijo z železom z zdravilom EXJADE zavedati, da posledice pri dolgotrajnem zdravljenju teh bolnikov trenutno niso znane.

Gastrointestinalne bolezni

Pri bolnikih, ki so jemali deferasiroks, vključno z otroci in mladostniki, so opisovali ulceracije in krvavitve v zgornjem delu gastrointestinalnega trakta. Pri nekaterih bolnikih so opažali številne ulkuse (glejte poglavje 4.8). Poročali so o ulkusih, pri katerih se je kot zaplet pojavila perforacija prebavil. Obstajajo tudi poročila o gastrointestinalnih krvavitvah, ki so se končale s smrtjo, zlasti pri starejših bolnikih s hematološko maligno boleznijo in/ali z znižano koncentracijo trombocitov. Zdravniki in bolniki morajo biti ves čas zdravljenja z zdravilom EXJADE pozorni na znake in simptome ulceracij in krvavitev gastrointestinalnega trakta, v primeru suma na resen gastrointestinalni neželeni učinek pa nemudoma začeti z dodatnimi pregledi in zdravljenjem. Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo EXJADE v kombinaciji z zdravilnimi učinkovinami, za katere je znano, da lahko povzročajo ulkuse, kot so nesteroidna protivnetna zdravila, kortikosteroidi ali peroralni difosfonati, pri bolnikih, ki prejemajo antikoagulante, in pri bolnikih s koncentracijo trombocitov, ki je nižja od 50.000/mm3 (50 x 109/l) (glejte poglavje 4.5).

Kožne bolezni

Med zdravljenjem z zdravilom EXJADE se lahko pojavijo kožni izpuščaji. Izpuščaji večinoma spontano izzvenijo. Če je treba zdravljenje prekiniti, je po izginotju izpuščaja mogoče ponovno uvesti zdravljenje z nižjim odmerkom in kasnejšim postopnim zviševanjem odmerka. V hudih primerih je mogoče ponovno uvesti zdravljenje v kombinaciji s kratkotrajno uporabo peroralnih steroidov. V obdobju trženja so poročali o primerih Stevens-Johnsonovega sindroma in toksične epidermalne nekrolize (TEN). Ni pa možno izključiti tudi tveganja za pojav drugih resnejših kožnih reakcij vključno s sindromom DRESS (izpuščajem z eozinofilijo in sistemskimi simptomi kot posledico zdravljenja z zdravilom). V primeru suma na Stevens-Johnsonov sindrom ali drugo resno kožno reakcijo, je treba zdravilo EXJADE bolniku takoj ukiniti, ponovno pa se mu ga ne sme več predpisati.

Preobčutljivostne reakcije

Poročali so o primerih resnih preobčutljivostnih reakcij (kot sta anafilaksija in angioedem) pri bolnikih, ki so prejemali deferasiroks. V večini primerov je reakcija nastopila v prvem mesecu zdravljenja (glejte poglavje 4.8). V primeru takih reakcij je treba zdravljenje z zdravilom EXJADE prekiniti in ustrezno strokovno ukrepati. Pri bolnikih, pri katerih se je pojavila preobčutljivostna reakcija, se deferasiroksa ne sme ponovno uvesti zaradi tveganja za nastanek anafilaktičnega šoka

(glejte poglavje 4.3).

Vid in sluh

Poročali so o motnjah sluha (slabši sluh) in vida (motnjava leče) (glejte poglavje 4.8). Testiranje sluha in vida (vključno s fundoskopijo) je priporočljivo pred začetkom zdravljenja in nato v rednih intervalih (vsakih 12 mesecev). Ob odkritju motenj med zdravljenjem je potrebno razmisliti o zmanjšanju odmerka ali o prekinitvi zdravljenja.

Bolezni krvi

V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali deferasiroks, poročali o levkopeniji, trombocitopeniji ali pancitopeniji (oziroma o poslabšanju navedenih citopenij) in o poslabšanju anemije. Pri večini teh bolnikov so bile že prej prisotne hematološke bolezni, ki so pogosto povezane z depresijo kostnega mozga, vendar ni mogoče izključiti možnosti, da zdravilo EXJADE prispeva k nastopu citopenije ali jo poslabša. Pri bolnikih, pri katerih pride do nepojasnjene citopenije, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Drugo

Priporočeno je mesečno spremljanje vrednosti feritina v serumu zaradi presoje bolnikovega odziva na zdravljenje (glejte poglavje 4.2). Če vrednosti feritina v serumu večkrat padejo pod 500 µg/l (če gre za preobremenitev z železom zaradi transfuzij) oziroma pod 300 µg/l (pri sindromih talasemije, neodvisnih od transfuzij), je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Izvide meritev vrednosti kreatinina, feritina in transaminaz v serumu je treba beležiti in redno ocenjevati njihove trende.

V dveh kliničnih študijah rast in spolno dozorevanje pediatričnih bolnikov, zdravljenih z deferasiroksom do 5 let, nista bila motena (glejte poglavje 4.8). Vendar pa je pri pediatričnih bolnikih s preobremenitvijo z železom zaradi transfuzij kot splošni previdnostni ukrep treba izmeriti telesno maso in telesno višino ter oceniti spolno dozorevanje pred začetkom zdravljenja in jih nato spremljati v rednih intervalih (vsakih 12 mesecev).

Motnje delovanja srca so znan zaplet pri hudi preobremenitvi z železom. Pri bolnikih s hudo preobremenitvijo z železom je treba med dolgotrajnim zdravljenjem z zdravilom EXJADE spremljati delovanje srca.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Varnost uporabe deferasiroksa v kombinaciji z drugimi kelatorji železa ni bila ugotovljena. Zato se ga ne sme uporabljati v kombinaciji z drugimi kelatorji železa (glejte poglavje 4.3).

Medsebojno delovanje s hrano

Pri jemanju deferaksiroksa v obliki filmsko obloženih tablet skupaj z obrokom z visoko vsebnostjo maščob se je njegova Cmax zvišala (za 29 %). Filmsko obložene tablete zdravila EXJADE je mogoče jemati bodisi na prazen želodec ali z lahkim obrokom, najbolje vsak dan ob istem času (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Zdravila, ki lahko zmanjšajo sistemsko izpostavljenost zdravilu EXJADE

Presnova deferasiroksa je odvisna od encimov UGT. V študiji pri zdravih prostovoljcih je sočasna uporaba deferasiroksa (v enkratnem odmerku 30 mg/kg v obliki disperzibilnih tablet) in močnega induktorja UGT rifampicina (v ponavljajočih se odmerkih po 600 mg/dan) povzročila zmanjšano izpostavljenost deferasiroksu za 44 % (90% IZ: 37 % - 51 %). Zato lahko sočasna uporaba zdravila EXJADE z močnimi induktorji UGT (kot so rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir) zmanjša učinkovitost zdravila EXJADE. V obdobju jemanja te kombinacije zdravil in še po njem je treba spremljati bolnikove vrednosti feritina v serumu in po potrebi prilagajati odmerek zdravila EXJADE.

V mehanistični študiji za določanje stopnje enterohepatičnega kroženja je holestiramin pomembno znižal izpostavljenost deferasiroksu (glejte poglavje 5.2).

Medsebojno delovanje z midazolamom in drugimi zdravili, katerih presnova poteka s CYP3A4

V študiji pri zdravih prostovoljcih je sočasen vnos deferasiroksa v obliki disperzibilnih tablet in midazolama (predstavnika substratov CYP3A4) povzročil zmanjšano izpostavljenost midazolamu za 17 % (90% IZ: 8 %-26 %). V klinični praksi je ta učinek lahko bolj izrazit. Zato je zaradi možnosti zmanjšanega delovanja zdravil potrebna previdnost pri kombiniranju deferasiroksa s snovmi, katerih presnova poteka s CYP3A4 (na primer s ciklosporinom, s simvastatinom, s hormonskimi kontraceptivi, z bepridilom in z ergotaminom).

Medsebojno delovanje z repaglinidom in drugimi zdravili, katerih presnova poteka s CYP2C8

V študiji pri zdravih prostovoljcih je sočasna uporaba deferasiroksa kot zmernega zaviralca CYP2C8

(v odmerku 30 mg/kg dnevno v obliki disperzibilnih tablet) in repaglinida, substrata CYP2C8, danega v enkratnem odmerku 0,5 mg, povečala AUC repaglinida za približno 2,3-krat (90% IZ: [2,03-2,63]) in zvišala njegovo Cmax za približno 1,6-krat (90% IZ [1,42-1,84]). Ker medsebojnega delovanja pri odmerkih repaglinida nad 0,5 mg niso ugotovili, se je treba sočasni uporabi deferasiroksa in repaglinida izogibati. Če je uporaba kombinacije teh dveh zdravil nujna, je treba bolnika skrbno klinično spremljati in mu meriti koncentracijo glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4). Interakcij med deferasiroksom in drugimi substrati CYP2C8, kot je paklitaksel, ni mogoče izključiti.

Medsebojno delovanje s teofilinom in drugimi zdravili, katerih presnova poteka s CYP1A2

V študiji pri zdravih prostovoljcih je sočasna uporaba deferasiroksa kot zaviralca CYP1A2 (v ponavljajočih se odmerkih po 30 mg/kg/dan v obliki disperzibilnih tablet) in substrata CYP1A2 teofilina (v enkratnem odmerku 120 mg) povečala AUC teofilina za 84 % (90-odstotni IZ: 73 % do 95 %). Uporaba enkratnega odmerka ni vplivala na najvišjo koncentracijo Cmax, pri kroničnem odmerjanju pa je mogoče pričakovati zviševanje najvišje koncentracije Cmax teofilina. Iz tega razloga sočasna uporaba deferasiroksa in teofilina ni priporočena. Če se deferasiroks in teofilin uporabljata sočasno, je treba razmisliti o spremljanju koncentracije teofilina in znižanju odmerka teofilina. Interakcije med deferasiroksom in drugimi substrati CYP1A2 ni mogoče izključiti. Za zdravilne učinkovine, ki se pretežno presnavljajo s CYP1A2 in imajo ozek terapevtski indeks, (na primer klozapin in tizanidin) veljajo enaka priporočila kot za teofilin.

Drugi podatki

Sočasna uporaba deferasiroksa in antacidov, ki vsebujejo aluminij, ni bila uradno proučena. Čeprav ima deferasiroks manjšo afiniteto do aluminija kot do železa, ni priporočljivo jemati tablet z deferasiroksom sočasno z antacidi, ki vsebujejo aluminij.

Sočasna uporaba deferasiroksa z zdravilnimi učinkovinami, za katere je znano, da lahko povzročajo ulkuse, na primer z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (vključno z visokimi odmerki acetilsalicilne kisline), s kortikosteroidi ali s peroralnimi difosfonati, lahko poveča tveganje za gastrointestinalno toksičnost (glejte poglavje 4.4). Sočasna uporaba deferasiroksa z antikoagulanti lahko tudi poveča tveganje za gastrointestinalne krvavitve. V primerih uporabe deferasiroksa v kombinaciji z navedenimi zdravilnimi učinkovinami je treba bolnike natančno klinično pregledovati.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Za deferasiroks ni na voljo kliničnih podatkov od nosečnic, ki so bile izpostavljene zdravilu. Študije na živalih so pokazale določen vpliv na sposobnost razmnoževanja ob odmerkih, ki so bili toksični za mater (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Iz varnostnih razlogov je priporočljivo, da se zdravila EXJADE med nosečnostjo ne uporablja, razen če je to nujno potrebno.

Zdravilo EXJADE lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontraceptivov (glejte poglavje 4.5). Priporočeno je, da ženske v rodni dobi v času uporabe zdravila EXJADE uporabljajo dodatne ali druge nehormonske metode kontracepcije.

Dojenje

V študijah na živalih se je pokazalo, da se deferasiroks hitro in v veliki meri izloča v materino mleko. Učinka na mladiče niso opazili. Ni znano, ali se deferasiroks izloča v človeško mleko. Dojenje v času jemanja zdravila EXJADE ni priporočljivo.

Plodnost

Podatkov o vplivu na plodnost pri človeku ni na voljo. Na živalih niso ugotovili nobenih neželenih učinkov na plodnost samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo EXJADE ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolniki, pri katerih pride do redkega neželenega učinka omotičnosti, morajo biti pri vožnji in upravljanju s stroji previdni

(glejte poglavje 4.8).

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnih lastnosti zdravila

Najpogostejši učinki, zabeleženi med kroničnim zdravljenjem z disperzibilnimi tabletami z deferasiroksom pri odraslih in pediatričnih bolnikih, vključujejo gastrointestinalne motnje (predvsem navzeo, bruhanje, diarejo ali bolečino v trebuhu) in kožni izpuščaj. O diareji poročajo pogosteje pri pediatričnih bolnikih starih od 2 do 5 let in pri starejših. Ti učinki so odvisni od odmerka, večinoma so blagi do zmerni, v glavnem prehodnega značaja in večinoma izzvenijo tudi ob nadaljevanju zdravljenja.

V kliničnih študijah je pri približno 36 % bolnikov prišlo do od odmerka odvisnega zvišanja koncentracije kreatinina v serumu, čeprav je ta večinoma ostala v mejah normalnih vrednosti. V prvem letu zdravljenja so tako pri pediatričnih kot pri odraslih bolnikih z beta talasemijo in s preobremenitvijo z železom opažali zmanjšanje povprečne vrednosti očistka kreatinina, vendar se po podatkih te vrednosti v nadaljnjih letih zdravljenja ne zmanjšujejo več. Poročali so o zvišanju vrednosti jetrnih aminotransferaz. Za spremljanje varnosti je priporočeno pripraviti razpored določanja ledvičnih in jetrnih parametrov. Občasno pride do težav s sluhom (slabšanje sluha) in vidom (motnjave leče), zato so priporočeni vsakoletni pregledi (glejte poglavje 4.4).

Tabelaričen prikaz neželenih učinkov

Neželeni učinki so spodaj razvrščeni po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 5

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

neznana:

pancitopenija1, trombocitopenija1, poslabšanje anemije1,

 

nevtropenija1

Bolezni imunskega sistema

neznana:

preobčutljivostne reakcije (med drugim anafilaktične reakcije in

 

angioedem)1

Presnovne in prehranske motnje

neznana:

metabolična acidoza1

Psihiatrične motnje

 

občasni:

tesnoba, motnje spanja

Bolezni živčevja

 

pogosti:

glavobol

občasni:

omotičnost

Očesne bolezni

 

občasni:

katarakta, makulopatija

redki:

optični nevritis

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

občasni:

gluhost

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

občasni:

bolečina v grlu

Bolezni prebavil

 

pogosti:

diareja, zaprtost, bruhanje, navzea, bolečina v trebuhu, napenjanje v

 

trebuhu, dispepsija

občasni:

gastrointestinalne krvavitve, želodčni ulkus (vključno s številnimi

 

ulkusi), ulkus dvanajstnika, vnetje želodčne sluznice

redki:

vnetje požiralnika

neznana:

perforacija prebavil1, aktuni pankreatitis1

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

pogosti:

zvišane vrednosti transaminaz

občasni:

hepatitis, žolčni kamni

neznana:

odpoved jeter1

Bolezni kože in podkožja

 

pogosti:

izpuščaj, srbenje

občasni:

motnje pigmentacije

neznana:

Stevens-Johnsonov sindrom1, preobčutljivostni vaskulitis1,

 

urtikarija1, multiformni eritem1, alopecija1, toksična epidermalna

 

nekroliza (TEN)1

Bolezni sečil

 

zelo pogosti:

zvišana koncentracija kreatinina v krvi

pogosti:

proteinurija

občasni:

bolezen ledvičnih tubolov (pridobljeni Fanconijev sindrom),

 

glikozurija

neznana:

akutna ledvična odpoved1, tubulointersticijski nefritis1, ledvični

 

kamni, renalna tubularna nekroza1

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

občasni:

zvišana telesna temperatura, otekanje, utrujenost

1neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja. Izhajajo iz spontanih poročil, pri katerih ni vedno mogoče zanesljivo določiti pogostnosti ali vzročne povezave z izpostavljenostjo zdravilu.

Opis izbranih neželenih učinkov

O žolčnih kamnih in z njimi povezanimi boleznimi žolčnika in žolčevodov so poročali pri približno 2 % bolnikov. Pri 2 % bolnikov so opisovali neželene učinke zdravila v obliki zvišanja vrednosti jetrnih transaminaz. Zvišanja vrednosti transaminaz, ki so bila večja od 10-kratne zgornje meje normalne vrednosti in so kazala na hepatitis, so bila občasna (0,3 %). V obdobju trženja so pri

bolnikih, ki so se zdravili z deferasiroksom v obliki disperzibilnih tablet, posebno pri tistih, ki so imeli

že prej cirozo jeter, poročali o odpovedi jeter, ki se je včasih končala s smrtjo (glejte poglavje 4.4). V obdobju trženja zdravila so poročali o pojavu metabolne acidoze. Večina teh bolnikov je imela okvaro ledvic, renalno tubulopatijo (Fanconijev sindrom), diarejo ali stanja, pri katerih je nastanek kislinsko-baznega neravnovesja znan zaplet (glejte poglavje 4.4). Opažali so tudi primere hudega akutnega pankreatitisa brez dokumentiranih predhodnih bolezni žolčevodov. Kot pri drugih vrstah zdravljenja s kelatorji železa, so tudi pri bolnikih, zdravljenih z deferasiroksom, občasno opazili izgubo sluha za visoke frekvence in motnjavo leče (zgodnje katarakte) (glejte poglavje 4.4).

Očistek kreatinina pri preobremenitvi z železom zaradi transfuzij krvi

V retrospektivni metaanalizi podatkov 2.102 odraslih in pediatričnih bolnikov z beta talasemijo in s preobremenitvijo z železom zaradi transfuzij krvi, ki so jih zdravili z deferasiroksom v obliki disperzibilnih tablet v okviru dveh randomiziranih kliničnih študij in štirih odprtih študij s trajanjem zdravljenja do pet let, so v prvem letu zdravljenja pri odraslih bolnikih opažali znižanje povprečne vrednosti očistka kreatinina za 13,2 % (95 % IZ: -14,4 % do -12,1 %; n=935), pri pediatričnih bolnikih pa za 9,9 % (95 % IZ: -11,1 % do -8,6 %; n=1.142). Pri 250 bolnikih, ki so jih spremljali do pet let, v naslednjih letih niso opažali nadaljnjega zniževanja povprečne vrednosti očistka kreatinina.

Klinične študije pri bolnikih s sindromi talasemije, neodvisnimi od transfuzij

V enoletni študiji pri bolnikih, ki imajo preobremenitev z železom in katerega od sindromov talasemije, neodvisnih od transfuzij, (prejemali so disperzibilne tablete v odmerku 10 mg/kg/dan) so bili najbolj pogosti s študijskim zdravilom povezani neželeni dogodki naslednji: diareja (9,1 %), izpuščaj (9,1 %) in navzea (7,3 %). O nenormalni koncentraciji kreatinina v serumu so poročali pri 5,5 % bolnikov, o nenormalni vrednosti očistka kreatinina pa pri 1,8 % bolnikov. O zvišanih vrednostih jetrnih aminotransferaz, ki so presegale 2-kratnik izhodiščne vrednosti in 5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti, so poročali pri 1,8 % bolnikov.

Pediatrična populacija

V dveh kliničnih študijah rast in spolno dozorevanje pediatričnih bolnikov, zdravljenih z deferasiroksom do 5 let, nista bila motena (glejte poglavje 4.4).

Pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 do 5 let, so pogosteje poročali o diareji kot pri starejših bolnikih.

O renalni tubulopatiji so poročali večinoma pri otrocih in mladostnikih, ki so deferasiroks prejemali zaradi beta talasemije. Po poročilih iz obdobja trženja zdravila je do primerov metabolne acidoze v velikem deležu prišlo pri otrocih v sklopu Fanconijevega sindroma.

Poročali so o akutnem pankreatitisu, zlasti pri otrocih in mladostnikih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Poročali so o primerih prevelikega odmerjanja (nekaj tednov z odmerki, ki so 2 do 3-krat presegali predpisani odmerek). V enem primeru je to povzročilo subklinični hepatitis, ki je po prekinitvi zdravljenja izzvenel brez dolgoročnih posledic. Pri bolnikih s talasemijo in preobremenitvijo z

železom so enkratni odmerki 80 mg/kg deferasiroksa v obliki disperzibilnih tablet (kar ustreza odmerku 56 mg/kg v obliki fimsko obloženih tablet) povzročili blago navzeo in diarejo.

Akutni znaki prevelikega odmerjanja lahko vključujejo navzeo, bruhanje, glavobol in diarejo. Preveliko odmerjanje je mogoče zdraviti s spodbujanjem bruhanja ali z izpiranjem želodca in s simptomatskim zdravljenjem.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: kelatorji železa, oznaka ATC: V03AC03

Mehanizem delovanja

Deferasiroks je peroralno aktiven kelator, ki je visoko selektiven za trovalentno železo (III). Je trovalenten ligand, ki veže železo z visoko afiniteto v razmerju 2:1. Deferasiroks pospešuje izločanje železa iz organizma, prvenstveno z blatom. Deferasiroks ima nizko afiniteto do cinka in bakra in ne povzroča trajno nizkih serumskih koncentracij teh kovin.

Farmakodinamični učinki

V presnovni študiji ravnovesja železa je pri odraslih bolnikih s talasemijo in preobremenitvijo z

železom deferasiroks v dnevnem odmerku 10, 20 in 40 mg/kg (v obliki disperzibilnih tablet) povzročil povprečno neto ekskrecijo 0,119, 0,329 oziroma 0,445 mg Fe/kg telesne mase/dan.

Klinična učinkovitost in varnost

Klinične študije za vrednotenje učinkovitosti so bile izvedene z deferasiroksom v obliki disperzibilnih tablet.

Deferasiroks so raziskovali pri 411 odraslih (starih 16 let ali več) in 292 pediatričnih bolnikih (starih od 2 do 16 let) s kronično preobremenitvijo z železom zaradi transfuzij krvi. Od pediatričnih bolnikov jih je bilo 52 starih od 2 do 5 let. Osnovne bolezni, zaradi katerih so bile potrebne transfuzije, so vključevale beta talasemijo, srpastocelično anemijo in druge prirojene in pridobljene anemije (mielodisplastični sindrom, Diamond-Blackfan sindrom, aplastično anemijo in druge zelo redke anemije).

Pri odraslih in pediatričnih bolnikih z beta talasemijo in s pogostimi transfuzijami je vsakodnevno zdravljenje z deferasiroksom v obliki disperzibilnih tablet z odmerki 20 in 30 mg/kg v obdobju enega leta povzročilo zmanjšanje kazalcev celotnega železa v organizmu: koncentracija železa v jetrih se je znižala v povprečju za približno 0,4 oziroma 8,9 mg Fe/g jeter (suhe teže bioptičnega materiala (suhe teže)), vrednost feritina v serumu pa se je v povprečju znižala za približno 36 oziroma 926 µg/l. Pri enakih odmerkih je bilo razmerje med izločanjem in privzemom železa 1,02 (kar kaže na neto ravnovesje železa) oziroma 1,67 (kar kaže na neto odstranjevanje železa). Deferasiroks je povzročil podobne odzive tudi pri bolnikih z drugimi anemijami in s preobremenitvijo z železom. Dnevni odmerek 10 mg/kg (v obliki disperzibilnih tablet) v obdobju enega leta je lahko vzdrževal koncentraciji železa v jetrih in feritina v serumu ter vzpostavil neto ravnovesje železa pri bolnikih, ki so poredko prejemali transfuzije ali so prejeli izmenjalne transfuzije. Vrednost feritina v serumu, ki so jo spremljali mesečno, je odražala spremembe v koncentraciji železa v jetrih, kar nakazuje, da se lahko trende vrednosti feritina v serumu uporabi za spremljanje odziva na zdravljenje. Omejeni klinični podatki (29 bolnikov z normalnim delovanjem srca ob izhodišču), pridobljeni z magnetnoresonančnim slikanjem (MRI), kažejo, da zdravljenje z deferasiroksom v odmerku

10-30 mg/kg/dan (v obliki disperzibilnih tablet) v obdobju 1 leta lahko zniža tudi koncentracije železa v srcu (v povprečju se je MRI T2* podaljšal z 18,3 na 23,0 milisekunde).

Osnovna analiza podatkov ključne primerjalne študije s 586 bolniki z beta talasemijo in s preobremenitvijo z železom zaradi transfuzij ni dokazala neinferiornosti deferasiroksa v obliki disperzibilnih tablet v primerjavi z deferoksaminom v analizi celotne populacije bolnikov. Naknadna analiza te študije pa je pokazala, da so bili kriteriji za neinferiornost doseženi pri podskupini bolnikov, pri katerih je bila koncentracija železa v jetrih ≥7 mg Fe/g suhe teže, zdravljeni pa so bili bodisi z deferasiroksom v obliki disperzibilnih tablet (20 in 30 mg/kg) ali deferoksaminom (35 do ≥50 mg/kg).

Pri bolnikih s koncentracijo železa v jetrih <7 mg Fe/g suhe teže, zdravljenih bodisi z deferasiroksom v obliki disperzibilnih tablet (5 in 10 mg/kg) ali deferoksaminom (20 do 35 mg/kg) pa neinferiornost ni bila ugotovljena zaradi neuravnoteženega odmerjanja obeh kelatorjev. Do te neuravnoteženosti je prišlo zato, ker so bolnikom, ki so že pred študijo jemali deferoksamin, dovolili obdržati enak odmerek v študiji, čeprav je bil višji kot ga je sicer določal protokol. V to ključno študijo je bilo vključenih 56 bolnikov mlajših od 6 let, od teh jih je 28 prejemalo deferasiroks v obliki disperzibilnih tablet.

Na osnovi predkliničnih in kliničnih študij je postalo razvidno, da je deferasiroks v obliki disperzibilnih tablet lahko prav tako učinkovit kot deferoksamin, če se ga uporablja v razmerju odmerkov 2:1 (to je odmerek deferasiroksa v obliki disperzibilnih tablet, ki je številčno enak polovici odmerka deferoksamina). Za odmerjanje deferasiroksa v obliki filmsko obloženih tablet je mogoče uporabiti razmerje odmerkov 3:1 (to je odmerek deferasiroksa v obliki filmsko obloženih tablet, ki je številčno enak eni tretjini odmerka deferoksamina). Vendar pa tega priporočila za odmerjanje niso prospektivno ocenili v kliničnih študijah.

Poleg tega je pri bolnikih s koncentracijo železa v jetrih ≥7 mg Fe/g suhe teže in z različnimi redkimi vrstami anemije ali s srpastocelično anemijo deferasiroks v obliki disperzibilnih tablet v odmerkih do 20 in 30 mg/kg povzročil primerljivo znižanje koncentracije železa v jetrih in feritina v serumu v primerjavi z bolniki z beta talasemijo.

V 5-letni opazovalni študiji, v kateri je deferasiroks prejemalo 267 otrok, ki so bili ob vključitvi stari od 2 do manj kot 6 let in so imeli transfuzijsko hemosiderozo, ni bilo klinično pomembnih razlik v profilih varnosti in prenašanja zdravila Exjade med pediatričnimi bolniki v starosti od 2 do manj kot 6 let in celotno populacijo odraslih ter starejših pediatričnih bolnikov. To vključuje tudi podobno pogostnost zvišanj vrednosti kreatinina v serumu za >33 % in preko zgornje meje normalnih vrednosti na dveh ali več zaporednih obiskih (3,1 %) in podobno pogostnost zvišanja vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) na več kot 5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (4,3 %). O enkratnem zvišanju vrednosti alanin aminotransferaze so poročali pri 20,0 %, o enkratnem zvišanju vrednosti aspartat aminotransferaze pa pri 8,3 % od 145 bolnikov, ki so v celoti zaključili študijo.

V študiji za oceno varnosti uporabe deferoksamina v obliki filmsko obloženih tablet in disperzibilnih tablet so 173 odraslih in pediatričnih bolnikov s talasemijo, odvisno od transfuzij, ali z mielodisplastičnim sindromom zdravili 24 tednov. Pri uporabi filmsko obloženih tablet in disperzibilnih tablet so opažali primerljiv varnostni profil.

Pri bolnikih s katerim od sindromov talasemije, neodvisnim od transfuzij, in preobremenitvijo z železom, so ocenjevali zdravljenje z deferasiroksom v obliki disperzibilnih tablet v enoletni, randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji. Študija je primerjala učinkovitost dveh različnih shem zdravljenja z deferasiroksom v obliki disperzibilnih tablet (začetni odmerki so bili 5 in

10 mg/kg/dan, v vsaki skupini pa je bilo 55 bolnikov) ter primerjalno s placebom (56 bolnikov). V

študijo je bilo vključenih 145 odraslih in 21 pediatričnih bolnikov. Primarni parameter učinkovitosti je bila sprememba koncentracije železa v jetrih od izhodiščne vrednosti po 12 mesecih študije. Eden izmed sekundarnih parametrov učinkovitosti je bila sprememba vrednosti feritina v serumu med izhodiščno vrednostjo in zadnjo četrtino študije. Pri začetnem odmerku 10 mg/kg/dan je deferasiroks v obliki disperzibilnih tablet povzročil znižanje vrednosti kazalcev celotnega železa v telesu. Koncentracija železa v jetrih se je v povprečju znižala za 3,80 mg Fe/g suhe teže pri bolnikih, ki so prejemali deferasiroks v obliki disperzibilnih tablet (z začetnim odmerkom 10 mg/kg/dan) in se zvišala za 0,38 mg Fe/g suhe teže pri bolnikih, ki so prejemali placebo (p<0,001). Koncentracija feritina se je v povprečju znižala za 222,0 µg/l pri bolnikih, ki so prejemali deferasiroks v obliki disperzibilnih tablet (z začetnim odmerkom 10 mg/kg/dan) in se zvišala za 115 µg/l pri bolnikih, ki so prejemali placebo (p<0,001).

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom EXJADE za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje kronične preobremenitve z železom, kjer je potrebna terapija s kelacijo železa (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Zdravilo EXJADE filmsko obložene tablete imajo večjo biološko razpoložljivost v primerjavi z zdravilom EXJADE disperzibilne tablete. Po prilagoditvi jakosti je formulacija filmsko obložene tablete (v jakosti 360 mg) enakovredna zdravilu EXJADE v obliki disperzibilnih tablet (v jakosti 500 mg) glede povprečne površine pod krivuljo, ki prikazuje odvisnost plazemske koncentracije od

časa (AUC) v pogojih na tešče. Cmax je sicer višja za 30 % (90-odstotni interval zaupanja: 20,3 % - 40,0 %), vendar rezultati analize klinične izpostavljenosti/odziva ne kažejo klinično pomembnih učinkov tega zvišanja.

Absorpcija

Deferasiroks (v obliki disperzibilnih tablet) se po zaužitju absorbira do največje koncentracije v plazmi (tmax) v medianem času približno 1,5 do 4 ure. Absolutna biološka uporabnost (AUC) deferasiroksa (v obliki disperzibilnih tablet) je okrog 70 % v primerjavi z intravenskim odmerkom.

Absolutne biološke uporabnosti zdravila v obliki filmsko obloženih tablet niso določali. Biološka uporabnost deferasiroksa v obliki filmsko obloženih tablet je bila za 36 % večja kot pri disperzibilnih tabletah.

V študiji vpliva sočasnega uživanja hrane s filmsko obloženimi tabletami pri zdravih prostovoljcih, ki so zdravilo zaužili na tešče, z obrokom z nizko vsebnostjo maščob (vsebnost maščob <10 % kalorij) ali z obrokom z visoko vsebnostjo maščob (vsebnost maščob >50 % kalorij), se je pokazalo, da sta vrednosti AUC in Cmax nekoliko nižji po zaužitju obroka z nizko vsebnostjo maščob (za 11 % oziroma 16 %). Po zaužitju obroka z visoko vsebnostjo maščob sta bili vrednosti AUC in Cmax višji (za 18 % oziroma 29 %). Zvišanje Cmax zaradi jemanja drugačne formulacije in zaradi vpliva obroka z visoko vsebnostjo maščob je lahko aditivno, zato je filmsko obložene tablete priporočljivo jemati bodisi na prazen želodec ali z lahkim obrokom.

Porazdelitev

Deferasiroks se v veliki meri (99 %) veže na proteine v plazmi, skoraj izključno na serumske albumine. Ima majhen volumen porazdelitve, približno 14 litrov pri odraslih.

Biotransformacija

Glavna metabolična pot deferasiroksa je glukuronidacija, ki ji sledi izločanje z žolčem. Z veliko verjetnostjo se glukuronidi v črevesu dekonjugirajo in nato ponovno absorbirajo (enterohepatična cirkulacija): v študiji pri zdravih prostovoljcih je uporaba holestiramina po enkratnem odmerku deferasiroksa povzročila 45-odstotno zmanjšanje izpostavljenosti deferasiroksu (AUC).

Glukuronidacija deferasiroksa poteka predvsem z UGT1A1, manj pa z UGT1A3. Kaže, da poteka s

CYP450 kataliziran (oksidativni) metabolizem deferasiroksa pri ljudeh le v majhnem obsegu (približno 8 %). In vitro niso opazili nobene inhibicije metabolizma deferasiroksa zaradi hidroksiuree.

Izločanje

Deferasiroks in njegovi presnovki se pretežno izločajo z blatom (84 % odmerka). Izločanje deferasiroksa in njegovih presnovkov preko ledvic je le minimalno (8 % odmerka). Povprečen razpolovni čas izločanja (t1/2) je bil med 8 in 16 urami. V izločanje deferasiroksa z žolčem sta vključena prenašalca MRP2 in MXR (BCRP).

Linearnost / nelinearnost

Cmax in AUC0-24h deferasiroksa naraščata približno linearno z odmerkom v pogojih dinamičnega ravnovesja. Po večkratnem odmerjanju se je izpostavljenost povečala za akumulacijski faktor 1,3 do 2,3.

Posebnosti pri bolnikih

Pediatrični bolniki

Celotna izpostavljenost deferasiroksu po enkratnem in po večkratnih odmerkih je bila pri mladostnikih (12 do ≤17 let) in otrocih (2 do <12 let) nižja kot pri odraslih bolnikih. Pri otrocih mlajših od 6 let, je bila izpostavljenost približno 50 % nižja kot pri odraslih. Kliničnih posledic zaradi tega ni pričakovati, ker se odmerjanje individualno prilagaja glede na odziv.

Spol

Ženske imajo zmerno nižji navidezni očistek (za 17,5 %) deferasiroksa v primerjavi z moškimi. Kliničnih posledic zaradi tega ni pričakovati, ker se odmerjanje individualno prilagaja glede na odziv.

Starejši bolniki

Farmakokinetika deferasiroksa pri starejših bolnikih (starih 65 let ali več) ni bila proučena.

Okvara ledvic ali jeter

Farmakokinetika deferasiroksa pri bolnikih z okvaro ledvic ni bila proučena. Vrednosti jetrnih transaminaz do 5-kratnika zgornje meje normalnega okvira niso vplivale na farmakokinetiko deferasiroksa.

V klinični študiji z enkratnimi odmerki deferasiroksa 20 mg/kg v obliki disperzibilnih tablet je bila pri bolnikih z blago okvaro jeter (Child-Pugh stopnje A) povprečna izpostavljenost za 16 % večja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter, pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh stopnje B) pa je bila večja za 76 %. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter je bila povprečna Cmax deferasiroksa višja za 22 %. Pri enem bolniku s hudo okvaro jeter (Child-Pugh stopnje C) je bila izpostavljenost 2,8-krat večja (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti ali kancerogenega potenciala ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Ugotovili so predvsem toksičnost za ledvice in motnost leče (katarakto). Podobne ugotovitve so zabeležili pri novorojenih in mladih živalih. Menijo, da je do toksičnosti za ledvice prišlo predvsem zaradi pomanjkanja železa pri živalih, ki predhodno niso bile preobremenjene z železom.

Testi genotoksičnosti in vitro so bili negativni (Amesov test, test kromosomskih aberacij) medtem ko je deferasiroks v smrtonosnih odmerkih in vivo povzročil tvorbo mikronukleusov v kostnem mozgu, ne pa v jetrih pri podganah, ki niso bile obremenjene z železom. Takih učinkov pa ni bilo pri podganah, ki so bile predhodno obremenjene z železom. Deferasiroks ni bil karcinogen, ko so ga uporabili pri podganah v 2-letni študiji in transgenskih p53+/- heterozigotnih miših v 6-mesečni študiji.

Možnost za toksičen vpliv na sposobnost razmnoževanja so ocenjevali na podganah in kuncih. Deferasiroks ni bil teratogen, je pa povzročil povečano pogostnost skeletnih sprememb in mrtvorojenih mladičev pri podganah v visokih odmerkih, ki so bili zelo toksični za matere, ki niso bile preobremenjene z železom. Drugih učinkov na plodnost ali sposobnost razmnoževanja deferasiroks ni povzročil.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete: mikrokristalna celuloza krospovidon

povidon (K30) magnezijev stearat

brezvoden koloidni silicijev dioksid poloksamer 188

Sestavine obloge tablete: hipromeloza

titanov dioksid (E171) makrogol (4000) smukec

indigotin (E132)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

PVC/PVDC/aluminijski pretisni omoti

Posamezno pakiranje vsebuje 30 ali 90 filmsko obloženih tablet, skupno pakiranje pa vsebuje 300 (10 pakiranj po 30) filmsko obloženih tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

EXJADE 90 mg filmsko obložene tablete

EU/1/06/356/011

EU/1/06/356/012

EU/1/06/356/013

EXJADE 180 mg filmsko obložene tablete

EU/1/06/356/014

EU/1/06/356/015

EU/1/06/356/016

EXJADE 360 mg filmsko obložene tablete

EU/1/06/356/017

EU/1/06/356/018

EU/1/06/356/019

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 28. avgust 2006

Datum zadnjega podaljšanja: 18. april 2016

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept