Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Farydak (panobinostat lactate anhydrous) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XX42

Updated on site: 06-Oct-2017

Ime zdravilaFarydak
ATC kodaL01XX42
Substancapanobinostat lactate anhydrous
ProizvajalecNovartis Europharm Ltd

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Farydak 10 mg trde kapsule

Farydak 15 mg trde kapsule

Farydak 20 mg trde kapsule

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Farydak 10 mg trde kapsule

Ena trda kapsula vsebuje brezvodni panobinostatov laktat v količini, ki ustreza 10 mg panobinostata.

Farydak 15 mg trde kapsule

Ena trda kapsula vsebuje brezvodni panobinostatov laktat v količini, ki ustreza 15 mg panobinostata.

Farydak 20 mg trde kapsule

Ena trda kapsula vsebuje brezvodni panobinostatov laktat v količini, ki ustreza 20 mg panobinostata.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula (kapsula)

Farydak 10 mg trde kapsule

Svetlo zelena neprozorna trda želatinska kapsula (15,6–16,2 mm), ki vsebuje bel do skoraj bel prašek. Na pokrovčku kapsule je s črnim barvilom radialno natisnjena oznaka "LBH 10 mg", na telesu kapsule pa sta s črnim barvilom radialno natisnjena dva obroča.

Farydak 15 mg trde kapsule

Oranžna neprozorna trda želatinska kapsula (19,1–19,7 mm), ki vsebuje bel do skoraj bel prašek. Na pokrovčku kapsule je s črnim barvilom radialno natisnjena oznaka "LBH 15 mg", na telesu kapsule pa sta s črnim barvilom radialno natisnjena dva obroča.

Farydak 20 mg trde kapsule

Rdeča neprozorna trda želatinska kapsula (19,1–19,7 mm), ki vsebuje bel do skoraj bel prašek. Na pokrovčku kapsule je s črnim barvilom radialno natisnjena oznaka "LBH 20 mg", na telesu kapsule pa sta s črnim barvilom radialno natisnjena dva obroča.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Farydak je v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z neodzivno obliko ali recidivom diseminiranega plazmocitoma, ki so predhodno že prejemali vsaj dve vrsti zdravljenja, ki je vključevalo bortezomib in imunomodulatorno zdravilo.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Farydak mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku.

Odmerjanje

Priporočeni začetni odmerek panobinostata je 20 mg, bolnik pa ga vzame peroralno enkrat na dan na 1., 3., 5., 8., 10. in 12. dan ciklusa, ki traja 21 dni. Bolnik naj najprej prejme osem ciklusov. Za bolnike, ki jim zdravljenje klinično koristi, je priporočeno zdravljenje z nadaljnjimi osmimi ciklusi. Skupno trajanje zdravljenja je lahko največ 16 ciklusov (48 tednov).

Panobinostat se uporablja v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom, kot je navedeno v preglednicah 1 in 2. Pred začetkom zdravljenja s kombinacijo navedenih zdravil je treba pregledati povzetka glavnih značilnosti zdravila za bortezomib in deksametazon in oceniti, ali je treba pri bolniku znižati odmerjanje.

Priporočeni odmerek bortezomiba je 1,3 mg/m2, bolnik pa ga prejema v obliki injekcije. Priporočeni odmerek deksametazona je 20 mg, bolnik ga jemlje peroralno na poln želodec.

Preglednica 1: Priporočena shema odmerjanja panobinostata v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom (ciklusi 1-8)

 

 

1. teden

 

 

 

2. teden

 

 

3. teden

(3-tedenski ciklusi)

 

 

 

dnevi

 

 

 

 

 

 

dnevi

 

 

 

 

Farydak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

premor

bortezomib

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

premor

deksametazon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

premor

Preglednica 2: Priporočena shema odmerjanja panobinostata v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom (ciklusi 9-16)

ciklusi 9-16

 

 

1. teden

 

 

 

2. teden

3. teden

(3-tedenski ciklusi)

 

 

 

dnevi

 

 

 

 

dnevi

 

Farydak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

premor

bortezomib

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

premor

deksametazon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

premor

Priporočila za spremljanje bolnika

Krvna slika

Bolniku je treba pred začetkom zdravljenja s panobinostatom določiti celotno krvno sliko. Ob izhodišču naj bo koncentracija trombocitov ≥100 x 109/l, absolutno število nevtrofilcev pa

≥1,0 x 109/l. Med zdravljenjem je treba pogosto pregledovati celotno krvno sliko (zlasti pred vsako injekcijo bortezomiba, torej na 1., 4., 8. in 11. dan ciklusov 1 do 8 in na 1. in 8. dan ciklusov 9 do 16) s posebno pozornostjo glede pojava trombocitopenije (glejte poglavje 4.4). Pred začetkom vsakega ciklusa zdravljenja s panobinostatom v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom naj bo koncentracija trombocitov najmanj 100 x 109/l (glejte poglavje 4.4). Razmisliti je treba tudi o dodatnem določanju krvne slike v času premora, na primer na 15. in/ali 18. dan, zlasti pri bolnikih, starih 65 let ali starejših, in tistih z izhodiščno koncentracijo trombocitov pod 150 x 109/l.

EKG

Panobinostat lahko podaljša interval QTc (glejte poglavje 4.4), zato je treba bolnikom pred začetkom zdravljenja posneti EKG in ga nato ponoviti pred vsakim ciklusom zdravljenja. Pred začetkom zdravljenja s panobinostatom naj bo dolžina intervala QTcF <480 milisekund (glejte odstavek o prilagajanju odmerjanja v nadaljevanju in poglavje 4.4).

Elektroliti v krvi

Koncentracije elektrolitov v krvi, zlasti kalija, magnezija in fosforja, je treba izmeriti pred začetkom zdravljenja, nato pa periodično spremljati v skladu s kliničnimi indikacijami, zlasti pri bolnikih z diarejo. Patološke vrednosti je treba odpraviti v skladu s kliničnimi indikacijami (glejte poglavje 4.4).

Testi delovanja jeter

Delovanje jeter je treba preveriti pred začetkom zdravljenja, in ga nato redno spremljati tekom zdravljenja v skladu s kliničnimi indikacijami, zlasti pri bolnikih z okvaro jeter (glejte poglavje 4.4).

Testi delovanja ščitnice

V študiji D2308 so o blagem hipotiroidizmu poročali pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo panobinostata, bortezomiba in deksametazona; nekateri bolniki so potrebovali zdravljenje (glejte poglavje 4.4). Kadar je klinično indicirano, je treba delovanje ščitnice in hipofize spremljati z merjenjem koncentracij hormonov (na primer prostega tiroksina (T4) in tirotropina (TSH)).

Prilagajanje odmerjanja

Glede na prenašanje zdravila pri posameznem bolniku je treba v nekaterih primerih prilagoditi odmerek in/ali shemo zdravljenja. Ob pojavu neželenega učinka zdravila naj o načinu nadaljnjega zdravljenja odloča zdravnik po klinični presoji.

Če je potrebno znižanje odmerka, je treba odmerek panobinostata zniževati postopno v korakih po

5 mg (kar pomeni z 20 mg na 15 mg ali s 15 mg na 10 mg). Odmerka se ne sme znižati na manj kot 10 mg, shema odmerjanja (3-tedenski ciklus zdravljenja) pa mora ostati enaka.

Trombocitopenija

Pred vsakim odmerjanjem bortezomiba (torej na 1., 4., 8. in 11. dan ciklusov 1 do 8, glejte preglednico 1, in na 1. in 8. dan ciklusov 9 do 16, glejte preglednico 2) je treba izmeriti koncentracijo trombocitov. Če pride do trombocitopenije, bo morda treba začasno prekiniti z uporabo panobinostata, nato pa zdravljenje nadaljevati z nižjim odmerkom (glejte preglednico 3). Pri bolnikih s koncentracijo trombocitov <50 x 109/l (s posledično krvavitvijo) ali <25 x 109/l, je treba zdravljenje z zdravilom Farydak začasno prekiniti in ga ponovno uvesti z nižjim odmerkom po izboljšanju trombocitopenije do koncentracije trombocitov ≥50 x 109/l. Koncentracijo trombocitov je treba izmeriti najmanj dvakrat na teden, dokler ne doseže vrednosti ≥50 x 109/l. V nekaterih primerih bo morda klinično indicirana transfuzija trombocitov (glejte poglavje 4.4). Če se trombocitopenija ne izboljša kljub spodaj navedenim prilagoditvam zdravljenja in/ali bolnik večkrat potrebuje transfuzijo trombocitov, je treba razmisliti o ukinitvi zdravljenja. Poleg tega velja razmisliti o prilagajanju odmerka bortezomiba (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za bortezomib in preglednico 3).

Preglednica 3: Priporočene prilagoditve odmerjanja zaradi trombocitopenije

stopnja

prilagoditev

odmerek

prilagoditev

odmerek bortezomiba

trombocitopenije na

odmerka

panobinostata po

odmerka

po izboljšanju

dan zdravljenja

panobinostata

izboljšanju

bortezomiba

trombocitopenije do

 

glede na

trombocitopenije do

glede na

2. stopnje (≥50 x 109/l)

 

začetni

2. stopnje

začetni

izpuščen 1

izpuščen

 

odmerek

(≥50 x 109/l)

odmerek

odmerek

več kot 1

 

 

 

 

 

odmerek

3. stopnja

izpustite

ponovno uvedite

izpustite

ponovno

ponovno

št. trombocitov

odmerek

zdravljenje z nižjim

odmerek

uvedite

uvedite

<50 x 109/l

 

odmerkom

 

zdravljenje

zdravljenje

s krvavitvijo

 

 

 

z enakim

z nižjim

 

 

 

 

odmerkom

odmerkom

4. stopnja

izpustite

ponovno uvedite

izpustite

ponovno

ponovno

št. trombocitov

odmerek

zdravljenje z nižjim

odmerek

uvedite

uvedite

<25 x 109/l

 

odmerkom

 

zdravljenje

zdravljenje

 

 

 

 

z enakim

z nižjim

 

 

 

 

odmerkom

odmerkom

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost je pri bolnikih, ki prejemajo panobinostat, zelo pogosta. Pri bolnikih, pri katerih pride do diareje in navzee ali bruhanja, je lahko potrebna začasna prekinitev zdravljenja ali znižanje odmerka, kot je povzeto v preglednici 4.

Preglednica 4:

Priporočene prilagoditve odmerjanja zaradi gastrointestinalne toksičnosti

 

 

 

 

 

 

neželeni

stopnja neželenega

prilagoditev

odmerek

prilagoditev

odmerek

učinek

učinka v času

odmerka

panobinostata

odmerka

bortezomiba

zdravila

zdravljenja

panobinostata glede

po izboljšanju

bortezomiba

po izboljšanju

 

 

 

na začetni odmerek

do najmanj

glede na

do najmanj

 

 

 

 

1. stopnje

začetni

1. stopnje

 

 

 

 

 

odmerek

 

diareja

2. stopnja kljub

izpustite odmerek

ponovno

izpustite

ponovno

 

uporabi

 

uvedite

odmerek

uvedite

 

antidiaroika

 

zdravljenje z

 

zdravljenje z

 

 

 

 

enakim

 

nižjim

 

 

 

 

odmerkom

 

odmerkom ali

 

 

 

 

 

 

s spremembo

 

 

 

 

 

 

odmerjanja na

 

 

 

 

 

 

enkrat na

 

 

 

 

 

 

teden

 

3. stopnja kljub

izpustite odmerek

ponovno

izpustite

ponovno

 

uporabi

 

uvedite

odmerek

uvedite

 

antidiaroika

 

zdravljenje z

 

zdravljenje z

 

 

 

 

nižjim

 

nižjim

 

 

 

 

odmerkom

 

odmerkom ali

 

 

 

 

 

 

z enakim

 

 

 

 

 

 

odmerkom in z

 

 

 

 

 

 

odmerjanjem

 

 

 

 

 

 

enkrat na

 

 

 

 

 

 

teden

 

4. stopnja kljub

dokončno ukinite

 

dokončno

 

 

uporabi

zdravilo

 

ukinite

 

 

antidiaroika

 

 

zdravilo

 

Pri prvih znakih trebušnih krčev, odvajanja redkega blata oziroma ob začetku diareje je priporočeno bolnika zdraviti z antidiaroiki (na primer z loperamidom).

V primeru navzee 3. stopnje ali bruhanja 3. ali 4. stopnje kljub uporabi antiemetikov je treba jemanje panobinostata začasno prekiniti in ga ponovno uvesti z nižjim odmerkom po izboljšanju do 1. stopnje.

Zdravnik lahko po svoji presoji in v skladu z lokalno zdravstveno prakso profilaktično uvede antiemetike (glejte poglavje 4.4).

Nevtropenija

Zaradi nevtropenije je v nekaterih primerih potrebno začasno ali trajno znižanje odmerka. Navodila za prekinitev oziroma znižanje odmerka panobinostata so povzeta v preglednici 5.

Preglednica 5: Priporočene prilagoditve odmerjanja zaradi nevtropenije

stopnja nevtropenije v

prilagoditev

odmerek

prilagoditev

odmerek

času zdravljenja

odmerka

panobinostata po

odmerka

bortezomiba po

 

panobinostata

izboljšanju

bortezomiba

izboljšanju

 

glede na začetni

nevtropenije do

glede na

nevtropenije do

 

odmerek

2. stopnje

začetni

2. stopnje

 

 

(<1,5-1,0 x 109/l)

odmerek

(<1,5-1,0 x 109/l)

nevtropenija 3. stopnje

izpustite odmerek

ponovno uvedite

izpustite

ponovno uvedite

(<1,0-0,5 x 109/l)

 

zdravljenje z enakim

odmerek

zdravljenje z

 

 

odmerkom

 

enakim odmerkom

nevtropenija 4. stopnje

izpustite odmerek

ponovno uvedite

izpustite

ponovno uvedite

(<0,5 x 109/l) ali

 

zdravljenje z nižjim

odmerek

zdravljenje z

febrilna nevtropenija

 

odmerkom

 

enakim odmerkom

(<1,0 x 109/l z zvišano

 

 

 

 

telesno temperaturo

 

 

 

 

≥38,5°C)

 

 

 

 

V primeru nevtropenije 3. ali 4. stopnje naj zdravnik razmisli o uporabi rastnih dejavnikov (na primer dejavnikov rasti kolonij granulocitov, G-CSF) v skladu z lokalno sprejetimi smernicami. Če se nevtropenija ne izboljša kljub prilagoditvi odmerka in/ali dodatnemu zdravljenju z dejavnikom rasti kolonij granulocitov v skladu z lokalno zdravstveno prakso in smernicami zdravljenja in/ali če pride do hudih sekundarnih okužb, je treba razmisliti o ukinitvi zdravljenja.

Podaljšanje intervala QTc

Če je interval QT podaljšan že pred začetkom zdravljenja s panobinostatom (QTcF ≥480 milisekund ob izhodišču), je treba začetek zdravljenja odložiti, dokler ne znaša povprečje trajanja intervala QTcF pred odmerjanjem spet manj kot 480 milisekund. Poleg tega je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Farydak korigirati tudi vrednosti kalija, magnezija ali fosforja, če te niso v okviru normalnih vrednosti (glejte poglavje 4.4). Če pride do podaljšanja intervala QT med zdravljenjem:

Če interval QTcF traja ≥480 milisekund ali je za več kot 60 milisekund daljši kot ob izhodišču, je treba izpustiti odmerek.

Če podaljšanje intervala QT izzveni v 7 dneh, je treba zdravljenje ponovno uvesti z enakim odmerkom kot prej, če je bilo to prvo podaljšanje intervala QT, oziroma z nižjim odmerkom, če je šlo za ponovno podaljšanje intervala QT.

Če podaljšanje intervala QT ne izzveni v 7 dneh, je treba zdravljenje ukiniti.

Če je interval QTcF kadarkoli daljši od 500 milisekund, je treba zdravljenje z zdravilom Farydak dokončno ukiniti.

Drugi neželeni učinki

Za bolnike, pri katerih pride do hudih neželenih učinkov, ki niso trombocitopenija, gastrointestinalna toksičnost, nevtropenija ali podaljšanje intervala QTc, veljajo naslednja priporočila:

ponovitev neželenega učinka 2. stopnje po CTC ali neželeni učinek 3. ali 4. stopnje po

CTC - odmerjanje je treba prekiniti do izboljšanja neželenega učinka do najmanj 1. stopnje po CTC, nato pa ponovno uvesti zdravljenje z nižjim odmerkom;

ponovitev neželenega učinka 3. ali 4. stopnje po CTC - po izboljšanju neželenega učinka do najmanj 1. stopnje po CTC je mogoče razmisliti o ponovni uvedbi zdravljenja z dodatno znižanim odmerkom.

Posebne skupine bolnikov Bolniki z okvaro ledvic

Pri bolnikih z rakom in blago do hudo okvaro ledvic izpostavljenost panobinostatu v plazmi ni spremenjena, zato začetnega odmerka pri njih ni treba prilagajati. Pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo in bolnikih, ki se zdravijo z dializo, uporabe panobinostata niso proučevali (glejte poglavje 5.2).

Bolniki z okvaro jeter

Klinična študija z bolniki z rakom in zmanjšanim delovanjem jeter je pokazala, da je izpostavljenost panobinostatu v plazmi pri bolnikih z blago okvaro jeter povečana za 43 % (1,4-krat), pri bolnikih z zmerno okvaro jeter pa za 105 % (2-krat). Pri bolnikih z blago okvaro jeter je treba zdravljenje s panobinostatom v prvem ciklusu začeti z nižjim odmerkom (15 mg). Glede na to, kako bolnik zdravilo prenaša, je mogoče razmisliti o zvišanju odmerka s 15 mg na 20 mg. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter pa je treba zdravljenje s panobinostatom začeti z nižjim odmerkom (10 mg) v času prvega ciklusa. Glede na to, kako bolnik zdravilo prenaša, je mogoče razmisliti o zvišanju odmerka z 10 mg na 15 mg. Med zdravljenjem s panobinostatom je treba te bolnike pogosteje nadzorovati, zlasti v času zviševanja odmerka. Bolniki s hudo okvaro jeter panobinostata ne smejo prejemati, saj ni na voljo dovolj izkušenj in podatkov o varnosti pri uporabi zdravila v tej skupini bolnikov. Razmisliti velja tudi o prilagajanju odmerka bortezomiba (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za bortezomib in preglednico 6).

Preglednica 6: Priporočila za prilagajanje začetnih odmerkov pri bolnikih z okvaro jeter

stopnja

koncentracija

koncentracija

prilagoditev začetnega

prilagoditev začetnega

okvare

bilirubina

AST

odmerka panobinostata

odmerka bortezomiba

jeter*

 

 

 

 

blaga

≤1,0 x ZMN

>ZMN

Znižajte odmerek

brez prilagoditve

 

>1,0 x ZMN in

katerakoli

panobinostata na 15 mg v

odmerka

 

≤1,5 x ZMN

vrednost

prvem ciklusu. Razmislite

 

 

 

 

o zvišanju odmerka do

 

 

 

 

20 mg v naslednjih

 

 

 

 

ciklusih glede na to, kako

 

 

 

 

bolnik zdravilo prenaša.

 

zmerna

>1,5 x ZMN in

katerakoli

Znižajte odmerek

Znižajte odmerek

 

≤3,0 x ZMN

vrednost

panobinostata na 10 mg v

bortezomiba na

 

 

 

prvem ciklusu. Razmislite

0,7 mg/m2 v prvem

 

 

 

o zvišanju odmerka do

ciklusu. Razmislite o

 

 

 

15 mg v naslednjih

zvišanju odmerka na

 

 

 

ciklusih glede na to, kako

1,0 mg/m2 ali nadaljnjem

 

 

 

bolnik zdravilo prenaša.

znižanju odmerka na

 

 

 

 

0,5 mg/m2 v naslednjih

 

 

 

 

ciklusih glede na to, kako

 

 

 

 

bolnik zdravilo prenaša.

AST = aspartat-aminotransferaza

ZMN = zgornja meja normalnih vrednosti

* stopnje po klasifikaciji NCI-CTEP (klasifikacija programa za vrednotenje zdravljenja raka ameriškega inštituta za raziskave raka, angl. National Cancer Institute's Cancer Therapy Evaluation Program)

Populacija starejših

Pri bolnikih, ki so bili stari več kot 65 let, je pogosteje prišlo do določenih neželenih dogodkov in do prekinitve zdravljenja zaradi neželenih dogodkov. Pri bolnikih, ki so stari več kot 65 let, so priporočeni pogostejši pregledi, zlasti glede trombocitopenije in gastrointestinalne toksičnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Pri bolnikih, ki so stari več kot 75 let, je glede na njihovo splošno stanje in sočasne bolezni smiselno razmisliti o prilagoditvi začetnega odmerka ali razporeda odmerjanja posameznih učinkovin kombinirane sheme zdravljenja. Zdravljenje s panobinostatom se lahko začne z odmerkom 15 mg in se, v primeru dobrega prenašanja tega odmerka v prvem ciklusu, odmerek zviša na 20 mg v drugem ciklusu. Zdravljenje z bortezomibom se lahko začne z odmerkom 1,3 mg/m2 enkrat na teden, in sicer na 1. in 8. dan ciklusa, zdravljenje z deksametazonom pa z odmerkom 20 mg na 1. in 8. dan ciklusa.

Pediatrična populacija

Panobinostat ni primeren za uporabo pri pediatričnih bolnikih, ki so stari manj kot 18 let, za zdravljenje diseminiranega plazmocitoma (glejte poglavje 5.2).

Močni zaviralci CYP3A4

Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravila, ki so močni zaviralci CYP3A in/ali P-gp, med katere sodijo med drugim ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, posakonazol in nefazodon, je treba odmerek panobinostata znižati na 10 mg (glejte poglavje 4.5). Če bolnik potrebuje dolgotrajno zdravljenje z močnim zaviralcem CYP3A4, je treba razmisliti o zvišanju odmerka panobinostata z 10 mg na 15 mg glede na to, kako bolnik zdravilo prenaša.

Pri bolnikih, ki imajo okvaro jeter in sočasno jemljejo zdravila, ki so močni zaviralci CYP3A4, se je treba uporabi panobinostata izogniti, saj za to skupino bolnikov ni na voljo dovolj izkušenj in podatkov o varnosti.

Bolnikom, ki zaradi neželenih dogodkov že prejemajo znižane odmerke panobinostata, se ne sme uvajati močnih zaviralcev CYP3A. Če se temu ni mogoče izogniti, je treba bolnike skrbno spremljati in jim dodatno znižati odmerek ali ukiniti zdravilo, če je to klinično indicirano (glejte poglavje 4.5).

Način uporabe

Zdravilo Farydak je treba jemati peroralno enkrat na dan in sicer samo na določene dneve po razporedu, vedno ob istem času. Kapsule je treba pogoltniti cele z nekaj vode, skupaj s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2), ne sme pa se jih odpirati, drobiti ali žvečiti. Če bolnik pozabi vzeti odmerek, ga lahko vzame do 12 ur po tem, ko bi ga moral vzeti po razporedu. Če pride do bruhanja, naj bolnik ne vzame dodatnega odmerka, vzame naj naslednji predpisani odmerek po razporedu.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Dojenje (glejte poglavje 4.6).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Panobinostat se uporablja v kombiniranem zdravljenju, zato je treba pred začetkom zdravljenja s panobinostatom prebrati tudi povzetka glavnih značilnosti zdravila za bortezomib in deksametazon.

Znižane koncentracije krvnih celic

Pri bolnikih, ki so se zdravili s panobinostatom, so poročali o hematoloških neželenih učinkih, vključno s hudo trombocitopenijo, nevtropenijo in anemijo (3. do 4. stopnje po CTC). Bolnikom je zato treba pred začetkom zdravljenja s panobinostatom določiti celotno krvno sliko in jo nato pogosto kontrolirati tekom zdravljenja (zlasti pred vsako injekcijo bortezomiba, kot je navedeno v povzetku glavnih značilnosti zdravila za bortezomib).

Pred začetkom zdravljenja mora biti koncentracija trombocitov ≥100 x 109/l in absolutno število nevtrofilcev ≥1,0 x 109/l. Tudi pred začetkom vsakega posameznega ciklusa mora biti koncentracija trombocitov ≥100 x 109/l (glejte poglavje 4.2).

V študiji faze III je trombocitopenija praviloma izzvenela na izhodiščno vrednost koncentracije trombocitov do začetka naslednjega 21-dnevnega ciklusa (glejte sliko 1). Mediani čas do pojava trombocitopenije 3. in 4. stopnje je bil en mesec, izzvenela pa je po mediano 12 dneh.

Slika 1 Spreminjanje mediane koncentracije trombocitov s časom (študija D2308, podatki za oceno varnosti, ciklusi 1-8)

/l

 

9

 

x 10

10

 

trombocitov

koncentracija

 

 

PAN+BTZ+Dex n= PBO+BTZ+Dex n=

(Izh) 1:4

1:8

1:11 2:1 2:4

2:8

2:11 3:1 3:4

3:8 3:11 4:1

4:4

4:8 4:11 5:1

5:4

5:8 5:11 6:1

6:4 6:8 6:11 7:1

7:4

7:8 7:11 8:1

8:4

8:8

8:11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PAN+BTZ+Dex

 

 

 

PBO+BTZ+Dex

 

 

 

 

ciklus:dan

 

 

 

 

206 199

PAN = panobinostat

BTZ = bortezomib

Dex = deksametazon

PBO = placebo

Pri bolnikih s trombocitopenijo 3. stopnje po kriterijih CTC (s koncentracijo trombocitov <50 x 109/l s krvavitvijo) je morda treba začasno prekiniti z uporabo panobinostata in/ali zdravljenje nadaljevati z nižjim odmerkom. Glede na klinične indikacije lahko bolnik potrebuje transfuzije trombocitov (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Krvavitev

Pri bolnikih so med zdravljenjem s panobinostatom poročali o krvavitvah. O krvavitvi 3. ali 4. stopnje so poročali pri 4,2 % bolnikov, vključeni so tudi primeri krvavitev v prebavilih oziroma pljučih, ki so se končali s smrtjo bolnika. Zdravniki in bolniki se morajo zato zavedati povečanega tveganja za trombocitopenijo in možnosti krvavitve, zlasti pri bolnikih z motnjami strjevanja krvi oziroma pri tistih, ki kronično prejemajo antikoagulacijska zdravila.

Okužbe

Pri bolnikih, ki so jemali panobinostat, so poročali o lokaliziranih in sistemskih okužbah, med drugim o pljučnici, drugih bakterijskih okužbah, invazivnih glivičnih okužbah, kot sta aspergiloza in kandidoza, ter o virusnih okužbah, vključno z okužbo z virusom hepatitisa B in z virusom herpesa simpleksa. Nekatere izmed teh okužb (na primer pljučnica) so bile hude (so se na primer razvile v sepso ali respiratorno ali večorgansko odpoved) in so povzročile smrt bolnika (glejte poglavje 4.8). Omeniti velja, da je do nevtropenije 3. stopnje prišlo pri 28 % bolnikov in do nevtropenije 4. stopnje pri 7 % bolnikov, febrilno nevtropenijo pa so opažali pri 1 % bolnikov (glejte poglavje 4.8). Zdravniki in bolniki se morajo zavedati, da je pri zdravljenju s panobinostatom tveganje za okužbe povečano.

Pri bolnikih z aktivno okužbo se zdravljenja z zdravilom Farydak ne sme začeti. Pred začetkom zdravljenja je treba odpraviti prej prisotne okužbe. Med zdravljenjem s panobinostatom je treba bolnike spremljati glede pojava znakov in simptomov okužbe. V primeru diagnosticirane okužbe je treba takoj začeti z ustreznim protimikrobnim zdravljenjem in razmisliti o začasni prekinitvi ali dokončni ukinitvi zdravljenja z zdravilom Farydak.

Ob postavitvi diagnoze invazivne sistemske glivične okužbe je treba uporabo panobinostata ukiniti in uvesti ustrezno antimikotično zdravljenje.

Gastrointestinalni neželeni učinki

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Farydak, so poročali o zelo izraženih navzei, diareji, obstipaciji in bruhanju, pri katerih je bilo v nekaterih primerih treba uporabiti antiemetike in antidiaroike (glejte poglavje 4.8). Med zdravljenjem je treba periodično spremljati volumen tekočin in koncentracije elektrolitov v krvi, zlasti koncentracije kalija, magnezija in fosfata, in jih korigirati, če je to klinično indicirano, da bi preprečili potencialno dehidracijo in neravnovesje elektrolitov (glejte poglavje 4.2).

Zdravnik lahko po svoji presoji in v skladu z lokalno zdravstveno prakso profilaktično uvede antiemetike (na primer proklorperazin). Pri uporabi antiemetikov z znanim tveganjem za podaljšanje intervala QT, kot so dolasetron, granisetron, ondansetron in tropisetron, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5).

Pri prvih znakih trebušnih krčev, odvajanja redkega blata oziroma ob začetku diareje je priporočeno bolnika zdraviti z antidiaroiki (na primer z loperamidom) ali z drugimi dodatnimi zdravili v skladu z lokalno sprejetimi smernicami zdravljenja. Bolniku je po potrebi mogoče intravensko nadomeščati tekočine in elektrolite. Pri uporabi zdravil z odvajalnimi lastnostmi je potrebna previdnost zaradi možnosti poslabšanja diareje. Bolnikom je treba naročiti, naj se o uporabi katerega koli odvajalnega sredstva posvetujejo z zdravnikom.

Elektrokardiografske spremembe

Panobinostat lahko podaljša trajanje repolarizacije prekatov srčne mišice (interval QT).

V študiji faze III pri uporabi zdravila Farydak v odmerku 20 mg v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom niso opazili nobene epizode s podaljšanjem intervala QTcF, ki bi presegalo

500 milisekund. Združeni klinični podatki več kot 500 bolnikov, ki so jih zdravili samo s panobinostatom za več indikacij in z različno visokimi odmerki, so pokazali, da je pogostnost podaljšanja intervala QTc 3. stopnje po CTC (s trajanjem intervala QTcF >500 milisekund) pri vseh odmerkih približno 1 % in pri odmerkih 60 mg ali več 5 %. Epizod torsades de pointes niso opažali.

Rezultati dodatne analize kažejo, da se tveganje za podaljšanje intervala QTc s časom ne povečuje

(glejte poglavje 4.2).

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Farydak mora biti dolžina intervala QTcF manj kot 480 milisekund.

Pred začetkom zdravljenja in občasno med zdravljenjem je treba spremljati koncentracije elektrolitov (na primer kalija, magnezija in fosforja) ter posneti EKG, zlasti pri bolnikih s hudimi gastrointestinalnimi neželenimi učinki (glejte poglavje 4.2).

Previdnost pri uporabi zdravila Farydak je potrebna pri bolnikih z že prisotnim podaljšanjem intervala QTc oziroma s pomembno povečanim tveganjem za razvoj te motnje. To vključuje bolnike:

s sindromom dolgega intervala QT,

z neurejeno ali pomembno boleznijo srca, med katere med drugim sodijo nedavni miokardni infarkt, kongestivno srčno popuščanje, nestabilna angina pektoris in klinično pomembna bradikardija.

Pri sočasnem odmerjanju zdravil, za katera je znano, da povzročajo podaljšanje intervala QTc, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5).

V primeru sočasne uporabe zdravil, ki lahko povzročijo zvišanje koncentracije panobinostata v plazmi, kot so močni zaviralci CYP3A4, je potrebna prilagoditev odmerka (glejte poglavji 4.5 in 4.2).

Hepatotoksičnost

Med zdravljenjem s panobinostatom so pri bolnikih poročali o jetrni disfunkciji, in sicer večinoma o blagem in prehodnem zvišanju vrednosti aminotransferaz in celokupnega bilirubina.

Delovanje jeter je treba pregledati najprej pred začetkom zdravljenja, nato pa redno med zdravljenjem. Če izvid testov jetrne funkcije kaže patološke vrednosti glede na klasifikacijo NCI-CTEP, je pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter priporočena prilagoditev odmerka, bolnike pa je treba spremljati, dokler se navedene vrednosti ne vrnejo na normalne ali na vrednosti pred začetkom zdravljenja. Bolniki s hudo okvaro jeter panobinostata ne smejo prejemati, saj ni na voljo dovolj izkušenj in podatkov o varnosti pri uporabi zdravila v tej skupini bolnikov. Razmisliti velja tudi o prilagajanju odmerka bortezomiba (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za bortezomib in preglednico 6).

Populacija starejših

Pri bolnikih, ki so stari več kot 65 let, so priporočeni pogostejši pregledi, zlasti glede trombocitopenije in gastrointestinalne toksičnosti (glejte poglavje 4.8 in poglavje 4.2).

Pri bolnikih, ki so stari več kot 75 let, je glede na njihovo splošno stanje in sočasne bolezni smiselno razmisliti o prilagoditvi začetnega odmerka oziroma razporeda odmerjanja posameznih učinkovin kombinirane sheme zdravljenja (glejte poglavje 4.2).

Močni induktorji CYP3A4

Močni induktorji lahko zmanjšajo učinkovitost panobinostata, zato se je treba izogibati sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4, med katerimi so med drugim karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin in šentjanževka (Hypericum perforatum) (glejte poglavje 4.5).

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi, ki jemljejo panobinostat v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom, morajo uporabljati zelo učinkovito metodo kontracepcije še tri mesece po zaključku zdravljenja (glejte poglavji 4.5 in 4.6 ter povzetka glavnih značilnosti zdravila za bortezomib in deksametazon). Ženske, ki uporabljajo hormonske kontraceptive, morajo poleg teh uporabljati še katero od pregradnih metod kontracepcije.

Hipotiroidizem

Pri 8 od 381 bolnikov, ki so v študiji D2308 prejemali panobinostat v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom, so poročali od dogodkih, povezanih s hipotiroidizmom, pri čemer sta zdravljenje potrebovala dva od teh bolnikov. Kadar je klinično indicirano, je treba delovanje ščitnice in hipofize spremljati z merjenjem koncentracij hormonov (na primer prostega tiroksina (T4) in tirotropina (TSH)) (glejte poglavje 4.2).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Metabolizem zdravila Farydak poteka tako z encimi, ki spadajo v skupino CYP encimov, kot tudi z encimi, ki ne pripadajo tej skupini. Približno 40 % panobinostata se metabolizira s CYP3A4, medtem ko se s CYP2D6 in 2C19 metabolizira v majhnem obsegu. Zdravila, ki vplivajo na encimsko aktivnost CYP3A4, lahko zato spremenijo farmakokinetiko panobinostata. Panobinostat je substrat P-glikoproteina (P-gp).

Zdravila, ki lahko zvišajo koncentracijo panobinostata v plazmi

Sočasno odmerjanje enkratnega odmerka 20 mg panobinostata skupaj s ketokonazolom, ki je močan zaviralec CYP3A, je povzročilo 1,6-kratno zvišanje Cmax in 1,8-kratno povečanje AUC panobinostata v primerjavi z odmerjanjem samo panobinostata.

Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravila, ki so močni zaviralci CYP3A in/ali P-gp, med katere sodijo med drugim ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, posakonazol in nefazodon, je treba odmerek panobinostata znižati (glejte poglavje 4.2).

Bolnikom je treba naročiti, naj ne uživajo karambole, grenivke, soka grenivke, granatnega jabolka in soka granatnega jabolka, saj je znano, da ta živila zavirajo encime citokroma P450 3A in lahko povečajo biološko uporabnost panobinostata.

Zdravila, ki predvidoma znižajo koncentracijo panobinostata

Delež panobinostata, ki se metabolizira s CYP3A4 je približno 40 %. V kliničnih študijah diseminiranega plazmocitoma se je izpostavljenost panobinostatu zmanjšala za približno 20 % pri sočasni uporabi deksametazona, ki je od odmerka odvisen šibak/zmeren induktor CYP3A4. Pri močnih induktorjih je mogoče pričakovati še večji vpliv in lahko zmanjšajo učinkovitost panobinostata, zato se je treba izogibati sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4, med katerimi so med drugim karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin in šentjanževka (Hypericum perforatum).

Zdravila, ki jim panobinostat lahko zviša koncentracijo v plazmi

Panobinostat je zvišal Cmax dekstrometorfana (substrata CYP2D6) za 1,8-krat in povečal njegovo AUC za 1,6-krat. Pri tem ni mogoče izključiti, da bi bil učinek na koncentracijo bolj občutljivega substrata CYP2D6 lahko še večji. Pri bolnikih, ki jemljejo katerega od substratov CYP2D6 z nizkim terapevtskim indeksom (med drugim pimozid), se je treba uporabi panobinostata izogibati. Pri sočasni uporabi zdravila Farydak in občutljivih substratov CYP2D6 (na primer atomoksetina, dekstrometorfana, metoprolola, nebivolola, perfenazina in pimozida) je treba odmerek posameznega substrata CYP2D6 titrirati glede na to, kako bolnik prenaša zdravljenje, in bolnika pogosto pregledovati glede pojava neželenih učinkov.

Zdravila, ki jim panobinostat lahko zniža koncentracijo v plazmi

Hormonski kontraceptivi

Zaenkrat ni znano, ali panobinostat lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontraceptivov. Poleg tega je treba upoštevati, da se učinkovitost peroralnih kontraceptivov lahko zmanjša, kadar bolnica jemlje panobinostat sočasno z deksametazonom, za katerega je znano, da je šibak do zmeren induktor CYP3A4 in drugih encimov ter prenašalcev. Ženske, ki uporabljajo hormonske kontraceptive, morajo poleg teh uporabljati še katero od pregradnih metod kontracepcije.

Na voljo ni podatkov, na podlagi katerih bi lahko izključili možnost, da je panobinostat lahko šibak induktor encima CYP3A4 v gastrointestinalnem traktu. To bi namreč lahko nekoliko znižalo koncentracije občutljivih substratov CYP3A4.

Predvidene farmakodinamske interakcije

Podaljšanje intervala QT

Po predkliničnih in kliničnih podatkih ima panobinostat potencial za podaljšanje intervala QT.

Sočasna uporaba antiaritmičnih zdravil (med katere med drugim sodijo amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin in sotalol) in drugih snovi, za katere je znano, da podaljšujejo interval QT (med katerimi so med drugim klorokin, halofantrin, klaritromicin, metadon, moksifloksacin, bepridil in pimozid) ni priporočena. Pri sočasni uporabi antiemetičnih zdravil z znanim tveganjem za podaljšanje intervala QT, kot so dolasetron, granisetron, ondansetron in tropisetron, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi/Kontracepcija pri moških in ženskah

Glede na ugotovitve pri živalih je zelo verjetno, da panobinostat povečuje tveganje za smrt ploda in nepravilnosti v razvoju skeleta, ča ga jemjejo nosečnice. Ženske v rodni dobi naj pred začetkom zdravljenja z zdravilom Farydak opravijo nosečnostni test, v času zdravljenja in še tri mesece po zadnjem vzetem odmerku zdravila Farydak pa morajo uporabljati zelo učinkovito metodo kontracepcije. Ženske, ki uporabljajo hormonske kontraceptive, morajo poleg teh uporabljati še katero od pregradnih metod kontracepcije.

Zaradi svojega citostatičnega/citotoksičnega načina delovanja lahko panobinostat vpliva na kakovost sperme, ki nastaja med zdravljenjem. Spolno aktivni moški, ki jemljejo zdravilo Farydak, in njihove partnerke naj uporabljajo zelo učinkovito metodo kontracepcije v času, ko se moški zdravi, in še šest mesecev po zadnjem vzetem odmerku zdravila Farydak.

Kadar bolnica jemlje panobinostat sočasno z deksametazonom, za katerega je znano, da je šibak do zmeren induktor CYP3A4 in drugih encimov ter prenašalcev, je treba upoštevati, da se učinkovitost hormonskih kontraceptivov lahko zmanjša. Poleg tega zaenkrat ni jasno, ali tudi panobinostat lahko zmanjšuje učinkovitost hormonskih kontraceptivov, zato morajo bolnice, ki uporabljajo hormonske kontraceptive, poleg teh uporabljati še katero od pregradnih metod kontracepcije.

Nosečnost

O uporabi zdravila Farydak pri nosečih bolnicah niso izvedli nobene klinične študije. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja in embriofetalno toksičnost (glejte

poglavje 5.3). Glede na citostatičen/citotoksičen način delovanja panobinostata je potencialno tveganje za plod veliko. Zdravilo Farydak se pri nosečnicah lahko uporablja samo v primeru, da pričakovane koristi presegajo potencialno tveganje za plod. Če bolnica uporablja zdravilo med nosečnostjo ali če zanosi v času uporabe zdravila, jo je treba seznaniti s potencialnim tveganjem za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se panobinostat izloča v materino mleko. Zaradi citostatičnega/citotoksičnega načina delovanja je v času zdravljenja z zdravilom Farydak dojenje kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Kot kažejo neklinične ugotovitve, lahko zdravljenje z zdravilom Farydak zmanjšuje plodnost pri moških (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Farydak ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Po odmerjanju zdravila Farydak lahko pride do omotičnosti (glejte poglavje 4.8).

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnih lastnosti

Varnost uporabe panobinostata so ocenjevali iz podatkov skupno 451 bolnikov z diseminiranim plazmocitomom, ki so jih zdravili s panobinostatom v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom, ter skupno 278 bolnikov, ki so jih zdravili samo s panobinostatom.

Spodaj navedeni podatki izhajajo iz klinične študije faze III (študije Panorama 1) s 381 bolniki z diseminiranim plazmocitomom, ki so jih zdravili z odmerkom 20 mg panobinostata enkrat na dan, trikrat na teden, po shemi zdravljenja v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom, kjer so zdravila prejemali 2 tedna, nato pa je sledil 1 teden premora.

Mediano trajanje izpostavljenosti zdravilu v študiji je bilo 5,0 meseca. 15,7 % bolnikov je bilo izpostavljenih študijskemu zdravilu najmanj 48 tednov.

Najpogostejši nehematološki neželeni učinki so bili diareja, utrujenost, navzea in bruhanje.

Hematološko toksično delovanje zdravila je vključevalo trombocitopenijo, anemijo, nevtropenijo in limfopenijo.

Trajanje intervala QTcF več kot 480 in manj kot 500 milisekund so zabeležili pri 1,3 % bolnikov, spremembo trajanja za več kot 60 milisekund od izhodiščne vrednosti pa so opažali pri 0,8 % bolnikov. Pri nobenem bolniku ni prišlo do absolutne vrednosti trajanja intervala QTcF, ki bi presegala 500 milisekund.

O dogodkih, povezanih s srcem (najpogosteje o atrijski fibrilaciji, tahikardiji, palpitacijah in sinusni tahikardiji) so poročali pri 17,6 % bolnikov, ki so prejemali kombinacijo panobinostata, bortezomiba in deksametazona, v primerjavi z 9,8 % bolnikov, ki so prejemali kombinacijo placeba, bortezomiba in deksametazona. O sinkopi so poročali pri 6,0 % oziroma pri 2,4 % bolnikov.

Pri 36,2 % bolnikov so zabeležili prekinitev zdravljenja zaradi neželenih dogodkov ne glede na vzročno povezanost z zdravilom. Najpogostejši neželeni dogodki, zaradi katerih so bolniki prekinili zdravljenje, so bili diareja (4,5 %), astenija in utrujenost (vsaka posebej 2,9 %) in pljučnica (1,3 %).

O smrti, do katere je prišlo v času zdravljenja, vendar ni bila posledica študijske indikacije

(diseminiranega plazmocitoma), so poročali pri 6,8 % bolnikov, ki so prejemali kombinacijo panobinostata, bortezomiba in deksametazona, v primerjavi s 3,2 % bolnikov, ki so prejemali kombinacijo placeba, bortezomiba in deksametazona.

Tabelaričen prikaz neželenih učinkov iz kliničnih študij

V preglednici 7 so navedeni neželeni učinki zdravila iz študije faze III (Panorama 1). Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih klasifikacije MedDRA. V vsaki skupini po organskem sistemu so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti, pri čemer so najpogostejši učinki navedeni najprej. V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pri tem ustrezna kategorija pogostnosti posameznega neželenega učinka temelji na naslednjem dogovoru (CIOMS III): zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 7 vključuje neželene učinke do katerih je prišlo zaradi dodatka panobinostata h kombinaciji bortezomiba in deksametazona. Navedene so kategorije pogostnosti pri uporabi kombinacije vseh učinkovin, torej panobinostata, bortezomiba in deksametazona skupaj. Za neželene učinke, ki so povezani z zdravljenjem z bortezomibom ali deksametazonom, glejte ustrezna povzetka glavnih značilnosti zdravila za ti dve učinkovini.

Preglednica 7: Neželeni učinki panobinostata, ki so jih opažali pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom v študiji faze III

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinek

Infekcijske in parazitske

zelo pogosti

okužba zgornjih dihal, pljučnica

bolezni

pogosti

septični šok, okužba sečil, virusna okužba, oralni

 

 

herpes, kolitis zaradi okužbe z bakterijo

 

 

Clostridium difficile, vnetje srednjega ušesa,

 

 

flegmona, sepsa, gastroenteritis, okužba spodnjih

 

 

dihal, kandidoza

 

občasni

glivična pljučnica, hepatitis B, aspergiloza

Bolezni krvi in

zelo pogosti

pancitopenija, trombocitopenija, anemija,

limfatičnega sistema a

 

levkopenija, nevtropenija, limfopenija

Bolezni endokrinega

pogosti

hipotiroidizem

sistema

 

 

Presnovne in prehranske

zelo pogosti

zmanjšan apetit, hipofosfatemija a,

motnje

 

hiponatriemija a, hipokaliemija a

 

pogosti

hiperglikemija, dehidracija, hipoalbuminemija,

 

 

zastajanje tekočin, hiperurikemija, hipokalciemija,

 

 

hipomagneziemija

Psihiatrične motnje

zelo pogosti

nespečnost

Bolezni živčevja

zelo pogosti

omotičnost, glavobol

 

pogosti

intrakranialna krvavitev, sinkopa, tremor, motnja

 

 

okušanja

Očesne bolezni

pogosti

krvavitev pod veznico

Srčne bolezni

pogosti

bradikardija, atrijska fibrilacija, sinusna

 

 

tahikardija, tahikardija, palpitacije

 

občasni

miokardni infarkt

Žilne bolezni

zelo pogosti

hipotenzija

 

pogosti

hipertenzija, hematom, ortostatska hipotenzija

 

občasni

hemoragični šok

Bolezni dihal, prsnega koša

zelo pogosti

kašelj, dispneja

in mediastinalnega prostora

pogosti

odpoved dihanja, poki pri avskultaciji dihanja,

 

 

piskajoče dihanje, krvavitev iz nosu

 

občasni

krvavitev v pljučih, hemoptiza

Bolezni prebavil

zelo pogosti

diareja, navzea, bruhanje, bolečine v trebuhu,

 

 

dispepsija

 

pogosti

gastrointestinalna krvavitev, hematohezija,

 

 

gastritis, vnetje ustnice, napihnjenost trebuha, suha

 

 

usta, flatulenca

 

občasni

kolitis, hematemeza, bolečine v prebavilih

Bolezni jeter, žolčnika in

pogosti

nenormalno delovanje jeter, hiperbilirubinemija a

žolčevodov

 

 

Bolezni kože in podkožja

pogosti

kožne spremembe, izpuščaj, rdečina

 

občasni

petehije

Bolezni mišično-skeletnega

pogosti

otekanje sklepov

sistema in vezivnega tkiva

 

 

Bolezni sečil

pogosti

odpoved ledvic, hematurija, urinska inkontinenca

Splošne težave in

zelo pogosti

utrujenost, periferni edemi, zvišana telesna

spremembe na mestu

 

temperatura, astenija

aplikacije

pogosti

mrazenje, splošno slabo počutje

 

 

 

Preiskave

zelo pogosti

zmanjšanje telesne mase

 

pogosti

zvišana koncentracija sečnine v krvi, zmanjšana

 

 

hitrost glomerulne filtracije, zvišana koncentracija

 

 

alkalne fosfataze v krvi, podaljšanje intervala QT v

 

 

elektrokardiogramu, zvišana koncentracija

 

 

kreatinina v krvi a, zvišana koncentracija

 

 

alanin-aminotransferaze (ALT) a, zvišana

 

 

koncentracija aspartat-aminotransferaze (AST) a

a pogostnost glede na laboratorijske vrednosti

 

Opis izbranih neželenih učinkov

Gastrointestinalni neželeni učinki

Med neželenimi učinki, o katerih so najpogosteje poročali, je gastrointestinalna toksičnost, zlasti diareja, navzea in bruhanje, vendar so o prekinitvi zdravljenja zaradi navedenih učinkov poročali pri relativno majhnem deležu bolnikov in sicer pri 4,5 % zaradi diareje, pri 0,5 % zaradi navzee ter pri prav tolikšnem deležu zaradi bruhanja. Bolnikom je treba naročiti, naj obvestijo zdravnika, če pride do hude gastrointestinalne toksičnosti in bi bilo potrebno znižanje odmerka ali prekinitev zdravljenja

(glejte poglavje 4.4).

Trombocitopenija

Zaradi narave diseminiranega plazmocitoma in znane hematotoksičnosti panobinostata in bortezomiba, ki ga bolniki prejemajo v kombinaciji s panobinostatom, so pri bolnikih pogosto opažali trombocitopenijo, mnogokrat v hudi obliki. Do trombocitopenije 3. ali 4. stopnje po CTC je prišlo pri 256 bolnikih, pri čemer je bila mediana časa do pojava trombocitopenije en mesec. Trombocitopenija je reverzibilna (z mediano časa do izboljšanja 12 dni) in jo je običajno mogoče nadzirati s prilagajanjem odmerka in prekinitvijo zdravljenja, skupaj s transfuzijo trombocitov ali brez nje (glejte poglavje 4.4). V času zdravljenja je transfuzijo trombocitov prejelo 33,3 % bolnikov v skupini, ki je prejemala panobinostat, bortezomib in deksametazon in 10,3 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo, bortezomib in deksametazon.

Zaradi trombocitopenije je le redko treba zdravljenje prekiniti (pri 1,6 % bolnikov). Pri večini bolnikov s trombocitopenijo ni prišlo do krvavitve. Do krvavitve je prišlo pri 20,7 % bolnikov, največkrat do krvavitve iz nosu (pri 4,7 %), hematoma (pri 2,6 %) in krvavitve pod veznico (2,1 %). O krvavitvi 3. ali 4. stopnje po CTC so poročali pri 4,2 % bolnikov, večinoma pa je šlo za gastrointestinalno krvavitev. Zaradi dogodkov v povezavi s krvavitvami je umrlo 5 bolnikov (1,3 %). Med bolniki, ki so umrli zaradi krvavitve, je imel en bolnik trombocitopenijo 4. stopnje, trije bolniki so imeli trombocitopenijo 3. stopnje, en bolnik pa je imel trombocitopenijo 1. stopnje.

Nevtropenija

O nevtropeniji na podlagi laboratorijskih vrednosti, pridobljenih v času študije, so pogosto poročali

(vse stopnje skupaj: 75 %). Huda nevtropenija, ki se je pojavila na novo, je bila večinoma 3. stopnje (28 %), precej manj pa je bilo primerov 4. stopnje (6,6 %). Do nevtropenije je sicer prišlo pri številnih bolnikih, do febrilne nevtropenije pa le pri majhnem deležu zdravljenih bolnikov (pri 1,0 %, kar velja tako za vse stopnje po CTC skupaj kot za 3. in 4. stopnjo). Bolniki z nevtropenijo so bolj dovzetni za okužbe, največkrat pride do okužbe zgornjih dihal ali pljučnice. Zaradi nevtropenije je bilo zdravljenje prekinjeno pri samo 0,3 % bolnikov.

Utrujenost in astenija

O utrujenosti so poročali pri 41,2 % bolnikov, o asteniji pa pri 22,0 %. O utrujenosti 3. stopnje po CTC so poročali pri 15,7 % bolnikov, o utrujenosti 4. stopnje pa pri 1,3 %. Astenijo 3. stopnje so opažali pri 9,4 % bolnikov, pri nobenem pa ni prišlo do astenije 4. stopnje po CTC. Zaradi utrujenosti in astenije so zdravljenje prekinili pri 2,9 % bolnikov.

Okužbe

Pri bolnikih z neodzivnim diseminiranim plazmocitomom in tistih s ponovitvijo bolezni je tveganje za okužbe povečano. Med možnimi dejavniki, ki prispevajo k povečanju tveganja, so predhodna kemoterapija, presaditev krvotvornih matičnih celic, sama narava bolezni in nevtropenija ali limfopenija zaradi zdravljenja z zdravilom Farydak. Okužbe, o katerih so najpogosteje poročali, vključujejo okužbe zgornjih dihal, pljučnico in nazofaringitis. Poročali so tudi o smrtnih primerih v povezavi s pljučnico ali sepso. O prekinitvi zdravljenja zaradi okužbe so poročali pri 5 % bolnikov.

Podaljšanje intervala QT in nepravilnosti v EKG

Opažali so podaljšanje intervala QTc, ki je bilo večinoma blago: o trajanju intervala QTcF

>450 milisekund in ≤480 milisekund so poročali pri 10,8 % bolnikov, pri čemer je do največjega podaljšanja za >30 milisekund in ≤60 milisekund od izhodiščne vrednosti prišlo pri 14,5 % bolnikov. Pri nobenem bolniku niso zabeležili trajanja intervala QTcF, ki bi presegalo 500 milisekund.

Pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo panobinostata, bortezomiba in deksametazona, so poročali o nepravilnostih na EKG posnetku (elektrokardiogramu), ki so večinoma vključevale denivelacijo segmenta ST-T (21,7 %) in spremembe vala T (39,6 %). Ne glede na zaporedje dogodkov so o sinkopi poročali pri 9 % bolnikov z denivelacijo segmenta ST-T, pri 7,2 % bolnikov s spremembami vala T in pri 4,9 % bolnikov, ki na EKG posnetku niso imeli navedenih sprememb. Podobno so tudi o koronarni bolezni (vključno z miokardnim infarktom in ishemijo) poročali pri 4,5 % bolnikov z denivelacijo segmenta ST-T, pri 4,8 % bolnikov s spremembami vala T in pri 2,7 % bolnikov, ki na EKG posnetku niso imeli navedenih sprememb.

Posebne skupine bolnikov

Populacija starejših

Do smrti, ki ni bila povezana s študijsko indikacijo, je prišlo pri 8,8 % bolnikov, ki so bili stari najmanj 65 let, v primerjavi s 5,4 % pri bolnikih, ki so bili stari manj kot 65 let.

Do neželenih učinkov, zaradi katerih je bilo treba dokončno ukiniti zdravljenje, je prišlo pri 30 % bolnikov, ki so bili stari manj kot 65 let, pri 44 % bolnikov, ki so bili stari od 65 do 75 let, in pri 47 % bolnikov, ki so bili stari 75 let ali več. Med neželenimi dogodki 3. do 4. stopnje, ki so jih pogosteje opažali pri teh bolnikih, so bili (v oklepajih so navedeni odstotki za bolnike stare manj kot 65 let, za bolnike stare od 65 do 75 let in za bolnike stare 75 let ali več): trombocitopenija (60 %, 74 % in 91 %), anemija (16 %, 17 % in 29 %), diareja (21 %, 27 % in 47 %) ter utrujenost (18 %, 28 % in 47 %).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Iz kliničnih študij so poročali le o malo izkušnjah s prevelikim odmerjanjem. Zabeleženi neželeni učinki so se ujemali z varnostnimi lastnostmi zdravila, med neželenimi dogodki so bili večinoma hematološki in gastrointestinalni neželeni učinki, kot so trombocitopenija, pancitopenija, diareja, navzea, bruhanje in anoreksija. V primeru prevelikega odmerjanja je treba spremljati delovanje srca, koncentracije elektrolitov in trombocitov ter bolniku nuditi oskrbo z ustreznimi podpornimi ukrepi. Ni znano, ali je mogoče panobinostat iz telesa odstraniti z dializo.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila z delovanjem na novotvorbe, oznaka ATC: L01XX42

Mehanizem delovanja

Zdravilo Farydak je zaviralec histonske deacetilaze (angl. histone deacetylase inhibitor, HDAC) in zavira encimsko aktivnost histonske deacetilaze v nanomolarnih koncentracijah. Histonska deacetilaza katalizira odcepitev acetilne skupine z lizinskih ostankov histonov in nekaterih nehistonskih proteinov.

Zaradi zaviranja aktivnosti histonske deacetilaze se poveča delež acetiliranih histonskih proteinov, kar predstavlja epigenetsko spremembo, ki omogoča sproščanje kromatina, to pa povzroči aktivacijo transkripcije. In vitro je panobinostat povzročil kopičenje acetiliranih histonov in drugih proteinov, kar je povzročilo zastoj celičnega ciklusa in/ali apoptozo nekaterih transformiranih celic. Zvišano koncentracijo acetiliranih histonov so opažali v heterolognih presadkih miši, ki so jim dajali panobinostat. Na tumorske celice deluje panobinostat bolj citotoksično kot na normalne celice.

Farmakodinamični učinki

Pri izpostavljanju tumorskih celic panobinostatu je prišlo do od odmerka odvisnega povečanja deleža acetiliranih histonov H3 in H4 tako in vitro kot pri predkliničnih modelih heterolognih tumorskih presadkov (ksenograftov) na živalih, kar dokazuje, da gre za zaviranje tarčnih molekul. Poleg tega je izpostavljenost panobinostatu povečala izražanje tumor supresorskega gena p21CDKNIA (zaviralec od ciklinov odvisne kinaze 1/p21), ki je ključni mediator ustavitve celičnega ciklusa v fazi G1 in diferenciacije celic.

Klinična učinkovitost in varnost

Klinična učinkovitost pri bolnikih z recidivom oziroma z recidivno in neodzivno obliko diseminiranega plazmocitoma (študija D2308 – Panorama 1)

Učinkovitost in varnost panobinostata v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom so ocenjevali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani multicentrični študiji faze III pri bolnikih z recidivom oziroma z recidivno in neodzivno obliko diseminiranega plazmocitoma, ki so predhodno že prejemali 1-3 vrste zdravljenja.

Bolniki so prejemali panobinostat (20 mg peroralno enkrat na dan trikrat na teden po shemi zdravljenja, po kateri so zdravila prejemali 2 tedna, nato pa je sledil 1 teden premora) v kombinaciji z bortezomibom (1,3 mg/m2 intravensko) in deksametazonom (20 mg). Zdravila so prejemali največ 16 ciklusov (glejte preglednici 1 in 2).

Skupno so randomizirali 768 bolnikov v razmerju 1:1 tako, da so prejemali bodisi panobinostat, bortezomib in deksametazon (n=387) ali pa placebo, bortezomib in deksametazon (n=381), pri čemer so upoštevali stratifikacijo glede na predhodno uporabo bortezomiba [da (n=336 (43,8 %)), ne (n=432 (56,3 %))] in glede na število predhodnih vrst zdravljenja diseminiranega plazmocitoma [1 predhodna vrsta (n=352 (45,8 %)), 2 do 3 predhodne vrste (n=416 (54,2 %))]. Demografske značilnosti bolnikov in karakteristike njihove bolezni so bile med študijskima skupinama enakomerno razporejene in primerljive.

Mediana starost bolnikov je bila 63 let, v razponu od 28 do 84 let, 42,1 % bolnikov pa je bilo starejših od 65 let. 53,0 % vseh bolnikov je bilo moških. Belci so predstavljali 65,0 %, pripadniki rumene rase 30,2 % in pripadniki črne rase 2,9 % študijske populacije. Oceno zmogljivosti po lestvici ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1 je imelo 93 % bolnikov. Mediano število predhodnih vrst zdravljenja je bilo 1,0. Več kot polovici (57,2 %) bolnikov so predhodno že presadili krvotvorne matične celice, pri 62,8 % bolnikov pa je prišlo do recidiva po predhodni uporabi zdravil proti raku (kot so melfalan 79,6 %, deksametazon 81,1 %, talidomid 51,2 %, ciklofosfamid 45,3 %, bortezomib 43,0 %, kombinacija bortezomiba in deksametazona 37,8 %, lenalidomid 20,4 %). Pri več kot tretjini bolnikov (35,8 %) je prišlo do recidiva in neodzivnosti na predhodno zdravljenje.

Mediana trajanja spremljanja bolnikov je znašala 28,75 meseca v skupini s kombinacijo panobinostata, bortezomiba in deksametazona ter 29,04 meseca v skupini s kombinacijo placeba, bortezomiba in deksametazona.

Primarni cilj opazovanja je bilo preživetje brez napredovanja bolezni po modificiranih kriterijih Evropske skupine za presaditev kostnega mozga (angl. European Bone Marrow Transplant Group, kriteriji mEBMT) in oceni raziskovalca. V celotni populaciji bolnikov se je preživetje brez napredovanja bolezni po podatkih bolnikov za celotno analizo (angl. full analysis set, FAS) statistično značilno razlikovalo med obema študijskima skupinama (p<0,0001 za stratificiran test log-rank) z ocenjenim 37-odstotnim zmanjšanjem tveganja v skupini s kombinacijo panobinostata, bortezomiba in deksametazona v primerjavi s skupino s kombinacijo placeba, bortezomiba in deksametazona (razmerje ogroženosti HR: 0,63 (95-odstotni IZ: 0,52, 0,76)). Mediano preživetje brez napredovanja bolezni (v oklepaju 95-odstotni IZ) je znašalo 12,0 meseca (10,3, 12,9) oziroma 8,1 meseca (7,6, 9,2).

Pomemben sekundarni cilj opazovanja je bilo celokupno preživetje (OS-overall survival). OS se med obema študijskima skupinama ni statistično značilno razlikovalo. Mediano OS v kraku s kombinacijo panobinostata, bortezomiba in deksametazona je bilo 40,3 meseca, v kraku s kombinacijo placeba, bortezomiba in deksametazona pa 35,8 meseca (razmerje ogroženosti HR: 0,94 (95-odstotni IZ: 0,78, 1,14)).

Iz vnaprej opredeljene podskupine bolnikov s predhodnim zdravljenjem z bortezomibom in z imunomodulatornim zdravilom (N=193), je 76 % bolnikov prejelo vsaj dve vrsti zdravljenja. V tej podskupini bolnikov (N=147) je bilo mediano trajanje zdravljenja 4,5 meseca v skupini, ki je prejemala kombinacijo panobinostata, bortezomiba in deksametazona in 4,8 meseca v skupini, ki je prejemala kombinacijo placeba, bortezomiba in deksametazona. Mediano preživetje brez napredovanja bolezni je v skupini s kombinacijo panobinostata, bortezomiba in deksametazona znašalo 12,5 meseca (95-odstotni IZ: 7,26, 14,03), v skupini s kombinacijo placeba, bortezomiba in deksametazona pa

4,7 meseca (95-odstotni IZ: 3,71, 6,05) [razmerje ogroženosti (HR): 0,47 (0,31, 0,72)]. Ti bolniki so imeli mediano 3 predhodne vrste zdravljenja. Rezultati učinkovitosti so navedeni v preglednici 8 in prikazani s Kaplan-Meierjevima krivuljama preživetja brez napredovanja bolezni na sliki 2.

Preglednica 8: Preživetje brez napredovanja bolezni pri bolnikih, ki so predhodno prejemali vsaj dve vrsti zdravljenja, ki je vključevalo bortezomib in imunomodulatorno zdravilo

 

Farydak

 

placebo

 

bortezomib in deksametazon

bortezomib in deksametazon

 

N=73

 

N=74

preživetje brez

 

 

 

napredovanja bolezni

 

 

 

mediana, meseci [95% IZ]

12,5 [7,26, 14,03]

 

4,7 [3,71, 6,05]

razmerje ogroženosti [95%

 

0,47 (0,31, 0,72)

IZ]1

 

 

 

1 razmerje ogroženosti izhaja iz stratificiranega Coxovega modela

Slika 2: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki so predhodno prejemali vsaj dve vrsti zdravljenja, ki je vključevalo bortezomib in imunomodulatorno zdravilo

preživetja brez napredovanja

bolezni (%)

verjetnost

 

 

 

 

 

 

 

časi cenzuriranja podatkov

PAN+BTZ+Dex (n/N=44/73)

PBO+BTZ+Dex (n/N=54/74)

 

razmerje ogroženosti= 0,47 95% IZ [0,31; 0,72]

vrednost p za log-rank =0,0003 Kaplan- Meierjeve mediane PAN+BTZ+Dex: 12,48 meseca PBO+BTZ+Dex: 4,70 meseca

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

čas (meseci)

število ogroženih

čas (meseci)

 

PAN+BTZ+Dex

PBO+BTZ+Dex

PAN = panobinostat

PBO = placebo

BTZ = bortezomib

Dex = deksametazon

V podskupini bolnikov, ki so predhodno prejemali vsaj dve vrsti zdravljenja, ki je vključevalo bortezomib in imunomodulatorno zdravilo (n=147), je bila skupna stopnja odziva po modificiranih kriterijih EBMT v skupini s kombinacijo panobinostata, bortezomiba in deksametazona 59 %, v skupini s kombinacijo placeba, bortezomiba in deksametazona pa 39 %. Stopnje odzivov so navedene v preglednici 9.

Preglednica 9: Stopnje odzivov pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki so predhodno prejemali vsaj dve vrsti zdravljenja, ki je vključevalo bortezomib in imunomodulatorno zdravilo

 

Farydak

placebo

 

bortezomib in deksametazon

bortezomib in deksametazon

 

N=73

N=74

skupna stopnja odziva

(59 %)

(39 %)

[95% IZ]

(46,8, 70,3)

(28, 51,2)

popolni odziv

(8 %)

 

skoraj popolni odziv

(14 %)

(8 %)

delni odziv

(37 %)

(31 %)

Klinična učinkovitost pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki se ne odziva na zdravljenje z bortezomibom (študija DUS71 – Panorama 2)

Študija DUS71 je bila odprta multicentrična študija faze II, v kateri so opazovali eno samo skupino,

študija pa je obsegala dve obdobji. Raziskovali so peroralno uporabo panobinostata (20 mg) v kombinaciji z bortezomibom (1,3 mg/m2) in deksametazonom (20 mg) pri 55 bolnikih z recidivom in za bortezomib neodzivno obliko diseminiranega plazmocitoma, predhodno pa so prejeli najmanj dve vrsti zdravljenja. Pogoj za vključitev je bila tudi predhodna izpostavljenost enemu od imunomodulatornih zdravil (IMiD) (lenalidomidu ali talidomidu). Neodzivnost na bortezomib je bila opredeljena kot napredovanje bolezni v času prejemanja sheme zdravljenja, ki je vključevala bortezomib, ali v 60 dneh po zadnji tovrstni shemi zdravljenja.

Primarni cilj opazovanja v študiji je bila skupna stopnja odziva (overall response rate, ORR) po kriterijih mEBMT po 8 ciklusih zdravljenja.

Bolniki so bili predhodno že intenzivno zdravljeni, saj so prejeli več predhodnih vrst zdravljenja (mediano 4 vrste, v razponu od 2 do 11 vrst). Vseh 55 bolnikov je predhodno prejemalo bortezomib in vsaj enega od imunomodulatornih zdravil (lenalidomid: 98,2 %, talidomid: 69,1 %). Večini bolnikov so predhodno že opravili presaditev (63,6 %).

Mediana trajanja izpostavljenosti študijskemu zdravilu je znašala 4,6 meseca (v razponu od 0,1 do 24,1 meseca). Skupna stopnja odziva (ORR) pri bolnikih je obsegala vsaj delni odziv (partial response, PR) pri 34,5 % bolnikov in vsaj minimalni odziv (minimal response, MR) pri 52,7 % bolnikov. Mediani čas do odziva je bil 1,4 meseca, mediano trajanje odziva pa 6,0 meseca. Mediani

čas celokupnega preživetja je bil 17,5 meseca.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Farydak za vse podskupine pediatrične populacije z diseminiranim plazmocitomom (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Panobinostat se hitro in skoraj v celoti absorbira in pri bolnikih z napredovalim rakom doseže najvišjo koncentracijo v plazmi v 2 urah (Tmax) po peroralnem odmerjanju. Absolutna biološka uporabnost panobinostata po peroralnem odmerjanju je bila približno 21 %. Kaže , da je farmakokinetika panobinostata po peroralnem odmerjanju linearna v okviru odmerjanja 10-30 mg, njegova AUC pa se pri višjih odmerkih povečuje manj kot sorazmerno z odmerkom.

Celotna izpostavljenost panobinostatu in variabilnost med bolniki se pri odmerjanju skupaj s hrano oziroma brez nje nista razlikovali, medtem ko se je Cmax pri odmerjanju s hrano znižala za <45 %, Tmax pa se je podaljšal za 1 do 2,5 ure (in sicer tako pri normalnem zajtrku kot pri zajtrku z veliko vsebnostjo maščob). Ker hrana ni vplivala na celotno biološko uporabnost (AUC) panobinostata, ga je pri bolnikih z rakom mogoče jemati s hrano ali brez nje.

Porazdelitev

Panobinostat se zmerno (približno v 90 %) veže na beljakovine v človeški plazmi. In vitro znaša njegov delež v eritrocitih 0,60 in ni odvisen od koncentracije. Po končni oceni parametrov populacijske farmakokinetične analize znaša volumen porazdelitve panobinostata v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss) približno 1.000 litrov.

Biotransformacija

Panobinostat se obsežno presnavlja in velik delež odmerka se presnovi preden prispe v sistemski krvni obtok. Presnovne poti, ki so vključene v biotransformacijo panobinostata, so procesi redukcije, hidrolize, oksidacije in glukuronidacije. Oksidativni metabolizem je pri panobinostatu nekoliko manj pomemben, saj se po tej presnovni poti izloči približno 40 % danega odmerka. Glavni encim za oksidacijo je citokrom P450 3A4 (CYP3A4), v manjši meri pa sta lahko vpletena še CYP2D6 in 2C19.

Panobinostat predstavlja 6 do 9 % izpostavljenosti v plazmi po odmerjanju zdravila. Domnevajo, da je za celotno farmakološko aktivnost panobinostata odgovorna samo matična učinkovina.

Izločanje

Po enkratnem peroralnem odmerku s [14C] označenega panobinostata se je pri bolnikih 29 do 51 % dane radioaktivne snovi izločilo z urinom in 44 do 77 % z blatom. Nespremenjen panobinostat v urinu je predstavljal manj kot 2,5 % danega odmerka, v blatu pa manj kot 3,5 % danega odmerka, vse drugo so bili presnovki. Navidezni ledvični očistek panobinostata (CLR/F) je po podatkih znašal od 2,4 do 5,5 l/h. Po končni oceni parametrov populacijske farmakokinetične analize znaša končni razpolovni čas izločanja panobinostata iz telesa približno 37 ur.

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija

Pri bolnikih, ki imajo diseminirani plazmocitom in so stari manj kot 18 let, uporabe panobinostata niso vrednotili.

Populacija starejših

V klinični študiji faze III je bilo 162 od skupaj 387 bolnikov starih 65 let ali več. Po združenih podatkih iz študij, v katerih so bolniki prejemali panobinostat samostojno v odmerkih od 10 mg do 80 mg, je bila izpostavljenost panobinostatu v plazmi pri bolnikih, ki so bili stari 65 let ali manj, podobna izpostavljenosti pri tistih, ki so bili stari več kot 65 let.

Bolniki z okvaro jeter

Vpliv okvare jeter na farmakokinetiko panobinostata so ocenjevali v študiji faze I pri 24 bolnikih s solidnimi tumorji in različnimi stopnjami okvare jeter. Blaga okvara jeter po klasifikaciji NCI-CTEP je povečala izpostavljenost panobinostatu v plazmi za 43 %, zmerna okvara jeter pa za 105 %. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter farmakokinetičnih podatkov ni na voljo.

Bolniki z okvaro ledvic

Vpliv okvare ledvic na farmakokinetiko panobinostata so ocenjevali v študiji faze I pri 37 bolnikih s solidnimi tumorji in različnimi stopnjami okvare ledvic. Okvara ledvic, tako blaga, zmerna kot huda glede na izhodiščno vrednost očistka kreatinina, pridobljeno pri preiskavi urina, ni povečala izpostavljenosti panobinostatu v plazmi v posameznih skupinah bolnikov.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Študije toksičnosti ponovljenih odmerkov

Ugotovili so, da so bila pri odmerjanju panobinostata podganam in psom primarna prijemališča toksičnega delovanja eritropoetski, mielopoetski in limfatični sistem. Pri odmerkih, ki so ustrezali 0,07 do 2,2-kratniku klinične vrednosti AUC pri človeku, je prišlo do sprememb v delovanju ščitnice, med drugim do sprememb koncentracij ščitničnih hormonov pri psih (do znižanja koncentracije trijodtironina (T3)) in podganah (do znižanja koncentracije trijodtironina (T3), tiroksina (T4) (pri samcih) in tirotropina (TSH)).

Karcinogeneza in mutageneza

Študij karcinogenosti s panobinostatom niso izvajali. Pri panobinostatu so dokazali mutageni potencial z Amesovim testom, in vitro povzročanje endoreduplikacije v človeških limfocitih iz periferne krvi in povzročanje poškodb na DNA v in vivo študiji COMET na celicah L5178Y mišjega limfoma, kar vse pripisujejo farmakološkemu mehanizmu delovanja panobinostata.

Vpliv na sposobnost razmnoževanja

Pri podganjih samicah so opažali povečan obseg zgodnje resorpcije zarodkov (pri odmerkih

≥30 mg/kg). Pri psih so pri izpostavljenostih, ki so ustrezale 0,41do 0,69-kratniku klinične vrednosti AUC pri človeku, opažali atrofijo prostate skupaj z zmanjšanim številom sekretornih zrnc, degeneracijo testisov, oligospermijo in povečano količino odmrlega tkiva epididimisa. Ti učinki v

4-tedenskem obdobju okrevanja, ki je sledilo, niso povsem izzveneli.

Glede na podatke pri živalih je zelo verjetno, da panobinostat povečuje tveganje za smrt ploda in nepravilnosti v razvoju skeleta. Pri izpostavljenostih, ki so ustrezale 0,25-kratniku klinične vrednosti AUC pri človeku, so opažali smrt zarodka oziroma ploda ter povečan obseg skeletnih nepravilnosti (nadštevilne rebrne nastavke za razvoj prsnice, dodatna rebra, povečano število manjših skeletnih variacij, zakasnelo zakostenevanje in variacije rebrnih nastavkov za razvoj prsnice).

V študijah na živalih niso ocenjevali vpliva panobinostata na porod in rast ter razvoj mladičev po porodu.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule

magnezijev stearat manitol

mikrokristalna celuloza predgelirani koruzni škrob

Ovojnica kapsule

Farydak 10 mg trde kapsule

želatina

titanov dioksid (E171) briljantno modro FCF (E133) rumeni železov oksid (E172)

Farydak 15 mg trde kapsule

želatina

titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172)

Farydak 20 mg trde kapsule

želatina

titanov dioksid (E171) rdeči železov oksid (E172)

Tiskarsko črnilo

črni železov oksid (E172) propilenglikol (E1520)

šelak

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

4 leta.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omot iz PVC/PCTFE /Alu, ki vsebuje 6 kapsul.

Pakiranja vsebujejo po 6, 12 ali 24 kapsul.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

Farydak 10 mg trde kapsule

EU/1/15/1023/001-003

Farydak 15 mg trde kapsule

EU/1/15/1023/004-006

Farydak 20 mg trde kapsule

EU/1/15/1023/007-009

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

28. avgust 2015

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept