Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Hetlioz (tasimelteon) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - N05CH

Updated on site: 07-Oct-2017

Ime zdravilaHetlioz
ATC kodaN05CH
Substancatasimelteon
ProizvajalecVanda Pharmaceuticals Ltd

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

HETLIOZ 20 mg trde kapsule

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena trda kapsula vsebuje 20 mg tasimelteona.

Pomožne snovi z znanim učinkom: ena trda kapsula vsebuje 183,25 mg laktoze (brezvodne) in 0,03 mg barvila oranžno rumeno S (E110).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Trda kapsula.

Neprosojna temnomodra trda kapsula z belo oznako „VANDA 20 mg“. Velikost kapsule je „velikost 1“ (mere 19,4 x 6,9 mm).

4.KLINIČNI PODATKI

4.1.Terapevtske indikacije

Zdravilo HETLIOZ je indicirano za zdravljenje motnje ciklusa spanja in budnosti, ki ni usklajen s 24-urnim ciklusom dneva (ne-24-urni ciklus), pri popolnoma slepih odraslih.

4.2.Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Odmerek in časovni razpored odmerjanja

Priporočeni odmerek zdravila HETLIOZ je 20 mg (1 kapsula) na dan, ki se vzame eno uro pred spanjem, vsak večer ob istem času.

Zdravilo HETLIOZ je treba jemati brez hrane – če bolniki zaužijejo obrok z visoko vsebnostjo maščob, je priporočljivo, da počakajo vsaj dve uri, preden vzamejo zdravilo HETLIOZ (glejte poglavje 5.2).

Bolnikom je treba naročiti, naj zdravljenje z zdravilom HETLIOZ začnejo ne glede na fazo cirkadianega ritma. Zdravniki morajo tri mesece po začetku zdravljenja oceniti odziv bolnika na tasimelteon, tako da prek pogovora z bolnikom ocenijo njegovo splošno delovanje, pri čemer se morajo osredotočiti predvsem na težave, povezane s ciklusom spanja in budnosti.

Zdravilo HETLIOZ je namenjeno za dolgotrajno uporabo.

Starejši

Pri osebah, starejših od 65 let, odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Zdravila HETLIOZ niso proučevali pri bolnikih s hudo okvaro jeter (stadij C po Child-Pughu), zato je pri predpisovanju zdravila HETLIOZ bolnikom s hudo okvaro jeter priporočena previdnost.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost tasimelteona pri otrocih in mladostnikih, starih od 0 do 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Peroralna uporaba. Trde kapsule je treba pogoltniti cele.

4.3.Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4.Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Ko bolniki vzamejo zdravilo HETLIOZ, morajo svoje dejavnosti omejiti na pripravo na spanje.

Previdnost je potrebna, kadar se zdravilo HETLIOZ uporablja v kombinaciji s fluvoksaminom ali drugimi močnimi zaviralci CYP1A2, saj obstaja možnost za veliko povečanje izpostavljenosti tasimelteonu in večje tveganje za neželene učinke (glejte poglavje 4.5).

Previdnost je potrebna, kadar se zdravilo HETLIOZ uporablja v kombinaciji z rifampinom ali drugimi induktorji CYP3A4, saj obstaja možnost za veliko zmanjšanje izpostavljenosti tasimelteonu in manjšo učinkovitost (glejte poglavje 4.5).

Previdnost je potrebna, kadar se zdravilo HETLIOZ uporablja v kombinaciji z omeprazolom ali drugimi močnimi zaviralci CYP2C19, saj ni bilo raziskano, ali lahko povečajo izpostavljenost tasimelteonu (glejte poglavje 4.5).

Pomožne snovi

Trde kapsule zdravila HETLIOZ vsebujejo laktozo. Bolniki z redkimi dednimi motnjami, kot so intoleranca za galaktozo, laponska oblika zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcija glukoze/galaktoze, tega zdravila ne smejo jemati.

Trde kapsule zdravila HETLIOZ vsebujejo azobarvilo oranžno rumeno S (E110), ki lahko povzroči alergijske reakcije.

4.5.Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Možnost vpliva drugih zdravil na tasimelteon

CYP1A2 in CYP3A4 sta encima, ki dokazano sodelujeta pri presnovi tasimelteona. Ugotovljeno je bilo, da zdravila, ki zavirajo CYP1A2 in CYP3A4, spremenijo presnovo tasimelteona in vivo. Kakšno vlogo imajo pri presnovi tasimelteona drugi encimi (npr. CYP2C19), ni znano.

Močni zaviralci CYP1A2 (npr. fluvoksamin, ciprofloksacin in enoksacin)

Pri uporabi tasimelteona v kombinaciji s fluvoksaminom ali drugimi močnimi zaviralci CYP1A2, kot sta ciprofloksacin in enoksacin, je potrebna previdnost, saj obstaja možnost za veliko povečanje izpostavljenosti

tasimelteonu in večje tveganje za neželene učinke: AUC0–∞ in Cmaks tasimelteona sta se pri sočasni uporabi 50 mg fluvoksamina (po šestih dneh uporabe 50 mg fluvoksamina na dan) povišali za sedemkrat oziroma

dvakrat.

Močni zaviralci CYP2C19 (npr. omeprazol, fluvoksamin in moklobemid)

Pri uporabi tasimelteona v kombinaciji z močnimi zaviralci CYP2C19, kot je omeprazol, je potrebna previdnost, saj ni povsem jasno, kakšna je vloga CYP2C19, prav tako pa ni bil raziskan učinek sočasne uporabe močnih zaviralcev CYP2C19.

Močni zaviralci CYP3A4 (npr. ketokonazol)

Pri sočasni uporabi 400 mg ketokonazola (po petih dneh uporabe 400 mg ketokonazola na dan) se je izpostavljenost tasimelteonu povečala za približno 50 %.

Močni zaviralci CYP3A4 (npr. rifampin)

Uporabi tasimelteona v kombinaciji z rifampinom ali drugimi induktorji CYP3A4 se je treba izogibati, saj obstaja možnost za veliko zmanjšanje izpostavljenosti tasimelteonu in posledično manjšo učinkovitost: pri sočasni uporabi 600 mg rifampina (po 11 dneh uporabe 600 mg rifampina na dan) se je izpostavljenost tasimelteonu zmanjšala za približno 90 %.

Kajenje (srednje močen induktor CYP1A2)

Izpostavljenost tasimelteonu se je pri kadilcih zmanjšala za približno 40 % v primerjavi z nekadilci (glejte poglavje 5.2). Tolikšno zmanjšanje izpostavljenosti ni klinično pomembno, zato prilagajanje odmerka ni potrebno.

Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta

Pri bolnikih, ki sočasno uporabljajo antagoniste adrenergičnih receptorjev beta, je lahko zmanjšana učinkovitost tasimelteona.

Možen vpliv alkohola na tasimelteon

V študiji, v kateri je sodelovalo 28 zdravih prostovoljcev, so sočasno z 20-miligramskim odmerkom tasimelteona uporabili tudi enkraten odmerek etanola (0,6 g/kg pri ženskah in 0,7 g/kg pri moških). Pri določenih merilih za preverjanje psihomotoričnih sposobnosti (vinjenost, pijanost, budnost/dremavost, preskus ravnotežja na plošči) so opazili večje učinke pri uporabi tasimelteona v kombinaciji z etanolom kot pri uporabi samo etanola, vendar ti niso bili ocenjeni kot pomembni.

4.6.Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi tasimelteona pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. V študijah na živalih so pri uporabi odmerkov tasimelteona, večjih od klinično priporočenih, v obdobju brejosti opazili toksičnost za razvoj (embriofetalno smrt, nevrološke vedenjske motnje ter upočasnjeno rast in razvoj mladičev). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi tasimelteona bolje izogibati.

Dojenje

Ni znano, ali se tasimelteon/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja s tasimelteonom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Podatkov o učinkih tasimelteona na plodnost pri človeku ni. Študije o vplivu na sposobnost razmnoževanja in razvoja so pokazale, da so se pri podganah, zdravljenih z velikimi odmerki tasimelteona, podaljšali

estrusni ciklusi, niso pa pokazale vpliva na uspešnost parjenja ali plodnost samcev in samo zanemarljiv vpliv na plodnost samic.

4.7.Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Tasimelteon lahko povzroči somnolenco. Ko bolniki vzamejo tasimelteon, morajo svoje dejavnosti omejiti na pripravo na spanje in ne smejo upravljati strojev, saj lahko tasimelteon zmanjša zmožnost opravljanja dejavnosti, ki zahtevajo popolno umsko pozornost.

4.8.Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila zdravila

Najpogostejši neželeni učinki (> 3 %) med kliničnimi preskušanji so bili glavobol (10,4 %), somnolenca (8,6 %), navzea (4,0 %) in omotica (3,1 %). Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so bili večinoma blagi do zmerni in prehodne narave.

Neželeni učinki, zaradi katerih je bilo treba prekiniti zdravljenje, so se pojavili pri 2,3 % bolnikov, zdravljenih s tasimelteonom. Najpogostejši neželeni učinki, zaradi katerih je bilo treba prekiniti zdravljenje, so bili: somnolenca (0,23 %), nočne more (0,23 %) in glavobol (0,17 %).

Preglednica z neželenimi učinki

V nadaljevanju so navedeni neželeni učinki, o katerih so poročali pri odraslih bolnikih, zdravljenih s tasimelteonom, iz preskušanj, v katerih je sodelovalo 1772 bolnikov, ki so prejemali tasimelteon. Uporabljeni so naslednji izrazi in pogostnosti, ki so razvrščeni glede na organske sisteme po MedDRA: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do <1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1: Povzetek neželenih učinkov zdravila

 

 

 

 

 

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

 

 

motnje spanja,

 

Psihiatrične motnje

 

nespečnost, nenormalne

nočne more

 

 

sanje

 

Bolezni živčevja

glavobol

somnolenca, omotica

disgevzija

Ušesne bolezni,

 

 

 

vključno z motnjami

 

 

tinitus

labirinta

 

 

 

Bolezni prebavil

 

dispepsija, navzea, suha

 

 

usta

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

 

polakisurija

Splošne težave in

 

 

 

spremembe na mestu

 

utrujenost

meglen občutek v glavi

aplikacije

 

 

 

 

 

 

zvišana raven aspartat-

Preiskave

 

zvišana raven alanin-

aminotransferaze, zvišana

 

aminotransferaze

raven gama-

 

 

 

 

 

glutamiltransferaze

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9.Preveliko odmerjanje

Klinične izkušnje z učinki prevelikega odmerjanja tasimelteona so omejene.

Tako kot pri vsakem zdravljenju prevelikega odmerjanja je treba uporabiti splošne simptomatske in podporne ukrepe skupaj z izpiranjem želodca, če je to potrebno. Po potrebi je treba dovajati intravenske tekočine. Spremljati je treba dihanje, srčni utrip, krvni tlak in ostale ustrezne vitalne znake ter uporabiti splošne podporne ukrepe.

Hemodializa je učinkovito odstranila tasimelteon in večino njegovih presnovkov pri bolnikih z okvaro ledvic, vendar ni znano, ali bi učinkovito zmanjšala izpostavljenost ob prevelikem odmerjanju.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1.Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: psiholeptiki, agonisti melatoninskih receptorjev, oznaka ATC: N05CH03

Mehanizem delovanja

Tasimelteon je regulator cirkadianega ritma, ki ponovno nastavi glavno biološko uro v suprakiazmalnem jedru (SKJ). Tasimelteon deluje kot dvojni agonist melatoninskih receptorjev (Dual Melatonin Receptor Agonist – DMRA) s selektivnim agonističnim učinkom na receptorja MT1 in MT2. Ta receptorja domnevno sodelujeta pri uravnavanju cirkadianih ritmov.

Glavna biološka ura uravnava cirkadiane ritme hormonov, med katerimi sta tudi melatonin in kortizol, ter uskladi/sinhronizira fiziološke procese ciklusa spanja in budnosti ter presnovno in kardiovaskularno ravnovesje.

Farmakodinamični učinki

Tasimelteon deluje kot dvojni agonist melatoninskih receptorjev MT1 in MT2. Tasimelteon kaže večjo afiniteto do receptorja MT2 kot do receptorja MT1. Količinsko najpomembnejši presnovki tasimelteona imajo manj kot eno desetino vezavne afinitete matične molekule do receptorjev MT1 in MT2.

Tasimelteon in njegovi količinsko najpomembnejši presnovki nimajo občutnejše afinitete do več kot 160 ostalih farmakološko pomembnih receptorjev. Med njimi so kompleks receptorjev GABA, vezavno mesto za sedativne hipnotike, in receptorji, ki vežejo nevropeptide, citokine, serotonin, noradrenalin, acetilholin in opiate.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost tasimelteona pri zdravljenju motnje ciklusa spanja in budnosti, ki ni usklajen s 24-urnim ciklusom dneva (ne-24-urni ciklus) so dokazali v dveh randomiziranih dvojno slepih s placebom kontroliranih multicentričnih študijah z vzporednimi skupinami (SET in RESET) pri popolnoma slepih bolnikih z ne-24-urnim ciklusom.

V študiji SET so 84 bolnikov z ne-24-urnim ciklusom (mediana starosti 54 let) randomizirali tako, da so do šest mesecev prejemali bodisi 20 mg tasimelteona bodisi placebo eno uro pred spanjem, vsak večer ob istem času.

RESET je bila randomizirana študija o prekinitvi zdravljenja, v kateri je sodelovalo 20 bolnikov z ne-24- urnim ciklusom (mediana starosti 55 let) in ki je bila zasnovana za oceno ohranitve učinkovitosti tasimelteona po 12 tednih. Bolniki so približno 12 tednov jemali 20 mg tasimelteona eno uro pred spanjem, vsak večer ob istem času. Bolnike, pri katerih so se največje koncentracije melatonina (akrofaza melatonina) med uvajalnim obdobjem pojavljale ob približno istem času dneva (v nasprotju s pričakovanim dnevnim

zamikom), so randomizirali tako, da so bodisi prejemali placebo bodisi še osem tednov nadaljevali vsakodnevno zdravljenje z 20 mg tasimelteona.

V študijah SET in RESET so ocenjevali utirjenje glavne biološke ure, ki so ga merili glede na ravni 6SMT in kortizola. Obe študiji sta pokazali, da tasimelteon lahko utiri glavno biološko uro pri bolnikih z ne-24-urnim ciklusom, študija RESET pa tudi, da je za ohranitev utirjenosti potrebno stalno dnevno odmerjanje tasimelteona.

Utirjenje pri motnji ciklusa spanja in budnosti, ki ni usklajen s 24-urnim ciklusom dneva

V študiji SET je tasimelteon po enem mesecu veliko bolje utiril cirkadiane ritme v primerjavi s placebom, kot so izmerili glede na ravni 6SMT in kortizola (20 % v primerjavi z 2,6 % oziroma 17,5 % v primerjavi z 2,6 %). Analize utirjenja v sedmem mesecu pri podskupini bolnikov so pokazale, da se je cirkadiani ritem pri 59 % bolnikov, ki so prejemali tasimelteon, utiril do 7. meseca, kar kaže na to, da se nekateri bolniki odzovejo šele po več tednih ali mesecih. Študija RESET je pokazala, da se je v skupini, ki je nadaljevala zdravljenje s tasimelteonom, utirjenost ohranila v primerjavi s skupino, ki je prekinila zdravljenje in ga nadaljevala s placebom (6SMT: 90 % v primerjavi z 20 % in kortizol: 80 % v primerjavi z 20 %).

Klinični odziv pri motnji ciklusa spanja in budnosti, ki ni usklajen s 24-urnim ciklusom dneva

Učinkovitost tasimelteona pri zdravljenju kliničnih simptomov, vključno z izboljšanjem cirkadianega ciklusa spanja in budnosti ter splošnega delovanja po kliničnih merilih, pri bolnikih z ne-24-urnim ciklusom so dokazali v študijah SET in RESET (preglednica 3). V študiji SET so za ocenjevanje kliničnega odziva uporabili lestvico, sestavljeno iz štirih meril, povezanih s trajanjem in časom spanja ponoči in podnevi ter splošnim delovanjem. Za bolnike z odzivom so šteli tisti, pri katerih so zabeležili utirjenje in rezultat ≥ 3 na lestvici, imenovani lestvica za oceno kliničnega odziva bolnikov z ne-24-urnim ciklusom (Non-24 Clinical Response Scale – N24CRS). Sestavni deli lestvice so na voljo v preglednici 2.

Preglednica 2:

Lestvica za oceno kliničnega odziva bolnikov z ne-24-urnim ciklusom

 

 

 

Ocena

 

Prag za potrditev odziva

 

 

Spanje ponoči v 25 % noči z najbolj izraženimi

>45-minutno podaljšanje povprečnega trajanja

simptomi

 

spanja ponoči

 

 

Spanje podnevi v 25 % dni z najbolj izraženimi

>45-minutno skrajšanje povprečnega trajanja spanja

simptomi

 

podnevi

 

 

 

Čas spanja

 

>30-minutno podaljšanje in standardni odklon <2 uri

 

med dvojno slepo fazo

 

 

 

 

 

CGI-C

 

<2,0 od povprečja na 112. dan in 183. dan v

 

primerjavi z izhodiščem

 

 

 

 

 

Klinični odziv pri merilih, povezanih s količino in časom spanja in budnosti

V študijah SET in RESET so ocenjevali trajanje in čas spanja ponoči in dremeža podnevi glede na zapise v dnevnikih bolnikov. Med študijo SET so bolniki opažanja v dnevnik zapisovali povprečno 88 dni med presejalnim obdobjem in 133 dni med randomizacijo. Med študijo RESET so bolniki opažanja v dnevnik zapisovali povprečno 57 dni med uvajalnim obdobjem in 59 dni med randomizirano fazo prekinitve zdravljenja.

Glede na to, da se simptomi prebujanja ponoči in zaspanosti podnevi pri bolnikih z ne-24-urnim ciklusom pojavljajo v ciklusih, pri čemer je stopnja izraženosti simptomov odvisna od stanja usklajenosti cirkadianega ritma posameznega bolnika s 24-urnim dnevom (najmanj izraženi so ob popolni usklajenosti, najbolj pa ob 12-urnem zamiku), sta opazovana dogodka za oceno učinkovitosti, skupen čas spanja ponoči in trajanje dremeža podnevi, temeljila na 25 % noči z najmanj spanca ponoči in 25 % dni z največ dremeža podnevi. V študiji SET so pri bolnikih v skupini s tasimelteonom ob izhodišču zabeležili povprečno 195 minut spanja ponoči in 137 minut dremeža podnevi v 25 % noči oziroma dni z najbolj izraženimi simptomi. Ocenjevali so povprečen čas spanja glede na posameznikovo želeno obdobje trdnega spanca v najmanj enem cirkadianem obdobju. Zdravljenje s tasimelteonom je v študijah SET in RESET povzročilo pomembno izboljšanje v primerjavi s placebom pri vseh omenjenih opazovanih dogodkih (glejte preglednico 3).

Preglednica 3: Učinki zdravljenja z 20 mg tasimelteona na klinični odziv pri ne-24- urnem ciklusu

 

Tasimelteon 20 mg

Placebo

Razlika v

p-vred

 

%

nost

 

 

 

 

 

 

 

 

Študija SET

 

 

 

 

Klinični odziv (utirjenje + N24CRS ≥ 3)(1)

9/38 (23,7)

0/34 (0,0)

23,7

0,0028

N24CRS ≥ 3(2)

11/38 (28,9)

1/34 (2,9)

26,0

0,0031

N24CRS ≥ 2(2)

22/38 (57,9)

7/34 (20,6)

37,3

0,0014

Spanje ponoči v 25 % noči z najbolj

56,80

17,08

39,71

0,0055

izraženimi simptomi (v minutah)(3)

Spanje podnevi v 25 % dni z najbolj

–46,48

–17,87

–28,61

0,0050

izraženimi simptomi (v minutah)(3),(4)

> 45-minutno izboljšanje spanja ponoči in

31,6

8,8

22,8

0,0177

podnevi (%)(5)

Čas spanja (v minutah)(1),(3)

35,00

14,48

20,52

0,0123

Študija RESET

 

 

 

 

Spanje ponoči v 25 % noči z najbolj

–6,74

–73,74

67,00

0,0233

izraženimi simptomi (v minutah)(3)

Spanje podnevi v 25 % dni z najbolj

–9,31

49,95

–59,25

0,0266

izraženimi simptomi (v minutah)(3),(4)

Čas spanja (v minutah)(1),(3)

19,99

–16,05

36,04

0,0108

(1)Višje številke pomenijo izboljšanje

(2)Analiza občutljivosti

(3)p-vrednost je temeljila na analizi kovariančnega modela, enote so povprečne minute, izračunane z metodo najmanjših kvadratov

(4)Nižje številke pomenijo izboljšanje

(5)Naknadna analiza

Odziv pri kliničnih merilih splošnega delovanja

Pri bolnikih, zdravljenih s tasimelteonom, so opazili splošno izboljšanje splošnega delovanja po kliničnih merilih (CGI-C = 2,6) v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom, pri katerih niso opazili nobenega izboljšanja (CGI-C = 3,4) glede na resnost ne-24-urnega ciklusa ob izhodišču (povprečna razlika najmanjših kvadratov = –0,8; p = 0,0093) (preglednica 4). Učinkovitost tasimelteona pri izboljšanju splošnega delovanja po kliničnih merilih so ocenili v študiji SET. Splošen klinični vtis o spremembi (Clinical Global Impression of Change – CGI-C) odraža splošno družbeno, poklicno in telesno delovanje bolnika ter se ovrednoti na 7-stopenjski lestvici s srednjo stopnjo brez spremembe (4), ki jo raziskovalci uporabljajo za ocenjevanje izboljšanja simptomov, povezanih s splošnim delovanjem bolnikov, od izhodišča. Izboljšanje so ocenjevali z

naslednjimi ocenami: 1 = zelo veliko izboljšanje, 2 = veliko izboljšanje, 3 = majhno izboljšanje, 4 = brez spremembe, 5 = majhno poslabšanje, 6 = veliko poslabšanje in 7 = zelo veliko poslabšanje.

Preglednica 4:

Splošno delovanje bolnikov z ne-24-urnim ciklusom po kliničnih merilih

 

 

 

 

 

Tasimelteon 20 mg

Placebo

p-vrednost

 

 

 

 

CGI-C (povprečje

2,6

3,4

0,0093

najmanjših kvadratov)

 

 

 

 

 

 

 

Za informacije o varnosti glejte poglavje 4.8.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom HETLIOZ za eno ali več podskupin popolnoma slepe pediatrične populacije z ne-24-urnim ciklusom. Za informacije o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.

5.2.Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetika tasimelteona je linearna pri odmerkih od 3 do 300 mg (0,15- do 15-kratnik priporočenega dnevnega odmerka). Farmakokinetika tasimelteona in njegovih presnovkov se pri ponavljajočem se dnevnem odmerjanju ne spremeni.

Absorpcija

Najvišje koncentracije (Tmaks) tasimelteona so se pojavile približno 0,5 ure po peroralni uporabi na tešče. Povprečna absolutna biološka uporabnost tasimelteona po peroralni uporabi je 38-odstotna.

Po zaužitju tasimelteona skupaj z obrokom z visoko vsebnostjo maščob je bila njegova Cmaks za 44 % manjša

kot po zaužitju na tešče, mediana Tmaks pa se je podaljšala za približno 1,75 ure. Tasimelteon je zato treba jemati brez hrane – če bolniki zaužijejo obrok z visoko vsebnostjo maščob, je priporočljivo, da počakajo vsaj

dve uri, preden vzamejo tasimelteon.

Porazdelitev

Navidezni volumen porazdelitve tasimelteona v stanju dinamičnega ravnovesja po peroralni uporabi je pri mladih zdravih osebah približno 59–126 l. Pri terapevtskih koncentracijah se približno 88,6–90,1 % tasimelteona veže na beljakovine.

Biotransformacija

Tasimelteon se obsežno presnavlja. Presnova tasimelteona poteka predvsem z oksidacijo na več mestih in oksidativno dealkilacijo, ki povzročita odprtje dihidrofuranskega obroča, čemur sledita nadaljnja oksidacija in nastanek karboksilne kisline. CYP1A2 in CYP3A4 sta encima, ki dokazano sodelujeta pri presnovi tasimelteona. Kakšno vlogo imajo pri presnovi tasimelteona drugi encimi (npr. CYP2C19), ni znano.

Glavna pot II. faze presnove je glukuronidacija fenolne skupine.

Glavni presnovki so imeli najmanj trinajstkrat manjšo aktivnost na melatoninskih receptorjih kot tasimelteon.

Izločanje

Po peroralni uporabi radioaktivno označenega tasimelteona se je 80 % skupne radioaktivnosti izločilo z urinom in približno 4 % z blatom, kar pomeni, da je povprečni izkoristek znašal 84 %. Manj kot 1 % odmerka se je izločil z urinom v obliki izhodne spojine.

Povprečni opaženi razpolovni čas izločanja tasimelteona je bil 1,3 ± 0,4 ure. Povprečni končni razpolovni čas izločanja ± standardni odklon glavnih presnovkov znaša od 1,3 ± 0,5 do 3,7 ± 2,2.

Ponavljajoče se odmerjanje tasimelteona enkrat na dan ne povzroči sprememb farmakokinetičnih parametrov ali pomembnejšega kopičenja tasimelteona.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Pri starejših osebah je bila izpostavljenost tasimelteonu približno dvakrat večja kot pri ostalih odraslih. Zaradi splošne interindividualne variabilnosti tasimelteona ta večja izpostavljenost ni klinično pomembna, zato prilagajanje odmerka ni potrebno.

Spol

Povprečna skupna izpostavljenost tasimelteonu je bila približno 1,6-krat večja pri ženskah kot pri moških. Zaradi splošne interindividualne variabilnosti tasimelteona ta večja izpostavljenost ni klinično pomembna, zato prilagajanje odmerka ni potrebno.

Rasa

Rasa ne vpliva na navidezni očistek tasimelteona.

Okvara jeter

Farmakokinetični profil 20-miligramskega odmerka tasimelteona so primerjali pri osmih osebah z blago okvaro jeter (≥ 5 in ≤ 6 točk na Child-Pughovi lestvici), osmih osebah z zmerno okvaro jeter (≥ 7 in ≤ 9 točk na Child-Pughovi lestvici) ter 13 primerljivih zdravih kontrolnih osebah. Izpostavljenost tasimelteonu se je pri osebah z zmerno okvaro jeter povečala za manj kot dvakrat. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka zato ni treba prilagajati. Tasimelteona niso proučevali pri bolnikih s hudo okvaro jeter (stadij C po Child-Pughu), zato je pri predpisovanju zdravila HETLIOZ bolnikom s hudo okvaro jeter priporočena previdnost.

Okvara ledvic

Farmakokinetični profil 20-miligramskega odmerka tasimelteona so primerjali pri osmih osebah s hudo okvaro ledvic (ocenjena hitrost glomerulne filtracije [eGFR] ≤ 29 ml/min/1,73 m2), osmih osebah z boleznijo ledvic v zadnjem stadiju (hitrost glomerulne filtracije < 15 ml/min/1,73 m2), ki so potrebovale hemodializo, in 16 primerljivih zdravih kontrolnih osebah. Očitne povezave med očistkom po peroralni uporabi (CL/F) in delovanjem ledvic, izmerjenim glede na ocenjeni očistek kreatinina ali eGFR, ni bilo. Osebe s hudo okvaro ledvic so imele 30 % manjši očistek CL/F kot primerljive kontrolne osebe, vendar ob upoštevanju variabilnosti ta razlika ni bila pomembna. Pri bolnikih z okvaro ledvic odmerka zato ni treba prilagajati.

Kadilci (kajenje je srednje močen induktor CYP1A2)

Izpostavljenost tasimelteonu se je pri kadilcih zmanjšala za približno 40 % v primerjavi z nekadilci (glejte poglavje 4.5).

5.3.Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala, vpliva na sposobnost razmnoževanja in razvoja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

V predkliničnih študijah so učinke opazili samo pri izpostavljenosti, ki je močno presegala največjo izpostavljenost pri človeku, kar kaže na majhen pomen za klinično uporabo.

Vpliv na sposobnost razmnoževanja

Pri brejih podganah, ki so jim dajali tasimelteon med obdobjem organogeneze, niso opazili učinkov na razvoj ploda oziroma zarodka. Pri brejih samicah kuncev, ki so jim dajali tasimelteon med obdobjem organogeneze,

so pri največjem preskušenem odmerku (200 mg/kg/dan) opazili smrt zarodkov in toksičnost za zarodek in plod (zmanjšano telesno maso ploda in zapoznelo osifikacijo).

Peroralno dajanje tasimelteona podganam v obdobju organogeneze in laktacije je pri mladičih povzročilo persistentno zmanjšanje telesne mase, zapoznelo spolno dozorevanje in telesni razvoj ter nevrološke vedenjske motnje, kadar je bil uporabljen največji preskušeni odmerek, in zmanjšano telesno maso, kadar je bil uporabljen srednji preskušeni odmerek. Odmerek, pri katerem ni učinka (50 mg/kg/dan), je približno 25-krat večji od priporočenega odmerka pri človeku na podlagi mg/m2.

Karcinogeneza

Pri miših niso opazili nobenih znakov karcinogenega potenciala, pri čemer je bil največji preskušeni odmerek približno 75-krat večji od priporočenega odmerka pri človeku 20 mg/dan na podlagi mg/m2. Pri podganah se je pri odmerkih 100 in 250 mg/kg/dan povečala incidenca tumorjev na jetrih pri samcih (adenom in karcinom) in samicah (adenom), prav tako pa se je pri odmerku 250 mg/kg/dan povečala incidenca tumorjev na maternici (adenokarcinom endometrija) ter maternici in materničnem vratu (skvamozni karcinom). Pri najmanjšem odmerku, ki so ga preskusili na podganah in je bil približno 10-krat večji od priporočenega odmerka pri človeku na podlagi mg/m2, niso opazili povečanja števila tumorjev.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1.Seznam pomožnih snovi

Jedro trde kapsule brezvodna laktoza mikrokristalna celuloza

natrijev karmelozat, premreženi silicijev dioksid, koloidni, brezvodni magnezijev stearat

Obloga trde kapsule želatina

titanov dioksid briljantno modro FCF eritrozin

oranžno rumeno S (E110)

Belo črnilo za tisk šelak propilenglikol natrijev hidroksid povidon K17 titanov dioksid

6.2.Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3.Rok uporabnosti

3 leta

Po prvem odprtju plastenke: 30 dni

6.4.Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalnem vsebniku in imejte plastenko tesno zaprto za zagotovitev zaščite pred vlago in svetlobo.

6.5.Vrsta ovojnine in vsebina

Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE), ki vsebuje 30 trdih kapsul, z za otroke varno zaporko iz polipropilena, ki vsebuje indukcijsko tesnilo iz polipropilenske smole. Vsaka plastenka vsebuje tudi sušilno sredstvo iz 1,5 g silikagela in varovalno oblogo iz poliestra. V eni kartonasti škatli je ena plastenka iz HDPE.

6.6.Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Vanda Pharmaceuticals Limited

25 Old Broad Street, Level 21A, London, EC2N 1HQ

Velika Britanija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/15/1008/001

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve:

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept