Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ibandronic Acid Teva (ibandronic acid) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Ime zdravilaIbandronic Acid Teva
ATC kodaM05BA06
Substancaibandronic acid
ProizvajalecTeva Pharma B.V.

1.IME ZDRAVILA

Ibandronska kislina Teva 50 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 50 mg ibandronske kisline (v obliki natrijevega monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Bela, bikonveksna, filmsko obložena tableta v obliki kapsule, z vtisnjeno oznako »50« na eni strani in gladka na drugi.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Ibandronska kislina Teva je pri odraslih indicirano za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (patološki zlomi, zapleti, pri katerih je potrebno obsevanje, ali kirurški poseg) pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Ibandronska kislina Teva sme uvesti samo zdravnik, ki ima izkušnje pri zdravljenju raka.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je ena 50 mg filmsko obložena tableta dnevno.

Posebne skupine bolnikov

Okvara jeter

Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago ledvično okvaro (CLcr ≥ 50 in < 80 ml/min) prilagajanje odmerkov ni potrebno.

Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (CLcr ≥ 30 in < 50 ml/min) se priporoča zmanjšanje odmerka na eno 50 mg filmsko obloženo tableto vsak drugi dan (glejte poglavje 5.2).

Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (CLcr < 30 ml/min) je priporočeni odmerek ena 50 mg filmsko obložena tableta enkrat tedensko. Glejte zgornja navodila za odmerjanje.

Starejša populacija (> 65 let)

Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Zaradi pomanjkanja podatkov o učinkovitosti in varnosti se uporaba zdravila Ibandronska kislina Teva ne priporoča pri bolnikih, mlajših od 18 let (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Tablete Ibandronska kislina Teva je treba vzeti zjutraj na prazen želodec (po najmanj 6 urah brez obroka) in pred prvim dnevnim obrokom hrane ali pijače. Pred zaužitjem tablet Ibandronska kislina

Teva se tudi ne sme vzeti drugih zdravil ali prehranskih dopolnil (vključno s kalcijem). Bolnik se mora postiti še vsaj 30 minut po tem, ko vzame tableto. Voda se lahko uživa kadar koli v obdobju zdravljenja z zdravilom Ibandronska kislina Teva (glejte poglavje 4.5). Vode z visoko koncentracijo kalcija se ne sme uporabljati. Če obstaja skrb, da je v vodi iz pipe visok delež kalcija (trda voda), je priporočljivo uporabljati ustekleničeno vodo z nizko vsebnostjo mineralov.

-Tablete je treba pogoltniti cele in popiti poln kozarec vode (180 do 240 ml); bolnik mora pri tem stati ali vzravnano sedeti.

-Bolnik se ne sme uleči še 60 minut po tem, ko je vzel zdravilo Ibandronska kislina Teva.

-Bolnik tablete ne sme žvečiti, sesati ali drobiti, ker obstaja nevarnost za nastanek razjede v ustih in žrelu.

-Zdravilo Ibandronska kislina Teva se lahko vzame samo z vodo.

4.3

Kontraindikacije

-

Preobčutljivost na ibandronsko kislino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

-

Hipokalciemija.

-

Nenormalnosti požiralnika, ki upočasnijo njegovo praznenje kot sta striktura ali ahalazija.

-

Nesposobnost stanja ali vzravnanega sedenja vsaj 60 minut.

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolniki z motnjo kosti in presnovo mineralov

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Ibandronska kislina Teva je treba učinkovito zdraviti hipokalciemijo ter druge motnje kosti in presnove mineralov. Za vse bolnike je pomemben zadosten vnos kalcija in vitamina D. Če je vnos s hrano nezadosten, morajo bolniki jemati dodatke kalcija oziroma vitamina D.

Draženje prebavil

Peroralno aplicirani difosfonati lahko povzročijo lokalno draženje sluznice zgornjega dela prebavil.

Zaradi draženja in možnosti poslabšanja že obstoječe bolezni je potrebna pri bolnikih z obstoječimi težavami v zgornjem delu prebavil (npr. Barrettov požiralnik, disfagija ali druge bolezni požiralnika, gastritis, duodenitis ali razjede) previdnost pri uporabi zdravila Ibandronska kislina Teva.

Pri bolnikih, ki so prejemali peroralne difosfonate, so poročali o neželenih učinkih, kot so ezofagitis ter razjede in erozije na požiralniku, ki so bili v nekaterih primerih hudi in so zahtevali hospitalizacijo. Redko se jim je pridružila krvavitev ali striktura ali predrtje požiralnika. Kaže, da je tveganje za resne neželene učinke na požiralniku večje pri bolnikih, ki ne upoštevajo navodil o odmerjanju in/ali nadaljujejo z jemanjem peroralnih difosfonatov tudi po pojavu simptomov, ki kažejo na draženje požiralnika. Bolniki morajo biti posebno previdni in morajo biti sposobni slediti navodilom za odmerjanje (glejte poglavje 4.2).

Zdravniki morajo biti pozorni na znake ali simptome, ki kažejo na možno reakcijo požiralnika, bolnikom pa je treba naročiti, da naj v primeru če se pri njih pojavijo disfagija, odinofagija, retrosternalna bolečina ali novonastala ali poslabšana zgaga, prekinejo zdravljenje z zdravilom Ibandronska kislina Teva in poiščejo zdravniško pomoč.

Čeprav v nadzorovanih kliničnih raziskavah niso opazili povečanega tveganja, pa so v obdobju po prihodu zdravila na trg poročali o razjedah želodca in dvanajstnika v povezavi s peroralnimi difosfonati. Nekatere so bile resne in z zapleti.

Acetilsalicilna kislina in nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID)

Ker acetilsalicilno kislino, nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) in difosfonate povezujejo z gastrointestinalnim draženjem, je pri sočasnem jemanju teh zdravil potrebna previdnost.

Osteonekroza čeljustnic

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Ibandronska kislina Teva za indikacije v onkologiji, so v obdobju po prihodu zdravila na trg zelo redko poročali o osteonekrozi čeljustnic (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih z nezaceljenimi odprtimi lezijami mehkih tkiv v ustih je treba odložiti začetek zdravljenja ali začetek novega ciklusa zdravljenja.

Pri bolnikih s spremljajočimi dejavniki tveganja je pred začetkom zdravljenja z zdravilom Ibandronska kislina Teva priporočljivo opraviti zobozdravniški pregled z ustreznimi preventivnimi zobozdravstvenimi ukrepi in oceniti razmerje med koristmi in tveganji pri vsakem posameznem bolniku.

Pri oceni bolnikovega tveganja za razvoj osteonekroze čeljustnic je treba upoštevati naslednje dejavnike tveganja:

-potentnost zdravila, ki zavira resorpcijo kosti (večje tveganje pri visoko potentnih učinkovinah), pot uporabe (večje tveganje pri parenteralni uporabi) in kumulativni odmerek zdravila, ki zavira resorpcijo kosti;

-sočasna prisotnost raka ali drugih bolezni (na primer anemije, koagulopatije, okužbe), kajenje;

-sočasno zdravljenje: kortikosteroidi, kemoterapija, zaviralci angiogeneze, obsevanje glave in vratu;

-slaba ustna higiena, parodontalna bolezen, slabo prileganje proteze, zobozdravstvene bolezni v anamnezi, invazivni zobozdravstveni poseg, npr. izdrtje zoba.

Vsem bolnikom je treba naročiti, naj med zdravljenjem z zdravilom Ibandronska kislina Teva skrbijo za dobro ustno higieno in redno opravljajo preglede pri zobozdravniku, v primeru simptomov v ustni votlini, kot so majavost zob, bolečina, oteklina, slabo celjenje ali izcedek iz ran, pa naj takoj obvestijo zdravnika. Invazivne zobozdravstvene posege se lahko med zdravljenjem opravi le po temeljitem razmisleku, zlasti se jim je treba izogibati v času blizu termina prejema zdravila Ibandronska kislina Teva.

Za bolnike, pri katerih se razvije osteonekroza čeljustnic, morata načrt zdravljenja v tesnem sodelovanju pripraviti lečeči zdravnik in zobozdravnik oziroma oralni kirurg, ki ima izkušnje z zdravljenjem osteonekroze čeljustnic. Razmisliti je treba o začasni prekinitvi zdravljenja z zdravilom Ibandronska kislina Teva, dokler se stanje ne popravi in zmanjša vpliv ostalih dejavnikov tveganja, če je to mogoče.

Osteonekroza zunanjega sluhovoda

Pri zdravljenju z difosfonati so poročali o osteonekrozi zunanjega sluhovoda, predvsem v povezavi z dolgotrajnim zdravljenjem. Možni dejavniki tveganja za osteonekrozo zunanjega sluhovoda vključujejo uporabo steroidov, kemoterapijo in/ali lokalne dejavnike tveganja, kot so okužbe ali poškodbe. O možnosti za osteonekrozo zunanjega sluhovoda je treba razmisliti pri bolnikih, ki prejemajo difosfonate in imajo simptome bolezni ušes, vključno s kroničnimi vnetji ušes.

Atipičen zlom stegnenice

Pri zdravljenju z difosfonati, še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju osteoporoze, so poročali o atipičnih subtrohanternih zlomih stegnenice in zlomih diafize stegnenice. Ti prečni ali kratki poševni zlomi se lahko pojavljajo kjer koli na stegnenici, od mesta tik pod malim trohanterjem do tik nad suprakondilarno grčo. Zlomi so se pojavljali po minimalni poškodbi ali brez nje. Nekateri bolniki

občutijo bolečino v stegnu ali dimljah, ki je pogosto povezana z značilnostmi stresnega zloma in se pojavi več tednov ali mesecev pred pojavom popolnega zloma stegnenice. Zlomi so pogosto obojestranski; zato je treba pri bolnikih, ki so utrpeli zlom srednjega dela stegnenice in se zdravijo z difosfonati, pregledati tudi kontralateralno stegnenico. Poročali so tudi o slabem celjenju teh zlomov.

Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na atipičen zlom stegnenice, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z difosfonati do pregleda, na katerem bo ovrednoteno razmerje med koristmi in tveganji za posameznega bolnika.

Bolnikom je treba svetovati, naj v času zdravljenja z difosfonati sporočijo kakršne koli bolečine v stegnu, kolku ali dimljah, vsakega bolnika z navedenimi simptomi pa je treba pregledati glede nepopolnega zloma stegnenice.

Bolniki z ledvično okvaro

Klinične študije niso pokazale poslabšanja delovanja ledvic med dolgotrajnim zdravljenjem z ibandronsko kislino. Glede na klinično oceno posameznega bolnika pa se pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Ibandronska kislina Teva, priporoča spremljanje delovanja ledvic, serumske koncentracije kalcija, fosfata in magnezija.

Bolniki z znano preobčutljivostjo na druge difosfonate

Previdnost je potrebna pri bolnikih z znano preobčutljivostjo za druge difosfonate.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Medsebojno delovanje s hrano

Pripravki, ki vsebujejo kalcij in druge večvalentne katione (kot so aluminij, magnezij, železo), vključno z mlekom in hrano, lahko vplivajo na absorpcijo zdravila Ibandronska kislina Teva tablete. Zato bolnik po peroralnem jemanju zdravila najmanj 30 minut ne sme zaužiti takih pripravkov oziroma hrane.

Ko so tablete z ibandronsko kislino jemali 2 uri po standardnem obroku, je bila biološka uporabnost zmanjšana za približno 75 %. Zato priporočamo, da bolnik zaužije tablete po postu prek noči (post naj traja najmanj 6 ur), po zaužitem odmerku pa naj počaka še najmanj 30 minut pred pitjem ali hranjenjem (glejte poglavje 4.2).

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Presnovna medsebojna delovanja niso verjetna, ker ibandronska kislina pri ljudeh ne zavira glavnih jetrnih izoencimov P450, pri podganah pa ne spodbuja jetrnega citokroma P450 (glejte poglavje 5.2).

Ibandronska kislina se izloča le z renalno ekskrecijo in ni podvržena biotransformaciji.

Antagonisti histaminskih receptorjev H2 in zaviralci protonske črpalke

Pri zdravih moških prostovoljcih in ženskah po menopavzi je intravensko apliciran ranitidin povečal biološko uporabnost ibandronske kisline za približno 20 % (kar je znotraj normalne variabilnosti biološke uporabnosti ibandronske kisline). To je verjetno posledica zmanjšane kislosti želodca. Pri sočasnem jemanju zdravila Ibandronska kislina Teva s H2-antagonisti ali drugimi zdravili, ki povečajo vrednost pH želodca, prilagajanje odmerkov ni potrebno.

Acetilsalicilna kislina in nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID)

Ker acetilsalicilno kislino, nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) in difosfonate povezujejo z gastrointestinalnim draženjem, je pri sočasnem jemanju teh zdravil potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Aminoglikozidi

Pri sočasnem jemanju difosfonatov z aminoglikozidi je potrebna previdnost, ker lahko obe učinkovini znižata koncentracijo kalcija v serumu za daljše obdobje. Pozorni moramo biti tudi na možnost sočasno obstoječe hipomagneziemije.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

O uporabi ibandronske kisline pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. Študije na podganah so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Morebitno tveganje za ljudi ni znano. Zato se zdravila Ibandronska kislina Teva med nosečnostjo ne sme uporabljati.

Dojenje

Ni znano, ali se pri ljudeh ibandronska kislina izloča v materino mleko. Študije na podganah v laktaciji so pokazale, da je po intravenskem dajanju v mleku prisotna majhna količina ibandronske kisline. Zdravilo Ibandronska kislina Teva se ne sme uporabljati med dojenjem.

Plodnost

O vplivu ibandronske kisline pri ljudeh ni podatkov. V študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja pri podganah, v katerih so ibandronsko kislino dajali peroralno, je ta zmanjšala plodnost. V študijah pri podganah z uporabo intravenske poti je ibandronska kislina zmanjšala plodnost pri velikih dnevnih odmerkih (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Glede na farmakodinamske in farmakokinetične lastnosti ter poročane neželene učinke pričakujemo, da zdravilo Ibandronska kislina Teva nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila zdravila

Najbolj resni neželeni učinki so anafilaktične reakcije/šok, atipični zlomi stegnenice, osteonekroza čeljustnic, draženje prebavil in vnetje oči (glejte odstavek “Opis izbranih neželenih učinkov” in poglavje 4.4). Zdravljenje je bilo najpogosteje povezano z znižanjem serumskega kalcija na pod spodnjo mejo normale (hipokalciemija), sledi dispepsija.

Tabelarični prikaz neželenih učinkov

Preglednica 1 prikazuje neželene učinke iz 2 ključnih študij faze III (preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh: 286 bolnikov se je zdravilo z zdravilom Ibandronska kislina Teva 50 mg, dajanim peroralno) in iz obdobja po prihodu zdravila na trg.

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti po MedDRA. Glede na pogostnost so neželeni učinki opredeljeni kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni

(≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10.000), z neznano pogostnostjo (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1: neželeni učinki, o katerih so poroča pri peroralni uporabi ibandronske kisline

Organski

zelo

pogosti

občasni

redki

zelo redki

neznana

sistem

pogosti

 

 

 

 

 

Bolezni krvi

 

 

anemija

 

 

 

in

 

 

 

 

 

 

limfatičnega

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

Organski

zelo

pogosti

občasni

redki

zelo redki

neznana

sistem

pogosti

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

 

 

preobčutljivo

poslabšanje

imunskega

 

 

 

 

st†,

astme

sistema

 

 

 

 

bronhospaze

 

 

 

 

 

 

m†,

 

 

 

 

 

 

angioedem†,

 

 

 

 

 

 

anafilaktična

 

 

 

 

 

 

reakcija/šok†

 

 

 

 

 

 

*

 

Presnovne in

 

hipokalciemija

 

 

 

 

prehranske

 

*

 

 

 

 

motnje

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

parastezije,

 

 

 

živčevja

 

 

disgevzija

 

 

 

 

 

 

(sprememba

 

 

 

 

 

 

okusa)

 

 

 

Očesne

 

 

 

očesno

 

 

bolezni

 

 

 

vnetje†*

 

 

Bolezni

 

ezofagitis,

krvavitev,

 

 

 

prebavil

 

bolečine v

razjeda na

 

 

 

 

 

trebuhu,

dvanajstniku,

 

 

 

 

 

dispepsija,

gastritis,

 

 

 

 

 

navzea

disfagija,

 

 

 

 

 

 

suha usta

 

 

 

Bolezni kože

 

 

pruritus

 

Stevens-

 

in podkožja

 

 

 

 

Johnsonov

 

 

 

 

 

 

sindrom†,

 

 

 

 

 

 

multiformni

 

 

 

 

 

 

eritem†,

 

 

 

 

 

 

bulozni

 

 

 

 

 

 

dermatitis†

 

Bolezni

 

 

 

atipični

osteonekroza

 

mišično-

 

 

 

subtrohanterni

čeljustnic†*,

 

skeletnega

 

 

 

zlomi

osteonekroza

 

sistema in

 

 

 

stegnenice in

zunanjega

 

vezivnega

 

 

 

zlomi diafize

sluhovoda

 

tkiva

 

 

 

stegnenice†

(neželeni

 

 

 

 

 

 

učinek

 

 

 

 

 

 

skupine

 

 

 

 

 

 

difosfonatov)

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

 

azotemija

 

 

 

 

 

 

(uremija)

 

 

 

Splošne

 

astenija

bolečina v

 

 

 

težave in

 

 

prsih,

 

 

 

spremembe

 

 

bolezen

 

 

 

na mestu

 

 

podobna

 

 

 

aplikacije

 

 

gripi,

 

 

 

 

 

 

splošno slabo

 

 

 

 

 

 

počutje,

 

 

 

 

 

 

bolečine

 

 

 

Organski

zelo

pogosti

občasni

redki

zelo redki

neznana

sistem

pogosti

 

 

 

 

 

Preiskave

 

 

zvišan

 

 

 

 

 

 

paratiroidni

 

 

 

 

 

 

hormon v

 

 

 

 

 

 

krvi

 

 

 

*Glejte nadaljnje

informacije spodaj

 

 

 

 

† ugotovljeni po prihodu zdravila na trg

 

 

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

Hipokalciemija

Zmanjšano renalno izločanje kalcija lahko spremlja padec koncentracije fosfata v serumu, kar pa ne zahteva zdravljenja. Serumske koncentracije kalcija lahko padejo do hipokalciemičnih vrednosti.

Osteonekroza čeljustnic

O osteonekrozi čeljustnic so poročali predvsem pri bolnikih z rakom, zdravljenih z zdravili, ki zavirajo resorpcijo kosti, kot je ibandronska kislina (glejte poglavje 4.4). Pri zdravljenju z ibandronsko kislino so poročali o primerih osteonekroze čeljustnic v obdobju po prihodu zdravila na trg.

Vnetje oči

Pri zdravljenju z ibandronsko kislino, so poročali o vnetnih stanjih oči, kot so uveitis, episkleritis in skleritis. V nekaterih primerih ti dogodki niso prenehali dokler niso ibandronske kisline ukinili.

Anafilaktična reakcija/šok

Pri bolnikih zdravljenih z intravensko ibandronsko kislino so poročali o primerih anafilaktične reakcije/šoku, vključno z dogodki s smrtnim izidom.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Na voljo ni nobenih posebnih podatkov o zdravljenju prevelikega odmerka zdravila Ibandronska kislina Teva. Vendar lahko preveliko peroralno odmerjanje povzroči neželene dogodke v zgornjih prebavilih, kot so razdražen želodec, zgaga, ezofagitis, gastritis ali razjeda. Za vezavo zdravila Ibandronska kislina Teva je treba zaužiti mleko ali antacide. Zaradi možnosti vzdraženja požiralnika se bruhanje ne sme izzvati, bolnik pa mora ostati v povsem pokončnem položaju.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje bolezni kosti, difosfonati, oznaka ATC: M05BA06.

Ibandronska kislina spada v skupino difosfonatov, ki specifično delujejo na kosti. Selektivno delovanje difosfonatov na kostno tkivo temelji na njihovi veliki afiniteti do mineralizirane kosti.

Difosfonati zavirajo osteoklastno aktivnost, natančni mehanizem delovanja pa še vedno ni jasen.

In vivo ibandronska kislina preprečuje eksperimentalno povzročeno razgradnjo kosti zaradi prekinitve gonadne funkcije, retinoidov, tumorjev ali ekstraktov tumorjev. Inhibicijo endogene resorpcije kosti so dokazali tudi s kinetičnimi študijami 45Ca in sproščanjem radioaktivnega tetraciklina, predhodno vgrajenega v okostje.

Pri odmerkih, ki so bili znatno večji od farmakološko učinkovitih odmerkov, ibandronska kislina ni vplivala na mineralizacijo kosti.

Za resorpcijo kosti zaradi maligne bolezni je značilna čezmerna resorpcija kosti, ki ni uravnotežena z ustrezno gradnjo kosti. Ibandronska kislina selektivno zavira osteoklastno aktivnost, zmanjšuje resorpcijo kosti in tako zmanjšuje zaplete pri okostju zaradi maligne bolezni.

Klinične študije pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh so pokazale, da je zaviralni učinek na osteolizo kosti odvisen od odmerka in izražen z označevalci resorpcije kosti ter da so dogodki, povezani z okostjem, odvisni od odmerka.

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh s 50 mg tabletami ibandronske kisline so raziskovali v dveh randomiziranih, s placebom nadzorovanih preskušanjih faze III, ki so potekala 96 tednov. Bolnice z rakom dojke in radiološko potrjenimi metastazami v kosteh so bile naključno razvrščene za prejemanje placeba (277 bolnic) ali 50 mg odmerkov ibandronske kisline (287 bolnic). Izsledki teh preskušanj so povzeti spodaj.

Primarni cilj raziskave učinkovitosti

Primarni cilj raziskave je bil stopnja hitrosti obolevnosti okostja. Ta cilj raziskave je sestavljalo več z okostjem povezanih dogodkov:

-zdravljenje kosti z obsevanjem zaradi fzlomov/grozečih zlomov,

-operacija kosti za zdravljenje zlomov,

-zlomi vretenc,

-nevertebralni zlomi.

Analiza SMPR je bila časovno omejena, za potencialno povezane dogodke so veljali vsi dogodki, ki so se pojavili enkrat ali večkrat v obdobju 12 tednov. Večkratne dogodke so za namen analize upoštevali samo enkrat v katerem koli 12-tedenskem obdobju. Združeni podatki teh študij so pokazali pomembno prednost 50 mg odmerkov ibandronske kisline, danih peroralno, pred placebom v zmanjšanju z okostjem povezanih dogodkov, ki so jih merili s stopnjo hitrosti obolevnosti okostja

(p = 0,041). V primerjavi s placebom je bilo tveganje za nastanek z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih, zdravljenih z ibandronsko kislino, za 38 % manjše (relativno tveganje 0,62; p = 0,003).

Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 2.

Preglednica 2: rezultati učinkovitosti (bolnice z rakom dojke z metastatično boleznijo kosti)

 

 

vsi z okostjem povezani dogodki

 

 

 

 

 

 

 

placebo

 

ibandronska kislina

vrednost p

 

n = 277

 

(50 mg) n = 287

 

stopnja hitrosti obolevnosti

1,15

 

0,99

p = 0,041

okostja (na bolnikova leta)

 

 

 

 

relativno tveganje za

-

 

0,62

p = 0,003

dogodke, povezane z

 

 

 

 

okostjem

 

 

 

 

Sekundarni cilji raziskave učinkovitosti

V primerjavi s placebom se je pri ibandronski kislini v 50 mg odmerkih pokazalo statistično pomembno izboljšanje rezultata pri bolečinah v kosteh. Zmanjšanje bolečin je bilo skozi vso raziskavo pod izhodiščno vrednostjo v primerjavi s placebom, pomembno pa je bila zmanjšana tudi

uporaba analgetikov. Poslabšanje kakovosti življenja in stanja telesne zmogljivosti po klasifikaciji Svetovne zdravstvene organizacije (SZO) je bilo pri bolnikih, zdravljenih z ibandronsko kislino, pomembno manjše v primerjavi z bolniki, ki so dobivali placebo. Koncentracije označevalca resorpcije kosti CTx (C-terminalni telopeptid, ki se sprosti s kolagena tipa I) v seču so bile v skupini, zdravljeni z ibandronsko kislino, pomembno manjše kot v skupini, zdravljeni s placebom. Znižanje koncentracij CTx v seču je bilo pomembno v korelaciji s primarnim ciljem raziskave učinkovitosti – stopnjo hitrosti obolevnosti okostja (Kendall-tau-b (p < 0,001)). V preglednici 3 je povzetek sekundarnih rezultatov učinkovitosti.

Preglednica 3: sekundarni rezultati učinkovitosti (bolnice z rakom dojke z metastatično boleznijo kosti)

 

placebo

ibandronska kislina

vrednost p

 

n = 277

(50 mg) n = 287

 

bolečina v kosteh*

0,20

-0,10

p = 0,001

 

 

 

 

uporaba analgetikov*

0,85

0,60

p = 0,019

 

 

 

 

kakovost življenja*

-26,8

-8,3

p = 0,032

 

 

 

 

stanje telesne

0,54

0,33

p = 0,008

zmogljivosti po SZO*

 

 

 

koncentracija CTx v

10,95

-77,32

p = 0,001

seču**

 

 

 

* Povprečna sprememba od izhodiščne vrednosti do zadnje ocene. ** Mediana spremembe od izhodiščne vrednosti do zadnje ocene.

Pediatrična populacija (glejte poglavji 4.2 in 5.2)

Varnost in učinkovitost zdravila Ibandronska kislina Teva pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot

18 let, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po peroralnem jemanju je absorpcija ibandronske kisline v zgornjem delu prebavil hitra. Najvišje koncentracije v plazmi so bile na tešče dosežene v 0,5 do 2 urah (mediana časa 1 ura), absolutna biološka uporabnost je bila okoli 0,6 %. Obseg absorpcije je pri sočasnem jemanju s hrano ali pijačo (razen pitne vode) zmanjšan. Pri sočasnem uživanju ibandronske kisline s standardnim zajtrkom se biološka uporabnost zmanjša za okoli 90 % v primerjavi z biološko uporabnostjo, ki so jo opazili pri teščih bolnikih. Pri jemanju 30 minut pred obrokom je zmanjšanje biološke uporabnosti približno 30- odstotno. Če se ibandronska kislina vzame 60 minut pred obrokom, biološka uporabnost ni pomembno zmanjšana.

Ko so tablete z ibandronsko kislino jemali dve uri po standardnem obroku, je bila biološka uporabnost zmanjšana za približno 75 %. Zato se priporoča, da bolnik vzame tablete po nočnem postu (post naj traja najmanj 6 ur), po vzetem odmerku pa mora miniti še vsaj 30 minut, preden bolnik zaužije pijačo ali hrano (glejte poglavje 4.2).

Porazdelitev

Po prvotni sistemski izpostavljenosti se ibandronska kislina hitro veže v kostno tkivo ali pa se izloči s sečem. Pri ljudeh je navidezni terminalni volumen porazdelitve najmanj 90 l. Količina odmerka, ki doseže kosti, je ocenjena na 40 do 50 % odmerka, ki je v krvnem obtoku. Vezava na beljakovine v plazmi pri ljudeh je pri terapevtskih koncentracijah približno 87-odstotna, zato so medsebojna delovanja z drugimi zdravili zaradi izpodrivanja malo verjetna.

Biotransformacija

Ni dokazov, da bi se ibandronska kislina pri ljudeh ali živalih presnavljala.

Izločanje

Absorbiran delež ibandronske kisline se iz sistemskega krvnega obtoka odstrani z absorpcijo v kostno tkivo (ocenjeno na 40 do 50 %), preostanek pa se nespremenjen izloči skozi ledvice. Neabsorbirani delež ibandronske kisline se nespremenjen izloči z blatom.

Razpon opaženih navideznih razpolovnih časov je širok ter odvisen od odmerka in občutljivosti metode. Navidezni terminalni razpolovni čas je na splošno v razponu od 10 do 60 ur. Vendar se zgodnje koncentracije v plazmi hitro znižajo; 3 ure po intravenskem dajanju in 8 ur po peroralnem dajanju dosežejo 10 % najvišje vrednosti.

Skupni očistek ibandronske kisline je majhen, povprečna vrednost je od 84 do 160 ml/min. Ledvični očistek (okoli 60 ml/min pri zdravih ženskah po menopavzi) predstavlja 50 do 60 % skupnega očistka in je povezan s kreatininskim očistkom. Menijo, da razlika med navideznim skupnim in ledvičnim očistkom odraža prevzem v kostno tkivo.

Poti izločanja ne vključujejo znanih kislinskih ali bazičnih transportnih sistemov, ki sodelujejo pri izločanju drugih zdravilnih učinkovin. Dodatno ibandronska kislina pri ljudeh ne zavira glavnih jetrnih izoencimov P450, pri podganah pa ne spodbuja jetrnega citokroma P450.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Spol

Biološka uporabnost in farmakokinetika ibandronske kisline sta pri moških in ženskah podobni.

Rasa

O klinično pomembnih medetničnih razlikah v biološki uporabnosti ibandronske kisline med Azijci in

Kavkazijci ni dokazov. Na voljo je zelo malo podatkov o bolnikih afriškega izvora.

Bolniki z okvaro ledvic

Izpostavljenost bolnikov z različnimi stopnjami ledvične okvare ibandronski kislini je povezana o očistkom kreatinina (CLcr). Bolniki s hudo ledvično okvaro (CLcr ≤ 30 ml/min), ki so peroralno prejemali 10 mg ibandronske kisline dnevno 21 dni, so imeli 2-3- krat večje plazemske koncentracije kot bolniki z normalnim delovanjem ledvic (CLcr ≥ 80 ml/min). Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro se je celokupni očistek ibandronske kisline zmanjšal na 44 ml/min, v primerjavi z 129 ml/min pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih z blago ledvično okvaro (CLcr ≥ 50 in

< 80 ml/min) prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnikih z zmerno (CLcr ≥ 30 in < 50 ml/min) ali hudo ledvično okvaro (CLcr < 30 ml/min) se priporoča prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.2).

Bolniki z okvaro jeter (glejte poglavje 4.2)

Pri bolnikih z okvaro jeter ni farmakokinetičnih podatkov za ibandronsko kislino. Jetra niso pomembna za očistek ibandronske kisline, ker se ta ne presnavlja, ampak izloča skozi ledvice in prevzema v kostno tkivo. Zato bolnikom z okvaro jeter ni treba prilagoditi odmerkov. Vezava ibandronske kisline na beljakovine je pri terapevtskih koncentracijah približno 87-odstotna, zato hipoproteinemija pri bolnikih s hudo okvaro jeter verjetno ne bo povzročila klinično pomembnega povišanja koncentracije proste učinkovine v plazmi.

Starostniki (glejte poglavje 4.2)

Večvariantna analiza je pokazala, da starost med vsemi preskušanimi farmakokinetičnimi parametri ni neodvisen dejavnik. Ker se delovanje ledvic z leti zmanjšuje, je to edini dejavnik, ki ga je treba upoštevati (glejte razdelek o okvari ledvic).

Pediatrična populacija (glejte poglavji 4.2 in 5.1)

O uporabi ibandronske kisline pri bolnikih, mlajših od 18 let, ni podatkov.

5.3Predklinični podatki o varnosti

V predkliničnih študijah so opazili učinke samo pri izpostavljenosti, ki je močno presegala največjo izpostavljenost pri ljudeh, kar kaže na majhen pomen za klinično uporabo. Kot pri drugih difosfonatih so bile ledvice primarni tarčni organ sistemske toksičnosti.

Mutagenost/kancerogenost

Kancerogenega potenciala niso opazili. Testi genotoksičnosti niso pokazali genetske aktivnosti ibandronske kisline.

Vplivi na sposobnost za razmnoževanje

Po intravenskem ali peroralnem zdravljenju z ibandronsko kislino pri podganah in kuncih niso opazili neposrednih škodljivih vplivov na plod ali teratogenih učinkov. V študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja pri podganah s peroralnim dajanjem je vpliv na plodnost predstavljala povečana izguba pred vgnezditvijo pri odmerkih 1 mg/kg/dan ali večjih. V študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja pri podganah z intravenskim dajanjem pa je ibandronska kislina zmanjšala število semenčic pri odmerkih 0,3 in 1 mg/kg/dan in zmanjšala plodnost samcev pri odmerku 1 mg/kg/dan in samic pri 1,2 mg/kg/dan. Neželeni učinki ibandronske kisline v študijah vpliva na sposobnost za razmnoževanje pri podganah so bili značilni za to skupino zdravil (difosfonati). Vključujejo zmanjšano število vsaditvenih mest, motnje naravnega poroda (distocija), povečano število visceralnih sprememb (pieloureterni sindrom) in nepravilnosti zob pri potomcih podgan F1.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete: mikrokristalna celuloza povidon K-30 krospovidon (tipa A)

koloidni brezvodni silicijev dioksid stearinska kislina

Obloga tablete:

Opadry white YS-1-7003: titanov dioksid (E171) hipromeloza

makrogol 400 polisorbat 80

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

2 leti

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omoti iz PVC/Aclar/PVC in aluminija v kartonskih škatlah, ki vsebujejo 28 ali 84 tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Izpust farmacevtskih izdelkov v okolje je treba zmanjšati na najnižjo možno raven.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nizozemska

8.ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/10/642/001

28 filmsko obloženih tablet v PVC/Aclar/PVC – aluminijasti pretisni

 

omoti v kartonastih škatlah

EU/1/10/642/002

84 filmsko obloženih tablet v PVC/Aclar/PVC – aluminijasti pretisni

 

omoti v kartonastih škatlah

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve pridobitve dovoljenja za promet: 17.09.2010

Datum zadnjega podaljšanja: 25.06.2015

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o tem zdravilu so na voljo na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMA): http://www.ema.europa.eu/.

1. IME ZDRAVILA

Ibandronska kislinaTeva 150 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 150 mg ibandronske kisline (v obliki natrijevega monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Bela, bikonveksna, filmsko obložena tableta v obliki kapsule, z vtisnjeno oznako »I150« na eni strani in gladka na drugi.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravljenje osteoporoze pri ženskah po menopavzi, ki imajo povečano tveganje za zlome (glejte poglavje 5.1). Dokazano je bilo zmanjšanje tveganja za vretenčne zlome, učinkovitosti pri zlomih stegneničnega vratu pa niso ugotovili.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je ena 150 mg filmsko obložena tableta enkrat mesečno. Priporoča se, da bolnik jemlje tablete vsak mesec na isti datum.

Zdravilo Ibandronska kislinaTeva je treba vzeti zjutraj na prazen želodec (po najmanj 6 urah brez obroka) in eno uro pred prvim dnevnim obrokom hrane ali pijače, ki ni voda (glejte poglavje 4.5), ali zaužitjem drugih peroralnih zdravil ali prehranskih dopolnil (vključno s kalcijem).

Če bolnik odmerek izpusti, mu je treba svetovati, naj vzame eno 150 mg tableto Ibandronska kislinaTeva naslednje jutro po tem, ko se spomni, razen če je do naslednjega načrtovanega odmerka manj kot 7 dni. Nato naj nadaljuje jemanje odmerkov enkrat mesečno na prvotno izbrani datum. Če je naslednji načrtovani odmerek v manj kot 7 dneh, naj bolnik počaka do tega odmerka in nato nadaljuje jemanje ene tablete enkrat mesečno po prvotnem načrtu. Bolnik ne sme vzeti dveh tablet v enem tednu.

Če vnos s hrano ni zadosten, morajo bolniki prejemati dodatke kalcija oziroma vitamina D (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Optimalno trajanje zdravljenja osteoporoze z difosfonati še ni določeno. Potrebo po nadaljevanju zdravljenja z zdravilom Ibandronska kislina Teva je treba periodično ponovno oceniti glede na koristi in tveganja za posameznega bolnika, še posebno po 5 letih ali več uporabe.

Posebne skupine bolnikov Okvara ledvic

Zdravilo Ibandronska kislinaTeva se pri bolnikih, ki imajo kreatininski očistek pod 30 ml/min, ne priporoča zaradi pomanjkanja kliničnih izkušenj (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic, ki imajo očistek kreatinina vsaj 30 ml/min, ni treba prilagoditi odmerka.

Okvara jeter

Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Starejša populacija (> 65 let)

Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Uporabe zdravila Ibandronska kislina Teva pri otrocih, mlajših od 18 let, ni smotrna. Zdravila Ibandronska kislinaTeva pri tej populaciji niso preučevali (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

-Tablete je treba pogoltniti cele in popiti poln kozarec vode (180 do 240 ml); bolnik mora pri tem stati ali vzravnano sedeti. Vode z visoko koncentracijo kalcija se ne sme uporabljati. Če obstaja skrb, da je v vodi iz pipe visok delež kalcija (trda voda), je pripočljivo uporabljati ustekleničeno vodo z nizko vsebnostjo mineralov.

-Bolnik se ne sme uleči še eno uro po tem, ko je vzel zdravilo Ibandronska kislinaTeva.

-Zdravilo Ibandronska kislina Teva se lahko vzame samo z vodo.

-Bolnik tablete ne sme žvečiti ali sesati, ker obstaja nevarnost za nastanek razjede v ustih in žrelu.

4.3

Kontraindikacije

-

Preobčutljivost na ibandronsko kislino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

-

Hipokalciemija.

-

Nepravilnosti požiralnika, ki preprečujejo praznenje požiralnika, kot so zožanje ali ahalazija.

-

Nesposobnost stanja ali vzravnanega sedenja vsaj 60 minut.

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Hipokalciemija

Obstoječo hipokalciemijo je treba popraviti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Ibandronska kislina Teva. Učinkovito je treba zdraviti tudi druge motnje kosti in presnove mineralov. Za vse bolnike je pomemben zadosten vnos kalcija in vitamina D.

Bolezni prebavil

Peroralno aplicirani difosfonati lahko povzročijo lokalno draženje sluznice zgornjega dela prebavil. Zaradi draženja in možnosti poslabšanja že obstoječe bolezni je potrebna pri bolnikih z obstoječimi težavami v zgornjem delu prebavil (npr. Barrettov požiralnik, disfagija ali druge bolezni požiralnika, gastritis, duodenitis ali razjede) previdnost pri uporabi zdravila Ibandronska kislina Teva.

Pri bolnikih, ki so prejemali peroralne difosfonate, so poročali o neželenih učinkih, kot so ezofagitis ter razjede in erozije na požiralniku, ki so bili v nekaterih primerih hudi in so zahtevali hospitalizacijo. Redko se jim je pridružila krvavitev ali striktura ali predrtje požiralnika. Kaže, da je tveganje za resne neželene učinke na požiralniku večje pri bolnikih, ki ne upoštevajo navodil o odmerjanju in/ali nadaljujejo z jemanjem peroralnih difosfonatov tudi po pojavu simptomov, ki kažejo na draženje požiralnika. Bolniki morajo biti posebno previdni in morajo biti sposobni slediti navodilom za odmerjanje (glejte poglavje 4.2).

Zdravniki morajo biti pozorni na znake ali simptome, ki opozarjajo na možno reakcijo v požiralniku,bolnikom pa je treba naročiti, da naj v primeru če se pri njih pojavijo disfagija,

odinofagija, retrosternalna bolečina ali novonastala ali poslabšana zgaga, prekinejo zdravljenje z zdravilom Ibandronska kislina Teva in poiščejo zdravniško pomoč.

Čeprav v nadzorovanih kliničnih raziskavah niso opazili povečanega tveganja, pa so v obdobju po prihodu zdravila na trg poročali o razjedah želodca in dvanajstnika v povezavi s peroralnimi difosfonati. Nekatere so bile resne in z zapleti.

Ker nesteroidna protivnetna zdravila in difosfonate povezujejo z gastrointestinalnim draženjem, je pri sočasnem peroralnem jemanju teh zdravil potrebna previdnost.

Osteonekroza čeljustnic

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Ibandronska kislina Teva za zdravljenje osteoporoze, so v obdobju po prihodu zdravila na trg zelo redko poročali o osteonekrozi čeljustnic (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih z nezaceljenimi odprtimi lezijami mehkih tkiv v ustih je treba odložiti začetek zdravljenja ali začetek novega ciklusa zdravljenja.

Pri bolnikih s spremljajočimi dejavniki tveganja je pred začetkom zdravljenja z zdravilom Ibandronska kislina Teva priporočljivo opraviti zobozdravniški pregled z ustreznimi preventivnimi zobozdravstvenimi ukrepi in oceniti razmerje med koristmi in tveganji pri vsakem posameznem bolniku.

Pri oceni bolnikovega tveganja za razvoj osteonekroze čeljustnic je treba upoštevati naslednje dejavnike tveganja:

-potentnost zdravila, ki zavira resorpcijo kosti (večje tveganje pri visoko potentnih učinkovinah), pot uporabe (večje tveganje pri parenteralni uporabi) in kumulativni odmerek zdravila, ki zavira resorpcijo kosti;

-sočasna prisotnost raka ali drugih bolezni (na primer anemije, koagulopatije, okužbe), kajenje;

-sočasno zdravljenje: kortikosteroidi, kemoterapija, zaviralci angiogeneze, obsevanje glave in vratu;

-slaba ustna higiena, parodontalna bolezen, slabo prileganje proteze, zobozdravstvene bolezni v anamnezi, invazivni zobozdravstveni poseg, npr. izdrtje zoba.

Vsem bolnikom je treba naročiti, naj med zdravljenjem z zdravilom Ibandronska kislina Teva skrbijo za dobro ustno higieno in redno opravljajo preglede pri zobozdravniku, v primeru simptomov v ustni votlini, kot so majavost zob, bolečina, oteklina, slabo celjenje ali izcedek iz ran, pa naj takoj obvestijo zdravnika. Invazivne zobozdravstvene posege se lahko med zdravljenjem opravi le po temeljitem razmisleku, zlasti se jim je treba izogibati v času blizu termina prejema zdravila Ibandronska kislina

Teva.

Za bolnike, pri katerih se razvije osteonekroza čeljustnic, morata načrt zdravljenja v tesnem sodelovanju pripraviti lečeči zdravnik in zobozdravnik oziroma oralni kirurg, ki ima izkušnje z zdravljenjem osteonekroze čeljustnic. Razmisliti je treba o začasni prekinitvi zdravljenja z zdravilom Ibandronska kislina Teva, dokler se stanje ne popravi in zmanjša vpliv ostalih dejavnikov tveganja, če je to mogoče.

Osteonekroza zunanjega sluhovoda

Pri zdravljenju z difosfonati so poročali o osteonekrozi zunanjega sluhovoda, predvsem v povezavi z dolgotrajnim zdravljenjem. Možni dejavniki tveganja za osteonekrozo zunanjega sluhovoda vključujejo uporabo steroidov, kemoterapijo in/ali lokalne dejavnike tveganja, kot so okužbe ali poškodbe. O možnosti za osteonekrozo zunanjega sluhovoda je treba razmisliti pri bolnikih, ki prejemajo difosfonate in imajo simptome bolezni ušes, vključno s kroničnimi vnetji ušes.

Atipičen zlom stegnenice

Pri zdravljenju z difosfonati, še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju osteoporoze, so poročali o atipičnih subtrohanternih zlomih stegnenice in zlomih diafize stegnenice. Ti prečni ali kratki poševni

zlomi se lahko pojavljajo kjer koli na stegnenici, od mesta tik pod malim trohanterjem do tik nad suprakondilarno grčo. Zlomi so se pojavljali po minimalni poškodbi ali brez nje. Nekateri bolniki občutijo bolečino v stegnu ali dimljah, ki je pogosto povezana z značilnostmi stresnega zloma in se pojavi več tednov ali mesecev pred pojavom popolnega zloma stegnenice. Zlomi so pogosto obojestranski; zato je treba pri bolnikih, ki so utrpeli zlom srednjega dela stegnenice in se zdravijo z difosfonati, pregledati tudi kontralateralno stegnenico. Poročali so tudi o slabem celjenju teh zlomov. Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na atipičen zlom stegnenice, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z difosfonati do pregleda, na katerem bo ovrednoteno razmerje med koristmi in tveganji za posameznega bolnika.

Bolnikom je treba svetovati, naj v času zdravljenja z difosfonati sporočijo kakršne koli bolečine v stegnu, kolku ali dimljah, vsakega bolnika z navedenimi simptomi pa je treba pregledati glede nepopolnega zloma stegnenice.

Okvara ledvic

Zaradi malo kliničnih izkušenj zdravila Ibandronska kislina Teva ne priporočamo bolnikom, ki imajo kreatininski očistek manjši kot 30 ml/min (glejte poglavje 5.2).

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Medsebojno delovanje med zdravilom in hrano

Peroralna biološka uporabnost ibandronske kisline je v prisotnosti hrane večinoma zmanjšana. Zlasti pripravki, ki vsebujejo kalcij, vključno z mlekom in druge večvalentne katione (kot so aluminij, magnezij, železo), vključno z mlekom, lahko vplivajo na absorpcijo zdravila Ibandronska kislina Teva, kar je skladno z ugotovitvami študij na živalih. Zato morajo bolniki jemati zdravilo Ibandronska kislina Teva zjutraj na prazen želodec (po vsaj 6 urah brez obroka), po zaužitju zdravila pa morajo biti

še eno uro tešči (glejte poglavje 4.2).

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Presnovna medsebojna delovanja niso verjetna, ker ibandronska kislina pri ljudeh ne zavira glavnih jetrnih izoencimov P450, pri podganah pa ne spodbuja jetrnega citokroma P450 (glejte poglavje 5.2).

Ibandronska kislina se izloča le z renalno ekskrecijo in ni podvržena biotransformaciji.

Dodatki kalcija, antacidi in nekatera peroralna zdravila, ki vsebujejo večvalentne katione Dodatki kalcija, antacidi in nekatera peroralna zdravila, ki vsebujejo večvalentne katione (kot so aluminij, magnezij, železo), lahko vplivajo na absorpcijo zdravila Ibandronska kislina Teva, zato

bolniki najmanj 6 ur pred zaužitjem zdravila Ibandronska kislina Teva in še eno uro po njem ne smejo jemati drugih peroralnih zdravil.

Acetilsalicilna kislina in nesteroidna protivnetna zdravila

Ker so acetilsalicilna kislina, nesteroidna protivnetna zdravila in difosfonati povezani z draženjem prebavil, je med sočasnim dajanjem potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Antagonisti histaminskih receptorjev H2 in zaviralci protonske črpalke

Od več kot 1.500 bolnikov, vključenih v študijo BM 16549, ki je primerjala mesečno jemanje ibandronske kisline z dnevnim, je po enem letu 14 % bolnikov uporabljalo antagoniste histaminskih receptorjev H2 ali zaviralce protonske črpalke, po dveh letih pa 18 % bolnikov. Pri teh bolnikih je bila incidenca neželenih učinkov v zgornjem delu prebavil podobna pri tistih, ki so se zdravili z ibandronsko kislino 150 mg enkrat na mesec ali ibandronsko kislino 2,5 mg vsak dan.

Pri zdravih moških prostovoljcih in ženskah po menopavzi je intravensko apliciran ranitidin povečal biološko uporabnost ibandronske kisline za približno 20 %, kar je verjetno posledica zmanjšane kislosti želodca. Ker je to povečanje v mejah normalne variabilnosti biološke uporabnosti ibandronske kisline, pri sočasnem jemanju zdravila Ibandronska kislina Teva s H2-antagonisti ali drugimi zdravili, ki povečajo vrednost pH v želodcu, prilagajanje odmerkov ni potrebno.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Zdravilo Ibandronska kislina Teva lahko uporabljajo samo ženske v postmenopavzi, ženske v rodni dobi pa ga ne smejo uporabljati.

O uporabi ibandronske kisline pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. Študije na podganah so pokazale, da zdravilo nekoliko vpliva na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Morebitno tveganje za ljudi ni znano. Ibandronska kislina Teva se ne sme uporabljati med nosečnostjo.

Dojenje

Ni znano, ali se pri ljudeh ibandronska kislina izloča v materino mleko. Študije na podganah v laktaciji so pokazale, da je po intravenskem dajanju v mleku prisotna majhna količina ibandronske kisline. Ibandronska kislina Teva se ne sme uporabljati med dojenjem.

Plodnost

O vplivu ibandronske kisline pri ljudeh ni podatkov. V študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja pri podganah, v katerih so ibandronsko kislino dajali peroralno, je ta zmanjšala plodnost. V študijah pri podganah z uporabo intravenske poti je ibandronska kislina zmanjšala plodnost pri velikih dnevnih odmerkih (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Glede na farmakodinamske in farmakokinetične lastnosti ter poročane neželene učinke pričakujemo, da zdravilo Ibandronska kislina Teva nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila zdravila

Najbolj resni poročani neželeni učinki so anafilaktične reakcije/šok, atipični zlomi stegnenice, osteonekroza čeljustnic, draženje prebavil, vnetje oči (glejte odstavek »Opis izbranih neželenih učinkov« in poglavje 4.4).

Najpogosteje poročani neželeni učinki so bili artralgija in simptomi, podobni gripi. Ti simptomi so značilno povezani s prvim odmerkom, ponavadi so kratkotrajni, blagi do zmerno močni in ponavadi izginejo z nadaljevanjem zdravljenja brez posegov v samo zdravljenje (glejte odstavek »Bolezen, podobna gripi«).

Tabelarični prikaz neželenih učinkov

V preglednici 1 je celoten seznam znanih neželenih učinkov. Varnost peroralnega zdravljenja z

2,5 mg ibandronske kisline dnevno so preučevali v štirih s placebom nadzorovanih kliničnih študijah pri 1251 bolnikih; velika večina bolnikov je sodelovala v ključni triletni študiji zlomov (MF 4411).

V dveletni študiji pri ženskah z osteoporozo v postmenopavzi (BM 16549) je bila skupna varnost ibandronske kisline v odmerku 150 mg enkrat mesečno in ibandronske kisline v odmerku 2,5 mg enkrat dnevno podobna. Celoten delež bolnikov, ki so imeli neželeni učinek, je bil 22,7 % za 150 mg ibandronske kisline enkrat mesečno po enem letu in 25,0 % po dveh letih. V večini primerov prekinitev zdravljenja ni bila potrebna.

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti po MedDRA. Glede na pogostnost so neželeni učinki opredeljeni kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni

(≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10.000), z neznano pogostnostjo (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1: neželeni učinki, ki so se pojavili pri ženskah po menopavzi, ki so v fazi III, BM 16549 in MF 4411, prejemale 150 mg ibandronske kisline enkrat mesečno ali 2,5 mg ibandronske kisline dnevno, ter po prihodu zdravila na trg

organski sistem

pogosti

občasni

redki

zelo redki

Bolezni

 

poslabšanje astme

preobčutljivostna

anafilaktična

imunskega

 

 

reakcija

reakcija/šok*

sistema

 

 

 

Bolezni živčevja

glavobol

omotica

 

 

Očesne bolezni

 

 

očesno vnetje*†

 

Bolezni prebavil*

ezofagitis,

ezofagitis,

duodenitis

 

 

gastritis,

vključno z

 

 

 

gastroezofagealna

ezofagealnimi

 

 

 

refluksna bolezen,

ulceracijami ali

 

 

 

dispepsija, driska,

zožitvami ter

 

 

 

abdominalna

disfagijo,

 

 

 

bolečina, navzea

bruhanje,

 

 

 

 

flatulenca

 

 

Bolezni kože in

izpuščaj

 

angioedem, edem

Stevens-

podkožja

 

 

obraza, urtikarija

Johnsonov

 

 

 

 

sindrom†,

 

 

 

 

multiformni

 

 

 

 

eritem†,

 

 

 

 

bulozni

 

 

 

 

dermatitis†

Bolezni mišično-

artralgija, mialgija,

bolečina v hrbtu

atipični

osteonekroza

skeletnega

mišičnoskeletna

 

subtrohanterni

čeljustnic†*,

sistema in

bolečina, mišični

 

zlomi stegnenice

osteonekroza

vezivnega tkiva

krči, mišičnoskeletna

 

in zlomi diafize

zunanjega

 

otrplost

 

stegnenice

sluhovoda

 

 

 

 

(neželeni

 

 

 

 

učinek

 

 

 

 

skupine

 

 

 

 

difosfonatov)

 

 

 

 

Splošne težave in

bolezen, podobna

utrujenost

 

 

spremembe na

gripi*

 

 

 

mestu aplikacije

 

 

 

 

*Za nadaljnje informacije glejte spodnje besedilo. †Odkrito po prihodu zdravila na trg.

Opis izbranih neželenih učinkov

Neželeni učinki v prebavilih

Bolniki z anamnezo bolezni prebavil, vključno s peptično razjedo brez nedavne krvavitve ali hospitalizacije, dispepsijo ali refluksom, nadzorovanim z zdravili, so bili vključeni v študijo z odmerjanjem enkrat mesečno. Razlik v incidenci neželenih učinkov v zgornjem delu prebavil pri teh bolnikih ni bilo, čeprav so nekateri jemali 150 mg enkrat mesečno in drugi 2,5 mg enkrat dnevno.

Bolezen, podobna gripi

Gripi podobna bolezen vključuje neželene učinke, o katerih so poročali kot o reakciji akutne faze ali simptomih, vključno z mialgijo, artralgijo, povišano telesno temperaturo, mrzlico, utrujenostjo, slabostjo, izgubo apetita ali bolečino v kosteh.

Osteonekroza čeljustnic

O osteonekrozi čeljustnic so poročali predvsem pri bolnikih z rakom, zdravljenih z zdravili, ki zavirajo resorpcijo kosti, kot je ibandronska kislina (glejte poglavje 4.4). Pri zdravljenju z ibandronsko kislino so poročali o primerih osteonekroze čeljustnic v obdobju po prihodu zdravila na trg.

Vnetje oči

Pri zdravljenju z difosfonati, vključno z ibandronsko kislino, so poročali o vnetnih stanjih oči, kot so uveitis, episkleritis, skleritis. V nekaterih primerih ti dogodki niso prenehali, dokler niso difosfonatov ukinili.

Anafilaktična reakcija/šok

Pri bolnikih, zdravljenih z ibandronsko kislino, dano intravensko, so poročali o primerih anafilaktične reakcije/šoku, vključno z dogodki s smrtnim izidom.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Na voljo ni nobenih posebnih podatkov o zdravljenju prevelikega odmerka zdravila Ibandronska kislina Teva.

Glede na podatke o tej skupini zdravil lahko preveliko peroralno odmerjanje povzroči neželene učinke v zgornjem delu prebavil (kot so razdražen želodec, dispepsija, ezofagitis, gastritis ali razjeda) ali hipokalciemijo. Za vezavo zdravila Ibandronska kislina Teva je treba zaužiti mleko ali antacide, neželeni učinki pa se zdravijo simptomatično. Zaradi možnosti draženja požiralnika se bruhanje ne sme izzvati, bolnik pa mora ostati v povsem pokončnem položaju.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje bolezni kosti, difosfonati, oznaka ATC: M05BA06.

Mehanizem delovanja

Ibandronska kislina je zelo učinkovit difosfonat iz skupine difosfonatov, ki vsebujejo dušik. Ti selektivno delujejo na kostno tkivo in specifično zavirajo osteoklastno aktivnost brez neposrednega vpliva na proces tvorbe kosti. Ibandronska kislina ne vpliva na zbiranje osteoklastov. Ibandronska kislina povzroči progresivno čisto povečanje kostne mase in zmanjša incidenco zlomov, tako da pri ženskah po menopavzi zmanjša povečano razmerje med razgradnjo in tvorbo kosti in ga približa razmerju pred menopavzo.

Farmakodinamični učinki

Farmakodinamski učinek ibandronske kisline je zaviranje resorpcije kosti. In vivo ibandronska kislina preprečuje eksperimentalno povzročeno razgradnjo kosti zaradi prekinitve gonadne funkcije, retinoidov, tumorjev ali ekstraktov tumorjev. Pri mladih (hitro rastočih) podganah je prav tako prišlo do zaviranja endogene resorpcije kosti, kar je v primerjavi z nezdravljenimi živalmi povečalo normalno kostno maso. Živalski modeli potrjujejo, da je ibandronska kislina zelo učinkovit zaviralec osteoklastne aktivnosti. Pri rastočih podganah niso našli dokazov o motnji mineralizacije tudi pri odmerkih, ki so bili 5000-krat večji od odmerkov, potrebnih za zdravljenje osteoporoze.

Tako dnevno kot intermitentno (s podaljšanimi premori brez odmerkov) dolgotrajno dajanje zdravila podganam, psom in opicam je bilo povezano s tvorbo nove kosti normalne kakovosti, mehanska moč pa se je ohranila ali celo povečala tudi pri toksičnih odmerkih. Pri ljudeh je bila učinkovitost dnevnega in intermitentnega dajanja ibandronske kisline z 9- do 10-tedenskim premorom brez odmerjanja potrjena v kliničnem preskušanju (MF 4411), s katerim so dokazali učinkovitost ibandronske kisline proti zlomom.

Pri živalskih modelih je ibandronska kislina povzročila biokemične spremembe, ki kažejo na od odmerka odvisno zaviranje resorpcije kosti, vključno s supresijo urinarnih biokemičnih označevalcev razgradnje kostnega kolagena (kot so deoksipiridinolin in navzkrižni N-telopeptidi kolagena tipa I (NTX)).

V fazi I bioekvivalenčne študije pri 72 ženskah po menopavzi, ki so prejemale 150 mg peroralno vsakih 28 dni, skupno štiri odmerke, je bila inhibicija serumskega CTX po prvem odmerku opazna že 24 ur po odmerku (mediana inhibicije 28 %), z mediano maksimalne inhibicije (69 %), opaženo 6 dni pozneje. Po tretjem in četrtem odmerku je bila mediana maksimalne inhibicije 6 dni po odmerku 74 % z zmanjšanjem na mediano inhibicije 56 % 28 dni po četrtem odmerku. Brez nadaljnjega odmerjanja supresija biokemičnih označevalcev resorpcije kosti izgine.

Klinična učinkovitost

Pri prepoznavanju žensk s povečanim tveganjem za osteoporotični zlom je treba upoštevati neodvisne dejavnike tveganja, na primer majhno mineralno kostno gostoto, starost, obstoj predhodnih zlomov, zlome v družinski anamnezi, visoko razmerje med razgradnjo in tvorbo kosti in nizek indeks telesne mase.

Ibandronska kislina v odmerku 150 mg enkrat mesečno

Mineralna kostna gostota (MKG)

Ibandronska kislina v odmerku 150 mg enkrat mesečno se je v dveletni dvojno slepi, multicentrični študiji (BM 16549) pri ženskah z osteoporozo v postmenopavzi (izhodiščna T-vrednost MKG ledvene hrbtenice pod –2,5 SD) glede povišanja MKG izkazala za najmanj enako učinkovito kakor ibandronska kislina v odmerku 2,5 mg enkrat dnevno. To so dokazali v primarni analizi po enem letu in v potrditveni analizi v končni točki po dveh letih (Preglednica 2).

Preglednica 2: povprečna relativna sprememba od izhodiščne vrednosti MKG ledvene hrbtenice, kolka, stegneničnega vratu in trohantra po enem letu (primarna analiza) in dveh letih zdravljenja (populacija po protokolu) v študiji BM 16549.

 

enoletni podatki študije BM 16549

dveletni podatki študije BM

 

 

 

 

povprečna relativna

ibandronska

ibandronska

ibandronska

ibandronska

sprememba od izhodiščne

kislina 2,5 mg

kislina 150 mg

kislina 2,5 mg

kislina

vrednosti % [95-odstotni

dnevno (n =

enkrat mesečno

dnevno (n =

150 mg

interval zaupanja]

318)

(n = 320)

294)

enkrat

 

 

 

 

mesečno (n =

 

 

 

 

291)

MKG ledvene hrbtenice

3,9 [3,4; 4,3]

4,9 [4,4; 5,3]

5,0 [4,4; 5,5]

6,6 [6,0; 7,1]

L2-L4

 

 

 

 

MKG kolka

2,0 [1,7; 2,3]

3,1 [2,8; 3,4]

2,5 [2,1; 2,9]

4,2 [3,8; 4,5]

 

 

 

 

 

MKG stegneničnega vratu

1,7 [1,3; 2,1]

2,2 [1,9; 2,6]

1,9 [1,4; 2,4]

3,1 [2,7; 3,6]

 

 

 

 

 

MKG trohantra

3,2 [2,8; 3,7]

4,6 [4,2; 5,1]

4,0 [3,5; 4,5]

6,2 [5,7; 6,7]

 

 

 

 

 

V prospektivno načrtovani analizi po enem letu, p = 0,002, in dveh letih, p < 0,001 se je ibandronska kislina v odmerku 150 mg enkrat mesečno izkazala za bolj učinkovito od ibandronske kisline v odmerku 2,5 mg dnevno, kar se tiče povišanja MKG ledvene hrbtenice.

Po enem letu (primarna analiza) se je 91,3 % (p = 0,005) bolnikom, ki so prejemali 150 mg ibandronske kisline enkrat mesečno, MKG ledvene hrbtenice povišala ali ostala enaka izhodiščni vrednosti (bolniki, odzivni na povišanje MKG) v primerjavi s 84,0 % bolnikov, ki so prejemali 2,5 mg ibandronske kisline dnevno. Po dveh letih je bilo odzivnih 93,5 % bolnikov (p = 0,004), ki so prejemali 150 mg ibandronske kisline enkrat mesečno, in 86,4 % bolnikov, ki so prejemali 2,5 mg ibandronske kisline dnevno.

MKG kolka se je po enem letu povišala ali ostala enaka izhodiščni vrednosti pri 90,0 % (p < 0,001) bolnikov, ki so prejemali 150 mg enkrat mesečno, in 76,7 % bolnikov, ki so prejemali 2,5 mg ibandronske kisline dnevno. Po dveh letih se je MKG kolka povišala ali ostala enaka izhodiščni vrednosti pri 93,4 % bolnikov (p < 0,001), ki so prejemali 150 mg ibandronske kisline enkrat mesečno, in 78,4 % bolnikov, ki so prejemali 2,5 mg ibandronske kisline dnevno.

Če upoštevamo strožji kriterij, ki združuje MKG ledvene hrbtenice in kolka, je bilo po enem letu odzivnih 83,9 % (p < 0,001) bolnikov, ki so prejemali 150 mg ibandronske kisline enkrat mesečno, in 65,7 % bolnikov, ki so prejemali 2,5 mg ibandronske kisline dnevno. Po dveh letih je 87,1 %

(p < 0,001) bolnikov, ki so prejemali 150 mg enkrat mesečno, in 70,5 % bolnikov, ki so prejemali 2,5 mg dnevno, zadostilo kriterijem za odzivnost.

Biokemični označevalci kostne premene

Klinično pomembno zmanjšanje serumskih vrednosti CTX so opazili ob merjenju v vseh časovnih obdobjih, to je po 3, 6, 12 in 24 mesecih. Po enem letu (primarna analiza) je bila mediana relativne spremembe od izhodiščne vrednosti -76 % za ibandronsko kislino 150 mg enkrat mesečno in -67 % za ibandronsko kislino 2,5 mg dnevno. Po dveh letih je bila mediana relativne spremembe -68 % za mesečno odmerjanje 150 mg in -62 % za dnevno odmerjanje 2,5 mg.

Po enem letu je bilo odzivnih 83,5 % bolnikov (p = 0,006), ki so prejemali 150 mg ibandronske kisline enkrat mesečno, in 73,9 % bolnikov, ki so jemali 2,5 mg ibandronske kisline dnevno (odzivnost so opredelili kot vsaj 50-odstotno zmanjšanje od izhodišča). Po dveh letih je bilo odzivnih

78,7 % bolnikov (p = 0,002), ki so prejemali 150 mg enkrat mesečno, in 65,6 % bolnikov, ki so jemali 2,5 mg dnevno.

Glede na rezultate BM 16549 pričakujemo, da je ibandronska kislina v odmerku 150 mg enkrat mesečno najmanj enako učinkovita v preprečevanju zlomov kakor ibandronska kislina v odmerku

2,5 mg dnevno.

Ibandronska kislina v odmerku 2,5 mg dnevno

V prvotni triletni randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji (MF 4411) zlomov so ugotovili statistično in klinično pomembno zmanjšanje incidence novih zlomov vretenc, določeno radiografsko, morfometrično in klinično (preglednica 3). V tej študiji so preučevali ibandronsko kislino v peroralnem odmerku 2,5 mg dnevno in 20 mg intermitentno kot raziskovalno odmerjanje. Ibandronsko kislino so bolniki vzeli 60 minut pred prvim dnevnim obrokom hrane ali pijače (z obdobjem postenja tudi po odmerku). Študija je vključevala ženske, stare od 55 do 80 let, ki so bile vsaj 5 let v postmenopavzi ter so imele pri vsaj enem vretencu MKG ledvene hrbtenice 2 do 5 SD pod povprečno vrednostjo pred menopavzo (T-vrednost) (L1-L4) in enega do štiri predhodne zlome vretenc. Vse bolnice so prejemale 500 mg kalcija in 400 i.e. vitamina D dnevno. Učinkovitost so preučevali pri 2928 bolnicah. Dajanje 2,5 mg ibandronske kisline dnevno je povzročilo statistično in klinično pomembno zmanjšanje incidence novih zlomov vretenc. Ta shema je v triletni študiji zmanjšala pojavnost novih zlomov vretenc, določeno radiografsko, za 62 % (p = 0,0001). Po dveh letih so opazili zmanjšanje relativnega tveganja za 61 % (p = 0,0006). Po enem letu zdravljenja niso opazili statistično pomembne razlike (p = 0,056). Učinek proti zlomom se je ohranil med celotno

študijo. Znakov upadanja učinka v tem času ni bilo. Incidenca kliničnih zlomov vretenc je bila pomembno zmanjšana za 49 % (p = 0,011). Močan vpliv na zlome vretenc se je kazal tudi s statistično pomembno manjšo izgubo telesne višine v primerjavi s placebom (p < 0,0001).

Preglednica 3: rezultati triletne študije MF 4411 zlomov (%, 95-odstotni interval zaupanja)

 

placebo

ibandronska kislina 2,5 mg

 

(n = 974)

dnevno (n = 977)

zmanjšanje relativnega tveganja

 

62 % (40,9; 75,1)

novi zlomi vretenc (določeno

 

 

morfometrično)

 

 

incidenca novih zlomov vretenc

9,56 % (7,5; 11,7)

4,68 % (3,2;6,2)

(določeno morfometrično)

 

 

zmanjšanje relativnega tveganja za

 

49 % (14,03; 69,49)

klinične zlome vretenc

 

 

incidenca kliničnih zlomov vretenc

5,33 % (3,73; 6,92)

2,75 % (1,61; 3,89)

 

 

 

MKG – povprečna sprememba glede

1,26 % (0,8; 1,7)

6,54 % (6,1; 7,0)

na izhodiščno vrednost za ledveno

 

 

hrbtenico po treh letih

 

 

MKG – povprečna sprememba glede

-0,69 % (-1,0; -0,4)

3,36 % (3,0; 3,7)

na izhodiščno vrednost kolka po treh

 

 

letih

 

 

Učinek zdravljenja z ibandronsko kislino so nadalje preučevali v analizi podskupine bolnikov, katerih T-vrednost MKG ledvene hrbtenice je bila na začetku zdravljenja pod -2,5. Zmanjšanje relativnega tveganja za zlome vretenc je bilo zelo skladno s tistim, ki so ga opazili v celotni populaciji.

Preglednica 4: rezultati triletne študije zlomov MF 4411 (%, 95-odstotni interval zaupanja) za bolnike, ki so imeli na začetku zdravljenja T-vrednost MKG ledvene hrbtenice pod -2,5

 

placebo (n = 587)

ibandronska kislina 2,5 mg

 

 

dnevno (n = 575)

zmanjšanje relativnega tveganja za

 

59 % (34,5; 74,3)

nove zlome vretenc (določeno

 

 

morfometrično)

 

 

incidenca novih zlomov vretenc

12,54 % (9,53; 15,55)

5,36 % (3,31; 7,41)

(določeno morfometrično)

 

 

zmanjšanje relativnega tveganja za

 

50 % (9,49; 71,91)

klinične zlome vretenc

 

 

incidenca kliničnih zlomov vretenc

6,97 % (4,67; 9,27)

3,57 % (1,89; 5,24)

MKG – povprečna sprememba glede

1,13 % (0,6; 1,7)

7,01 % (6,5; 7,6)

na izhodiščno vrednost za ledveno

 

 

hrbtenico po treh letih

 

 

MKG – povprečna sprememba glede

-0,70 % (-1,1; -0,2)

3,59 % (3,1; 4,1)

na izhodiščno vrednost kolka po treh

 

 

letih

 

 

V celotni populaciji bolnikov v študiji MF 4411 niso opazili zmanjšanja nevretenčnih zlomov, ugotovili pa so, da je bila ibandronska kislina v dnevnih odmerkih učinkovita pri podskupini bolnikov z velikim tveganjem (T-vrednost MKG stegneničnega vratu pod -3,0), kjer se je tveganje za nevretenčne zlome zmanjšalo za 69 %.

Zdravljenje z 2,5 mg dnevno je povzročilo progresivno povečanje MKG vretenc in nevretenčnih delov okostja.

Po treh letih je bil porast MKG ledvene hrbtenice v primerjavi s placebom 5,3 %, v primerjavi z izhodiščno vrednostjo pa 6,5 %. V primerjavi z izhodiščno vrednostjo je bil porast mineralne kostne gostote za stegnenični vrat 2,8 %, za kolk 3,4 % in za trohanter 5,5 %. Biokemični označevalci kostne premene (kot so urinarni CTX in serumski osteokalcin) so pokazali pričakovan vzorec supresije do vrednosti pred menopavzo; največjo supresijo so dosegli po 3 do 6 mesecih. Klinično pomembno 50- odstotno zmanjšanje biokemičnih označevalcev kostne resorpcije so opazili že en mesec po začetku zdravljenja z 2,5 mg odmerkom ibandronske kisline. Po prekinitvi zdravljenja so patološke vrednosti povišane kostne resorpcije, povezane s postmenopavzno osteoporozo, spet enake kot pred začetkom zdravljenja. Histološka analiza biopsij kosti po dveh in treh letih zdravljenja žensk po menopavzi je pokazala normalno kakovost kosti in odsotnost motenj mineralizacije.

Pediatrična populacija (glejte poglavji 4.2 in 5.2)

Ibandronske kisline pri pediatričnih bolnikih niso proučevali, zato za to skupino bolnikov ni na voljo podatkov o učinkovitosti in varnosti.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Primarni farmakološki učinki ibandronske kisline na kosti niso neposredno povezani z dejanskimi koncentracijami v plazmi, kar so pokazale številne študije pri živalih in ljudeh.

Absorpcija

Po peroralnem jemanju je absorpcija ibandronske kisline v zgornjem delu prebavil hitra, koncentracije v plazmi naraščajo v odvisnosti od odmerka do peroralnega vnosa 50 mg, pri večjih vnosih pa so opazili večje poraste koncentracij v plazmi od sorazmernih z odmerkom. Najvišje koncentracije v plazmi so bile na tešče dosežene v 0,5 do 2 urah (mediana časa 1 ura), absolutna biološka uporabnost je bila okoli 0,6 %. Obseg absorpcije je pri sočasnem jemanju s hrano ali pijačo (razen pitne vode) zmanjšan. Pri sočasnem uživanju ibandronske kisline s standardnim zajtrkom se biološka uporabnost zmanjša za okoli 90 % v primerjavi z biološko uporabnostjo, ki so jo opazili pri teščih bolnikih. Če vzamemo ibandronsko kislino 60 minut pred prvim obrokom, biološka uporabnost ni pomembno zmanjšana. Če zaužijemo hrano ali pijačo, preden je minilo 60 minut od jemanja ibandronske kisline, se biološka uporabnost in porast MKG zmanjšata.

Porazdelitev

Po prvotni sistemski izpostavljenosti se ibandronska kislina hitro veže v kostno tkivo ali pa se izloči s sečem. Pri ljudeh je navidezni terminalni volumen porazdelitve najmanj 90 l. Količina odmerka, ki doseže kosti, je ocenjena na 40 do 50 % odmerka, ki je v krvnem obtoku. Vezava ibandronske kisline na beljakovine v plazmi je približno 85- do 87-odstotna (določeno in vitro pri terapevtskih koncentracijah), zato obstaja majhna možnost za delovanje z drugimi zdravili zaradi izpodrivanja.

Biotransformacija

Ni dokazov, da bi se ibandronska kislina pri ljudeh in živalih presnavljala.

Izločanje

Absorbiran delež ibandronske kisline se iz sistemskega krvnega obtoka v kostno tkivo odstrani z absorpcijo (ocenjeno na 40 do 50 % pri ženskah v postmenopavzi), ostanek pa se izloči skozi ledvice v nespremenjeni obliki. Neabsorbirani delež ibandronske kisline se nespremenjen izloči z blatom.

Razpon opaženih navideznih razpolovnih časov je širok. Navidezni končni razpolovni čas je na splošno v razponu od 10 do 72 ur. Ker so izračunane vrednosti precej odvisne od trajanja študije, uporabljenega odmerka in občutljivosti metode, je pravi končni razpolovni čas verjetno precej daljši, kar je skupno vsem difosfonatom. Zgodnje koncentracije v plazmi se hitro znižajo, 3 ure po intravenskem dajanju in 8 ur po peroralnem dajanju dosežejo 10 % največje vrednosti.

Skupni očistek ibandronske kisline je majhen, povprečna vrednost je od 84 do 160 ml/min. Ledvični očistek (okoli 60 ml/min pri zdravih ženskah po menopavzi) predstavlja 50 do 60 % skupnega očistka

in je povezan s kreatininskim očistkom. Menijo, da razlika med navideznim skupnim in ledvičnim očistkom odraža prevzem v kostno tkivo.

Poti izločanja ne vključujejo znanih kislinskih ali bazičnih transportnih sistemov, ki sodelujejo pri izločanju drugih zdravilnih učinkovin. Dodatno ibandronska kislina pri ljudeh ne zavira glavnih jetrnih izoencimov P450, pri podganah pa ne spodbuja jetrnega citokroma P450.

Farmakokinetika v posebnih kliničnih razmerah

Spol

Biološka uporabnost in farmakokinetika ibandronske kisline sta pri moških in ženskah podobni.

Rasa

O klinično pomembnih medetničnih razlikah v biološki uporabnosti ibandronske kisline med Azijci in belci ni dokazov. O bolnikih afriškega izvora je na voljo zelo malo podatkov.

Bolniki z okvaro ledvic

Ledvični očistek ibandronske kisline pri bolnikih z različnimi stopnjami okvare ledvic je v linearni odvisnosti od kreatininskega očistka.

Za bolnike z blago ali zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina (CLcr) enak ali večji kot 30 ml/min) prilagajanje odmerkov ni potrebno, kar se je pokazalo v študiji BM 16549, kjer je večina bolnikov imela blago do zmerno okvaro ledvic.

Bolniki s hudo motnjo delovanja ledvic (CLcr manjši kot 30 ml/min), ki so 21 dni prejemali peroralno 10 mg ibandronske kisline dnevno, so imeli 2- do 3-krat višje koncentracije v plazmi kot osebe z normalno ledvično funkcijo. Skupni očistek ibandronske kisline je bil pri teh bolnikih 44 ml/min. Po intravenskem dajanju odmerka 0,5 mg se je pri bolnikih s hudo okvaro ledvic skupni očistek zmanjšal za 67 %, ledvični očistek za 77 %, neledvični očistek pa za 50 %. Zaradi povečane izpostavljenosti pa ni prišlo do slabšega prenašanja zdravila. Zaradi omejenih kliničnih izkušenj se jemanje ibandronske kisline pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ne priporoča (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Farmakokinetike ibandronske kisline pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic, ki se niso zdravili s hemodializo, niso preučevali. Ker je farmakokinetika ibandronske kisline pri tej skupini bolnikov neznana, se ibandronska kislina pri njih ne sme uporabljati.

Bolniki z okvaro jeter (glejte poglavje 4.2)

Pri bolnikih z okvaro jeter ni farmakokinetičnih podatkov za ibandronsko kislino. Jetra niso pomembna za očistek ibandronske kisline, ker se ta ne presnavlja, ampak izloča skozi ledvice in z vstopanjem v kostno tkivo. Zato bolnikom z okvaro jeter ni treba prilagoditi odmerkov.

Starejša populacija (glejte poglavje 4.2)

Večvariantna analiza je pokazala, da starost med vsemi preskušanimi farmakokinetičnimi parametri ni neodvisen dejavnik. Ker se delovanje ledvic z leti zmanjšuje, je to edini dejavnik, ki ga je treba upoštevati (glejte razdelek o okvari ledvic).

Pediatrična populacija (glejte poglavji 4.2 in 5.1)

O uporabi ibandronske kisline pri tej skupini bolnikov ni podatkov.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Toksične učinke, na primer znake poškodbe ledvic, so opazili pri psih samo pri izpostavljenosti, ki je močno presegala največjo izpostavljenost pri ljudeh, kar kaže na majhen pomen za klinično uporabo.

Mutagenost/kancerogenost

Kancerogenega potenciala niso opazili. Testi genotoksičnosti niso pokazali genetske aktivnosti ibandronske kisline.

Vpliv na sposobnost razmnoževanja

Pri podganah in kuncih, ki so peroralno prejemali ibandronsko kislino, niso opazili neposrednih škodljivih vplivov na plod ali teratogenega delovanja. Pri ekstrapolaciji izpostavljenosti, ki je 35-krat presegala izpostavljenost pri ljudeh, niso opazili škodljivih vplivov na razvoj podganjih potomcev F1. V študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja pri podganah s peroralnim dajanjem je vpliv na plodnost predstavljala povečana izguba pred vgnezditvijo pri odmerkih 1 mg/kg/dan ali večjih. V

študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja pri podganah z intravenskim dajanjem pa je ibandronska kislina zmanjšala število semenčic pri odmerkih 0,3 in 1 mg/kg/dan in zmanjšala plodnost samcev pri odmerku 1 mg/kg/dan in samic pri 1,2 mg/kg/dan. Neželeni učinki ibandronske kisline v študijah vpliva na sposobnost za razmnoževanje pri podganah so bili značilni za to skupino zdravil (difosfonati). Vključujejo zmanjšano število vsaditvenih mest, motnje naravnega poroda (distocija) in povečano število visceralnih sprememb (ledvični pieloureterni sindrom).

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete: mikrokristalna celuloza povidon K-30 krospovidon (tipa A)

koloidni brezvodni silicijev dioksid stearinska kislina

Obloga tablete:

Opadry white YS-1-7003: titanov dioksid (E171) hipromeloza

makrogol 400 polisorbat 80

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

2 leti

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omoti iz PVC/Aclar/PVC in aluminija v kartonskih škatlah, ki vsebujejo 1 ali 3 tablete.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Izpust farmacevtskih izdelkov v okolje je treba zmanjšati na najnižjo možno raven.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nizozemska

8. ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/10/642/003

1 filmska obložena tableta v PVC/Aclar/PVC – aluminijasti pretisni

 

omoti v kartonastih škatlah

EU/1/10/642/004

3 filmsko obložene tablete v PVC/Aclar/PVC – aluminijasti pretisni

 

omoti v kartonastih škatlah

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve pridobitve dovoljenja za promet: 17.09.2010

Datum zadnjega podaljšanja: 25.06.2015

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o tem zdravilu so na voljo na spletnem mestu Evropske agencije za zdravila (EMA), http://www.ema.europa.eu/.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept