Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop) (irbesartan / hydrochlorothiazide) - C09DA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaIrbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop)
ATC kodaC09DA04
Substancairbesartan / hydrochlorothiazide
Proizvajalecsanofi-aventis groupe  

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva1

irbesartan/hidroklorotiazid

To je povzetek evropskega javnega poročila o oceni zdravila (EPAR) za zdravilo Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva. Pojasnjuje, kako je Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP) ocenil zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, na podlagi česar je oblikoval mnenje za odobritev dovoljenja za promet z njim in priporočila glede pogojev njegove uporabe.

Kaj je zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva?

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva je zdravilo, ki vsebuje dve zdravilni učinkovini, irbesartan in hidroklorotiazid. Na voljo je v obliki tablet (150 mg ali 300 mg irbesartana in 12,5 mg hidroklorotiazida; 300 mg irbesartana in 25 mg hidroklorotiazida).

To zdravilo je enako zdravilu CoAprovel, ki je že odobreno v Evropski uniji (EU). Družba, ki izdeluje zdravilo CoAprovel, je dovolila, da se znanstveni podatki tega zdravila uporabijo tudi za zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Za kaj se zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva uporablja?

Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva se uporablja pri odraslih bolnikih z esencialno hipertenzijo (visokim krvnim tlakom), ki ni ustrezno uravnana z uporabo zgolj irbesartana ali zgolj hidroklorotiazida. „Esencialna“ pomeni, da za hipertenzijo ni jasnega vzroka.

Izdaja zdravila je le na recept.

Kako se zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva uporablja?

Odmerek zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, ki ga naj bolnik jemlje, je odvisen od odmerka irbesartana ali hidroklorotiazida, ki ga je bolnik jemal prej. Odmerki, večji od 300 mg irbesartana in 25 mg hidroklorotiazida enkrat dnevno, niso priporočeni. Zdravilo Irbesartan

1 Prej znano kot zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop.

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Hydrochlorothiazide Zentiva se lahko uvede sočasno z nekaterimi drugimi zdravili za zdravljenje visokega krvnega tlaka.

Kako zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva deluje?

Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vsebuje dve zdravilni učinkovini, irbesartan in hidroklorotiazid.

Irbesartan je „antagonist receptorjev angiotenzina II“, kar pomeni, da v telesu preprečuje delovanje hormona, imenovanega angiotenzin II. Ta je močan vazokonstriktor (snov, ki zožuje krvne žile).

Irbesartan z zaviranjem receptorjev, na katere se angiotenzin II običajno veže, zavira delovanje tega hormona, kar omogoči razširitev krvnih žil.

Hidroklorotiazid je diuretik, kar je druga vrsta zdravila za zdravljenje visokega krvnega tlaka. Deluje tako, da poveča izločanje seča, zaradi česar se zmanjša količina tekočine v telesu in zniža krvni tlak.

Kombinacija obeh zdravilnih učinkovin daje pri zniževanju krvnega tlaka boljše rezultate kot katera koli od obeh učinkovin posamično. Z znižanjem krvnega tlaka se zmanjša možnost tveganj, povezanih z visokim krvnim tlakom, kot je na primer kap.

Kako je bilo zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva raziskano?

Irbesartan je kot samostojno zdravilo v Evropski uniji (EU) odobren od leta 1997 pod imenoma Karvea in Aprovel. Uporablja se lahko v kombinaciji s hidroklorotiazidom za zdravljenje visokega krvnega tlaka. V podporo uporabi zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva so bile uporabljene študije z zdraviloma Karvea in Aprovel, uporabljenima skupaj s hidroklorotiazidom v ločenih tabletah. Nadaljnje študije so bile izvedene z odmerki 300 mg irbesartana v kombinaciji s 25 mg hidroklorotiazida. Glavno merilo učinkovitosti je bilo znižanje diastoličnega krvnega tlaka (krvnega tlaka, merjenega med dvema srčnima utripoma).

Kakšne koristi je zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva izkazalo med študijami?

Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva je bilo pri zniževanju diastoličnega krvnega tlaka učinkovitejše od placeba (zdravila brez zdravilne učinkovine) in od hidroklorotiazida kot samostojnega zdravila. S povečanjem odmerka na 300 mg irbesartana v kombinaciji s 25 mg hidroklorotiazida se lahko krvni tlak še dodatno zniža.

Kakšna tveganja so povezana z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva?

Najpogostejši neželeni učinki zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (opaženi pri 1 do 10 bolnikih od 100) so omotica, navzeja (slabost) ali bruhanje, nenormalno uriniranje, utrujenost in povečane vrednosti dušika sečnine v krvi (BUN, produkta razgradnje beljakovin), kreatinina (produkta metabolizma mišic) in kreatin kinaze (encima, ki ga najdemo v mišicah). Za celoten seznam neželenih učinkov, o katerih so poročali pri uporabi zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, glejte navodilo za uporabo.

Zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ne smejo uporabljati osebe, ki so preobčutljive za (alergične na) irbesartan, hidroklorotiazid, sulfonamide ali katero koli drugo sestavino zdravila. Ne smejo ga uporabljati ženske, ki so noseče več kot tri mesece. Uporaba zdravila v prvih treh mesecih nosečnosti ni priporočljiva. Zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva prav tako ne smejo

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva

uporabljati bolniki s hudim obolenjem jeter, ledvic ali žolčnika ali bolniki s prenizko koncentracijo kalija v krvi ali s previsoko koncentracijo kalcija v krvi.

Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva se v kombinaciji z zdravili, ki vsebujejo aliskiren (ki se uporablja za zdravljenje esencialne hipertenzije), ne sme uporabljati pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali zmerno do hudo ledvično okvaro. Posebna previdnost je potrebna, če se zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jemlje sočasno z drugimi zdravili, ki vplivajo na koncentracijo kalija v krvi. Za celoten seznam teh zdravil glejte navodilo za uporabo.

Zakaj je bilo zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva odobreno?

CHMP je zaključil, da so koristi zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva večje od z njim povezanih tveganj, in priporočil, da se zanj odobri dovoljenje za promet.

Druge informacije o zdravilu Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva

Evropska komisija je dovoljenje za promet z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop, veljavno po vsej Evropski uniji, odobrila dne 19. januarja 2007. Ime zdravila je bilo 6. februarja 2012 spremenjeno v Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Celotno evropsko javno poročilo o oceni zdravila (EPAR) za zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide

Zentiva je na voljo na spletni strani agencije: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Za več informacij o zdravljenju z zdravilom Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva preberite navodilo za uporabo (ki je prav tako del EPAR) ali se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom.

Povzetek je bil nazadnje posodobljen 07-2013.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva

PRILOGA

POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

1.IME ZDRAVILA

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje 150 mg irbesartana in 12,5 mg hidroklorotiazida.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena tableta vsebuje 26,65 mg laktoze (v obliki laktoze monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

tableta

Tablete so breskove barve, bikonveksne in ovalne oblike. Na eni strani imajo vtisnjeno obliko srca, na drugi pa vrezano številko 2775.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje esencialne hipertenzije.

Ta fiksna kombinacija je namenjena za zdravljenje odraslih bolnikov pri katerih krvni tlak ni primerno urejen ob uporabi irbesartana ali hidroklorotiazida samega (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Bolniki lahko zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jemljejo enkrat na dan skupaj s hrano ali brez nje.

Priporočeno je individualno prilagajanje odmerka posameznih učinkovin (irbesartana in hidroklorotiazida).

Kadar je klinično primerno, se lahko razmisli o prehodu iz monoterapije na kombinirano zdravljenje:  Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg je namenjeno bolnikom, pri

katerih se zvišan krvni tlak med zdravljenjem samo s hidroklorotiazidom ali samo s 150 mg irbesartana ni dovolj znižal.

 Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg je namenjeno bolnikom, pri katerih se krvni tlak med zdravljenjem s 300 mg irbesartana ali z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg ni dovolj znižal.

 Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg je namenjeno bolnikom, pri katerih se krvni tlak med zdravljenjem z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg ni dovolj znižal.

Dnevni odmerki, večji od 300 mg irbesartana/25 mg hidroklorotiazida, niso priporočeni.

Kadar je nujno, smejo bolniki poleg zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jemati tudi drug antihipertenziv (glejte poglavja 4.3, 4.4, 4.5 in 5.1).

Posebne skupine bolnikov

Ledvična okvara: zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vsebuje hidroklorotiazid, zato za bolnike s hudo motenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ni primeren. Za te bolnike so bolj kot tiazidi primerni diuretiki Henlejeve zanke. Pri bolnikih z ledvično okvaro, pri katerih je ledvični očistek kreatinina ≥ 30 ml/min, prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Jetrna okvara: zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni primerno za bolnike s hudo jetrno okvaro. Pri bolnikih z okvarjeno jetrno funkcijo je treba tiazidne diuretike uporabljati zelo previdno. Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 4.3).

Starostniki: pri starostnikih odmerka zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni treba prilagajati.

Pediatrična populacija: varnost in učinkovitost zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva nista bili dokazani, zato uporaba pri otrocih in mladostnikih ni priporočljiva. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

peroralna uporaba

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilni učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 ali na druge derivate sulfonamidov (hidroklorotiazid je derivat sulfonamidov).

Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

Huda ledvična okvara (očistek kreatinina < 30 ml/min).

Refraktarna hipokaliemija, hiperkalciemija.

Huda jetrna okvara, biliarna ciroza ali holestaza.

Sočasna uporaba zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva in zdravil, ki vsebujejo

aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije < 60 ml/min/1,73 m2) (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Hipotenzija - zmanjšan intravaskularni volumen: simptomatska hipotenzija se pri bolnikih z zvišanim krvnim tlakom, ki jemljejo zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, nimajo pa drugih dejavnikov tveganja za hipotenzijo, pojavi le redko. Pojavi se lahko pri bolnikih z zmanjšanim intravaskularnim volumnom in/ali pomanjkanjem natrija zaradi intenzivnega diuretičnega zdravljenja, omejitve soli v prehrani, driske ali bruhanja. Ta stanja je treba popraviti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Stenoza ledvične arterije - renovaskularna hipertenzija: pri bolnikih z obojestransko zožitvijo ledvičnih arterij ali zožitvijo arterije delujoče ledvice se med jemanjem zaviralcev angiotenzin-konvertaze ali antagonistov angiotenzina II zveča nevarnost pojava hude hipotenzije in motnje v ledvičnem delovanju. Podoben učinek bi lahko pričakovali pri zdravljenju z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, čeprav to pri zdravljenju z njim ni bilo dokazano.

Ledvična okvara in presaditev ledvic: če se zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva uporablja pri bolnikih z okvarjeno ledvično funkcijo, je priporočena redna kontrola serumske koncentracije kalija, kreatinina in sečne kisline. Izkušenj z uporabo zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva pri bolnikih po nedavni presaditvi ledvice ni. Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva se pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min) ne sme uporabljati (glejte

poglavje 4.3). Pri bolnikih z okvarjeno ledvično funkcijo se lahko zaradi jemanja tiazidnih diuretikov pojavi azotemija. Bolnikom z ledvično okvaro, pri katerih je ledvični očistek ≥ 30 ml/min, odmerka zdravila ni treba prilagajati, kljub temu pa je treba tistim z blago ali zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina ≥ 30 ml/min, toda < 60 ml/min) dajati kombinirano zdravilo zelo previdno.

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):

Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka. Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in blokatorjev receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.

Jetrna okvara: tiazidne diuretike je treba dajati še posebej previdno bolnikom z okvarjeno jetrno funkcijo ali napredujočo jetrno boleznijo, saj lahko že majhna sprememba ravnovesja tekočin in elektrolitov povzroči jetrno komo. Kliničnih izkušenj z uporabo zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva pri bolnikih z jetrno okvaro ni.

Stenoza aortne in mitralne zaklopke, obstruktivna hipertrofična kardiomiopatija: tako kot pri zdravljenju z drugimi vazodilatatorji je potrebna pri bolnikih z aortno ali mitralno stenozo ali obstruktivno hipertrofično kardiomiopatijo posebna previdnost.

Primarni aldosteronizem: pri bolnikih s primarnim aldosteronizmom zdravljenje z antihipertenzivi, ki zavirajo sistem renin-angiotenzin, običajno ni učinkovito. Uporaba zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva pri njih zato ni priporočena.

Vpliv na presnovo in žleze z notranjim izločanjem: tiazidni diuretiki lahko zmanjšajo toleranco za glukozo. Diabetikom je treba po potrebi prilagoditi odmerek insulina ali peroralnih antidiabetikov. Med zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki se lahko latentni diabetes mellitus spremeni v manifestnega.

Med zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki se lahko zvečajo vrednosti holesterola in trigliceridov. Pri bolnikih, ki so jemali po 12,5 mg hidroklorotiazida, kolikor ga vsebuje zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, je bil ta učinek zelo majhen ali pa ga sploh ni bilo.

Pri nekaterih bolnikih, ki jemljejo tiazidne diuretike, se lahko pojavita hiperurikemija ali protin.

Elektrolitsko neravnovesje: kot pri vseh bolnikih, ki dobivajo diuretike, je treba periodično preverjati serumsko vrednost elektrolitov, v primernih časovnih intervalih.

Tiazidni diuretiki, vključno s hidroklorotiazidom, lahko porušijo ravnovesje tekočin ali elektrolitov (hipokaliemija, hiponatriemija, hipokloremična alkaloza). Opozorilni znaki porušenega ravnovesja tekočin ali elektrolitov so: suha usta, žeja, slabost, letargija, omotičnost, nemirnost, bolečine ali krči v mišicah, mišična utrujenost, hipotenzija, oligurija, tahikardija in prebavne motnje, kot na primer navzea in bruhanje.

Čeprav se med zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki lahko pojavi hipokaliemija, pa sočasno zdravljenje z irbesartanom lahko zmanjša z diuretiki povzročeno hipokaliemijo. Nevarnost za pojav hipokaliemije je največja pri bolnikih z jetrno cirozo, tistih z obilno diurezo, bolnikih, ki peroralno ne prejemajo dovolj elektrolitov, in tistih, ki se sočasno zdravijo s kortikosteroidi ali ACTH. Nasprotno pa se lahko zaradi irbesartana, ki ga vsebuje zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, pojavi hiperkaliemija, zlasti pri bolnikih z ledvično okvaro in/ali srčnim popuščanjem ter sladkorno boleznijo. Pri ogroženih bolnikih je priporočeno spremljanje serumske vrednosti kalija. Pri hkratnem zdravljenju z diuretiki, ki varčujejo kalij, pripravki s kalijem, nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, in zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva je potrebna posebna previdnost (glejte poglavje 4.5).

Podatkov o tem, da bi irbesartan lahko zmanjšal ali preprečil nastanek z diuretiki povzročene hiponatriemije, ni. Pomanjkanje klorida je običajno blago in ga običajno ni treba zdraviti.

Tiazidi lahko zmanjšajo izločanje kalcija s sečem in povzročijo občasno in blago zvečanje njegove serumske vrednosti v odsotnosti motenj presnove kalcija. Izrazita hiperkalciemija je lahko znak prikritega hiperparatiroidizma. Zdravljenje s tiazidi je treba prekiniti pred ugotavljanjem delovanja obščitnic.

Tiazidi zvečajo izločanje magnezija s sečem, zato se lahko pojavi hipomagneziemija.

Litij: kombinacija litija in zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni priporočena (glejte poglavje 4.5).

Test za ugotavljanje jemanja nedovoljenih substanc (antidopinški test): zaradi hidroklorotiazida, ki ga zdravilo vsebuje, je lahko test za ugotavljanje jemanja nedovoljenih poživil pozitiven.

Splošno: pri bolnikih, pri katerih sta tonus žilja in delovanje ledvic odvisna predvsem od delovanja sistema renin-angiotenzin-aldosteron (na primer pri bolnikih s hudo kongestivno srčno insuficienco ali ledvično boleznijo, vključno s stenozo ledvične arterije), se lahko med zdravljenjem z zaviralci angiotenzin-konvertaze ali antagonisti angiotenzina II, ki vplivajo na ta sistem, pojavijo akutna hipotenzija, azotemija, oligurija ali redko akutna ledvična odpoved (glejte poglavje 4.5). Kot pri vseh antihipertenzivih lahko preveliko znižanje krvnega tlaka pri bolnikih z ishemično kardiopatijo ali ishemično kardiovaskularno boleznijo povzroči miokardni infarkt ali kap.

Preobčutljivostne reakcije na hidroklorotiazid se lahko pojavijo tako pri bolnikih, ki imajo v anamnezi podatek o alergiji ali bronhialni astmi, kot pri tistih, ki ju še niso imeli; pogosteje pa se pojavijo pri tistih, ki so alergijo ali bronhialno astmo že imeli.

Pri bolnikih, ki jemljejo tiazidne diuretike, so opazili eksacerbacijo ali aktivacijo sistemskega eritematoznega lupusa.

Pri uporabi tiazidnih diuretikov so poročali o primerih fotosenzitivnih reakcij (glejte poglavje 4.8). Če se takšna reakcija pojavi, je zdravljenje priporočljivo prekiniti. V kolikor je ponovna uporaba diuretika nujna, je izpostavljene dele kože priporočljivo zaščititi pred soncem ali umetnim UVA sevanjem.

Nosečnost: Zdravljenja z antagonisti angiotenzina II se ne sme začeti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje (glejte poglavji 4.3 in 4.6).

Laktoza: zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Akutna kratkovidnost in sekundarni akutni glavkom z zaprtim zakotjem: zdravila, ki vsebujejo sulfonamide ali njihove derivate lahko povzročijo idiosinkratično reakcijo s posledično prehodno kratkovidnostjo in akutnim glavkomom z zaprtim zakotjem. Hidroklorotiazid je sicer sulfonamid, vendar pa so do sedaj med njegovo uporabo poročali le o posameznih primerih akutnega glavkoma z zaprtim zakotjem. Simptomi vključujejo akuten pojav zmanjšane ostrine vida ali bolečine v očesu in se običajno pojavijo v nekaj urah ali tednih po začetku zdravljenja. Nezdravljeni akutni glavkom z zaprtim zakotjem povzroči trajno izgubo vida. Osnovni ukrep je ukinitev uporabe zdravila v najkrajšem možnem času. Če se intraokularni tlak kljub temu ne zniža, bo morda treba razmisliti o takojšnjem zdravljenju z zdravili ali kirurškem posegu. Predhoden pojav alergije na sulfonamide ali peniciline je lahko dejavnik tveganja za razvoj akutnega glavkoma z zaprtim zakotjem (glejte poglavje 4.8).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Drugi antihipertenzivi: antihipertenzijski učinek zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva se lahko med sočasno uporabo drugih antihipertenzivov zveča. Uporaba irbesartana in hidroklorotiazida, pri odmerkih do 300 mg irbesartana/25 mg hidroklorotazida, je pri bolnikih, ki dobivajo še druge antihipertenzive, tudi blokatorje kalcijevih kanalčkov in adrenergičnih receptorjev beta, varna. Na začetku zdravljenja z irbesartanom in tiazidnimi diuretiki ali brez njih se lahko zaradi predhodnega zdravljenja z velikimi odmerki diuretikov in posledično zmanjšanega intravaskularnega volumna zveča nevarnost pojava hipotenzije, če predhodno nismo popravili intravaskularnega volumna (glejte poglavje 4.4).

Zdravila, ki vsebujejo aliskiren ali zaviralci ACE: Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega delovanja ledvic (vključno z akutno

odpovedjo ledvic) kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.3, 4.4. in 5.1).

Litij: med sočasno uporabo litija in zaviralcev angiotenzin-konvertaze so opazili reverzibilno zvečanje serumske koncentracije litija in toksičnost. O podobnih učinkih so do sedaj pri irbesartanu poročali zelo redko. Tiazidi zmanjšujejo ledvični očistek litija, zato se med zdravljenjem z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva poveča nevarnost zastrupitve z litijem. Sočasna uporaba litija in zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva zato ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4). Če pa je tako zdravljenje nujno, je priporočljivo skrbno spremljanje serumske vrednosti litija.

Zdravila, ki vplivajo na kalij: zmanjševanje kalija, ki ga povzroča hidroklorotiazid, omili irbesartan, ki varčuje s kalijem. Kljub temu pa lahko pričakujemo, da se bo učinek hidroklorotiazida na izgubo kalija povečal pri sočasni uporabi drugih zdravil, ki so povezana s povečano izgubo kalija in hipokaliemijo (npr. pri uporabi drugih kaliuretičnih diuretikov, odvajal, amfotericina, karbenoksolona, natrijeve soli penicilina G). Na podlagi izkušenj z drugimi zdravili, ki zavirajo sistem renin-angiotenzin, domnevamo, da se lahko pri sočasni uporabi antikaliuretičnih diuretikov, pripravkov s kalijem, nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, ali drugih zdravil, ki zvečujejo serumske koncentracije kalija (na primer natrijev heparinat), serumska koncentracija kalija zviša. Pri bolnikih s povečanim tveganjem je priporočljivo nadzirati vrednosti kalija v serumu (glejte poglavje 4.4).

Zdravila, na katera vpliva serumska koncentracija kalija: med hkratnim zdravljenjem z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva in drugimi zdravili, na katerih delovanje vpliva serumska koncentracija kalija (npr. z digitalisovimi glikozidi, antiaritmiki), je priporočeno redno preverjanje kalija v serumu.

Nesteroidna protivnetna zdravila: pri sočasnem zdravljenju z antagonisti angiotenzina II in nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID) (npr. selektivnimi COX-2 zaviralci, acetilsalicilno kislino (> 3 g/dan) in neselektivnimi NSAID) se lahko antihipertenzivni učinek zmanjša.

Kot z zaviralci ACE, sočasna uporaba antagonistov angiotenzina II in NSAID lahko poveča tveganje za poslabšanje delovanja ledvic, vključno z možno akutno ledvično odpovedjo, in zvišanje kalija v plazmi, še posebej pri bolnikih, ki že imajo slabše delovanje ledvic. Pri sočasnem zdravljenju je potrebna previdnost, še posebej pri starostnikih. Bolniki morajo uživati primerno količino tekočine in po uvedbi sočasne uporabe je priporočljivo redno spremljanje delovanja ledvic.

Dodatni podatki o medsebojnem delovanju z irbesartanom: v kliničnih študijah hidroklorotiazid ni vplival na farmakokinetiko irbesartana. Presnova irbesartana večinoma poteka preko CYP2C9 in v manjšem obsegu z glukuronidacijo. Opazili niso nobenih pomembnih farmakokinetičnih in farmakodinamičnih interakcij pri sočasni uporabi irbesartana in varfarina, zdravila, ki se presnavlja preko CYP2C9. Vpliva CYP2C9 induktorjev, kot je rifampicin, na farmakokinetiko irbesartana niso proučevali. Farmakokinetika digoksina se ob sočasnem dajanju irbesartana ni spremenila.

Dodatni podatki o medsebojnem delovanju s hidroklorotiazidom: ob sočasni uporabi se lahko pojavijo interakcije med tiazidnimi diuretiki in naslednjimi zdravili:

Alkohol: pojavi se lahko ortostatska hipotenzija.

Antidiabetiki (peroralna zdravila in insulini): morda bo treba prilagoditi odmerek antidiabetika (glejte poglavje 4.4).

Holestiramin in holestipol: absorpcija hidroklorotiazida je zaradi anionskih izmenjevalnih smol motena. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva je treba jemati vsaj eno uro pred ali štiri ure po jemanju teh zdravil.

Kortikosteroidi, ACTH: znižanje elektrolitov, še posebej kalija (hipokaliemija).

Digitalisovi glikozidi: tiazidi, ki povzročajo hipokaliemijo ali hipomagneziemijo, lahko sprožijo z digitalisom inducirano srčno aritmijo (glejte poglavje 4.4).

Nesteroidna protivnetna zdravila: pri nekaterih bolnikih se lahko med hkratnim jemanjem nesteroidnih protivnetnih zdravil zmanjša diuretski, natriuretski in antihipertenzijski učinek tiazidnih diuretikov.

Presorni amini (npr. noradrenalin): učinkovitost presornih aminov se lahko zmanjša, vendar ne za toliko, da bi bilo treba zdravljenje zato ustaviti.

Nedepolarizirajoči relaksanti skeletnega mišičja (npr. tubokurarin): hidroklorotiazid lahko potencira delovanje nedepolarizirajočih relaksantov skeletnega mišičja.

Zdravila za zdravljenje protina: hidroklorotiazid lahko zveča serumsko koncentracijo sečne kisline, zato je treba v takem primeru odmerek zdravil za zdravljenje protina prilagoditi. Odmerek probenecida ali sulfinpirazona je treba po potrebi zvečati. Med sočasnim zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki so lahko preobčutljivostne reakcije na alopurinol pogostejše.

Kalcijeve soli: tiazidni diuretiki lahko zmanjšajo izločanje kalcija in tako zvišajo njegovo serumsko koncentracijo. Kadar dobiva bolnik pripravke s kalcijem ali zdravila, ki varčujejo s kalcijem (na primer vitamin D), je treba preverjati njegovo serumsko koncentracijo in odmerek kalcija po potrebi prilagoditi.

Karbamazepin: sočasna uporaba karbamazepina in hidroklorotiazida je povezana s tveganjem za pojav simptomatske hiponatriemije, zato je v tem primeru treba spremljati vrednosti elektrolitov. Če je mogoče, je treba uporabiti drugo skupino diuretikov.

Druge interakcije: tiazidni diuretiki lahko zvečajo hiperglikemični učinek blokatorjev beta in diazoksida. Antiholinergična zdravila (npr. atropin, beperiden) lahko zmanjšajo motaliteto prebavil in praznjenje želodca, zato se zveča biološka uporabnost tiazidnih diuretikov. Zaradi uporabe tiazidnih diuretikov se zveča nevarnost pojava neželenih učinkov amantadina. Tiazidi lahko zmanjšajo izločanje citotoksičnih zdravil (npr. ciklofosfamida, metotreksata) skozi ledvice in zvečajo njihovo mielosupresivno delovanje.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost:

Antagonisti angiotenzina II:

Uporaba antagonistov angiotenzina II v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljiva (glejte

poglavje 4.4). Uporaba antagonistov angiotenzina II je kontraindicirana v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Epidemiološki podatki niso pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti. Čeprav ni na voljo kontrolnih epidemioloških podatkov glede tveganja pri uporabi antagonistov angiotenzina II, lahko podobno tveganje obstaja tudi za to skupino zdravil. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje.

Znano je, da izpostavljenost antagonistom angiotenzina II v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznela zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (odpoved ledvic, hipotenzija, hiperkaliemija) (glejte poglavje 5.3).

V primeru izpostavljenosti antagonistom angiotenzina II od drugega trimesečja nosečnosti dalje se priporoča ultrazvočni pregled lobanje in delovanja ledvic.

Otroke, katerih matere so prejemale antagoniste angiotenzina II, je treba pozorno spremljati zaradi možnosti pojava hipotenzije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Hidroklorotiazid:

Izkušnje z jemanjem hidroklorotiazida med nosečnostjo, zlasti v prvem trimesečju, so omejene. Študije na živalih so nezadostne. Hidroklorotiazid prehaja skozi posteljico. Na osnovi farmakološkega mehanizma delovanja hidroklorotiazida lahko njegova uporaba v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti ogroža feto-placentarno perfuzijo in lahko pri plodu ali novorojenčku povzroči zlatenico, motnje elektrolitskega ravnovesja in trombocitopenijo.

Hidroklorotiazida se ne sme uporabljati za zdravljenje gestacijskega edema, gestacijske hipertenzije ali preeklampsije zaradi nevarnosti zmanjšanja prostornine plazme in posledično zmanjšanega pretoka preko posteljice, brez pozitivnih učinkov na potek bolezni.

Hidroklorotiazida se ne sme uporabljati za zdravljenje esencialne hipertenzije pri nosečnicah, razen v redkih primerih, ko ni možno uporabiti nobenega drugega zdravljenja.

Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vsebuje hidroklorotiazid, zato njegova uporaba v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočena. Že pred načrtovano nosečnostjo je treba izbrati drugo primerno zdravilo.

Dojenje:

Antagonisti angiotenzina II:

Podatkov o uporabi zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva med dojenjem ni na voljo, zato uporaba zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva med dojenjem ni priporočljiva. Med dojenjem je treba dati prednost alternativnim oblikam zdravljenja z bolj poznanim profilom varnosti.

To še posebej velja v času dojenja novorojencev ali nedonošenčkov.

Ni znano, ali se irbesartan ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko.

Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri podganah kažejo na izločanje irbesartana ali njegovih presnovkov v mleko (za podrobnosti glejte poglavje 5.3).

Hidroklorotiazid:

Hidroklorotiazid se v majhnih količinah izloča v materino mleko. Tiazidi v velikih odmerkih, ki povzročijo močno diurezo, lahko zmanjšajo nastajanje mleka. Uporaba zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva med dojenjem ni priporočljiva. Če se zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva uporablja med dojenjem, je treba uporabiti najmanjši možni odmerek.

Plodnost:

Irbesartan ni vplival na plodnost podgan in njihovih potomcev v odmerkih, ki so povzročili prve znake toksičnih učinkov pri starših (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Na osnovi farmakodinamičnih lastnosti je malo verjetno, da bi zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vplivalo na te sposobnosti. Pri vožnji motornih vozil in delu s stroji pa je treba upoštevati, da se med zdravljenjem hipertenzije občasno lahko pojavita omotičnost in utrujenost.

4.8Neželeni učinki

Kombinacija irbesartan/hidroklorotiazid:

Med 898 bolniki s hipertenzijo, ki so v s placebom nadzorovanih študijah prejemali različne odmerke kombinacije irbesartan/hidroklorotiazid (razpon: 37,5 mg/6,25 mg do 300 mg/25 mg), je 29,5 %

bolnikov izkusilo neželene učinke. Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so bili omotica

(5,6 %), utrujenost (4,9 %), navzea/bruhanje (1,8 %) in motnje uriniranja (1,4 %). Poleg tega so v

študijah pogosto opazili tudi zvišanje vrednosti dušika sečnine v krvi (BUN) (2,3 %), kreatin-kinaze (1,7 %) in kreatinina (1,1 %).

V tabeli 1 so navedeni neželeni učinki, prejeti s spontanimi poročili, in tisti, o katerih so poročali v s placebom nadzorovanih študijah.

Pogostnost neželenih učinkov je v nadaljevanju navedena v skladu z naslednjim dogovorom:

zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Tabela 1: Neželeni učinki v s placebom nadzorovanih kliničnih študijah in spontana poročila

Preiskave:Pogosti: zvišanje vrednosti dušika sečnine v krvi (BUN), kreatinina in kreatin-kinaze

 

Občasni:

znižanje vrednosti serumskega kalija in natrija

Srčne bolezni:

Občasni:

sinkopa, hipotenzija, tahikardija, edem

Bolezni živčevja:

Pogosti:

omotica

 

Občasni:

ortostatska omotica

 

Neznana:

glavobol

Ušesne bolezni, vključno z

Neznana:

tinitus

motnjami labirinta:

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

Neznana:

kašelj

mediastinalnega prostora:

 

 

Bolezni prebavil:

Pogosti:

navzea/bruhanje

 

Občasni:

driska

 

Neznana:

dispepsija, paragevzija

Bolezni sečil:

Pogosti:

motnje uriniranja

 

Neznana:

okvara delovanja ledvic, vključno s

 

 

posameznimi primeri odpovedi ledvic pri

 

 

bolnikih s tveganjem (glejte poglavje 4.4)

Bolezni mišično-skeletnega

Občasni:

otekanje udov

sistema in vezivnega tkiva:

Neznana:

artralgija, mialgija

Presnovne in prehranske motnje:

Neznana:

hiperkaliemija

Žilne bolezni:

Občasni:

zardevanje

Splošne težave in spremembe na

Pogosti:

utrujenost

mestu aplikacije:

 

 

Bolezni imunskega sistema:

Neznana:

primeri preobčutljivostnih reakcij, kot so

 

 

angioedem, izpuščaj, urtikarija

Bolezni jeter, žolčnika in

Občasni:

zlatenica

žolčevodov:

Neznana:

hepatitis, motnje delovanja jeter

Motnje reprodukcije in dojk:

Občasni:

motnje pri spolnosti, spremembe libida

Dodatni podatki o posameznih učinkovinah: poleg zgoraj naštetih neželenih učinkov, ki se lahko pojavijo med uporabo kombiniranega zdravila, se utegnejo med jemanjem zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva pojaviti tudi neželeni učinki, o katerih so predhodno poročali pri jemanju posamezne zdravilne učinkovine. V tabeli 2 in 3 so navedeni neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi posamezne zdravilne učinkovine zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Tabela 2: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi irbesartana samega

Splošne težave in spremembe na Občasni: bolečina v prsnem košu mestu aplikacije:

Tabela 3: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi hidroklorotiazida samega

Preiskave:

Neznana:

neravnovesje elektrolitov (vključno s

 

 

 

 

hipokaliemijo in hiponatriemijo, glejte

 

 

poglavje 4.4), hiperurikemija, glikozurija,

 

 

hiperglikemija in zvišanje vrednosti holesterola

 

 

ter trigliceridov

Srčne bolezni:

Neznana:

aritmija

Bolezni krvi in limfatičnega

Neznana:

aplastična anemija, zavora delovanja kostnega

sistema:

 

mozga, nevtropenija/agranulocitoza,

 

 

hemolitična anemija, levkopenija,

 

 

trombocitopenija

Bolezni živčevja:

Neznana:

vrtoglavica, parestezija, omotica, nemir

Očesne bolezni:

Neznana:

prehodno zamegljen vid, ksantopsija, akutna

 

 

kratkovidnost in sekundarni akutni glavkom z

 

 

zaprtim zakotjem

Bolezni dihal, prsnega koša in

Neznana:

respiratorni distres (vključno s pljučnico in

mediastinalnega prostora:

 

pljučnim edemom)

Bolezni prebavil:

Neznana:

vnetje trebušne slinavke, anoreksija, driska,

 

 

obstipacija, draženje želodca, vnetje žleze

 

 

slinavke, izguba apetita

Bolezni sečil:

Neznana:

intersticijski nefritis, motnje delovanja ledvic

Bolezni kože in podkožja:

Neznana:

anafilaktične reakcije, toksična epidermalna

 

 

nekroliza, nekrotizirajoči angiitis (vaskulitis,

 

 

vnetje kožnih žil ali mezgovnic), reakcije,

 

 

podobne kožnemu eritematoznemu lupusu,

 

 

reaktivacija kožnega eritematoznega lupusa,

 

 

fotosenzitivne reakcije, izpuščaj, urtikarija

Bolezni mišično-skeletnega

Neznana:

oslabelost, mišični krč

sistema in vezivnega tkiva:

 

 

Žilne bolezni:

Neznana:

ortostatska hipotenzija

Splošne težave in spremembe na

Neznana:

zvišana telesna temperatura

mestu aplikacije:

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in

Neznana:

zlatenica (intrahepatska holestatska zlatenica)

žolčevodov:

 

 

Psihiatrične motnje:

Neznana:

depresija, motnje spanja

Neželeni učinki hidroklorotiazida, ki so odvisni od odmerka (zlasti elektrolitske motnje), se lahko med titriranjem hidroklorotiazida povečajo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

O zdravljenju posledic prevelikega odmerjanja zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni specifičnih podatkov. Bolnika je treba skrbno opazovati. Zdravljenje je simptomatsko in podporno. Ukrepanje je odvisno od tega, koliko časa je minilo od zaužitja prevelikega odmerka in kako hudi so simptomi. Pri bolniku je priporočeno izzvati bruhanje in/ali mu izprati želodec. Pri zdravljenju prevelikega odmerjanja je lahko koristna tudi uporaba aktivnega oglja. Pogosto je treba preverjati serumske vrednosti elektrolitov in kreatinina. Če se pojavi hipotenzija, je treba bolnika namestiti v ležeči položaj in mu hitro začeti nadomeščati sol in tekočino.

Po prevelikem odmerjanju irbesartana se najpogosteje pojavita hipotenzija in tahikardija; pojavi se lahko tudi bradikardija.

Po prevelikem odmerjanju hidroklorotiazida se pojavita izguba elektrolitov (hipokaliemija, hipokloremija, hiponatriemija) in dehidracija, ki sta posledica čezmerne diureze. Najpogostejši znaki in simptomi prevelikega odmerjanja so navzea in somnolenca. Posledica hipokaliemije so mišični krči in/ali povdarjene srčne aritmije, povezane s sočasno uporabo digitalisovih glikozidov in nekaterih antiaritmikov.

Irbesartan se s hemodializo ne izloči iz organizma. Koliko hidroklorotiazida se izloči s hemodializo, niso ugotavljali.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antagonisti angiotenzina II, kombinacije, oznaka ATC: C09DA04

Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva je kombinacija irbesartana, antagonista angiotenzina II, in tiazidnega diuretika hidroklorotiazida. Antihipertenzijski učinek obeh učinkovin je aditiven in zvišan krvni tlak se zniža bolj kot po jemanju samo ene od učinkovin.

Irbesartan je močan selektivni antagonist receptorjev (podtipa AT1) angiotenzina II. Uporablja se peroralno. Zavira vse učinke angiotenzina II, ki jih posredujejo receptorji AT1, ne glede na izvor in pot nastanka angiotenzina II. Zaradi selektivnega antagonizma receptorjev angiotenzina II (AT1) se zvečata plazemski koncentraciji renina in angiotenzina II in zniža plazemska koncentracija aldosterona. Priporočeni odmerki irbesartana na serumsko koncentracijo kalija bistveno ne vplivajo pri bolnikih, pri katerih ni nevarnosti za pojav motenj ravnovesja elektrolitov (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Irbesartan ne zavira ACE (kininaza-II), encima, ki tvori angiotenzin II in razgrajuje bradikinin v neaktivne presnovke. Irbesartan za svoje delovanje ne potrebuje presnovne aktivacije.

Hidroklorotiazid je tiazidni diuretik. Antihipertenzijski mehanizem delovanja tiazidnih diuretikov ni natančno znan. Tiazidi vplivajo na mehanizem reabsorpcije elektrolitov v ledvičnih tubulih, in sicer tako, da neposredno zvečajo izločanje približno enakih količin natrija in klorida. Zaradi diuretskega delovanja hidroklorotiazida se zmanjša prostornina plazme ter zvečata aktivnost renina in izločanje aldosterona; posledično se zveča izguba kalija in hidrogenkarbonata v seču ter zmanjša serumska koncentracija kalija. Med hkratnim zdravljenjem z irbesartanom se verjetno, zaradi blokade sistema renin-angiotenzin-aldosteron, zmanjša izplavljanje kalija, ki ga povzročajo ti diuretiki. Diureza se zveča 2 uri po zaužitju hidroklorotiazida, njegov učinek je največji čez približno 4 ure, traja pa približno 6-12 ur.

Kombinacija hidroklorotiazida in irbesartana povzroči od odmerka odvisno aditivno znižanje krvnega tlaka znotraj terapevtskega intervala. Diastolični krvni tlak se je pri bolnikih, pri katerih zdravljenje s 300 mg irbesartana ni bilo dovolj učinkovito in so začeli jemati tudi po 12,5 mg hidroklorotiazida enkrat na dan, 24 ur po zaužitju odmerka znižal za povprečno 6,1 mmHg bolj kot po uporabi placeba. Med kombiniranim zdravljenjem s 300 mg irbesartana in 12,5 mg hidroklorotiazida se je sistolični krvni tlak znižal do 13,6 mmHg, diastolični pa do 11,5 mmHg bolj kot po uporabi placeba.

Omejeni klinični podatki (7 od 22 bolnikov) kažejo, da se lahko bolniki, ki niso urejeni s kombinacijo

300 mg/12,5 mg, odzovejo na povečanje na 300 mg/25 mg. Pri teh bolnikih so opazili stopnjevanje učinka na znižanje sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka (sistoličnega za 13,3 mmHg, diastoličnega za 8,3 mmHg).

Pri bolnikih z blago do zmerno hipertenzijo, ki so enkrat na dan dobili po 150 mg irbesartana in 12,5 mg hidroklorotizida, se je 24 ur po zaužitju odmerka sistolični krvni tlak znižal za 12,9 mmHg bolj kot po uporabi placeba, diastolični pa za 6,9 mmHg. Največji učinek je bil dosežen po 3-6 urah. Ocenjevanje krvnega tlaka pri bolnikih, ki so jim ga merili 24 ur in so dobivali enkrat na dan po 150 mg irbesartana in 12,5 mg hidroklorotiazida je pokazal, da se je krvni tlak v obdobju 24 ur

konstantno zmanjševal in da je srednje 24 urno znižanje sistoličnega krvnega tlaka 15,8 mmHg večje

kot pri uporabi placeba, diastoličnega pa za 10,0 mmHg. Med 24-urnim merjenjem krvnega tlaka pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg, je bilo razmerje med najmanjšim in največjim učinkom 100%. Pri merjenju z manšeto v ambulanti je bilo pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg, to razmerje 68%, pri tistih, ki so dobivali zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg, pa

76%. Krvni tlak se v 24 urah, niti v najnižji točki, ni čezmerno znižal. Pri odmerjanju enkrat na dan je bilo znižanje krvnega tlaka varno in učinkovito.

Pri bolnikih, pri katerih se krvni tlak med zdravljenjem s 25 mg hidroklorotiazida ni dovolj znižal, se je po dodatku irbesartana sistolični krvni tlak dodatno znižal za povprečno 11,1 mmHg glede na placebo, diastolični pa za 7,2 mmHg.

Krvni tlak se zniža že po prvem odmerku irbesartana in hidroklorotiazida, izrazito v 1-2 tednih, najbolj pa v 6-8 tednih. V študijah, ki so trajale dolgo časa, so ugotovili, da je učinek irbesartana/hidroklorotiazida trajal še več kot eno leto. Posebnih študij z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni, kljub temu pa povratnega zvišanja krvnega tlaka pri bolnikih, ki so jemali bodisi irbesartan bodisi hidroklorotiazid, po prenehanju jemanja zdravila niso opazili.

Vpliva kombiniranega zdravljenja z irbesartanom in hidroklorotiazidom na obolevnost in smrtnost niso preučevali. V epidemioloških študijah so ugotovili, da se zaradi dolgotrajnega zdravljenja s hidroklorotiazidom zmanjša nevarnost pojava bolezni srca in ožilja in umrljivosti zaradi njih.

Odziv na zdravljenje z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni odvisen od starosti ali spola. Pri temnopoltih bolnikih s hipertenzijo je odziv na samostojno zdravljenje z irbesartanom pomembno manjši, podobno kot pri drugih zdravilih, ki vplivajo na renin-angiotenzinski sistem. Če se irbesartanu doda majhen odmerek hidroklorotiazida (na primer 12,5 mg na dan), se antihipertenzivni učinek pri temnopoltih bolnikih približa tistemu pri netemnopoltih bolnikih.

Učinkovitost in varnost zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva kot začetnega zdravila za zdravljenje hude hipertenzije (definirana kot diastolični tlak v sedečem položaju (SeDBP)

≥ 110 mmHg) sta bili ovrednoteni z multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, z učinkovino nadzorovano, 8-tedensko študijo paralelnih skupin. Skupaj je bilo randomiziranih 697 bolnikov v razmerju 2:1, bodisi na irbesartan/hidroklorotiazid 150 mg/12,5 mg bodisi na irbesartan 150 mg. Po enem tednu zdravljenja so odmerek sistematično povečali (pred ovrednotenjem odziva na nižji odmerek) na irbesartan/hidroklorotiazid 300 mg/25 mg oziroma irbesartan 300 mg.

V študijo je bilo vključenih 58% bolnikov moškega spola. Srednja starost bolnikov je bila 52,5 let, 13% bolnikov je bilo starih 65 let ali starejših. 75 let ali več je bilo starih le 2% bolnikov. Dvanajst odstotkov (12%) bolnikov je imelo sladkorno bolezen, 34% bolnikov pa hiperlipidemijo.

Najpogostejša bolezen srca je bila stabilna angina pektoris, ki jo je imelo 3,5% vključenih bolnikov.

Primarni cilj te študije je bil primerjati odstotek bolnikov z nadzorovano vrednostjo diastoličnega tlaka v sedečem položaju (SeDBP < 90 mmHg) v 5. tednu zdravljenja. Vrednost SeDBP < 90 mmHg je bila dosežena pri sedeminštiridesetih odstotkih (47,2%) bolnikov, ki so se zdravili s kombinacijo in 33,2% bolnikov, ki so se zdravili z irbesartanom (p = 0,0005). Ob vključitvi v študijo je bila srednja vrednost krvnega tlaka v obeh skupinah približno 172/113 mmHg. Po 5-ih tednih zdravljenja se je v skupini, ki je prejemala irbesartan/hidroklorotiazid, zmanjšala za 30,8/24,0 mmHg (sistolični/diastolični krvni tlak v sedečem položaju), v skupini, ki je prejemala irbesartan pa za 21,1/19,3 mmHg (p < 0,0001).

Pri bolnikih, ki so se zdravili s kombinacijo, so poročali o enaki vrsti in pogostnosti neželenih učinkov kot pri bolnikih, ki so se zdravili samo z eno zdravilno učinkovino. Med 8-tedenskim zdravljenjem niso v nobeni skupini poročali o pojavu sinkope. V skupini, ki je prejemala kombinacijo učinkovin so pri 0,6% bolnikov poročali o pojavu hipotenzije in pri 2,8% bolnikov o pojavu omotice. V skupini, ki je prejemala samo eno učinkovino, o pojavu hipotenzije niso poročali, o pojavu omotice pa so poročali pri 3,1% bolnikov.

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Uporabo zaviralca ACE v kombinaciji z blokatorjem receptorjev angiotenzina II so raziskali v dveh velikih randomiziranih, kontroliranih preskušanjih: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) in VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

Študijo ONTARGET so izvedli pri bolnikih, ki so imeli anamnezo kardiovaskularne ali cerebrovaskularne bolezni ali sladkorno bolezen tipa 2 z znaki okvare končnih organov. Študija VA

NEPHRON-D je zajela bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 in diabetično nefropatijo.

Ti študiji nista pokazali pomembne koristi glede ledvičnih in/ali kardiovaskularnih izidov ali umrljivosti, v primerjavi z monoterapijo pa so opažali večje tveganje za hiperkaliemijo, akutno odpoved ledvic in/ali hipotenzijo. Ti izsledki so pomembni tudi za druge zaviralce ACE in blokatorje receptorjev angiotenzina II, ker so njihove farmakodinamične lastnosti podobne.

Zato se pri bolnikih z diabetično nefropatijo zaviralcev ACE in blokatorjev receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.

Študija ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je preučevala koristi dodatka aliskirena standardnemu zdravljenju z zaviralcem ACE ali blokatorjem receptorjev angiotenzina II pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in kronično boleznijo ledvic, kardiovaskularno boleznijo ali obojim. Študija se je končala predčasno zaradi večjega tveganja za neželene izide. Kardiovaskularna smrt in možganska kap sta bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo. Tudi resni interesantni neželeni učinki

(hiperkaliemija, hipotenzija in disfunkcija ledvic) so bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetične lastnosti posameznih učinkovin se med njuno hkratno uporabo ne spremenijo.

Irbesartan in hidroklorotiazid sta peroralno aktivni učinkovini, ki za aktivnost ne potrebujeta biotransformacije. Po peroralnem jemanju zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva je biološka uporabnost irbesartana približno 60-80%, hidroklorotiazida pa 50-80%. Sočasno uživanje hrane na biološko uporabnost zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ne vpliva. Najvišja plazemska koncentracija irbesartana se doseže 1,5-2 ure po peroralnem jemanju, najvišja plazemska koncentracija hidroklorotiazida pa čez 1-2,5 ure.

Na plazemske beljakovine se veže približno 96% irbesartana, na celične sestavine krvi pa zanemarljivo malo. Porazdelitveni volumen irbesartana je 53-93 litrov. Na plazemske beljakovine se veže približno 68% hidroklorotiazida; njegov porazdelitveni volumen je 0,83 do 1,14 l/kg.

Farmakokinetika irbesartana v odmerku 10 do 600 mg je linearna in odvisna od odmerka. Po zaužitju odmerka, večjega od 600 mg, ne pride do proporcionalnega zvečanja absorpcije; mehanizem tega pojava ni znan. Celoten telesni očistek je 157 do 176 ml/min, ledvični pa 3 do 3,5 ml/min. Končni razpolovni čas izločanja irbesartana je 11 do 15 ur. Stanje dinamičnega ravnovesja se doseže v treh dneh jemanja zdravila enkrat na dan. Omejeno kopičenje irbesartana v plazmi (< 20%) se pojavi po več dneh jemanja irbesartana enkrat na dan. V študiji so ugotovili nekoliko višjo koncentracijo irbesartana pri ženskah s hipertenzijo. Razlik pri razpolovnem času in kopičenju ni. Prilagoditev odmerka pri ženskah ni potrebna. Vrednosti AUC in Cmax za irbesartan sta pri starejših osebah

(≥ 65 let) nekoliko večji kot pri mlajših (18 do 40 let). Končna razpolovna časa pa se bistveno ne razlikujeta. Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi. Srednji razpolovni čas hidroklorotiazida je 5 do 15 ur.

Po peroralni ali intravenski uporabi irbesartana 14C je v obtoku 80 do 85% nespremenjene učinkovine. Irbesartan se presnavlja v jetrih s konjugacijo z glukuronsko kislino in z oksidacijo. Glavni presnovek v obtoku je irbesartanov glukuronid (približno 6%). Študije in vitro kažejo, da se irbesartan oksidira predvsem s pomočjo encima CYP2C9 citokroma P450; učinek izoencima CYP3A4 je zanemarljiv. Irbesartan in njegovi presnovki se izločajo z žolčem in skozi ledvice. Po peroralni ali intravenski uporabi irbesartana 14C se s sečem izloči približno 20% radioaktivne snovi, preostanek pa z blatom. V nespremenjeni obliki se s sečem izloči manj kot 2% odmerka. Hidroklorotiazid se ne presnavlja, temveč se hitro izloči skozi ledvice. V 24 urah se v nespremenjeni obliki izloči najmanj 61%

peroralnega odmerka hidroklorotiazida. Hidroklorotiazid prehaja skozi placento, ne pa tudi skozi hematoencefalno bariero in se izloča v materino mleko.

Ledvična okvara: pri bolnikih z ledvično okvaro in pri tistih na hemodializi farmakokinetični parametri irbesartana niso bistveno spremenjeni. Irbesartan se s hemodializo ne odstrani iz organizma.

Pri bolnikih z ledvičnim očistkom < 20 ml/min se razpolovni čas izločanja hidroklorotiazida podaljša na 21 ur.

Jetrna okvara: pri bolnikih z blago do zmerno cirozo farmakokinetični parametri irbesartana niso bistveno spremenjeni. Študij pri bolnikih s hudo jetrno okvaro niso izvedli.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Irbesartan/hidroklorotiazid: potencialno toksičnost kombinacije irbesartan/hidroklorotiazid so po peroralnem dajanju ocenjevali pri podganah in opicah, v raziskavah ki so trajale do 6 mesecev.

Toksičnega delovanja, ki bi bilo pomembno tudi za terapevtske odmerke pri ljudeh, niso dokazali.

Pri podganah in opicah, ki so prejemale kombinacijo 10 mg irbesartana in 10 mg hidroklorotiazida na kg/dan ter 90 mg irbesartana in 90 mg hidroklorotiazida na kg/dan, so se po znižanju krvnega tlaka (pri čemer niso opazili pomembnih toksikoloških interakcij) zaradi uporabe ene učinkovine ali kombiniranega dajanja pojavile naslednje spremembe:

 ledvične spremembe so se kazale kot blago zvečanje sečnine in kreatinina v serumu ter hiperplazija/hipertrofija jukstaglomerulnega aparata, kar je neposredna posledica interakcije med irbesartanom in sistemom renin-angiotenzin;

 blago zmanjšanje eritrocitnih parametrov (eritrocitov, hemoglobina in hematokrita);  pri nekaj podganah, ki so v študiji toksičnosti 6 mesecev dobivale po 90 mg irbesartana

na kg/dan in 90 mg hidroklorotiazida na kg/dan ter kombinacijo irbesartana in hidroklorotiazida (10 mg/10 mg/kg/dan), so opazili spremembo barve želodca, razjede in fokalno nekrozo želodčne sluznice; teh lezij pri opicah ni bilo;

 znižanje kalija v serumu med uporabo hidroklorotiazida, ki je bilo med kombiniranim dajanjem z irbesartanom manj izrazito.

Večina naštetih učinkov je verjetno posledica farmakološke aktivnosti irbesartana (blokade z angiotenzinom II inducirane inhibicije sproščanja renina in stimulacije celic, v katerih renin nastaja), in se pojavijo tudi med uporabo zaviralcev angiotenzin-konvertaze. Ugotovitve pa ne veljajo za terapevtske odmerke irbesartana/hidroklorotiazida pri ljudeh.

Podganje samice so dobivale toksične odmerke irbesartana in hidroklorotiazida v kombinaciji, vendar se teratogeni učinki niso pojavili. Vpliva kombinirane uporabe irbesartana in hidroklorotiazida na plodnost v študijah na živalih niso ugotavljali, kajti neželenih učinkov na plodnost bodisi irbesartana bodisi hidroklorotiazida pri živalih in ljudeh niso dokazali. V študijah na živalih so ugotovili, da drugi antagonist angiotenzina II vpliva na plodnost. To so ugotovili tudi med kombinirano uporabo hidroklorotiazida in majhnega odmerka tega drugega antagonista angiotenzina II.

Dokazov o mutagenem in klastogenem delovanju kombinacije irbesartana in hidroklorotiazida ni.

Kancerogenega delovanja te kombinacije v študijah na živalih niso ugotavljali.

Irbesartan: dokazov o nenormalni sistemski toksičnosti ali toksičnosti za ciljni organ pri klinično primernih odmerkih ni. V predkliničnih varnostnih študijah so veliki odmerki irbesartana

(≥ 250 mg/kg/dan pri podganah in ≥ 100 mg/kg/dan pri opicah) povzročili zmanjšanje parametrov rdečih krvnih celic (eritrociti, hemoglobin, hematokrit). Zelo veliki odmerki irbesartana

(≥ 500 mg/kg/dan) so povzročili degeneracijske spremembe ledvic (kot na primer intersticijski nefritis, razširjanje tubulov, bazofilne tubule, zvečano plazemsko koncentracijo sečnine in kreatinina) pri podganah in opicah, kar je bila verjetno posledica hipotenzivnega učinka zdravila, zaradi katerega se je zmanjšala renalna perfuzija. Irbesartan je povzročil hiperplazijo/hipertrofijo jukstaglomerulnih celic (pri podganah po odmerku ≥ 90 mg/kg/dan in pri opicah po odmerku ≥ 10 mg/kg/dan). Vse te spremembe so bile verjetno posledica farmakološke aktivnosti irbesartana. Pri terapevtskih odmerkih irbesartana pri ljudeh ne kaže, da bi bila hiperplazija/hipertrofija jukstaglomerulnih celic kakorkoli pomembna.

Dokazov o mutagenosti, klastogenosti ali karcinogenosti ni.

V študijah pri samcih in samicah podgan plodnost in sposobnost razmnoževanja nista bili prizadeti niti pri peroralnih odmerkih irbesartana, ki so pri starših povzročili toksične učinke (od 50 do

650 mg/kg/dan), vključno s pogini pri največjih odmerkih. Pomembnih učinkov na število rumenih telesc, nidacijo ali preživetje zarodkov niso opazili. Irbesartan ni vplival na preživetje, razvoj ali sposobnost razmnoževanja potomcev. V študijah pri živalih so v zarodkih podgan in kunčjih samic odkrili z radioaktivnim izotopom označen irbesartan. Irbesartan se izloča v mleko doječih podgan. V študijah na živalih so ugotovili pojav prehodnih toksičnih učinkov (zvečano votlino ledvičnega meha, hidroureter ali podkožni edem) pri plodovih podgan, ki pa so po rojstvu izginili. Pri kuncih je prišlo do abortusa ali zgodnje absorpcije pri odmerkih, ki so povzročili pomembno toksičnost pri samici, vključno s smrtjo. Teratogenih učinkov pri podganah ali kuncih niso opazili.

Hidroklorotiazid: na nekaj eksperimentalnih modelih so opazili genotoksično in karcinogeno delovanje hidroklorotiazida, vendar pa dokazi niso zanesljivi. Hkrati pa tudi izkušnje z uporabo hidroklorotiazida pri ljudeh niso potrdile povezanosti med tem zdravilom in pogostejšim pojavom neoplazem.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

mikrokristalna celuloza premreženi natrijev karmelozat laktoza monohidrat magnezijev stearat

hidratirani koloidni silicijev dioksid predgelirani koruzni škrob

rdeči in rumeni železov oksid (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30°C.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Škatle s 14 tabletami v pretisnem omotu iz PVC/PVDC/aluminija. Škatle z 28 tabletami v pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminija. Škatle s 56 tabletami v pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminija. Škatle z 98 tabletami v pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminija.

Škatle s 56 x 1 tableto v perforiranih enoodmernih pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminija.

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie,

F-75008 Paris - Francija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/06/377/001-005

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 19. januar 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 19. januar 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

1.IME ZDRAVILA

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje 300 mg irbesartana in 12,5 mg hidroklorotiazida.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena tableta vsebuje 65,8 mg laktoze (v obliki laktoze monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

tableta

Tablete so breskove barve, bikonveksne in ovalne oblike. Na eni strani imajo vtisnjeno obliko srca, na drugi pa vrezano številko 2776.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje esencialne hipertenzije.

Ta fiksna kombinacija je namenjena za zdravljenje odraslih bolnikov pri katerih krvni tlak ni primerno urejen ob uporabi irbesartana ali hidroklorotiazida samega (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Bolniki lahko zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jemljejo enkrat na dan skupaj s hrano ali brez nje.

Priporočeno je individualno prilagajanje odmerka posameznih učinkovin (irbesartana in hidroklorotiazida).

Kadar je klinično primerno, se lahko razmisli o prehodu iz monoterapije na kombinirano zdravljenje:  Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg je namenjeno bolnikom, pri

katerih se zvišan krvni tlak med zdravljenjem samo s hidroklorotiazidom ali samo s 150 mg irbesartana ni dovolj znižal.

 Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg je namenjeno bolnikom, pri katerih se krvni tlak med zdravljenjem s 300 mg irbesartana ali z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg ni dovolj znižal.

 Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg je namenjeno bolnikom, pri katerih se krvni tlak med zdravljenjem z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg ni dovolj znižal.

Dnevni odmerki, večji od 300 mg irbesartana/25 mg hidroklorotiazida, niso priporočeni.

Kadar je nujno, smejo bolniki poleg zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jemati tudi drug antihipertenziv (glejte poglavja 4.3, 4.4, 4.5 in 5.1).

Posebne skupine bolnikov

Ledvična okvara: zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vsebuje hidroklorotiazid, zato za bolnike s hudo motenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ni primeren. Za te bolnike so bolj kot tiazidi primerni diuretiki Henlejeve zanke. Pri bolnikih z ledvično okvaro, pri katerih je ledvični očistek kreatinina ≥ 30 ml/min, prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Jetrna okvara: zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni primerno za bolnike s hudo jetrno okvaro. Pri bolnikih z okvarjeno jetrno funkcijo je treba tiazidne diuretike uporabljati zelo previdno. Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 4.3).

Starostniki: pri starostnikih odmerka zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni treba prilagajati.

Pediatrična populacija: varnost in učinkovitost zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva nista bili dokazani, zato uporaba pri otrocih in mladostnikih ni priporočljiva. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

peroralna uporaba

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilni učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 ali na druge derivate sulfonamidov (hidroklorotiazid je derivat sulfonamidov).

Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

Huda ledvična okvara (očistek kreatinina < 30 ml/min).

Refraktarna hipokaliemija, hiperkalciemija.

Huda jetrna okvara, biliarna ciroza ali holestaza.

Sočasna uporaba zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva in zdravil, ki vsebujejo

aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije < 60 ml/min/1,73 m2) (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Hipotenzija - zmanjšan intravaskularni volumen: simptomatska hipotenzija se pri bolnikih z zvišanim krvnim tlakom, ki jemljejo zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, nimajo pa drugih dejavnikov tveganja za hipotenzijo, pojavi le redko. Pojavi se lahko pri bolnikih z zmanjšanim intravaskularnim volumnom in/ali pomanjkanjem natrija zaradi intenzivnega diuretičnega zdravljenja, omejitve soli v prehrani, driske ali bruhanja. Ta stanja je treba popraviti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Stenoza ledvične arterije - renovaskularna hipertenzija: pri bolnikih z obojestransko zožitvijo ledvičnih arterij ali zožitvijo arterije delujoče ledvice se med jemanjem zaviralcev angiotenzin-konvertaze ali antagonistov angiotenzina II zveča nevarnost pojava hude hipotenzije in motnje v ledvičnem delovanju. Podoben učinek bi lahko pričakovali pri zdravljenju z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, čeprav to pri zdravljenju z njim ni bilo dokazano.

Ledvična okvara in presaditev ledvic: če se zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva uporablja pri bolnikih z okvarjeno ledvično funkcijo, je priporočena redna kontrola serumske koncentracije kalija, kreatinina in sečne kisline. Izkušenj z uporabo zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva pri bolnikih po nedavni presaditvi ledvice ni. Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva se pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min) ne sme uporabljati (glejte

poglavje 4.3). Pri bolnikih z okvarjeno ledvično funkcijo se lahko zaradi jemanja tiazidnih diuretikov pojavi azotemija. Bolnikom z ledvično okvaro, pri katerih je ledvični očistek ≥ 30 ml/min, odmerka zdravila ni treba prilagajati, kljub temu pa je treba tistim z blago ali zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina ≥ 30 ml/min, toda < 60 ml/min) dajati kombinirano zdravilo zelo previdno.

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):

Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka. Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in blokatorjev receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.

Jetrna okvara: tiazidne diuretike je treba dajati še posebej previdno bolnikom z okvarjeno jetrno funkcijo ali napredujočo jetrno boleznijo, saj lahko že majhna sprememba ravnovesja tekočin in elektrolitov povzroči jetrno komo. Kliničnih izkušenj z uporabo zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva pri bolnikih z jetrno okvaro ni.

Stenoza aortne in mitralne zaklopke, obstruktivna hipertrofična kardiomiopatija: tako kot pri zdravljenju z drugimi vazodilatatorji je potrebna pri bolnikih z aortno ali mitralno stenozo ali obstruktivno hipertrofično kardiomiopatijo posebna previdnost.

Primarni aldosteronizem: pri bolnikih s primarnim aldosteronizmom zdravljenje z antihipertenzivi, ki zavirajo sistem renin-angiotenzin, običajno ni učinkovito. Uporaba zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva pri njih zato ni priporočena.

Vpliv na presnovo in žleze z notranjim izločanjem: tiazidni diuretiki lahko zmanjšajo toleranco za glukozo. Diabetikom je treba po potrebi prilagoditi odmerek insulina ali peroralnih antidiabetikov. Med zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki se lahko latentni diabetes mellitus spremeni v manifestnega.

Med zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki se lahko zvečajo vrednosti holesterola in trigliceridov. Pri bolnikih, ki so jemali po 12,5 mg hidroklorotiazida, kolikor ga vsebuje zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, je bil ta učinek zelo majhen ali pa ga sploh ni bilo.

Pri nekaterih bolnikih, ki jemljejo tiazidne diuretike, se lahko pojavita hiperurikemija ali protin.

Elektrolitsko neravnovesje: kot pri vseh bolnikih, ki dobivajo diuretike, je treba periodično preverjati serumsko vrednost elektrolitov, v primernih časovnih intervalih.

Tiazidni diuretiki, vključno s hidroklorotiazidom, lahko porušijo ravnovesje tekočin ali elektrolitov (hipokaliemija, hiponatriemija, hipokloremična alkaloza). Opozorilni znaki porušenega ravnovesja tekočin ali elektrolitov so: suha usta, žeja, slabost, letargija, omotičnost, nemirnost, bolečine ali krči v mišicah, mišična utrujenost, hipotenzija, oligurija, tahikardija in prebavne motnje, kot na primer navzea in bruhanje.

Čeprav se med zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki lahko pojavi hipokaliemija, pa sočasno zdravljenje z irbesartanom lahko zmanjša z diuretiki povzročeno hipokaliemijo. Nevarnost za pojav hipokaliemije je največja pri bolnikih z jetrno cirozo, tistih z obilno diurezo, bolnikih, ki peroralno ne prejemajo dovolj elektrolitov, in tistih, ki se sočasno zdravijo s kortikosteroidi ali ACTH. Nasprotno pa se lahko zaradi irbesartana, ki ga vsebuje zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, pojavi hiperkaliemija, zlasti pri bolnikih z ledvično okvaro in/ali srčnim popuščanjem ter sladkorno boleznijo. Pri ogroženih bolnikih je priporočeno spremljanje serumske vrednosti kalija. Pri hkratnem zdravljenju z diuretiki, ki varčujejo kalij, pripravki s kalijem, nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, in zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva je potrebna posebna previdnost (glejte poglavje 4.5).

Podatkov o tem, da bi irbesartan lahko zmanjšal ali preprečil nastanek z diuretiki povzročene hiponatriemije, ni. Pomanjkanje klorida je običajno blago in ga običajno ni treba zdraviti.

Tiazidi lahko zmanjšajo izločanje kalcija s sečem in povzročijo občasno in blago zvečanje njegove serumske vrednosti v odsotnosti motenj presnove kalcija. Izrazita hiperkalciemija je lahko znak prikritega hiperparatiroidizma. Zdravljenje s tiazidi je treba prekiniti pred ugotavljanjem delovanja obščitnic.

Tiazidi zvečajo izločanje magnezija s sečem, zato se lahko pojavi hipomagneziemija.

Litij: kombinacija litija in zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni priporočena (glejte poglavje 4.5).

Test za ugotavljanje jemanja nedovoljenih substanc (antidopinški test): zaradi hidroklorotiazida, ki ga zdravilo vsebuje, je lahko test za ugotavljanje jemanja nedovoljenih poživil pozitiven.

Splošno: pri bolnikih, pri katerih sta tonus žilja in delovanje ledvic odvisna predvsem od delovanja sistema renin-angiotenzin-aldosteron (na primer pri bolnikih s hudo kongestivno srčno insuficienco ali ledvično boleznijo, vključno s stenozo ledvične arterije), se lahko med zdravljenjem z zaviralci angiotenzin-konvertaze ali antagonisti angiotenzina II, ki vplivajo na ta sistem, pojavijo akutna hipotenzija, azotemija, oligurija ali redko akutna ledvična odpoved (glejte poglavje 4.5). Kot pri vseh antihipertenzivih lahko preveliko znižanje krvnega tlaka pri bolnikih z ishemično kardiopatijo ali ishemično kardiovaskularno boleznijo povzroči miokardni infarkt ali kap.

Preobčutljivostne reakcije na hidroklorotiazid se lahko pojavijo tako pri bolnikih, ki imajo v anamnezi podatek o alergiji ali bronhialni astmi, kot pri tistih, ki ju še niso imeli; pogosteje pa se pojavijo pri tistih, ki so alergijo ali bronhialno astmo že imeli.

Pri bolnikih, ki jemljejo tiazidne diuretike, so opazili eksacerbacijo ali aktivacijo sistemskega eritematoznega lupusa.

Pri uporabi tiazidnih diuretikov so poročali o primerih fotosenzitivnih reakcij (glejte poglavje 4.8). Če se takšna reakcija pojavi, je zdravljenje priporočljivo prekiniti. V kolikor je ponovna uporaba diuretika nujna, je izpostavljene dele kože priporočljivo zaščititi pred soncem ali umetnim UVA sevanjem.

Nosečnost: Zdravljenja z antagonisti angiotenzina II se ne sme začeti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje (glejte poglavji 4.3 in 4.6).

Laktoza: zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Akutna kratkovidnost in sekundarni akutni glavkom z zaprtim zakotjem: zdravila, ki vsebujejo sulfonamide ali njihove derivate lahko povzročijo idiosinkratično reakcijo s posledično prehodno kratkovidnostjo in akutnim glavkomom z zaprtim zakotjem. Hidroklorotiazid je sicer sulfonamid, vendar pa so do sedaj med njegovo uporabo poročali le o posameznih primerih akutnega glavkoma z zaprtim zakotjem. Simptomi vključujejo akuten pojav zmanjšane ostrine vida ali bolečine v očesu in se običajno pojavijo v nekaj urah ali tednih po začetku zdravljenja. Nezdravljeni akutni glavkom z zaprtim zakotjem povzroči trajno izgubo vida. Osnovni ukrep je ukinitev uporabe zdravila v najkrajšem možnem času. Če se intraokularni tlak kljub temu ne zniža, bo morda treba razmisliti o takojšnjem zdravljenju z zdravili ali kirurškem posegu. Predhoden pojav alergije na sulfonamide ali peniciline je lahko dejavnik tveganja za razvoj akutnega glavkoma z zaprtim zakotjem (glejte poglavje 4.8).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Drugi antihipertenzivi: antihipertenzijski učinek zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva se lahko med sočasno uporabo drugih antihipertenzivov zveča. Uporaba irbesartana in hidroklorotiazida, pri odmerkih do 300 mg irbesartana/25 mg hidroklorotazida, je pri bolnikih, ki dobivajo še druge antihipertenzive, tudi blokatorje kalcijevih kanalčkov in adrenergičnih receptorjev beta, varna. Na začetku zdravljenja z irbesartanom in tiazidnimi diuretiki ali brez njih se lahko zaradi predhodnega zdravljenja z velikimi odmerki diuretikov in posledično zmanjšanega intravaskularnega volumna zveča nevarnost pojava hipotenzije, če predhodno nismo popravili intravaskularnega volumna (glejte poglavje 4.4).

Zdravila, ki vsebujejo aliskiren ali zaviralci ACE: Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega delovanja ledvic (vključno z akutno

odpovedjo ledvic) kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.3, 4.4. in 5.1).

Litij: med sočasno uporabo litija in zaviralcev angiotenzin-konvertaze so opazili reverzibilno zvečanje serumske koncentracije litija in toksičnost. O podobnih učinkih so do sedaj pri irbesartanu poročali zelo redko. Tiazidi zmanjšujejo ledvični očistek litija, zato se med zdravljenjem z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva poveča nevarnost zastrupitve z litijem. Sočasna uporaba litija in zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva zato ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4). Če pa je tako zdravljenje nujno, je priporočljivo skrbno spremljanje serumske vrednosti litija.

Zdravila, ki vplivajo na kalij: zmanjševanje kalija, ki ga povzroča hidroklorotiazid, omili irbesartan, ki varčuje s kalijem. Kljub temu pa lahko pričakujemo, da se bo učinek hidroklorotiazida na izgubo kalija povečal pri sočasni uporabi drugih zdravil, ki so povezana s povečano izgubo kalija in hipokaliemijo (npr. pri uporabi drugih kaliuretičnih diuretikov, odvajal, amfotericina, karbenoksolona, natrijeve soli penicilina G). Na podlagi izkušenj z drugimi zdravili, ki zavirajo sistem renin-angiotenzin, domnevamo, da se lahko pri sočasni uporabi antikaliuretičnih diuretikov, pripravkov s kalijem, nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, ali drugih zdravil, ki zvečujejo serumske koncentracije kalija (na primer natrijev heparinat), serumska koncentracija kalija zviša. Pri bolnikih s povečanim tveganjem je priporočljivo nadzirati vrednosti kalija v serumu (glejte poglavje 4.4).

Zdravila, na katera vpliva serumska koncentracija kalija: med hkratnim zdravljenjem z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva in drugimi zdravili, na katerih delovanje vpliva serumska koncentracija kalija (npr. z digitalisovimi glikozidi, antiaritmiki), je priporočeno redno preverjanje kalija v serumu.

Nesteroidna protivnetna zdravila: pri sočasnem zdravljenju z antagonisti angiotenzina II in nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID) (npr. selektivnimi COX-2 zaviralci, acetilsalicilno kislino (> 3 g/dan) in neselektivnimi NSAID) se lahko antihipertenzivni učinek zmanjša.

Kot z zaviralci ACE, sočasna uporaba antagonistov angiotenzina II in NSAID lahko poveča tveganje za poslabšanje delovanja ledvic, vključno z možno akutno ledvično odpovedjo, in zvišanje kalija v plazmi, še posebej pri bolnikih, ki že imajo slabše delovanje ledvic. Pri sočasnem zdravljenju je potrebna previdnost, še posebej pri starostnikih. Bolniki morajo uživati primerno količino tekočine in po uvedbi sočasne uporabe je priporočljivo redno spremljanje delovanja ledvic.

Dodatni podatki o medsebojnem delovanju z irbesartanom: v kliničnih študijah hidroklorotiazid ni vplival na farmakokinetiko irbesartana. Presnova irbesartana večinoma poteka preko CYP2C9 in v manjšem obsegu z glukuronidacijo. Opazili niso nobenih pomembnih farmakokinetičnih in farmakodinamičnih interakcij pri sočasni uporabi irbesartana in varfarina, zdravila, ki se presnavlja preko CYP2C9. Vpliva CYP2C9 induktorjev, kot je rifampicin, na farmakokinetiko irbesartana niso proučevali. Farmakokinetika digoksina se ob sočasnem dajanju irbesartana ni spremenila.

Dodatni podatki o medsebojnem delovanju s hidroklorotiazidom: ob sočasni uporabi se lahko pojavijo interakcije med tiazidnimi diuretiki in naslednjimi zdravili:

Alkohol: pojavi se lahko ortostatska hipotenzija.

Antidiabetiki (peroralna zdravila in insulini): morda bo treba prilagoditi odmerek antidiabetika (glejte poglavje 4.4).

Holestiramin in holestipol: absorpcija hidroklorotiazida je zaradi anionskih izmenjevalnih smol motena. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva je treba jemati vsaj eno uro pred ali štiri ure po jemanju teh zdravil.

Kortikosteroidi, ACTH: znižanje elektrolitov, še posebej kalija (hipokaliemija).

Digitalisovi glikozidi: tiazidi, ki povzročajo hipokaliemijo ali hipomagneziemijo, lahko sprožijo z digitalisom inducirano srčno aritmijo (glejte poglavje 4.4).

Nesteroidna protivnetna zdravila: pri nekaterih bolnikih se lahko med hkratnim jemanjem nesteroidnih protivnetnih zdravil zmanjša diuretski, natriuretski in antihipertenzijski učinek tiazidnih diuretikov.

Presorni amini (npr. noradrenalin): učinkovitost presornih aminov se lahko zmanjša, vendar ne za toliko, da bi bilo treba zdravljenje zato ustaviti.

Nedepolarizirajoči relaksanti skeletnega mišičja (npr. tubokurarin): hidroklorotiazid lahko potencira delovanje nedepolarizirajočih relaksantov skeletnega mišičja.

Zdravila za zdravljenje protina: hidroklorotiazid lahko zveča serumsko koncentracijo sečne kisline, zato je treba v takem primeru odmerek zdravil za zdravljenje protina prilagoditi. Odmerek probenecida ali sulfinpirazona je treba po potrebi zvečati. Med sočasnim zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki so lahko preobčutljivostne reakcije na alopurinol pogostejše.

Kalcijeve soli: tiazidni diuretiki lahko zmanjšajo izločanje kalcija in tako zvišajo njegovo serumsko koncentracijo. Kadar dobiva bolnik pripravke s kalcijem ali zdravila, ki varčujejo s kalcijem (na primer vitamin D), je treba preverjati njegovo serumsko koncentracijo in odmerek kalcija po potrebi prilagoditi.

Karbamazepin: sočasna uporaba karbamazepina in hidroklorotiazida je povezana s tveganjem za pojav simptomatske hiponatriemije, zato je v tem primeru treba spremljati vrednosti elektrolitov. Če je mogoče, je treba uporabiti drugo skupino diuretikov.

Druge interakcije: tiazidni diuretiki lahko zvečajo hiperglikemični učinek blokatorjev beta in diazoksida. Antiholinergična zdravila (npr. atropin, beperiden) lahko zmanjšajo motaliteto prebavil in praznjenje želodca, zato se zveča biološka uporabnost tiazidnih diuretikov. Zaradi uporabe tiazidnih diuretikov se zveča nevarnost pojava neželenih učinkov amantadina. Tiazidi lahko zmanjšajo izločanje citotoksičnih zdravil (npr. ciklofosfamida, metotreksata) skozi ledvice in zvečajo njihovo mielosupresivno delovanje.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost:

Antagonisti angiotenzina II:

Uporaba antagonistov angiotenzina II v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljiva (glejte

poglavje 4.4). Uporaba antagonistov angiotenzina II je kontraindicirana v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Epidemiološki podatki niso pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti. Čeprav ni na voljo kontrolnih epidemioloških podatkov glede tveganja pri uporabi antagonistov angiotenzina II, lahko podobno tveganje obstaja tudi za to skupino zdravil. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje.

Znano je, da izpostavljenost antagonistom angiotenzina II v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznela zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (odpoved ledvic, hipotenzija, hiperkaliemija) (glejte poglavje 5.3).

V primeru izpostavljenosti antagonistom angiotenzina II od drugega trimesečja nosečnosti dalje se priporoča ultrazvočni pregled lobanje in delovanja ledvic.

Otroke, katerih matere so prejemale antagoniste angiotenzina II, je treba pozorno spremljati zaradi možnosti pojava hipotenzije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Hidroklorotiazid:

Izkušnje z jemanjem hidroklorotiazida med nosečnostjo, zlasti v prvem trimesečju, so omejene. Študije na živalih so nezadostne. Hidroklorotiazid prehaja skozi posteljico. Na osnovi farmakološkega mehanizma delovanja hidroklorotiazida lahko njegova uporaba v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti ogroža feto-placentarno perfuzijo in lahko pri plodu ali novorojenčku povzroči zlatenico, motnje elektrolitskega ravnovesja in trombocitopenijo.

Hidroklorotiazida se ne sme uporabljati za zdravljenje gestacijskega edema, gestacijske hipertenzije ali preeklampsije zaradi nevarnosti zmanjšanja prostornine plazme in posledično zmanjšanega pretoka preko posteljice, brez pozitivnih učinkov na potek bolezni.

Hidroklorotiazida se ne sme uporabljati za zdravljenje esencialne hipertenzije pri nosečnicah, razen v redkih primerih, ko ni možno uporabiti nobenega drugega zdravljenja.

Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vsebuje hidroklorotiazid, zato njegova uporaba v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočena. Že pred načrtovano nosečnostjo je treba izbrati drugo primerno zdravilo.

Dojenje:

Antagonisti angiotenzina II:

Podatkov o uporabi zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva med dojenjem ni na voljo, zato uporaba zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva med dojenjem ni priporočljiva. Med dojenjem je treba dati prednost alternativnim oblikam zdravljenja z bolj poznanim profilom varnosti.

To še posebej velja v času dojenja novorojencev ali nedonošenčkov.

Ni znano, ali se irbesartan ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko.

Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri podganah kažejo na izločanje irbesartana ali njegovih presnovkov v mleko (za podrobnosti glejte poglavje 5.3).

Hidroklorotiazid:

Hidroklorotiazid se v majhnih količinah izloča v materino mleko. Tiazidi v velikih odmerkih, ki povzročijo močno diurezo, lahko zmanjšajo nastajanje mleka. Uporaba zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva med dojenjem ni priporočljiva. Če se zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva uporablja med dojenjem, je treba uporabiti najmanjši možni odmerek.

Plodnost:

Irbesartan ni vplival na plodnost podgan in njihovih potomcev v odmerkih, ki so povzročili prve znake toksičnih učinkov pri starših (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Na osnovi farmakodinamičnih lastnosti je malo verjetno, da bi zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vplivalo na te sposobnosti. Pri vožnji motornih vozil in delu s stroji pa je treba upoštevati, da se med zdravljenjem hipertenzije občasno lahko pojavita omotičnost in utrujenost.

4.8Neželeni učinki

Kombinacija irbesartan/hidroklorotiazid:

Med 898 bolniki s hipertenzijo, ki so v s placebom nadzorovanih študijah prejemali različne odmerke kombinacije irbesartan/hidroklorotiazid (razpon: 37,5 mg/6,25 mg do 300 mg/25 mg), je 29,5 %

bolnikov izkusilo neželene učinke. Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so bili omotica

(5,6 %), utrujenost (4,9 %), navzea/bruhanje (1,8 %) in motnje uriniranja (1,4 %). Poleg tega so v

študijah pogosto opazili tudi zvišanje vrednosti dušika sečnine v krvi (BUN) (2,3 %), kreatin-kinaze (1,7 %) in kreatinina (1,1 %).

V tabeli 1 so navedeni neželeni učinki, prejeti s spontanimi poročili, in tisti, o katerih so poročali v s placebom nadzorovanih študijah.

Pogostnost neželenih učinkov je v nadaljevanju navedena v skladu z naslednjim dogovorom:

zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Tabela 1: Neželeni učinki v s placebom nadzorovanih kliničnih študijah in spontana poročila

Preiskave:Pogosti: zvišanje vrednosti dušika sečnine v krvi (BUN), kreatinina in kreatin-kinaze

 

Občasni:

znižanje vrednosti serumskega kalija in natrija

Srčne bolezni:

Občasni:

sinkopa, hipotenzija, tahikardija, edem

Bolezni živčevja:

Pogosti:

omotica

 

Občasni:

ortostatska omotica

 

Neznana:

glavobol

Ušesne bolezni, vključno z

Neznana:

tinitus

motnjami labirinta:

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

Neznana:

kašelj

mediastinalnega prostora:

 

 

Bolezni prebavil:

Pogosti:

navzea/bruhanje

 

Občasni:

driska

 

Neznana:

dispepsija, paragevzija

Bolezni sečil:

Pogosti:

motnje uriniranja

 

Neznana:

okvara delovanja ledvic, vključno s

 

 

posameznimi primeri odpovedi ledvic pri

 

 

bolnikih s tveganjem (glejte poglavje 4.4)

Bolezni mišično-skeletnega

Občasni:

otekanje udov

sistema in vezivnega tkiva:

Neznana:

artralgija, mialgija

Presnovne in prehranske motnje:

Neznana:

hiperkaliemija

Žilne bolezni:

Občasni:

zardevanje

Splošne težave in spremembe na

Pogosti:

utrujenost

mestu aplikacije:

 

 

Bolezni imunskega sistema:

Neznana:

primeri preobčutljivostnih reakcij, kot so

 

 

angioedem, izpuščaj, urtikarija

Bolezni jeter, žolčnika in

Občasni:

zlatenica

žolčevodov:

Neznana:

hepatitis, motnje delovanja jeter

Motnje reprodukcije in dojk:

Občasni:

motnje pri spolnosti, spremembe libida

Dodatni podatki o posameznih učinkovinah: poleg zgoraj naštetih neželenih učinkov, ki se lahko pojavijo med uporabo kombiniranega zdravila, se utegnejo med jemanjem zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva pojaviti tudi neželeni učinki, o katerih so predhodno poročali pri jemanju posamezne zdravilne učinkovine. V tabeli 2 in 3 so navedeni neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi posamezne zdravilne učinkovine zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Tabela 2: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi irbesartana samega

Splošne težave in spremembe na Občasni: bolečina v prsnem košu mestu aplikacije:

Tabela 3: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi hidroklorotiazida samega

Preiskave:

Neznana:

neravnovesje elektrolitov (vključno s

 

 

 

 

hipokaliemijo in hiponatriemijo, glejte

 

 

poglavje 4.4), hiperurikemija, glikozurija,

 

 

hiperglikemija in zvišanje vrednosti holesterola

 

 

ter trigliceridov

Srčne bolezni:

Neznana:

aritmija

Bolezni krvi in limfatičnega

Neznana:

aplastična anemija, zavora delovanja kostnega

sistema:

 

mozga, nevtropenija/agranulocitoza,

 

 

hemolitična anemija, levkopenija,

 

 

trombocitopenija

Bolezni živčevja:

Neznana:

vrtoglavica, parestezija, omotica, nemir

Očesne bolezni:

Neznana:

prehodno zamegljen vid, ksantopsija, akutna

 

 

kratkovidnost in sekundarni akutni glavkom z

 

 

zaprtim zakotjem

Bolezni dihal, prsnega koša in

Neznana:

respiratorni distres (vključno s pljučnico in

mediastinalnega prostora:

 

pljučnim edemom)

Bolezni prebavil:

Neznana:

vnetje trebušne slinavke, anoreksija, driska,

 

 

obstipacija, draženje želodca, vnetje žleze

 

 

slinavke, izguba apetita

Bolezni sečil:

Neznana:

intersticijski nefritis, motnje delovanja ledvic

Bolezni kože in podkožja:

Neznana:

anafilaktične reakcije, toksična epidermalna

 

 

nekroliza, nekrotizirajoči angiitis (vaskulitis,

 

 

vnetje kožnih žil ali mezgovnic), reakcije,

 

 

podobne kožnemu eritematoznemu lupusu,

 

 

reaktivacija kožnega eritematoznega lupusa,

 

 

fotosenzitivne reakcije, izpuščaj, urtikarija

Bolezni mišično-skeletnega

Neznana:

oslabelost, mišični krč

sistema in vezivnega tkiva:

 

 

Žilne bolezni:

Neznana:

ortostatska hipotenzija

Splošne težave in spremembe na

Neznana:

zvišana telesna temperatura

mestu aplikacije:

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in

Neznana:

zlatenica (intrahepatska holestatska zlatenica)

žolčevodov:

 

 

Psihiatrične motnje:

Neznana:

depresija, motnje spanja

Neželeni učinki hidroklorotiazida, ki so odvisni od odmerka (zlasti elektrolitske motnje), se lahko med titriranjem hidroklorotiazida povečajo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

O zdravljenju posledic prevelikega odmerjanja zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni specifičnih podatkov. Bolnika je treba skrbno opazovati. Zdravljenje je simptomatsko in podporno. Ukrepanje je odvisno od tega, koliko časa je minilo od zaužitja prevelikega odmerka in kako hudi so simptomi. Pri bolniku je priporočeno izzvati bruhanje in/ali mu izprati želodec. Pri zdravljenju prevelikega odmerjanja je lahko koristna tudi uporaba aktivnega oglja. Pogosto je treba preverjati serumske vrednosti elektrolitov in kreatinina. Če se pojavi hipotenzija, je treba bolnika namestiti v ležeči položaj in mu hitro začeti nadomeščati sol in tekočino.

Po prevelikem odmerjanju irbesartana se najpogosteje pojavita hipotenzija in tahikardija; pojavi se lahko tudi bradikardija.

Po prevelikem odmerjanju hidroklorotiazida se pojavita izguba elektrolitov (hipokaliemija, hipokloremija, hiponatriemija) in dehidracija, ki sta posledica čezmerne diureze. Najpogostejši znaki in simptomi prevelikega odmerjanja so navzea in somnolenca. Posledica hipokaliemije so mišični krči in/ali povdarjene srčne aritmije, povezane s sočasno uporabo digitalisovih glikozidov in nekaterih antiaritmikov.

Irbesartan se s hemodializo ne izloči iz organizma. Koliko hidroklorotiazida se izloči s hemodializo, niso ugotavljali.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antagonisti angiotenzina II, kombinacije, oznaka ATC: C09DA04

Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva je kombinacija irbesartana, antagonista angiotenzina II, in tiazidnega diuretika hidroklorotiazida. Antihipertenzijski učinek obeh učinkovin je aditiven in zvišan krvni tlak se zniža bolj kot po jemanju samo ene od učinkovin.

Irbesartan je močan selektivni antagonist receptorjev (podtipa AT1) angiotenzina II. Uporablja se peroralno. Zavira vse učinke angiotenzina II, ki jih posredujejo receptorji AT1, ne glede na izvor in pot nastanka angiotenzina II. Zaradi selektivnega antagonizma receptorjev angiotenzina II (AT1) se zvečata plazemski koncentraciji renina in angiotenzina II in zniža plazemska koncentracija aldosterona. Priporočeni odmerki irbesartana na serumsko koncentracijo kalija bistveno ne vplivajo pri bolnikih, pri katerih ni nevarnosti za pojav motenj ravnovesja elektrolitov (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Irbesartan ne zavira ACE (kininaza-II), encima, ki tvori angiotenzin II in razgrajuje bradikinin v neaktivne presnovke. Irbesartan za svoje delovanje ne potrebuje presnovne aktivacije.

Hidroklorotiazid je tiazidni diuretik. Antihipertenzijski mehanizem delovanja tiazidnih diuretikov ni natančno znan. Tiazidi vplivajo na mehanizem reabsorpcije elektrolitov v ledvičnih tubulih, in sicer tako, da neposredno zvečajo izločanje približno enakih količin natrija in klorida. Zaradi diuretskega delovanja hidroklorotiazida se zmanjša prostornina plazme ter zvečata aktivnost renina in izločanje aldosterona; posledično se zveča izguba kalija in hidrogenkarbonata v seču ter zmanjša serumska koncentracija kalija. Med hkratnim zdravljenjem z irbesartanom se verjetno, zaradi blokade sistema renin-angiotenzin-aldosteron, zmanjša izplavljanje kalija, ki ga povzročajo ti diuretiki. Diureza se zveča 2 uri po zaužitju hidroklorotiazida, njegov učinek je največji čez približno 4 ure, traja pa približno 6-12 ur.

Kombinacija hidroklorotiazida in irbesartana povzroči od odmerka odvisno aditivno znižanje krvnega tlaka znotraj terapevtskega intervala. Diastolični krvni tlak se je pri bolnikih, pri katerih zdravljenje s 300 mg irbesartana ni bilo dovolj učinkovito in so začeli jemati tudi po 12,5 mg hidroklorotiazida enkrat na dan, 24 ur po zaužitju odmerka znižal za povprečno 6,1 mmHg bolj kot po uporabi placeba. Med kombiniranim zdravljenjem s 300 mg irbesartana in 12,5 mg hidroklorotiazida se je sistolični krvni tlak znižal do 13,6 mmHg, diastolični pa do 11,5 mmHg bolj kot po uporabi placeba.

Omejeni klinični podatki (7 od 22 bolnikov) kažejo, da se lahko bolniki, ki niso urejeni s kombinacijo

300 mg/12,5 mg, odzovejo na povečanje na 300 mg/25 mg. Pri teh bolnikih so opazili stopnjevanje učinka na znižanje sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka (sistoličnega za 13,3 mmHg, diastoličnega za 8,3 mmHg).

Pri bolnikih z blago do zmerno hipertenzijo, ki so enkrat na dan dobili po 150 mg irbesartana in 12,5 mg hidroklorotizida, se je 24 ur po zaužitju odmerka sistolični krvni tlak znižal za 12,9 mmHg bolj kot po uporabi placeba, diastolični pa za 6,9 mmHg. Največji učinek je bil dosežen po 3-6 urah. Ocenjevanje krvnega tlaka pri bolnikih, ki so jim ga merili 24 ur in so dobivali enkrat na dan po 150 mg irbesartana in 12,5 mg hidroklorotiazida je pokazal, da se je krvni tlak v obdobju 24 ur

konstantno zmanjševal in da je srednje 24 urno znižanje sistoličnega krvnega tlaka 15,8 mmHg večje

kot pri uporabi placeba, diastoličnega pa za 10,0 mmHg. Med 24-urnim merjenjem krvnega tlaka pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg, je bilo razmerje med najmanjšim in največjim učinkom 100%. Pri merjenju z manšeto v ambulanti je bilo pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg, to razmerje 68%, pri tistih, ki so dobivali zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg, pa

76%. Krvni tlak se v 24 urah, niti v najnižji točki, ni čezmerno znižal. Pri odmerjanju enkrat na dan je bilo znižanje krvnega tlaka varno in učinkovito.

Pri bolnikih, pri katerih se krvni tlak med zdravljenjem s 25 mg hidroklorotiazida ni dovolj znižal, se je po dodatku irbesartana sistolični krvni tlak dodatno znižal za povprečno 11,1 mmHg glede na placebo, diastolični pa za 7,2 mmHg.

Krvni tlak se zniža že po prvem odmerku irbesartana in hidroklorotiazida, izrazito v 1-2 tednih, najbolj pa v 6-8 tednih. V študijah, ki so trajale dolgo časa, so ugotovili, da je učinek irbesartana/hidroklorotiazida trajal še več kot eno leto. Posebnih študij z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni, kljub temu pa povratnega zvišanja krvnega tlaka pri bolnikih, ki so jemali bodisi irbesartan bodisi hidroklorotiazid, po prenehanju jemanja zdravila niso opazili.

Vpliva kombiniranega zdravljenja z irbesartanom in hidroklorotiazidom na obolevnost in smrtnost niso preučevali. V epidemioloških študijah so ugotovili, da se zaradi dolgotrajnega zdravljenja s hidroklorotiazidom zmanjša nevarnost pojava bolezni srca in ožilja in umrljivosti zaradi njih.

Odziv na zdravljenje z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni odvisen od starosti ali spola. Pri temnopoltih bolnikih s hipertenzijo je odziv na samostojno zdravljenje z irbesartanom pomembno manjši, podobno kot pri drugih zdravilih, ki vplivajo na renin-angiotenzinski sistem. Če se irbesartanu doda majhen odmerek hidroklorotiazida (na primer 12,5 mg na dan), se antihipertenzivni učinek pri temnopoltih bolnikih približa tistemu pri netemnopoltih bolnikih.

Učinkovitost in varnost zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva kot začetnega zdravila za zdravljenje hude hipertenzije (definirana kot diastolični tlak v sedečem položaju (SeDBP)

≥ 110 mmHg) sta bili ovrednoteni z multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, z učinkovino nadzorovano, 8-tedensko študijo paralelnih skupin. Skupaj je bilo randomiziranih 697 bolnikov v razmerju 2:1, bodisi na irbesartan/hidroklorotiazid 150 mg/12,5 mg bodisi na irbesartan 150 mg. Po enem tednu zdravljenja so odmerek sistematično povečali (pred ovrednotenjem odziva na nižji odmerek) na irbesartan/hidroklorotiazid 300 mg/25 mg oziroma irbesartan 300 mg.

V študijo je bilo vključenih 58% bolnikov moškega spola. Srednja starost bolnikov je bila 52,5 let, 13% bolnikov je bilo starih 65 let ali starejših. 75 let ali več je bilo starih le 2% bolnikov. Dvanajst odstotkov (12%) bolnikov je imelo sladkorno bolezen, 34% bolnikov pa hiperlipidemijo.

Najpogostejša bolezen srca je bila stabilna angina pektoris, ki jo je imelo 3,5% vključenih bolnikov.

Primarni cilj te študije je bil primerjati odstotek bolnikov z nadzorovano vrednostjo diastoličnega tlaka v sedečem položaju (SeDBP < 90 mmHg) v 5. tednu zdravljenja. Vrednost SeDBP < 90 mmHg je bila dosežena pri sedeminštiridesetih odstotkih (47,2%) bolnikov, ki so se zdravili s kombinacijo in 33,2% bolnikov, ki so se zdravili z irbesartanom (p = 0,0005). Ob vključitvi v študijo je bila srednja vrednost krvnega tlaka v obeh skupinah približno 172/113 mmHg. Po 5-ih tednih zdravljenja se je v skupini, ki je prejemala irbesartan/hidroklorotiazid, zmanjšala za 30,8/24,0 mmHg (sistolični/diastolični krvni tlak v sedečem položaju), v skupini, ki je prejemala irbesartan pa za 21,1/19,3 mmHg (p < 0,0001).

Pri bolnikih, ki so se zdravili s kombinacijo, so poročali o enaki vrsti in pogostnosti neželenih učinkov kot pri bolnikih, ki so se zdravili samo z eno zdravilno učinkovino. Med 8-tedenskim zdravljenjem niso v nobeni skupini poročali o pojavu sinkope. V skupini, ki je prejemala kombinacijo učinkovin so pri 0,6% bolnikov poročali o pojavu hipotenzije in pri 2,8% bolnikov o pojavu omotice. V skupini, ki je prejemala samo eno učinkovino, o pojavu hipotenzije niso poročali, o pojavu omotice pa so poročali pri 3,1% bolnikov.

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Uporabo zaviralca ACE v kombinaciji z blokatorjem receptorjev angiotenzina II so raziskali v dveh velikih randomiziranih, kontroliranih preskušanjih: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) in VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

Študijo ONTARGET so izvedli pri bolnikih, ki so imeli anamnezo kardiovaskularne ali cerebrovaskularne bolezni ali sladkorno bolezen tipa 2 z znaki okvare končnih organov. Študija VA

NEPHRON-D je zajela bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 in diabetično nefropatijo.

Ti študiji nista pokazali pomembne koristi glede ledvičnih in/ali kardiovaskularnih izidov ali umrljivosti, v primerjavi z monoterapijo pa so opažali večje tveganje za hiperkaliemijo, akutno odpoved ledvic in/ali hipotenzijo. Ti izsledki so pomembni tudi za druge zaviralce ACE in blokatorje receptorjev angiotenzina II, ker so njihove farmakodinamične lastnosti podobne.

Zato se pri bolnikih z diabetično nefropatijo zaviralcev ACE in blokatorjev receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.

Študija ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je preučevala koristi dodatka aliskirena standardnemu zdravljenju z zaviralcem ACE ali blokatorjem receptorjev angiotenzina II pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in kronično boleznijo ledvic, kardiovaskularno boleznijo ali obojim. Študija se je končala predčasno zaradi večjega tveganja za neželene izide. Kardiovaskularna smrt in možganska kap sta bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo. Tudi resni interesantni neželeni učinki

(hiperkaliemija, hipotenzija in disfunkcija ledvic) so bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetične lastnosti posameznih učinkovin se med njuno hkratno uporabo ne spremenijo.

Irbesartan in hidroklorotiazid sta peroralno aktivni učinkovini, ki za aktivnost ne potrebujeta biotransformacije. Po peroralnem jemanju zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva je biološka uporabnost irbesartana približno 60-80%, hidroklorotiazida pa 50-80%. Sočasno uživanje hrane na biološko uporabnost zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ne vpliva. Najvišja plazemska koncentracija irbesartana se doseže 1,5-2 ure po peroralnem jemanju, najvišja plazemska koncentracija hidroklorotiazida pa čez 1-2,5 ure.

Na plazemske beljakovine se veže približno 96% irbesartana, na celične sestavine krvi pa zanemarljivo malo. Porazdelitveni volumen irbesartana je 53-93 litrov. Na plazemske beljakovine se veže približno 68% hidroklorotiazida; njegov porazdelitveni volumen je 0,83 do 1,14 l/kg.

Farmakokinetika irbesartana v odmerku 10 do 600 mg je linearna in odvisna od odmerka. Po zaužitju odmerka, večjega od 600 mg, ne pride do proporcionalnega zvečanja absorpcije; mehanizem tega pojava ni znan. Celoten telesni očistek je 157 do 176 ml/min, ledvični pa 3 do 3,5 ml/min. Končni razpolovni čas izločanja irbesartana je 11 do 15 ur. Stanje dinamičnega ravnovesja se doseže v treh dneh jemanja zdravila enkrat na dan. Omejeno kopičenje irbesartana v plazmi (< 20%) se pojavi po več dneh jemanja irbesartana enkrat na dan. V študiji so ugotovili nekoliko višjo koncentracijo irbesartana pri ženskah s hipertenzijo. Razlik pri razpolovnem času in kopičenju ni. Prilagoditev odmerka pri ženskah ni potrebna. Vrednosti AUC in Cmax za irbesartan sta pri starejših osebah

(≥ 65 let) nekoliko večji kot pri mlajših (18 do 40 let). Končna razpolovna časa pa se bistveno ne razlikujeta. Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi. Srednji razpolovni čas hidroklorotiazida je 5 do 15 ur.

Po peroralni ali intravenski uporabi irbesartana 14C je v obtoku 80 do 85% nespremenjene učinkovine. Irbesartan se presnavlja v jetrih s konjugacijo z glukuronsko kislino in z oksidacijo. Glavni presnovek v obtoku je irbesartanov glukuronid (približno 6%). Študije in vitro kažejo, da se irbesartan oksidira predvsem s pomočjo encima CYP2C9 citokroma P450; učinek izoencima CYP3A4 je zanemarljiv. Irbesartan in njegovi presnovki se izločajo z žolčem in skozi ledvice. Po peroralni ali intravenski uporabi irbesartana 14C se s sečem izloči približno 20% radioaktivne snovi, preostanek pa z blatom. V nespremenjeni obliki se s sečem izloči manj kot 2% odmerka. Hidroklorotiazid se ne presnavlja, temveč se hitro izloči skozi ledvice. V 24 urah se v nespremenjeni obliki izloči najmanj 61%

peroralnega odmerka hidroklorotiazida. Hidroklorotiazid prehaja skozi placento, ne pa tudi skozi hematoencefalno bariero in se izloča v materino mleko.

Ledvična okvara: pri bolnikih z ledvično okvaro in pri tistih na hemodializi farmakokinetični parametri irbesartana niso bistveno spremenjeni. Irbesartan se s hemodializo ne odstrani iz organizma.

Pri bolnikih z ledvičnim očistkom < 20 ml/min se razpolovni čas izločanja hidroklorotiazida podaljša na 21 ur.

Jetrna okvara: pri bolnikih z blago do zmerno cirozo farmakokinetični parametri irbesartana niso bistveno spremenjeni. Študij pri bolnikih s hudo jetrno okvaro niso izvedli.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Irbesartan/hidroklorotiazid: potencialno toksičnost kombinacije irbesartan/hidroklorotiazid so po peroralnem dajanju ocenjevali pri podganah in opicah, v raziskavah ki so trajale do 6 mesecev.

Toksičnega delovanja, ki bi bilo pomembno tudi za terapevtske odmerke pri ljudeh, niso dokazali.

Pri podganah in opicah, ki so prejemale kombinacijo 10 mg irbesartana in 10 mg hidroklorotiazida na kg/dan ter 90 mg irbesartana in 90 mg hidroklorotiazida na kg/dan, so se po znižanju krvnega tlaka (pri čemer niso opazili pomembnih toksikoloških interakcij) zaradi uporabe ene učinkovine ali kombiniranega dajanja pojavile naslednje spremembe:

 ledvične spremembe so se kazale kot blago zvečanje sečnine in kreatinina v serumu ter hiperplazija/hipertrofija jukstaglomerulnega aparata, kar je neposredna posledica interakcije med irbesartanom in sistemom renin-angiotenzin;

 blago zmanjšanje eritrocitnih parametrov (eritrocitov, hemoglobina in hematokrita);  pri nekaj podganah, ki so v študiji toksičnosti 6 mesecev dobivale po 90 mg irbesartana

na kg/dan in 90 mg hidroklorotiazida na kg/dan ter kombinacijo irbesartana in hidroklorotiazida (10 mg/10 mg/kg/dan), so opazili spremembo barve želodca, razjede in fokalno nekrozo želodčne sluznice; teh lezij pri opicah ni bilo;

 znižanje kalija v serumu med uporabo hidroklorotiazida, ki je bilo med kombiniranim dajanjem z irbesartanom manj izrazito.

Večina naštetih učinkov je verjetno posledica farmakološke aktivnosti irbesartana (blokade z angiotenzinom II inducirane inhibicije sproščanja renina in stimulacije celic, v katerih renin nastaja), in se pojavijo tudi med uporabo zaviralcev angiotenzin-konvertaze. Ugotovitve pa ne veljajo za terapevtske odmerke irbesartana/hidroklorotiazida pri ljudeh.

Podganje samice so dobivale toksične odmerke irbesartana in hidroklorotiazida v kombinaciji, vendar se teratogeni učinki niso pojavili. Vpliva kombinirane uporabe irbesartana in hidroklorotiazida na plodnost v študijah na živalih niso ugotavljali, kajti neželenih učinkov na plodnost bodisi irbesartana bodisi hidroklorotiazida pri živalih in ljudeh niso dokazali. V študijah na živalih so ugotovili, da drugi antagonist angiotenzina II vpliva na plodnost. To so ugotovili tudi med kombinirano uporabo hidroklorotiazida in majhnega odmerka tega drugega antagonista angiotenzina II.

Dokazov o mutagenem in klastogenem delovanju kombinacije irbesartana in hidroklorotiazida ni.

Kancerogenega delovanja te kombinacije v študijah na živalih niso ugotavljali.

Irbesartan: dokazov o nenormalni sistemski toksičnosti ali toksičnosti za ciljni organ pri klinično primernih odmerkih ni. V predkliničnih varnostnih študijah so veliki odmerki irbesartana

(≥ 250 mg/kg/dan pri podganah in ≥ 100 mg/kg/dan pri opicah) povzročili zmanjšanje parametrov rdečih krvnih celic (eritrociti, hemoglobin, hematokrit). Zelo veliki odmerki irbesartana

(≥ 500 mg/kg/dan) so povzročili degeneracijske spremembe ledvic (kot na primer intersticijski nefritis, razširjanje tubulov, bazofilne tubule, zvečano plazemsko koncentracijo sečnine in kreatinina) pri podganah in opicah, kar je bila verjetno posledica hipotenzivnega učinka zdravila, zaradi katerega se je zmanjšala renalna perfuzija. Irbesartan je povzročil hiperplazijo/hipertrofijo jukstaglomerulnih celic (pri podganah po odmerku ≥ 90 mg/kg/dan in pri opicah po odmerku ≥ 10 mg/kg/dan). Vse te spremembe so bile verjetno posledica farmakološke aktivnosti irbesartana. Pri terapevtskih odmerkih irbesartana pri ljudeh ne kaže, da bi bila hiperplazija/hipertrofija jukstaglomerulnih celic kakorkoli pomembna.

Dokazov o mutagenosti, klastogenosti ali karcinogenosti ni.

V študijah pri samcih in samicah podgan plodnost in sposobnost razmnoževanja nista bili prizadeti niti pri peroralnih odmerkih irbesartana, ki so pri starših povzročili toksične učinke (od 50 do

650 mg/kg/dan), vključno s pogini pri največjih odmerkih. Pomembnih učinkov na število rumenih telesc, nidacijo ali preživetje zarodkov niso opazili. Irbesartan ni vplival na preživetje, razvoj ali sposobnost razmnoževanja potomcev. V študijah pri živalih so v zarodkih podgan in kunčjih samic odkrili z radioaktivnim izotopom označen irbesartan. Irbesartan se izloča v mleko doječih podgan. V študijah na živalih so ugotovili pojav prehodnih toksičnih učinkov (zvečano votlino ledvičnega meha, hidroureter ali podkožni edem) pri plodovih podgan, ki pa so po rojstvu izginili. Pri kuncih je prišlo do abortusa ali zgodnje absorpcije pri odmerkih, ki so povzročili pomembno toksičnost pri samici, vključno s smrtjo. Teratogenih učinkov pri podganah ali kuncih niso opazili.

Hidroklorotiazid: na nekaj eksperimentalnih modelih so opazili genotoksično in karcinogeno delovanje hidroklorotiazida, vendar pa dokazi niso zanesljivi. Hkrati pa tudi izkušnje z uporabo hidroklorotiazida pri ljudeh niso potrdile povezanosti med tem zdravilom in pogostejšim pojavom neoplazem.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

mikrokristalna celuloza premreženi natrijev karmelozat laktoza monohidrat magnezijev stearat

hidratirani koloidni silicijev dioksid predgelirani koruzni škrob

rdeči in rumeni železov oksid (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30°C.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Škatle s 14 tabletami v pretisnem omotu iz PVC/PVDC/aluminija. Škatle z 28 tabletami v pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminija. Škatle s 56 tabletami v pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminija. Škatle z 98 tabletami v pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminija.

Škatle s 56 x 1 tableto v perforiranih enoodmernih pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminija.

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie,

F-75008 Paris - Francija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/06/377/006-010

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 19. januar 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 19. januar 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

1.IME ZDRAVILA

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 150 mg irbesartana in 12,5 mg hidroklorotiazida.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 38,5 mg laktoze (v obliki laktoze monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Tablete so Breskove barve, bikonveksne in ovalne oblike. Na eni strani imajo vtisnjeno obliko srca, na drugi pa vrezano številko 2875.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje esencialne hipertenzije.

Ta fiksna kombinacija je namenjena za zdravljenje odraslih bolnikov pri katerih krvni tlak ni primerno urejen ob uporabi irbesartana ali hidroklorotiazida samega (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Bolniki lahko zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jemljejo enkrat na dan skupaj s hrano ali brez nje.

Priporočeno je individualno prilagajanje odmerka posameznih učinkovin (irbesartana in hidroklorotiazida).

Kadar je klinično primerno, se lahko razmisli o prehodu iz monoterapije na kombinirano zdravljenje:  Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg je namenjeno bolnikom, pri

katerih se zvišan krvni tlak med zdravljenjem samo s hidroklorotiazidom ali samo s 150 mg irbesartana ni dovolj znižal.

 Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg je namenjeno bolnikom, pri katerih se krvni tlak med zdravljenjem s 300 mg irbesartana ali z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg ni dovolj znižal.

 Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg je namenjeno bolnikom, pri katerih se krvni tlak med zdravljenjem z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg ni dovolj znižal.

Dnevni odmerki, večji od 300 mg irbesartana/25 mg hidroklorotiazida, niso priporočeni.

Kadar je nujno, smejo bolniki poleg zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jemati tudi drug antihipertenziv (glejte poglavja 4.3, 4.4, 4.5 in 5.1).

Posebne skupine bolnikov

Ledvična okvara: zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vsebuje hidroklorotiazid, zato za bolnike s hudo motenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ni primeren. Za te bolnike so bolj kot tiazidi primerni diuretiki Henlejeve zanke. Pri bolnikih z ledvično okvaro, pri katerih je ledvični očistek kreatinina ≥ 30 ml/min, prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Jetrna okvara: zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni primerno za bolnike s hudo jetrno okvaro. Pri bolnikih z okvarjeno jetrno funkcijo je treba tiazidne diuretike uporabljati zelo previdno. Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 4.3).

Starostniki: pri starostnikih odmerka zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni treba prilagajati.

Pediatrična populacija: varnost in učinkovitost zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva nista bili dokazani, zato uporaba pri otrocih in mladostnikih ni priporočljiva. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

peroralna uporaba

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilni učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 ali na druge derivate sulfonamidov (hidroklorotiazid je derivat sulfonamidov).

Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

Huda ledvična okvara (očistek kreatinina < 30 ml/min).

Refraktarna hipokaliemija, hiperkalciemija.

Huda jetrna okvara, biliarna ciroza ali holestaza.

Sočasna uporaba zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva in zdravil, ki vsebujejo

aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije < 60 ml/min/1,73 m2) (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Hipotenzija - zmanjšan intravaskularni volumen: simptomatska hipotenzija se pri bolnikih z zvišanim krvnim tlakom, ki jemljejo zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, nimajo pa drugih dejavnikov tveganja za hipotenzijo, pojavi le redko. Pojavi se lahko pri bolnikih z zmanjšanim intravaskularnim volumnom in/ali pomanjkanjem natrija zaradi intenzivnega diuretičnega zdravljenja, omejitve soli v prehrani, driske ali bruhanja. Ta stanja je treba popraviti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Stenoza ledvične arterije - renovaskularna hipertenzija: pri bolnikih z obojestransko zožitvijo ledvičnih arterij ali zožitvijo arterije delujoče ledvice se med jemanjem zaviralcev angiotenzin konvertaze ali antagonistov angiotenzina II zveča nevarnost pojava hude hipotenzije in motnje v ledvičnem delovanju. Podoben učinek bi lahko pričakovali pri zdravljenju z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, čeprav to pri zdravljenju z njim ni bilo dokazano.

Ledvična okvara in presaditev ledvic: če se zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva uporablja pri bolnikih z okvarjeno ledvično funkcijo, je priporočena redna kontrola serumske koncentracije kalija, kreatinina in sečne kisline. Izkušenj z uporabo zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva pri bolnikih po nedavni presaditvi ledvice ni. Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva se pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min) ne sme uporabljati (glejte

poglavje 4.3). Pri bolnikih z okvarjeno ledvično funkcijo se lahko zaradi jemanja tiazidnih diuretikov pojavi azotemija. Bolnikom z ledvično okvaro, pri katerih je ledvični očistek ≥ 30 ml/min, odmerka zdravila ni treba prilagajati, kljub temu pa je treba tistim z blago ali zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina ≥ 30 ml/min, toda < 60 ml/min) dajati kombinirano zdravilo zelo previdno.

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):

Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka. Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in blokatorjev receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.

Jetrna okvara: tiazidne diuretike je treba dajati še posebej previdno bolnikom z okvarjeno jetrno funkcijo ali napredujočo jetrno boleznijo, saj lahko že majhna sprememba ravnovesja tekočin in elektrolitov povzroči jetrno komo. Kliničnih izkušenj z uporabo zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva pri bolnikih z jetrno okvaro ni.

Stenoza aortne in mitralne zaklopke, obstruktivna hipertrofična kardiomiopatija: tako kot pri zdravljenju z drugimi vazodilatatorji je potrebna pri bolnikih z aortno ali mitralno stenozo ali obstruktivno hipertrofično kardiomiopatijo posebna previdnost.

Primarni aldosteronizem: pri bolnikih s primarnim aldosteronizmom zdravljenje z antihipertenzivi, ki zavirajo sistem renin-angiotenzin, običajno ni učinkovito. Uporaba zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva pri njih zato ni priporočena.

Vpliv na presnovo in žleze z notranjim izločanjem: tiazidni diuretiki lahko zmanjšajo toleranco za glukozo. Diabetikom je treba po potrebi prilagoditi odmerek insulina ali peroralnih antidiabetikov. Med zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki se lahko latentni diabetes mellitus spremeni v manifestnega.

Med zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki se lahko zvečajo vrednosti holesterola in trigliceridov. Pri bolnikih, ki so jemali po 12,5 mg hidroklorotiazida, kolikor ga vsebuje zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, je bil ta učinek zelo majhen ali pa ga sploh ni bilo.

Pri nekaterih bolnikih, ki jemljejo tiazidne diuretike, se lahko pojavita hiperurikemija ali protin.

Elektrolitsko neravnovesje: kot pri vseh bolnikih, ki dobivajo diuretike, je treba periodično preverjati serumsko vrednost elektrolitov, v primernih časovnih intervalih.

Tiazidni diuretiki, vključno s hidroklorotiazidom, lahko porušijo ravnovesje tekočin ali elektrolitov (hipokaliemija, hiponatriemija in hipokloremična alkaloza). Opozorilni znaki porušenega ravnovesja tekočin ali elektrolitov so: suha usta, žeja, slabost, letargija, omotičnost, nemirnost, bolečine ali krči v mišicah, mišična utrujenost, hipotenzija, oligurija, tahikardija in prebavne motnje, kot na primer navzea in bruhanje.

Čeprav se med zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki lahko pojavi hipokaliemija, pa sočasno zdravljenje z irbesartanom lahko zmanjša z diuretiki povzročeno hipokaliemijo. Nevarnost za pojav hipokaliemije je največja pri bolnikih z jetrno cirozo, tistih z obilno diurezo, bolnikih, ki peroralno ne prejemajo dovolj elektrolitov, in tistih, ki se sočasno zdravijo s kortikosteroidi ali ACTH. Nasprotno pa se lahko zaradi irbesartana, ki ga vsebuje zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, pojavi hiperkaliemija, zlasti pri bolnikih z ledvično okvaro in/ali srčnim popuščanjem ter sladkorno boleznijo. Pri ogroženih bolnikih je priporočeno spremljanje serumske vrednosti kalija. Pri hkratnem zdravljenju z diuretiki, ki varčujejo kalij, pripravki s kalijem, nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, in zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva je potrebna posebna previdnost (glejte poglavje 4.5).

Podatkov o tem, da bi irbesartan lahko zmanjšal ali preprečil nastanek z diuretiki povzročene hiponatriemije, ni. Pomanjkanje klorida je običajno blago in ga običajno ni treba zdraviti.

Tiazidi lahko zmanjšajo izločanje kalcija s sečem in povzročijo občasno in blago zvečanje njegove serumske vrednosti v odsotnosti motenj presnove kalcija. Izrazita hiperkalciemija je lahko znak prikritega hiperparatiroidizma. Zdravljenje s tiazidi je treba prekiniti pred ugotavljanjem delovanja obščitnic.

Tiazidi zvečajo izločanje magnezija s sečem, zato se lahko pojavi hipomagneziemija.

Litij: kombinacija litija in zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni priporočena (glejte poglavje 4.5).

Test za ugotavljanje jemanja nedovoljenih substanc (antidopinški test): zaradi hidroklorotiazida, ki ga zdravilo vsebuje, je lahko test za ugotavljanje jemanja nedovoljenih poživil pozitiven.

Splošno: pri bolnikih, pri katerih sta tonus žilja in delovanje ledvic odvisna predvsem od delovanja sistema renin-angiotenzin-aldosteron (na primer pri bolnikih s hudo kongestivno srčno insuficienco ali ledvično boleznijo, vključno s stenozo ledvične arterije), se lahko med zdravljenjem z zaviralci angiotenzin-konvertaze ali antagonisti angiotenzina II, ki vplivajo na ta sistem, pojavijo akutna hipotenzija, azotemija, oligurija ali redko akutna ledvična odpoved (glejte poglavje 4.5). Kot pri vseh antihipertenzivih lahko preveliko znižanje krvnega tlaka pri bolnikih z ishemično kardiopatijo ali ishemično kardiovaskularno boleznijo povzroči miokardni infarkt ali kap.

Preobčutljivostne reakcije na hidroklorotiazid se lahko pojavijo tako pri bolnikih, ki imajo v anamnezi podatek o alergiji ali bronhialni astmi, kot pri tistih, ki ju še niso imeli; pogosteje pa se pojavijo pri tistih, ki so alergijo ali bronhialno astmo že imeli.

Pri bolnikih, ki jemljejo tiazidne diuretike, so opazili eksacerbacijo ali aktivacijo sistemskega eritematoznega lupusa.

Pri uporabi tiazidnih diuretikov so poročali o primerih fotosenzitivnih reakcij (glejte poglavje 4.8). Če se takšna reakcija pojavi, je zdravljenje priporočljivo prekiniti. V kolikor je ponovna uporaba diuretika nujna, je izpostavljene dele kože priporočljivo zaščititi pred soncem ali umetnim UVA sevanjem.

Nosečnost: Zdravljenja z antagonisti angiotenzina II se ne sme začeti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje (glejte poglavji 4.3 in 4.6).

Laktoza: zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Akutna kratkovidnost in sekundarni akutni glavkom z zaprtim zakotjem: zdravila, ki vsebujejo sulfonamide ali njihove derivate lahko povzročijo idiosinkratično reakcijo s posledično prehodno kratkovidnostjo in akutnim glavkomom z zaprtim zakotjem. Hidroklorotiazid je sicer sulfonamid, vendar pa so do sedaj med njegovo uporabo poročali le o posameznih primerih akutnega glavkoma z zaprtim zakotjem. Simptomi vključujejo akuten pojav zmanjšane ostrine vida ali bolečine v očesu in se običajno pojavijo v nekaj urah ali tednih po začetku zdravljenja. Nezdravljeni akutni glavkom z zaprtim zakotjem povzroči trajno izgubo vida. Osnovni ukrep je ukinitev uporabe zdravila v najkrajšem možnem času. Če se intraokularni tlak kljub temu ne zniža, bo morda treba razmisliti o takojšnjem zdravljenju z zdravili ali kirurškem posegu. Predhoden pojav alergije na sulfonamide ali peniciline je lahko dejavnik tveganja za razvoj akutnega glavkoma z zaprtim zakotjem (glejte poglavje 4.8).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Drugi antihipertenzivi: antihipertenzijski učinek zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva se lahko med sočasno uporabo drugih antihipertenzivov zveča. Uporaba irbesartana in hidroklorotiazida, pri odmerkih do 300 mg irbesartana/25 mg hidroklorotazida, je pri bolnikih, ki dobivajo še druge antihipertenzive, tudi blokatorje kalcijevih kanalčkov in adrenergičnih receptorjev beta, varna. Na začetku zdravljenja z irbesartanom in tiazidnimi diuretiki ali brez njih se lahko zaradi predhodnega zdravljenja z velikimi odmerki diuretikov in posledično zmanjšanega intravaskularnega volumna zveča nevarnost pojava hipotenzije, če predhodno nismo popravili intravaskularnega volumna (glejte poglavje 4.4).

Zdravila, ki vsebujejo aliskiren ali zaviralci ACE: Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE,

blokatorjev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega delovanja ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic) kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.3, 4.4. in 5.1).

Litij: med sočasno uporabo litija in zaviralcev angiotenzin-konvertaze so opazili reverzibilno zvečanje serumske koncentracije litija in toksičnost. O podobnih učinkih so do sedaj pri irbesartanu poročali zelo redko. Tiazidi zmanjšujejo ledvični očistek litija, zato se med zdravljenjem z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva poveča nevarnost zastrupitve z litijem. Sočasna uporaba litija in zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva zato ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4). Če pa je tako zdravljenje nujno, je priporočljivo skrbno spremljanje serumske vrednosti litija.

Zdravila, ki vplivajo na kalij: zmanjševanje kalija, ki ga povzroča hidroklorotiazid, omili irbesartan, ki varčuje s kalijem. Kljub temu pa lahko pričakujemo, da se bo učinek hidroklorotiazida na izgubo kalija povečal pri sočasni uporabi drugih zdravil, ki so povezana s povečano izgubo kalija in hipokaliemijo (npr. pri uporabi drugih kaliuretičnih diuretikov, odvajal, amfotericina, karbenoksolona, natrijeve soli penicilina G). Na podlagi izkušenj z drugimi zdravili, ki zavirajo sistem renin-angiotenzin, domnevamo, da se lahko pri sočasni uporabi antikaliuretičnih diuretikov, pripravkov s kalijem, nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, ali drugih zdravil, ki zvečujejo serumske koncentracije kalija (na primer natrijev heparinat), serumska koncentracija kalija zviša. Pri bolnikih s povečanim tveganjem je priporočljivo nadzirati vrednosti kalija v serumu (glejte poglavje 4.4).

Zdravila, na katera vpliva serumska koncentracija kalija: med hkratnim zdravljenjem z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva in drugimi zdravili, na katerih delovanje vpliva serumska koncentracija kalija (npr. z digitalisovimi glikozidi, antiaritmiki), je priporočeno redno preverjanje kalija v serumu.

Nesteroidna protivnetna zdravila: pri sočasnem zdravljenju z antagonisti angiotenzina II in nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID) (npr. selektivnimi COX-2 zaviralci, acetilsalicilno kislino (> 3 g/dan) in neselektivnimi NSAID) se lahko antihipertenzivni učinek zmanjša.

Kot z zaviralci ACE, sočasna uporaba antagonistov angiotenzina II in NSAID lahko poveča tveganje za poslabšanje delovanja ledvic, vključno z možno akutno ledvično odpovedjo, in zvišanje kalija v plazmi, še posebej pri bolnikih, ki že imajo slabše delovanje ledvic. Pri sočasnem zdravljenju je potrebna previdnost, še posebej pri starostnikih. Bolniki morajo uživati primerno količino tekočine in po uvedbi sočasne uporabe je priporočljivo redno spremljanje delovanja ledvic.

Dodatni podatki o medsebojnem delovanju z irbesartanom: v kliničnih študijah hidroklorotiazid ni vplival na farmakokinetiko irbesartana. Presnova irbesartana večinoma poteka preko CYP2C9 in v manjšem obsegu z glukuronidacijo. Opazili niso nobenih pomembnih farmakokinetičnih in farmakodinamičnih interakcij pri sočasni uporabi irbesartana in varfarina, zdravila, ki se presnavlja preko CYP2C9. Vpliva CYP2C9 induktorjev, kot je rifampicin, na farmakokinetiko irbesartana niso proučevali. Farmakokinetika digoksina se ob sočasnem dajanju irbesartana ni spremenila.

Dodatni podatki o medsebojnem delovanju s hidroklorotiazidom: ob sočasni uporabi se lahko pojavijo interakcije med tiazidnimi diuretiki in naslednjimi zdravili:

Alkohol: pojavi se lahko ortostatska hipotenzija.

Antidiabetiki (peroralna zdravila in insulini): morda bo treba prilagoditi odmerek antidiabetika (glejte poglavje 4.4).

Holestiramin in holestipol: absorpcija hidroklorotiazida je zaradi anionskih izmenjevalnih smol motena. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva je treba jemati vsaj eno uro pred ali štiri ure po jemanju teh zdravil.

Kortikosteroidi, ACTH: znižanje elektrolitov, še posebej kalija (hipokaliemija).

Digitalisovi glikozidi: tiazidi, ki povzročajo hipokaliemijo ali hipomagneziemijo, lahko sprožijo z digitalisom inducirano srčno aritmijo (glejte poglavje 4.4).

Nesteroidna protivnetna zdravila: pri nekaterih bolnikih se lahko med hkratnim jemanjem nesteroidnih protivnetnih zdravil zmanjša diuretski, natriuretski in antihipertenzijski učinek tiazidnih diuretikov.

Presorni amini (npr. noradrenalin): učinkovitost presornih aminov se lahko zmanjša, vendar ne za toliko, da bi bilo treba zdravljenje zato ustaviti.

Nedepolarizirajoči relaksanti skeletnega mišičja (npr. tubokurarin): hidroklorotiazid lahko potencira delovanje nedepolarizirajočih relaksantov skeletnega mišičja.

Zdravila za zdravljenje protina: hidroklorotiazid lahko zveča serumsko koncentracijo sečne kisline, zato je treba v takem primeru odmerek zdravil za zdravljenje protina prilagoditi. Odmerek probenecida ali sulfinpirazona je treba po potrebi zvečati. Med sočasnim zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki so lahko preobčutljivostne reakcije na alopurinol pogostejše.

Kalcijeve soli: tiazidni diuretiki lahko zmanjšajo izločanje kalcija in tako zvišajo njegovo serumsko koncentracijo. Kadar dobiva bolnik pripravke s kalcijem ali zdravila, ki varčujejo s kalcijem (na primer vitamin D), je treba preverjati njegovo serumsko koncentracijo in odmerek kalcija po potrebi prilagoditi.

Karbamazepin: sočasna uporaba karbamazepina in hidroklorotiazida je povezana s tveganjem za pojav simptomatske hiponatriemije, zato je v tem primeru treba spremljati vrednosti elektrolitov. Če je mogoče, je treba uporabiti drugo skupino diuretikov.

Druge interakcije: tiazidni diuretiki lahko zvečajo hiperglikemični učinek blokatorjev beta in diazoksida. Antiholinergična zdravila (npr. atropin, beperiden) lahko zmanjšajo motaliteto prebavil in praznjenje želodca, zato se zveča biološka uporabnost tiazidnih diuretikov. Zaradi uporabe tiazidnih diuretikov se zveča nevarnost pojava neželenih učinkov amantadina. Tiazidi lahko zmanjšajo izločanje citotoksičnih zdravil (npr. ciklofosfamida, metotreksata) skozi ledvice in zvečajo njihovo mielosupresivno delovanje.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost:

Antagonisti angiotenzina II:

Uporaba antagonistov angiotenzina II v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljiva (glejte

poglavje 4.4). Uporaba antagonistov angiotenzina II je kontraindicirana v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Epidemiološki podatki niso pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti. Čeprav ni na voljo kontrolnih epidemioloških podatkov glede tveganja pri uporabi antagonistov angiotenzina II, lahko podobno tveganje obstaja tudi za to skupino zdravil. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje.

Znano je, da izpostavljenost antagonistom angiotenzina II v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznela zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (odpoved ledvic, hipotenzija, hiperkaliemija) (glejte poglavje 5.3).

V primeru izpostavljenosti antagonistom angiotenzina II od drugega trimesečja nosečnosti dalje se priporoča ultrazvočni pregled lobanje in delovanja ledvic.

Otroke, katerih matere so prejemale antagoniste angiotenzina II, je treba pozorno spremljati zaradi možnosti pojava hipotenzije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Hidroklorotiazid:

Izkušnje z jemanjem hidroklorotiazida med nosečnostjo, zlasti v prvem trimesečju, so omejene. Študije na živalih so nezadostne. Hidroklorotiazid prehaja skozi posteljico. Na osnovi farmakološkega mehanizma delovanja hidroklorotiazida lahko njegova uporaba v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti ogroža feto-placentarno perfuzijo in lahko pri plodu ali novorojenčku povzroči zlatenico, motnje elektrolitskega ravnovesja in trombocitopenijo.

Hidroklorotiazida se ne sme uporabljati za zdravljenje gestacijskega edema, gestacijske hipertenzije ali preeklampsije zaradi nevarnosti zmanjšanja prostornine plazme in posledično zmanjšanega pretoka preko posteljice, brez pozitivnih učinkov na potek bolezni.

Hidroklorotiazida se ne sme uporabljati za zdravljenje esencialne hipertenzije pri nosečnicah, razen v redkih primerih, ko ni možno uporabiti nobenega drugega zdravljenja.

Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vsebuje hidroklorotiazid, zato njegova uporaba v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočena. Že pred načrtovano nosečnostjo je treba izbrati drugo primerno zdravilo.

Dojenje:

Antagonisti angiotenzina II:

Podatkov o uporabi zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva med dojenjem ni na voljo, zato uporaba zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva med dojenjem ni priporočljiva. Med dojenjem je treba dati prednost alternativnim oblikam zdravljenja z bolj poznanim profilom varnosti.

To še posebej velja v času dojenja novorojencev ali nedonošenčkov.

Ni znano, ali se irbesartan ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko.

Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri podganah kažejo na izločanje irbesartana ali njegovih presnovkov v mleko (za podrobnosti glejte poglavje 5.3).

Hidroklorotiazid:

Hidroklorotiazid se v majhnih količinah izloča v materino mleko. Tiazidi v velikih odmerkih, ki povzročijo močno diurezo, lahko zmanjšajo nastajanje mleka. Uporaba zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva med dojenjem ni priporočljiva. Če se zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva uporablja med dojenjem, je treba uporabiti najmanjši možni odmerek.

Plodnost:

Irbesartan ni vplival na plodnost podgan in njihovih potomcev v odmerkih, ki so povzročili prve znake toksičnih učinkov pri starših (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Na osnovi farmakodinamičnih lastnosti je malo verjetno, da bi zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vplivalo na te sposobnosti. Pri vožnji motornih vozil in delu s stroji pa je treba upoštevati, da se med zdravljenjem hipertenzije občasno lahko pojavita omotičnost in utrujenost.

4.8Neželeni učinki

Kombinacija irbesartan/hidroklorotiazid:

Med 898 bolniki s hipertenzijo, ki so v s placebom nadzorovanih študijah prejemali različne odmerke kombinacije irbesartan/hidroklorotiazid (razpon: 37,5 mg/6,25 mg do 300 mg/25 mg), je 29,5 % bolnikov izkusilo neželene učinke. Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so bili omotica

(5,6 %), utrujenost (4,9 %), navzea/bruhanje (1,8 %) in motnje uriniranja (1,4 %). Poleg tega so v

študijah pogosto opazili tudi zvišanje vrednosti dušika sečnine v krvi (BUN) (2,3 %), kreatin-kinaze (1,7 %) in kreatinina (1,1 %).

V tabeli 1 so navedeni neželeni učinki, prejeti s spontanimi poročili, in tisti, o katerih so poročali v s placebom nadzorovanih študijah.

Pogostnost neželenih učinkov je v nadaljevanju navedena v skladu z naslednjim dogovorom:

zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Tabela 1: Neželeni učinki v s placebom nadzorovanih kliničnih študijah in spontana poročila

Preiskave:Pogosti: zvišanje vrednosti dušika sečnine v krvi (BUN), kreatinina in kreatin-kinaze

 

Občasni:

znižanje vrednosti serumskega kalija in natrija

Srčne bolezni:

Občasni:

sinkopa, hipotenzija, tahikardija, edem

Bolezni živčevja:

Pogosti:

omotica

 

Občasni:

ortostatska omotica

 

Neznana:

glavobol

Ušesne bolezni, vključno z

Neznana:

tinitus

motnjami labirinta:

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

Neznana:

kašelj

mediastinalnega prostora:

 

 

Bolezni prebavil:

Pogosti:

navzea/bruhanje

 

Občasni:

driska

 

Neznana:

dispepsija, paragevzija

Bolezni sečil:

Pogosti:

motnje uriniranja

 

Neznana:

okvara delovanja ledvic, vključno s

 

 

posameznimi primeri odpovedi ledvic pri

 

 

bolnikih s tveganjem (glejte poglavje 4.4)

Bolezni mišično-skeletnega

Občasni:

otekanje udov

sistema in vezivnega tkiva:

Neznana:

artralgija, mialgija

Presnovne in prehranske motnje:

Neznana:

hiperkaliemija

Žilne bolezni:

Občasni:

zardevanje

Splošne težave in spremembe na

Pogosti:

utrujenost

mestu aplikacije:

 

 

Bolezni imunskega sistema:

Neznana:

primeri preobčutljivostnih reakcij, kot so

 

 

angioedem, izpuščaj, urtikarija

Bolezni jeter, žolčnika in

Občasni:

zlatenica

žolčevodov:

Neznana:

hepatitis, motnje delovanja jeter

Motnje reprodukcije in dojk:

Občasni:

motnje pri spolnosti, spremembe libida

Dodatni podatki o posameznih učinkovinah: poleg zgoraj naštetih neželenih učinkov, ki se lahko pojavijo med uporabo kombiniranega zdravila, se utegnejo med jemanjem zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva pojaviti tudi neželeni učinki, o katerih so predhodno poročali pri jemanju posamezne zdravilne učinkovine. V tabeli 2 in 3 so navedeni neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi posamezne zdravilne učinkovine zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Tabela 2: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi irbesartana samega

Splošne težave in spremembe na Občasni: bolečina v prsnem košu mestu aplikacije:

Tabela 3: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi hidroklorotiazida samega

Preiskave:

Neznana:

neravnovesje elektrolitov (vključno s

 

 

hipokaliemijo in hiponatriemijo, glejte

 

 

poglavje 4.4), hiperurikemija, glikozurija,

 

 

hiperglikemija in zvišanje vrednosti holesterola

 

 

ter trigliceridov

Srčne bolezni:

Neznana:

aritmija

Bolezni krvi in limfatičnega

Neznana:

aplastična anemija, zavora delovanja kostnega

sistema:

 

mozga, nevtropenija/agranulocitoza,

 

 

hemolitična anemija, levkopenija,

 

 

trombocitopenija

Bolezni živčevja:

Neznana:

vrtoglavica, parestezija, omotica, nemir

Očesne bolezni:

Neznana:

prehodno zamegljen vid, ksantopsija, akutna

 

 

kratkovidnost in sekundarni akutni glavkom z

 

 

zaprtim zakotjem

Bolezni dihal, prsnega koša in

Neznana:

respiratorni distres (vključno s pljučnico in

mediastinalnega prostora:

 

pljučnim edemom)

Bolezni prebavil:

Neznana:

vnetje trebušne slinavke, anoreksija, driska,

 

 

obstipacija, draženje želodca, vnetje žleze

 

 

slinavke, izguba apetita

Bolezni sečil:

Neznana:

intersticijski nefritis, motnje delovanja ledvic

Bolezni kože in podkožja:

Neznana:

anafilaktične reakcije, toksična epidermalna

 

 

nekroliza, nekrotizirajoči angiitis (vaskulitis,

 

 

vnetje kožnih žil ali mezgovnic), reakcije,

 

 

podobne kožnemu eritematoznemu lupusu,

 

 

reaktivacija kožnega eritematoznega lupusa,

 

 

fotosenzitivne reakcije, izpuščaj, urtikarija

Bolezni mišično-skeletnega

Neznana:

oslabelost, mišični krč

sistema in vezivnega tkiva:

 

 

Žilne bolezni:

Neznana:

ortostatska hipotenzija

Splošne težave in spremembe na

Neznana:

zvišana telesna temperatura

mestu aplikacije:

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in

Neznana:

zlatenica (intrahepatska holestatska zlatenica)

žolčevodov:

 

 

Psihiatrične motnje:

Neznana:

depresija, motnje spanja

Neželeni učinki hidroklorotiazida, ki so odvisni od odmerka (zlasti elektrolitske motnje), se lahko med titriranjem hidroklorotiazida povečajo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

O zdravljenju posledic prevelikega odmerjanja zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni specifičnih podatkov. Bolnika je treba skrbno opazovati. Zdravljenje je simptomatsko in podporno. Ukrepanje je odvisno od tega, koliko časa je minilo od zaužitja prevelikega odmerka in kako hudi so simptomi. Pri bolniku je priporočeno izzvati bruhanje in/ali mu izprati želodec. Pri zdravljenju prevelikega odmerjanja je lahko koristna tudi uporaba aktivnega oglja. Pogosto je treba preverjati serumske vrednosti elektrolitov in kreatinina. Če se pojavi hipotenzija, je treba bolnika namestiti v ležeči položaj in mu hitro začeti nadomeščati sol in tekočino.

Po prevelikem odmerjanju irbesartana se najpogosteje pojavita hipotenzija in tahikardija; pojavi se lahko tudi bradikardija.

Po prevelikem odmerjanju hidroklorotiazida se pojavita izguba elektrolitov (hipokaliemija, hipokloremija, hiponatriemija) in dehidracija, ki sta posledica čezmerne diureze. Najpogostejši znaki in simptomi prevelikega odmerjanja so navzea in somnolenca. Posledica hipokaliemije so mišični krči in/ali povdarjene srčne aritmije, povezane s sočasno uporabo digitalisovih glikozidov in nekaterih antiaritmikov.

Irbesartan se s hemodializo ne izloči iz organizma. Koliko hidroklorotiazida se izloči s hemodializo, niso ugotavljali.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antagonisti angiotenzina II, kombinacije, oznaka ATC: C09DA04

Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva je kombinacija irbesartana, antagonista angiotenzina II, in tiazidnega diuretika hidroklorotiazida. Antihipertenzijski učinek obeh učinkovin je aditiven in zvišan krvni tlak se zniža bolj kot po jemanju samo ene od učinkovin.

Irbesartan je močan selektivni antagonist receptorjev (podtipa AT1) angiotenzina II. Uporablja se peroralno. Zavira vse učinke angiotenzina II, ki jih posredujejo receptorji AT1, ne glede na izvor in pot nastanka angiotenzina II. Zaradi selektivnega antagonizma receptorjev angiotenzina II (AT1) se zvečata plazemski koncentraciji renina in angiotenzina II in zniža plazemska koncentracija aldosterona. Priporočeni odmerki irbesartana na serumsko koncentracijo kalija bistveno ne vplivajo pri bolnikih, pri katerih ni nevarnosti za pojav motenj ravnovesja elektrolitov (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Irbesartan ne zavira ACE (kininaza-II), encima, ki tvori angiotenzin II in razgrajuje bradikinin v neaktivne presnovke. Irbesartan za svoje delovanje ne potrebuje presnovne aktivacije.

Hidroklorotiazid je tiazidni diuretik. Antihipertenzijski mehanizem delovanja tiazidnih diuretikov ni natančno znan. Tiazidi vplivajo na mehanizem reabsorpcije elektrolitov v ledvičnih tubulih, in sicer tako, da neposredno zvečajo izločanje približno enakih količin natrija in klorida. Zaradi diuretskega delovanja hidroklorotiazida se zmanjša prostornina plazme ter zvečata aktivnost renina in izločanje aldosterona; posledično se zveča izguba kalija in hidrogenkarbonata v seču ter zmanjša serumska koncentracija kalija. Med hkratnim zdravljenjem z irbesartanom se verjetno, zaradi blokade sistema renin-angiotenzin-aldosteron, zmanjša izplavljanje kalija, ki ga povzročajo ti diuretiki. Diureza se zveča 2 uri po zaužitju hidroklorotiazida, njegov učinek je največji čez približno 4 ure, traja pa približno 6-12 ur.

Kombinacija hidroklorotiazida in irbesartana povzroči od odmerka odvisno aditivno znižanje krvnega tlaka znotraj terapevtskega intervala. Diastolični krvni tlak se je pri bolnikih, pri katerih zdravljenje s 300 mg irbesartana ni bilo dovolj učinkovito in so začeli jemati tudi po 12,5 mg hidroklorotiazida enkrat na dan, 24 ur po zaužitju odmerka znižal za povprečno 6,1 mmHg bolj kot po uporabi placeba. Med kombiniranim zdravljenjem s 300 mg irbesartana in 12,5 mg hidroklorotiazida se je sistolični krvni tlak znižal do 13,6 mmHg, diastolični pa do 11,5 mmHg bolj kot po uporabi placeba.

Omejeni klinični podatki (7 od 22 bolnikov) kažejo, da se lahko bolniki, ki niso urejeni s kombinacijo

300 mg/12,5 mg, odzovejo na povečanje na 300 mg/25 mg. Pri teh bolnikih so opazili stopnjevanje učinka na znižanje sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka (sistoličnega za 13,3 mmHg, diastoličnega za 8,3 mmHg).

Pri bolnikih z blago do zmerno hipertenzijo, ki so enkrat na dan dobili po 150 mg irbesartana in 12,5 mg hidroklorotizida, se je 24 ur po zaužitju odmerka sistolični krvni tlak znižal za 12,9 mmHg bolj kot po uporabi placeba, diastolični pa za 6,9 mmHg. Največji učinek je bil dosežen po 3-6 urah.

Ocenjevanje krvnega tlaka pri bolnikih, ki so jim ga merili 24 ur in so dobivali enkrat na dan po 150 mg irbesartana in 12,5 mg hidroklorotiazida je pokazal, da se je krvni tlak v obdobju 24 ur

konstantno zmanjševal in da je srednje 24 urno znižanje sistoličnega krvnega tlaka 15,8 mmHg večje kot pri uporabi placeba, diastoličnega pa za 10,0 mmHg. Med 24-urnim merjenjem krvnega tlaka pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg, je bilo razmerje med najmanjšim in največjim učinkom 100%. Pri merjenju z manšeto v ambulanti je bilo pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg, to razmerje 68%, pri tistih, ki so dobivali zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg, pa

76%. Krvni tlak se v 24 urah, niti v najnižji točki, ni čezmerno znižal. Pri odmerjanju enkrat na dan je bilo znižanje krvnega tlaka varno in učinkovito.

Pri bolnikih, pri katerih se krvni tlak med zdravljenjem s 25 mg hidroklorotiazida ni dovolj znižal, se je po dodatku irbesartana sistolični krvni tlak dodatno znižal za povprečno 11,1 mmHg glede na placebo, diastolični pa za 7,2 mmHg.

Krvni tlak se zniža že po prvem odmerku irbesartana in hidroklorotiazida, izrazito v 1-2 tednih, najbolj pa v 6-8 tednih. V študijah, ki so trajale dolgo časa, so ugotovili, da je učinek irbesartana/hidroklorotiazida trajal še več kot eno leto. Posebnih študij z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni, kljub temu pa povratnega zvišanja krvnega tlaka pri bolnikih, ki so jemali bodisi irbesartan bodisi hidroklorotiazid, po prenehanju jemanja zdravila niso opazili.

Vpliva kombiniranega zdravljenja z irbesartanom in hidroklorotiazidom na obolevnost in smrtnost niso preučevali. V epidemioloških študijah so ugotovili, da se zaradi dolgotrajnega zdravljenja s hidroklorotiazidom zmanjša nevarnost pojava bolezni srca in ožilja in umrljivosti zaradi njih.

Odziv na zdravljenje z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni odvisen od starosti ali spola. Pri temnopoltih bolnikih s hipertenzijo je odziv na samostojno zdravljenje z irbesartanom pomembno manjši, podobno kot pri drugih zdravilih, ki vplivajo na renin-angiotenzinski sistem. Če se irbesartanu doda majhen odmerek hidroklorotiazida (na primer 12,5 mg na dan), se antihipertenzivni učinek pri temnopoltih bolnikih približa tistemu pri netemnopoltih bolnikih.

Učinkovitost in varnost zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva kot začetnega zdravila za zdravljenje hude hipertenzije (definirana kot diastolični tlak v sedečem položaju (SeDBP)

≥ 110 mmHg) sta bili ovrednoteni z multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, z učinkovino nadzorovano, 8-tedensko študijo paralelnih skupin. Skupaj je bilo randomiziranih 697 bolnikov v razmerju 2:1, bodisi na irbesartan/hidroklorotiazid 150 mg/12,5 mg bodisi na irbesartan 150 mg. Po enem tednu zdravljenja so odmerek sistematično povečali (pred ovrednotenjem odziva na nižji odmerek) na irbesartan/hidroklorotiazid 300 mg/25 mg oziroma irbesartan 300 mg.

V študijo je bilo vključenih 58% bolnikov moškega spola. Srednja starost bolnikov je bila 52,5 let, 13% bolnikov je bilo starih 65 let ali starejših. 75 let ali več je bilo starih le 2% bolnikov. Dvanajst odstotkov (12%) bolnikov je imelo sladkorno bolezen, 34% bolnikov pa hiperlipidemijo.

Najpogostejša bolezen srca je bila stabilna angina pektoris, ki jo je imelo 3,5% vključenih bolnikov.

Primarni cilj te študije je bil primerjati odstotek bolnikov z nadzorovano vrednostjo diastoličnega tlaka v sedečem položaju (SeDBP < 90 mmHg) v 5. tednu zdravljenja. Vrednost SeDBP < 90 mmHg je bila dosežena pri sedeminštiridesetih odstotkih (47,2%) bolnikov, ki so se zdravili s kombinacijo in 33,2% bolnikov, ki so se zdravili z irbesartanom (p = 0,0005). Ob vključitvi v študijo je bila srednja vrednost krvnega tlaka v obeh skupinah približno 172/113 mmHg. Po 5-ih tednih zdravljenja se je v skupini, ki je prejemala irbesartan/hidroklorotiazid, zmanjšala za 30,8/24,0 mmHg (sistolični/diastolični krvni tlak v sedečem položaju), v skupini, ki je prejemala irbesartan pa za 21,1/19,3 mmHg (p < 0,0001).

Pri bolnikih, ki so se zdravili s kombinacijo, so poročali o enaki vrsti in pogostnosti neželenih učinkov kot pri bolnikih, ki so se zdravili samo z eno zdravilno učinkovino. Med 8-tedenskim zdravljenjem niso v nobeni skupini poročali o pojavu sinkope. V skupini, ki je prejemala kombinacijo učinkovin so pri 0,6% bolnikov poročali o pojavu hipotenzije in pri 2,8% bolnikov o pojavu omotice. V skupini, ki

je prejemala samo eno učinkovino, o pojavu hipotenzije niso poročali, o pojavu omotice pa so poročali pri 3,1% bolnikov.

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Uporabo zaviralca ACE v kombinaciji z blokatorjem receptorjev angiotenzina II so raziskali v dveh velikih randomiziranih, kontroliranih preskušanjih: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) in VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

Študijo ONTARGET so izvedli pri bolnikih, ki so imeli anamnezo kardiovaskularne ali cerebrovaskularne bolezni ali sladkorno bolezen tipa 2 z znaki okvare končnih organov. Študija VA

NEPHRON-D je zajela bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 in diabetično nefropatijo.

Ti študiji nista pokazali pomembne koristi glede ledvičnih in/ali kardiovaskularnih izidov ali umrljivosti, v primerjavi z monoterapijo pa so opažali večje tveganje za hiperkaliemijo, akutno odpoved ledvic in/ali hipotenzijo. Ti izsledki so pomembni tudi za druge zaviralce ACE in blokatorje receptorjev angiotenzina II, ker so njihove farmakodinamične lastnosti podobne.

Zato se pri bolnikih z diabetično nefropatijo zaviralcev ACE in blokatorjev receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.

Študija ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je preučevala koristi dodatka aliskirena standardnemu zdravljenju z zaviralcem ACE ali blokatorjem receptorjev angiotenzina II pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in kronično boleznijo ledvic, kardiovaskularno boleznijo ali obojim. Študija se je končala predčasno zaradi večjega tveganja za neželene izide. Kardiovaskularna smrt in možganska kap sta bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo. Tudi resni interesantni neželeni učinki

(hiperkaliemija, hipotenzija in disfunkcija ledvic) so bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetične lastnosti posameznih učinkovin se med njuno hkratno uporabo ne spremenijo.

Irbesartan in hidroklorotiazid sta peroralno aktivni učinkovini, ki za aktivnost ne potrebujeta biotransformacije. Po peroralnem jemanju zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva je biološka uporabnost irbesartana približno 60-80%, hidroklorotiazida pa 50-80%. Sočasno uživanje hrane na biološko uporabnost zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ne vpliva. Najvišja plazemska koncentracija irbesartana se doseže 1,5-2 ure po peroralnem jemanju, najvišja plazemska koncentracija hidroklorotiazida pa čez 1-2,5 ure.

Na plazemske beljakovine se veže približno 96% irbesartana, na celične sestavine krvi pa zanemarljivo malo. Porazdelitveni volumen irbesartana je 53-93 litrov. Na plazemske beljakovine se veže približno 68% hidroklorotiazida; njegov porazdelitveni volumen je 0,83 do 1,14 l/kg.

Farmakokinetika irbesartana v odmerku 10 do 600 mg je linearna in odvisna od odmerka. Po zaužitju odmerka, večjega od 600 mg, ne pride do proporcionalnega zvečanja absorpcije; mehanizem tega pojava ni znan. Celoten telesni očistek je 157 do 176 ml/min, ledvični pa 3 do 3,5 ml/min. Končni razpolovni čas izločanja irbesartana je 11 do 15 ur. Stanje dinamičnega ravnovesja se doseže v treh dneh jemanja zdravila enkrat na dan. Omejeno kopičenje irbesartana v plazmi (< 20%) se pojavi po več dneh jemanja irbesartana enkrat na dan. V študiji so ugotovili nekoliko višjo koncentracijo irbesartana pri ženskah s hipertenzijo. Razlik pri razpolovnem času in kopičenju ni. Prilagoditev odmerka pri ženskah ni potrebna. Vrednosti AUC in Cmax za irbesartan sta pri starejših osebah

(≥ 65 let) nekoliko večji kot pri mlajših (18 do 40 let). Končna razpolovna časa pa se bistveno ne razlikujeta. Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi. Srednji razpolovni čas hidroklorotiazida je 5 do 15 ur.

Po peroralni ali intravenski uporabi irbesartana 14C je v obtoku 80 do 85% nespremenjene učinkovine. Irbesartan se presnavlja v jetrih s konjugacijo z glukuronsko kislino in z oksidacijo. Glavni presnovek v obtoku je irbesartanov glukuronid (približno 6%). Študije in vitro kažejo, da se irbesartan oksidira predvsem s pomočjo encima CYP2C9 citokroma P450; učinek izoencima CYP3A4 je zanemarljiv.

Irbesartan in njegovi presnovki se izločajo z žolčem in skozi ledvice. Po peroralni ali intravenski uporabi irbesartana 14C se s sečem izloči približno 20% radioaktivne snovi, preostanek pa z blatom. V nespremenjeni obliki se s sečem izloči manj kot 2% odmerka. Hidroklorotiazid se ne presnavlja, temveč se hitro izloči skozi ledvice. V 24 urah se v nespremenjeni obliki izloči najmanj 61% peroralnega odmerka hidroklorotiazida. Hidroklorotiazid prehaja skozi placento, ne pa tudi skozi hematoencefalno bariero in se izloča v materino mleko.

Ledvična okvara: pri bolnikih z ledvično okvaro in pri tistih na hemodializi farmakokinetični parametri irbesartana niso bistveno spremenjeni. Irbesartan se s hemodializo ne odstrani iz organizma.

Pri bolnikih z ledvičnim očistkom < 20 ml/min se razpolovni čas izločanja hidroklorotiazida podaljša na 21 ur.

Jetrna okvara: pri bolnikih z blago do zmerno cirozo farmakokinetični parametri irbesartana niso bistveno spremenjeni. Študij pri bolnikih s hudo jetrno okvaro niso izvedli.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Irbesartan/hidroklorotiazid: potencialno toksičnost kombinacije irbesartan/hidroklorotiazid so po peroralnem dajanju ocenjevali pri podganah in opicah, v raziskavah, ki so trajale do 6 mesecev.

Toksičnega delovanja, ki bi bilo pomembno tudi za terapevtske odmerke pri ljudeh, niso dokazali.

Pri podganah in opicah, ki so prejemale kombinacijo 10 mg irbesartana in 10 mg hidroklorotiazida na kg/dan ter 90 mg irbesartana in 90 mg hidroklorotiazida na kg/dan, so se po znižanju krvnega tlaka (pri čemer niso opazili pomembnih toksikoloških interakcij) zaradi uporabe ene učinkovine ali kombiniranega dajanja pojavile naslednje spremembe:

 ledvične spremembe so se kazale kot blago zvečanje sečnine in kreatinina v serumu ter hiperplazija/hipertrofija jukstaglomerulnega aparata, kar je neposredna posledica interakcije med irbesartanom in sistemom renin-angiotenzin;

 blago zmanjšanje eritrocitnih parametrov (eritrocitov, hemoglobina in hematokrita);  pri nekaj podganah, ki so v študiji toksičnosti 6 mesecev dobivale po 90 mg irbesartana

na kg/dan in 90 mg hidroklorotiazida na kg/dan ter kombinacijo irbesartana in hidroklorotiazida (10 mg/10 mg/kg/dan), so opazili spremembo barve želodca, razjede in fokalno nekrozo želodčne sluznice; teh lezij pri opicah ni bilo;

 znižanje kalija v serumu med uporabo hidroklorotiazida, ki je bilo med kombiniranim dajanjem z irbesartanom manj izrazito.

Večina naštetih učinkov je verjetno posledica farmakološke aktivnosti irbesartana (blokade z angiotenzinom II inducirane inhibicije sproščanja renina in stimulacije celic, v katerih renin nastaja), in se pojavijo tudi med uporabo zaviralcev angiotenzin-konvertaze. Ugotovitve pa ne veljajo za terapevtske odmerke irbesartana/hidroklorotiazida pri ljudeh.

Podganje samice so dobivale toksične odmerke irbesartana in hidroklorotiazida v kombinaciji, vendar se teratogeni učinki niso pojavili. Vpliva kombinirane uporabe irbesartana in hidroklorotiazida na plodnost v študijah na živalih niso ugotavljali, kajti neželenih učinkov na plodnost bodisi irbesartana bodisi hidroklorotiazida pri živalih in ljudeh niso dokazali. V študijah na živalih so ugotovili, da drugi antagonist angiotenzina II vpliva na plodnost. To so ugotovili tudi med kombinirano uporabo hidroklorotiazida in majhnega odmerka tega drugega antagonista angiotenzina II.

Dokazov o mutagenem in klastogenem delovanju kombinacije irbesartana in hidroklorotiazida ni.

Kancerogenega delovanja te kombinacije v študijah na živalih niso ugotavljali.

Irbesartan: dokazov o nenormalni sistemski toksičnosti ali toksičnosti za ciljni organ pri klinično primernih odmerkih ni. V predkliničnih varnostnih študijah so veliki odmerki irbesartana

(≥ 250 mg/kg/dan pri podganah in ≥ 100 mg/kg/dan pri opicah) povzročili zmanjšanje parametrov rdečih krvnih celic (eritrociti, hemoglobin, hematokrit). Zelo veliki odmerki irbesartana

(≥ 500 mg/kg/dan) so povzročili degeneracijske spremembe ledvic (kot na primer intersticijski nefritis, razširjanje tubulov, bazofilne tubule, zvečano plazemsko koncentracijo sečnine in kreatinina) pri podganah in opicah, kar je bila verjetno posledica hipotenzivnega učinka zdravila, zaradi katerega se je zmanjšala renalna perfuzija. Irbesartan je povzročil hiperplazijo/hipertrofijo jukstaglomerulnih celic

(pri podganah po odmerku ≥ 90 mg/kg/dan in pri opicah po odmerku ≥ 10 mg/kg/dan). Vse te spremembe so bile verjetno posledica farmakološke aktivnosti irbesartana. Pri terapevtskih odmerkih irbesartana pri ljudeh ne kaže, da bi bila hiperplazija/hipertrofija jukstaglomerulnih celic kakorkoli pomembna.

Dokazov o mutagenosti, klastogenosti ali karcinogenosti ni.

V študijah pri samcih in samicah podgan plodnost in sposobnost razmnoževanja nista bili prizadeti niti pri peroralnih odmerkih irbesartana, ki so pri starših povzročili toksične učinke (od 50 do

650 mg/kg/dan), vključno s pogini pri največjih odmerkih. Pomembnih učinkov na število rumenih telesc, nidacijo ali preživetje zarodkov niso opazili. Irbesartan ni vplival na preživetje, razvoj ali sposobnost razmnoževanja potomcev. V študijah pri živalih so v zarodkih podgan in kunčjih samic odkrili z radioaktivnim izotopom označen irbesartan. Irbesartan se izloča v mleko doječih podgan. V študijah na živalih so ugotovili pojav prehodnih toksičnih učinkov (zvečano votlino ledvičnega meha, hidroureter ali podkožni edem) pri plodovih podgan, ki pa so po rojstvu izginili. Pri kuncih je prišlo do abortusa ali zgodnje absorpcije pri odmerkih, ki so povzročili pomembno toksičnost pri samici, vključno s smrtjo. Teratogenih učinkov pri podganah ali kuncih niso opazili.

Hidroklorotiazid: na nekaj eksperimentalnih modelih so opazili genotoksično in karcinogeno delovanje hidroklorotiazida, vendar pa dokazi niso zanesljivi. Hkrati pa tudi izkušnje z uporabo hidroklorotiazida pri ljudeh niso potrdile povezanosti med tem zdravilom in pogostejšim pojavom neoplazem.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete: laktoza monohidrat

mikrokristalna celuloza premreženi natrijev karmelozat

Hipromeloza silicijev dioksid magnezijev stearat

Filmska obloga: laktoza monohidrat hipromeloza titanov dioksid makrogol 3000

Rdeči in rumeni železov oksid karnauba vosek

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30°C.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Škatle s 14 filmsko obloženimi tabletami v pretisnem omotu iz PVC/PVDC/aluminija. Škatle z 28 filmsko obloženimi tabletami v pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminija.

Škatle s 30 filmsko obloženimi tabletami v pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminija.. Škatle s 56 filmsko obloženimi tabletami v pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminija. Škatle s 84 filmsko obloženimi tabletami v pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminija.

Škatle z 90 filmsko obloženimi tabletami v pretisnih omotihv iz PVC/PVDC/aluminijai. Škatle z 98 filmsko obloženimi tabletami v pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminija.

Škatle s 56 x 1 filmsko obloženo tableto v perforiranih enoodmernih pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminija.

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie,

F-75008 Paris - Francija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/06/377/011-016

EU/1/06/377/029-030

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 19. januar 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 19. januar 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1.IME ZDRAVILA

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 300 mg irbesartana in 12,5 mg hidroklorotiazida.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 89,5 mg laktoze (v obliki laktoze monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Tablete so Breskove barve, bikonveksne in ovalne oblike. Na eni strani imajo vtisnjeno obliko srca, na drugi pa vrezano številko 2876.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje esencialne hipertenzije.

Ta fiksna kombinacija je namenjena za zdravljenje odraslih bolnikov pri katerih krvni tlak ni primerno urejen ob uporabi irbesartana ali hidroklorotiazida samega (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Bolniki lahko zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jemljejo enkrat na dan skupaj s hrano ali brez nje.

Priporočeno je individualno prilagajanje odmerka posameznih učinkovin (irbesartana in hidroklorotiazida).

Kadar je klinično primerno, se lahko razmisli o prehodu iz monoterapije na kombinirano zdravljenje:  Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg je namenjeno bolnikom, pri

katerih se zvišan krvni tlak med zdravljenjem samo s hidroklorotiazidom ali samo s 150 mg irbesartana ni dovolj znižal.

 Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg je namenjeno bolnikom, pri katerih se krvni tlak med zdravljenjem s 300 mg irbesartana ali z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg ni dovolj znižal.

 Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg je namenjeno bolnikom, pri katerih se krvni tlak med zdravljenjem z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg ni dovolj znižal.

Dnevni odmerki, večji od 300 mg irbesartana/25 mg hidroklorotiazida, niso priporočeni.

Kadar je nujno, smejo bolniki poleg zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jemati tudi drug antihipertenziv (glejte poglavja 4.3, 4.4, 4.5 in 5.1).

Posebne skupine bolnikov

Ledvična okvara: zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vsebuje hidroklorotiazid, zato za bolnike s hudo motenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ni primeren. Za te bolnike so bolj kot tiazidi primerni diuretiki Henlejeve zanke. Pri bolnikih z ledvično okvaro, pri katerih je ledvični očistek kreatinina ≥ 30 ml/min, prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Jetrna okvara: zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni primerno za bolnike s hudo jetrno okvaro. Pri bolnikih z okvarjeno jetrno funkcijo je treba tiazidne diuretike uporabljati zelo previdno. Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 4.3).

Starostniki: pri starostnikih odmerka zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni treba prilagajati.

Pediatrična populacija: varnost in učinkovitost zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva nista bili dokazani, zato uporaba pri otrocih in mladostnikih ni priporočljiva. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

peroralna uporaba

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilni učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 ali na druge derivate sulfonamidov (hidroklorotiazid je derivat sulfonamidov).

Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

Huda ledvična okvara (očistek kreatinina < 30 ml/min).

Refraktarna hipokaliemija, hiperkalciemija.

Huda jetrna okvara, biliarna ciroza ali holestaza.

Sočasna uporaba zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva in zdravil, ki vsebujejo

aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije < 60 ml/min/1,73 m2) (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Hipotenzija - zmanjšan intravaskularni volumen: simptomatska hipotenzija se pri bolnikih z zvišanim krvnim tlakom, ki jemljejo zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, nimajo pa drugih dejavnikov tveganja za hipotenzijo, pojavi le redko. Pojavi se lahko pri bolnikih z zmanjšanim intravaskularnim volumnom in/ali pomanjkanjem natrija zaradi intenzivnega diuretičnega zdravljenja, omejitve soli v prehrani, driske ali bruhanja. Ta stanja je treba popraviti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Stenoza ledvične arterije - renovaskularna hipertenzija: pri bolnikih z obojestransko zožitvijo ledvičnih arterij ali zožitvijo arterije delujoče ledvice se med jemanjem zaviralcev angiotenzin konvertaze ali antagonistov angiotenzina II zveča nevarnost pojava hude hipotenzije in motnje v ledvičnem delovanju. Podoben učinek bi lahko pričakovali pri zdravljenju z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, čeprav to pri zdravljenju z njim ni bilo dokazano.

Ledvična okvara in presaditev ledvic: če se zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva uporablja pri bolnikih z okvarjeno ledvično funkcijo, je priporočena redna kontrola serumske koncentracije kalija, kreatinina in sečne kisline. Izkušenj z uporabo zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva pri bolnikih po nedavni presaditvi ledvice ni. Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva se pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min) ne sme uporabljati (glejte

poglavje 4.3). Pri bolnikih z okvarjeno ledvično funkcijo se lahko zaradi jemanja tiazidnih diuretikov pojavi azotemija. Bolnikom z ledvično okvaro, pri katerih je ledvični očistek ≥ 30 ml/min, odmerka zdravila ni treba prilagajati, kljub temu pa je treba tistim z blago ali zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina ≥ 30 ml/min, toda < 60 ml/min) dajati kombinirano zdravilo zelo previdno.

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):

Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka. Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in blokatorjev receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.

Jetrna okvara: tiazidne diuretike je treba dajati še posebej previdno bolnikom z okvarjeno jetrno funkcijo ali napredujočo jetrno boleznijo, saj lahko že majhna sprememba ravnovesja tekočin in elektrolitov povzroči jetrno komo. Kliničnih izkušenj z uporabo zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva pri bolnikih z jetrno okvaro ni.

Stenoza aortne in mitralne zaklopke, obstruktivna hipertrofična kardiomiopatija: tako kot pri zdravljenju z drugimi vazodilatatorji je potrebna pri bolnikih z aortno ali mitralno stenozo ali obstruktivno hipertrofično kardiomiopatijo posebna previdnost.

Primarni aldosteronizem: pri bolnikih s primarnim aldosteronizmom zdravljenje z antihipertenzivi, ki zavirajo sistem renin-angiotenzin, običajno ni učinkovito. Uporaba zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva pri njih zato ni priporočena.

Vpliv na presnovo in žleze z notranjim izločanjem: tiazidni diuretiki lahko zmanjšajo toleranco za glukozo. Diabetikom je treba po potrebi prilagoditi odmerek insulina ali peroralnih antidiabetikov. Med zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki se lahko latentni diabetes mellitus spremeni v manifestnega.

Med zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki se lahko zvečajo vrednosti holesterola in trigliceridov. Pri bolnikih, ki so jemali po 12,5 mg hidroklorotiazida, kolikor ga vsebuje zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, je bil ta učinek zelo majhen ali pa ga sploh ni bilo.

Pri nekaterih bolnikih, ki jemljejo tiazidne diuretike, se lahko pojavita hiperurikemija ali protin.

Elektrolitsko neravnovesje: kot pri vseh bolnikih, ki dobivajo diuretike, je treba periodično preverjati serumsko vrednost elektrolitov, v primernih časovnih intervalih.

Tiazidni diuretiki, vključno s hidroklorotiazidom, lahko porušijo ravnovesje tekočin ali elektrolitov (hipokaliemija, hiponatriemija in hipokloremična alkaloza). Opozorilni znaki porušenega ravnovesja tekočin ali elektrolitov so: suha usta, žeja, slabost, letargija, omotičnost, nemirnost, bolečine ali krči v mišicah, mišična utrujenost, hipotenzija, oligurija, tahikardija in prebavne motnje, kot na primer navzea in bruhanje.

Čeprav se med zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki lahko pojavi hipokaliemija, pa sočasno zdravljenje z irbesartanom lahko zmanjša z diuretiki povzročeno hipokaliemijo. Nevarnost za pojav hipokaliemije je največja pri bolnikih z jetrno cirozo, tistih z obilno diurezo, bolnikih, ki peroralno ne prejemajo dovolj elektrolitov, in tistih, ki se sočasno zdravijo s kortikosteroidi ali ACTH. Nasprotno pa se lahko zaradi irbesartana, ki ga vsebuje zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, pojavi hiperkaliemija, zlasti pri bolnikih z ledvično okvaro in/ali srčnim popuščanjem ter sladkorno boleznijo. Pri ogroženih bolnikih je priporočeno spremljanje serumske vrednosti kalija. Pri hkratnem zdravljenju z diuretiki, ki varčujejo kalij, pripravki s kalijem, nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, in zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva je potrebna posebna previdnost (glejte poglavje 4.5).

Podatkov o tem, da bi irbesartan lahko zmanjšal ali preprečil nastanek z diuretiki povzročene hiponatriemije, ni. Pomanjkanje klorida je običajno blago in ga običajno ni treba zdraviti.

Tiazidi lahko zmanjšajo izločanje kalcija s sečem in povzročijo občasno in blago zvečanje njegove serumske vrednosti v odsotnosti motenj presnove kalcija. Izrazita hiperkalciemija je lahko znak prikritega hiperparatiroidizma. Zdravljenje s tiazidi je treba prekiniti pred ugotavljanjem delovanja obščitnic.

Tiazidi zvečajo izločanje magnezija s sečem, zato se lahko pojavi hipomagneziemija.

Litij: kombinacija litija in zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni priporočena (glejte poglavje 4.5).

Test za ugotavljanje jemanja nedovoljenih substanc (antidopinški test): zaradi hidroklorotiazida, ki ga zdravilo vsebuje, je lahko test za ugotavljanje jemanja nedovoljenih poživil pozitiven.

Splošno: pri bolnikih, pri katerih sta tonus žilja in delovanje ledvic odvisna predvsem od delovanja sistema renin-angiotenzin-aldosteron (na primer pri bolnikih s hudo kongestivno srčno insuficienco ali ledvično boleznijo, vključno s stenozo ledvične arterije), se lahko med zdravljenjem z zaviralci angiotenzin-konvertaze ali antagonisti angiotenzina II, ki vplivajo na ta sistem, pojavijo akutna hipotenzija, azotemija, oligurija ali redko akutna ledvična odpoved (glejte poglavje 4.5). Kot pri vseh antihipertenzivih lahko preveliko znižanje krvnega tlaka pri bolnikih z ishemično kardiopatijo ali ishemično kardiovaskularno boleznijo povzroči miokardni infarkt ali kap.

Preobčutljivostne reakcije na hidroklorotiazid se lahko pojavijo tako pri bolnikih, ki imajo v anamnezi podatek o alergiji ali bronhialni astmi, kot pri tistih, ki ju še niso imeli; pogosteje pa se pojavijo pri tistih, ki so alergijo ali bronhialno astmo že imeli.

Pri bolnikih, ki jemljejo tiazidne diuretike, so opazili eksacerbacijo ali aktivacijo sistemskega eritematoznega lupusa.

Pri uporabi tiazidnih diuretikov so poročali o primerih fotosenzitivnih reakcij (glejte poglavje 4.8). Če se takšna reakcija pojavi, je zdravljenje priporočljivo prekiniti. V kolikor je ponovna uporaba diuretika nujna, je izpostavljene dele kože priporočljivo zaščititi pred soncem ali umetnim UVA sevanjem.

Nosečnost: Zdravljenja z antagonisti angiotenzina II se ne sme začeti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje (glejte poglavji 4.3 in 4.6).

Laktoza: zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Akutna kratkovidnost in sekundarni akutni glavkom z zaprtim zakotjem: zdravila, ki vsebujejo sulfonamide ali njihove derivate lahko povzročijo idiosinkratično reakcijo s posledično prehodno kratkovidnostjo in akutnim glavkomom z zaprtim zakotjem. Hidroklorotiazid je sicer sulfonamid, vendar pa so do sedaj med njegovo uporabo poročali le o posameznih primerih akutnega glavkoma z zaprtim zakotjem. Simptomi vključujejo akuten pojav zmanjšane ostrine vida ali bolečine v očesu in se običajno pojavijo v nekaj urah ali tednih po začetku zdravljenja. Nezdravljeni akutni glavkom z zaprtim zakotjem povzroči trajno izgubo vida. Osnovni ukrep je ukinitev uporabe zdravila v najkrajšem možnem času. Če se intraokularni tlak kljub temu ne zniža, bo morda treba razmisliti o takojšnjem zdravljenju z zdravili ali kirurškem posegu. Predhoden pojav alergije na sulfonamide ali peniciline je lahko dejavnik tveganja za razvoj akutnega glavkoma z zaprtim zakotjem (glejte poglavje 4.8).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Drugi antihipertenzivi: antihipertenzijski učinek zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva se lahko med sočasno uporabo drugih antihipertenzivov zveča. Uporaba irbesartana in hidroklorotiazida, pri odmerkih do 300 mg irbesartana/25 mg hidroklorotazida, je pri bolnikih, ki dobivajo še druge antihipertenzive, tudi blokatorje kalcijevih kanalčkov in adrenergičnih receptorjev beta, varna. Na začetku zdravljenja z irbesartanom in tiazidnimi diuretiki ali brez njih se lahko zaradi predhodnega zdravljenja z velikimi odmerki diuretikov in posledično zmanjšanega intravaskularnega volumna zveča nevarnost pojava hipotenzije, če predhodno nismo popravili intravaskularnega volumna (glejte poglavje 4.4).

Zdravila, ki vsebujejo aliskiren ali zaviralci ACE: Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega delovanja ledvic (vključno z akutno

odpovedjo ledvic) kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.3, 4.4. in 5.1).

Litij: med sočasno uporabo litija in zaviralcev angiotenzin-konvertaze so opazili reverzibilno zvečanje serumske koncentracije litija in toksičnost. O podobnih učinkih so do sedaj pri irbesartanu poročali zelo redko. Tiazidi zmanjšujejo ledvični očistek litija, zato se med zdravljenjem z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva poveča nevarnost zastrupitve z litijem. Sočasna uporaba litija in zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva zato ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4). Če pa je tako zdravljenje nujno, je priporočljivo skrbno spremljanje serumske vrednosti litija.

Zdravila, ki vplivajo na kalij: zmanjševanje kalija, ki ga povzroča hidroklorotiazid, omili irbesartan, ki varčuje s kalijem. Kljub temu pa lahko pričakujemo, da se bo učinek hidroklorotiazida na izgubo kalija povečal pri sočasni uporabi drugih zdravil, ki so povezana s povečano izgubo kalija in hipokaliemijo (npr. pri uporabi drugih kaliuretičnih diuretikov, odvajal, amfotericina, karbenoksolona, natrijeve soli penicilina G). Na podlagi izkušenj z drugimi zdravili, ki zavirajo sistem renin-angiotenzin, domnevamo, da se lahko pri sočasni uporabi antikaliuretičnih diuretikov, pripravkov s kalijem, nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, ali drugih zdravil, ki zvečujejo serumske koncentracije kalija (na primer natrijev heparinat), serumska koncentracija kalija zviša. Pri bolnikih s povečanim tveganjem je priporočljivo nadzirati vrednosti kalija v serumu (glejte poglavje 4.4).

Zdravila, na katera vpliva serumska koncentracija kalija: med hkratnim zdravljenjem z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva in drugimi zdravili, na katerih delovanje vpliva serumska koncentracija kalija (npr. z digitalisovimi glikozidi, antiaritmiki), je priporočeno redno preverjanje kalija v serumu.

Nesteroidna protivnetna zdravila: pri sočasnem zdravljenju z antagonisti angiotenzina II in nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID) (npr. selektivnimi COX-2 zaviralci, acetilsalicilno kislino (> 3 g/dan) in neselektivnimi NSAID) se lahko antihipertenzivni učinek zmanjša.

Kot z zaviralci ACE, sočasna uporaba antagonistov angiotenzina II in NSAID lahko poveča tveganje za poslabšanje delovanja ledvic, vključno z možno akutno ledvično odpovedjo, in zvišanje kalija v plazmi, še posebej pri bolnikih, ki že imajo slabše delovanje ledvic. Pri sočasnem zdravljenju je potrebna previdnost, še posebej pri starostnikih. Bolniki morajo uživati primerno količino tekočine in po uvedbi sočasne uporabe je priporočljivo redno spremljanje delovanja ledvic.

Dodatni podatki o medsebojnem delovanju z irbesartanom: v kliničnih študijah hidroklorotiazid ni vplival na farmakokinetiko irbesartana. Presnova irbesartana večinoma poteka preko CYP2C9 in v manjšem obsegu z glukuronidacijo. Opazili niso nobenih pomembnih farmakokinetičnih in farmakodinamičnih interakcij pri sočasni uporabi irbesartana in varfarina, zdravila, ki se presnavlja preko CYP2C9. Vpliva CYP2C9 induktorjev, kot je rifampicin, na farmakokinetiko irbesartana niso proučevali. Farmakokinetika digoksina se ob sočasnem dajanju irbesartana ni spremenila.

Dodatni podatki o medsebojnem delovanju s hidroklorotiazidom: ob sočasni uporabi se lahko pojavijo interakcije med tiazidnimi diuretiki in naslednjimi zdravili:

Alkohol: pojavi se lahko ortostatska hipotenzija.

Antidiabetiki (peroralna zdravila in insulini): morda bo treba prilagoditi odmerek antidiabetika (glejte poglavje 4.4).

Holestiramin in holestipol: absorpcija hidroklorotiazida je zaradi anionskih izmenjevalnih smol motena. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva je treba jemati vsaj eno uro pred ali štiri ure po jemanju teh zdravil.

Kortikosteroidi, ACTH: znižanje elektrolitov, še posebej kalija (hipokaliemija).

Digitalisovi glikozidi: tiazidi, ki povzročajo hipokaliemijo ali hipomagneziemijo, lahko sprožijo z digitalisom inducirano srčno aritmijo (glejte poglavje 4.4).

Nesteroidna protivnetna zdravila: pri nekaterih bolnikih se lahko med hkratnim jemanjem nesteroidnih protivnetnih zdravil zmanjša diuretski, natriuretski in antihipertenzijski učinek tiazidnih diuretikov.

Presorni amini (npr. noradrenalin): učinkovitost presornih aminov se lahko zmanjša, vendar ne za toliko, da bi bilo treba zdravljenje zato ustaviti.

Nedepolarizirajoči relaksanti skeletnega mišičja (npr. tubokurarin): hidroklorotiazid lahko potencira delovanje nedepolarizirajočih relaksantov skeletnega mišičja.

Zdravila za zdravljenje protina: hidroklorotiazid lahko zveča serumsko koncentracijo sečne kisline, zato je treba v takem primeru odmerek zdravil za zdravljenje protina prilagoditi. Odmerek probenecida ali sulfinpirazona je treba po potrebi zvečati. Med sočasnim zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki so lahko preobčutljivostne reakcije na alopurinol pogostejše.

Kalcijeve soli: tiazidni diuretiki lahko zmanjšajo izločanje kalcija in tako zvišajo njegovo serumsko koncentracijo. Kadar dobiva bolnik pripravke s kalcijem ali zdravila, ki varčujejo s kalcijem (na primer vitamin D), je treba preverjati njegovo serumsko koncentracijo in odmerek kalcija po potrebi prilagoditi.

Karbamazepin: sočasna uporaba karbamazepina in hidroklorotiazida je povezana s tveganjem za pojav simptomatske hiponatriemije, zato je v tem primeru treba spremljati vrednosti elektrolitov. Če je mogoče, je treba uporabiti drugo skupino diuretikov.

Druge interakcije: tiazidni diuretiki lahko zvečajo hiperglikemični učinek blokatorjev beta in diazoksida. Antiholinergična zdravila (npr. atropin, beperiden) lahko zmanjšajo motaliteto prebavil in praznjenje želodca, zato se zveča biološka uporabnost tiazidnih diuretikov. Zaradi uporabe tiazidnih diuretikov se zveča nevarnost pojava neželenih učinkov amantadina. Tiazidi lahko zmanjšajo izločanje citotoksičnih zdravil (npr. ciklofosfamida, metotreksata) skozi ledvice in zvečajo njihovo mielosupresivno delovanje.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost:

Antagonisti angiotenzina II:

Uporaba antagonistov angiotenzina II v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljiva (glejte

poglavje 4.4). Uporaba antagonistov angiotenzina II je kontraindicirana v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Epidemiološki podatki niso pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti. Čeprav ni na voljo kontrolnih epidemioloških podatkov glede tveganja pri uporabi antagonistov angiotenzina II, lahko podobno tveganje obstaja tudi za to skupino zdravil. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje.

Znano je, da izpostavljenost antagonistom angiotenzina II v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznela zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (odpoved ledvic, hipotenzija, hiperkaliemija) (glejte poglavje 5.3).

V primeru izpostavljenosti antagonistom angiotenzina II od drugega trimesečja nosečnosti dalje se priporoča ultrazvočni pregled lobanje in delovanja ledvic.

Otroke, katerih matere so prejemale antagoniste angiotenzina II, je treba pozorno spremljati zaradi možnosti pojava hipotenzije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Hidroklorotiazid:

Izkušnje z jemanjem hidroklorotiazida med nosečnostjo, zlasti v prvem trimesečju, so omejene. Študije na živalih so nezadostne. Hidroklorotiazid prehaja skozi posteljico. Na osnovi farmakološkega mehanizma delovanja hidroklorotiazida lahko njegova uporaba v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti ogroža feto-placentarno perfuzijo in lahko pri plodu ali novorojenčku povzroči zlatenico, motnje elektrolitskega ravnovesja in trombocitopenijo.

Hidroklorotiazida se ne sme uporabljati za zdravljenje gestacijskega edema, gestacijske hipertenzije ali preeklampsije zaradi nevarnosti zmanjšanja prostornine plazme in posledično zmanjšanega pretoka preko posteljice, brez pozitivnih učinkov na potek bolezni.

Hidroklorotiazida se ne sme uporabljati za zdravljenje esencialne hipertenzije pri nosečnicah, razen v redkih primerih, ko ni možno uporabiti nobenega drugega zdravljenja.

Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vsebuje hidroklorotiazid, zato njegova uporaba v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočena. Že pred načrtovano nosečnostjo je treba izbrati drugo primerno zdravilo.

Dojenje:

Antagonisti angiotenzina II:

Podatkov o uporabi zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva med dojenjem ni na voljo, zato uporaba zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva med dojenjem ni priporočljiva. Med dojenjem je treba dati prednost alternativnim oblikam zdravljenja z bolj poznanim profilom varnosti.

To še posebej velja v času dojenja novorojencev ali nedonošenčkov.

Ni znano, ali se irbesartan ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko.

Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri podganah kažejo na izločanje irbesartana ali njegovih presnovkov v mleko (za podrobnosti glejte poglavje 5.3).

Hidroklorotiazid:

Hidroklorotiazid se v majhnih količinah izloča v materino mleko. Tiazidi v velikih odmerkih, ki povzročijo močno diurezo, lahko zmanjšajo nastajanje mleka. Uporaba zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva med dojenjem ni priporočljiva. Če se zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva uporablja med dojenjem, je treba uporabiti najmanjši možni odmerek.

Plodnost:

Irbesartan ni vplival na plodnost podgan in njihovih potomcev v odmerkih, ki so povzročili prve znake toksičnih učinkov pri starših (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Na osnovi farmakodinamičnih lastnosti je malo verjetno, da bi zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vplivalo na te sposobnosti. Pri vožnji motornih vozil in delu s stroji pa je treba upoštevati, da se med zdravljenjem hipertenzije občasno lahko pojavita omotičnost in utrujenost.

4.8Neželeni učinki

Kombinacija irbesartan/hidroklorotiazid:

Med 898 bolniki s hipertenzijo, ki so v s placebom nadzorovanih študijah prejemali različne odmerke kombinacije irbesartan/hidroklorotiazid (razpon: 37,5 mg/6,25 mg do 300 mg/25 mg), je 29,5 %

bolnikov izkusilo neželene učinke. Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so bili omotica

(5,6 %), utrujenost (4,9 %), navzea/bruhanje (1,8 %) in motnje uriniranja (1,4 %). Poleg tega so v

študijah pogosto opazili tudi zvišanje vrednosti dušika sečnine v krvi (BUN) (2,3 %), kreatin-kinaze (1,7 %) in kreatinina (1,1 %).

V tabeli 1 so navedeni neželeni učinki, prejeti s spontanimi poročili, in tisti, o katerih so poročali v s placebom nadzorovanih študijah.

Pogostnost neželenih učinkov je v nadaljevanju navedena v skladu z naslednjim dogovorom:

zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Tabela 1: Neželeni učinki v s placebom nadzorovanih kliničnih študijah in spontana poročila

Preiskave:Pogosti: zvišanje vrednosti dušika sečnine v krvi (BUN), kreatinina in kreatin-kinaze

 

Občasni:

znižanje vrednosti serumskega kalija in natrija

Srčne bolezni:

Občasni:

sinkopa, hipotenzija, tahikardija, edem

Bolezni živčevja:

Pogosti:

omotica

 

Občasni:

ortostatska omotica

 

Neznana:

glavobol

Ušesne bolezni, vključno z

Neznana:

tinitus

motnjami labirinta:

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

Neznana:

kašelj

mediastinalnega prostora:

 

 

Bolezni prebavil:

Pogosti:

navzea/bruhanje

 

Občasni:

driska

 

Neznana:

dispepsija, paragevzija

Bolezni sečil:

Pogosti:

motnje uriniranja

 

Neznana:

okvara delovanja ledvic, vključno s

 

 

posameznimi primeri odpovedi ledvic pri

 

 

bolnikih s tveganjem (glejte poglavje 4.4)

Bolezni mišično-skeletnega

Občasni:

otekanje udov

sistema in vezivnega tkiva:

Neznana:

artralgija, mialgija

Presnovne in prehranske motnje:

Neznana:

hiperkaliemija

Žilne bolezni:

Občasni:

zardevanje

Splošne težave in spremembe na

Pogosti:

utrujenost

mestu aplikacije:

 

 

Bolezni imunskega sistema:

Neznana:

primeri preobčutljivostnih reakcij, kot so

 

 

angioedem, izpuščaj, urtikarija

Bolezni jeter, žolčnika in

Občasni:

zlatenica

žolčevodov:

Neznana:

hepatitis, motnje delovanja jeter

Motnje reprodukcije in dojk:

Občasni:

motnje pri spolnosti, spremembe libida

Dodatni podatki o posameznih učinkovinah: poleg zgoraj naštetih neželenih učinkov, ki se lahko pojavijo med uporabo kombiniranega zdravila, se utegnejo med jemanjem zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva pojaviti tudi neželeni učinki, o katerih so predhodno poročali pri jemanju posamezne zdravilne učinkovine. V tabeli 2 in 3 so navedeni neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi posamezne zdravilne učinkovine zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Tabela 2: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi irbesartana samega

Splošne težave in spremembe na Občasni: bolečina v prsnem košu mestu aplikacije:

Tabela 3: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi hidroklorotiazida samega

Preiskave:

Neznana:

neravnovesje elektrolitov (vključno s

 

 

hipokaliemijo in hiponatriemijo, glejte

 

 

poglavje 4.4), hiperurikemija, glikozurija,

 

 

hiperglikemija in zvišanje vrednosti holesterola

 

 

ter trigliceridov

Srčne bolezni:

Neznana:

aritmija

Bolezni krvi in limfatičnega

Neznana:

aplastična anemija, zavora delovanja kostnega

sistema:

 

mozga, nevtropenija/agranulocitoza,

 

 

hemolitična anemija, levkopenija,

 

 

trombocitopenija

Bolezni živčevja:

Neznana:

vrtoglavica, parestezija, omotica, nemir

Očesne bolezni:

Neznana:

prehodno zamegljen vid, ksantopsija, akutna

 

 

kratkovidnost in sekundarni akutni glavkom z

 

 

zaprtim zakotjem

Bolezni dihal, prsnega koša in

Neznana:

respiratorni distres (vključno s pljučnico in

mediastinalnega prostora:

 

pljučnim edemom)

Bolezni prebavil:

Neznana:

vnetje trebušne slinavke, anoreksija, driska,

 

 

obstipacija, draženje želodca, vnetje žleze

 

 

slinavke, izguba apetita

Bolezni sečil:

Neznana:

intersticijski nefritis, motnje delovanja ledvic

Bolezni kože in podkožja:

Neznana:

anafilaktične reakcije, toksična epidermalna

 

 

nekroliza, nekrotizirajoči angiitis (vaskulitis,

 

 

vnetje kožnih žil ali mezgovnic), reakcije,

 

 

podobne kožnemu eritematoznemu lupusu,

 

 

reaktivacija kožnega eritematoznega lupusa,

 

 

fotosenzitivne reakcije, izpuščaj, urtikarija

Bolezni mišično-skeletnega

Neznana:

oslabelost, mišični krč

sistema in vezivnega tkiva:

 

 

Žilne bolezni:

Neznana:

ortostatska hipotenzija

Splošne težave in spremembe na

Neznana:

zvišana telesna temperatura

mestu aplikacije:

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in

Neznana:

zlatenica (intrahepatska holestatska zlatenica)

žolčevodov:

 

 

Psihiatrične motnje:

Neznana:

depresija, motnje spanja

Neželeni učinki hidroklorotiazida, ki so odvisni od odmerka (zlasti elektrolitske motnje), se lahko med titriranjem hidroklorotiazida povečajo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

O zdravljenju posledic prevelikega odmerjanja zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni specifičnih podatkov. Bolnika je treba skrbno opazovati. Zdravljenje je simptomatsko in podporno. Ukrepanje je odvisno od tega, koliko časa je minilo od zaužitja prevelikega odmerka in kako hudi so simptomi. Pri bolniku je priporočeno izzvati bruhanje in/ali mu izprati želodec. Pri zdravljenju prevelikega odmerjanja je lahko koristna tudi uporaba aktivnega oglja. Pogosto je treba preverjati serumske vrednosti elektrolitov in kreatinina. Če se pojavi hipotenzija, je treba bolnika namestiti v ležeči položaj in mu hitro začeti nadomeščati sol in tekočino.

Po prevelikem odmerjanju irbesartana se najpogosteje pojavita hipotenzija in tahikardija; pojavi se lahko tudi bradikardija.

Po prevelikem odmerjanju hidroklorotiazida se pojavita izguba elektrolitov (hipokaliemija, hipokloremija, hiponatriemija) in dehidracija, ki sta posledica čezmerne diureze. Najpogostejši znaki in simptomi prevelikega odmerjanja so navzea in somnolenca. Posledica hipokaliemije so mišični krči in/ali povdarjene srčne aritmije, povezane s sočasno uporabo digitalisovih glikozidov in nekaterih antiaritmikov.

Irbesartan se s hemodializo ne izloči iz organizma. Koliko hidroklorotiazida se izloči s hemodializo, niso ugotavljali.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antagonisti angiotenzina II, kombinacije, oznaka ATC: C09DA04

Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva je kombinacija irbesartana, antagonista angiotenzina II, in tiazidnega diuretika hidroklorotiazida. Antihipertenzijski učinek obeh učinkovin je aditiven in zvišan krvni tlak se zniža bolj kot po jemanju samo ene od učinkovin.

Irbesartan je močan selektivni antagonist receptorjev (podtipa AT1) angiotenzina II. Uporablja se peroralno. Zavira vse učinke angiotenzina II, ki jih posredujejo receptorji AT1, ne glede na izvor in pot nastanka angiotenzina II. Zaradi selektivnega antagonizma receptorjev angiotenzina II (AT1) se zvečata plazemski koncentraciji renina in angiotenzina II in zniža plazemska koncentracija aldosterona. Priporočeni odmerki irbesartana na serumsko koncentracijo kalija bistveno ne vplivajo pri bolnikih, pri katerih ni nevarnosti za pojav motenj ravnovesja elektrolitov (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Irbesartan ne zavira ACE (kininaza-II), encima, ki tvori angiotenzin II in razgrajuje bradikinin v neaktivne presnovke. Irbesartan za svoje delovanje ne potrebuje presnovne aktivacije.

Hidroklorotiazid je tiazidni diuretik. Antihipertenzijski mehanizem delovanja tiazidnih diuretikov ni natančno znan. Tiazidi vplivajo na mehanizem reabsorpcije elektrolitov v ledvičnih tubulih, in sicer tako, da neposredno zvečajo izločanje približno enakih količin natrija in klorida. Zaradi diuretskega delovanja hidroklorotiazida se zmanjša prostornina plazme ter zvečata aktivnost renina in izločanje aldosterona; posledično se zveča izguba kalija in hidrogenkarbonata v seču ter zmanjša serumska koncentracija kalija. Med hkratnim zdravljenjem z irbesartanom se verjetno, zaradi blokade sistema renin-angiotenzin-aldosteron, zmanjša izplavljanje kalija, ki ga povzročajo ti diuretiki. Diureza se zveča 2 uri po zaužitju hidroklorotiazida, njegov učinek je največji čez približno 4 ure, traja pa približno 6-12 ur.

Kombinacija hidroklorotiazida in irbesartana povzroči od odmerka odvisno aditivno znižanje krvnega tlaka znotraj terapevtskega intervala. Diastolični krvni tlak se je pri bolnikih, pri katerih zdravljenje s 300 mg irbesartana ni bilo dovolj učinkovito in so začeli jemati tudi po 12,5 mg hidroklorotiazida enkrat na dan, 24 ur po zaužitju odmerka znižal za povprečno 6,1 mmHg bolj kot po uporabi placeba. Med kombiniranim zdravljenjem s 300 mg irbesartana in 12,5 mg hidroklorotiazida se je sistolični krvni tlak znižal do 13,6 mmHg, diastolični pa do 11,5 mmHg bolj kot po uporabi placeba.

Omejeni klinični podatki (7 od 22 bolnikov) kažejo, da se lahko bolniki, ki niso urejeni s kombinacijo

300 mg/12,5 mg, odzovejo na povečanje na 300 mg/25 mg. Pri teh bolnikih so opazili stopnjevanje učinka na znižanje sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka (sistoličnega za 13,3 mmHg, diastoličnega za 8,3 mmHg).

Pri bolnikih z blago do zmerno hipertenzijo, ki so enkrat na dan dobili po 150 mg irbesartana in 12,5 mg hidroklorotizida, se je 24 ur po zaužitju odmerka sistolični krvni tlak znižal za 12,9 mmHg bolj kot po uporabi placeba, diastolični pa za 6,9 mmHg. Največji učinek je bil dosežen po 3-6 urah. Ocenjevanje krvnega tlaka pri bolnikih, ki so jim ga merili 24 ur in so dobivali enkrat na dan po 150 mg irbesartana in 12,5 mg hidroklorotiazida je pokazal, da se je krvni tlak v obdobju 24 ur

konstantno zmanjševal in da je srednje 24 urno znižanje sistoličnega krvnega tlaka 15,8 mmHg večje

kot pri uporabi placeba, diastoličnega pa za 10,0 mmHg. Med 24-urnim merjenjem krvnega tlaka pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg, je bilo razmerje med najmanjšim in največjim učinkom 100%. Pri merjenju z manšeto v ambulanti je bilo pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg, to razmerje 68%, pri tistih, ki so dobivali zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg, pa

76%. Krvni tlak se v 24 urah, niti v najnižji točki, ni čezmerno znižal. Pri odmerjanju enkrat na dan je bilo znižanje krvnega tlaka varno in učinkovito.

Pri bolnikih, pri katerih se krvni tlak med zdravljenjem s 25 mg hidroklorotiazida ni dovolj znižal, se je po dodatku irbesartana sistolični krvni tlak dodatno znižal za povprečno 11,1 mmHg glede na placebo, diastolični pa za 7,2 mmHg.

Krvni tlak se zniža že po prvem odmerku irbesartana in hidroklorotiazida, izrazito v 1-2 tednih, najbolj pa v 6-8 tednih. V študijah, ki so trajale dolgo časa, so ugotovili, da je učinek irbesartana/hidroklorotiazida trajal še več kot eno leto. Posebnih študij z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni, kljub temu pa povratnega zvišanja krvnega tlaka pri bolnikih, ki so jemali bodisi irbesartan bodisi hidroklorotiazid, po prenehanju jemanja zdravila niso opazili.

Vpliva kombiniranega zdravljenja z irbesartanom in hidroklorotiazidom na obolevnost in smrtnost niso preučevali. V epidemioloških študijah so ugotovili, da se zaradi dolgotrajnega zdravljenja s hidroklorotiazidom zmanjša nevarnost pojava bolezni srca in ožilja in umrljivosti zaradi njih.

Odziv na zdravljenje z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni odvisen od starosti ali spola. Pri temnopoltih bolnikih s hipertenzijo je odziv na samostojno zdravljenje z irbesartanom pomembno manjši, podobno kot pri drugih zdravilih, ki vplivajo na renin-angiotenzinski sistem. Če se irbesartanu doda majhen odmerek hidroklorotiazida (na primer 12,5 mg na dan), se antihipertenzivni učinek pri temnopoltih bolnikih približa tistemu pri netemnopoltih bolnikih.

Učinkovitost in varnost zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva kot začetnega zdravila za zdravljenje hude hipertenzije (definirana kot diastolični tlak v sedečem položaju (SeDBP)

≥ 110 mmHg) sta bili ovrednoteni z multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, z učinkovino nadzorovano, 8-tedensko študijo paralelnih skupin. Skupaj je bilo randomiziranih 697 bolnikov v razmerju 2:1, bodisi na irbesartan/hidroklorotiazid 150 mg/12,5 mg bodisi na irbesartan 150 mg. Po enem tednu zdravljenja so odmerek sistematično povečali (pred ovrednotenjem odziva na nižji odmerek) na irbesartan/hidroklorotiazid 300 mg/25 mg oziroma irbesartan 300 mg.

V študijo je bilo vključenih 58% bolnikov moškega spola. Srednja starost bolnikov je bila 52,5 let, 13% bolnikov je bilo starih 65 let ali starejših. 75 let ali več je bilo starih le 2% bolnikov. Dvanajst odstotkov (12%) bolnikov je imelo sladkorno bolezen, 34% bolnikov pa hiperlipidemijo.

Najpogostejša bolezen srca je bila stabilna angina pektoris, ki jo je imelo 3,5% vključenih bolnikov.

Primarni cilj te študije je bil primerjati odstotek bolnikov z nadzorovano vrednostjo diastoličnega tlaka v sedečem položaju (SeDBP < 90 mmHg) v 5. tednu zdravljenja. Vrednost SeDBP < 90 mmHg je bila dosežena pri sedeminštiridesetih odstotkih (47,2%) bolnikov, ki so se zdravili s kombinacijo in 33,2% bolnikov, ki so se zdravili z irbesartanom (p = 0,0005). Ob vključitvi v študijo je bila srednja vrednost krvnega tlaka v obeh skupinah približno 172/113 mmHg. Po 5-ih tednih zdravljenja se je v skupini, ki je prejemala irbesartan/hidroklorotiazid, zmanjšala za 30,8/24,0 mmHg (sistolični/diastolični krvni tlak v sedečem položaju), v skupini, ki je prejemala irbesartan pa za 21,1/19,3 mmHg (p < 0,0001).

Pri bolnikih, ki so se zdravili s kombinacijo, so poročali o enaki vrsti in pogostnosti neželenih učinkov kot pri bolnikih, ki so se zdravili samo z eno zdravilno učinkovino. Med 8-tedenskim zdravljenjem niso v nobeni skupini poročali o pojavu sinkope. V skupini, ki je prejemala kombinacijo učinkovin so pri 0,6% bolnikov poročali o pojavu hipotenzije in pri 2,8% bolnikov o pojavu omotice. V skupini, ki je prejemala samo eno učinkovino, o pojavu hipotenzije niso poročali, o pojavu omotice pa so poročali pri 3,1% bolnikov.

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Uporabo zaviralca ACE v kombinaciji z blokatorjem receptorjev angiotenzina II so raziskali v dveh velikih randomiziranih, kontroliranih preskušanjih: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) in VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

Študijo ONTARGET so izvedli pri bolnikih, ki so imeli anamnezo kardiovaskularne ali cerebrovaskularne bolezni ali sladkorno bolezen tipa 2 z znaki okvare končnih organov. Študija VA

NEPHRON-D je zajela bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 in diabetično nefropatijo.

Ti študiji nista pokazali pomembne koristi glede ledvičnih in/ali kardiovaskularnih izidov ali umrljivosti, v primerjavi z monoterapijo pa so opažali večje tveganje za hiperkaliemijo, akutno odpoved ledvic in/ali hipotenzijo. Ti izsledki so pomembni tudi za druge zaviralce ACE in blokatorje receptorjev angiotenzina II, ker so njihove farmakodinamične lastnosti podobne.

Zato se pri bolnikih z diabetično nefropatijo zaviralcev ACE in blokatorjev receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.

Študija ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je preučevala koristi dodatka aliskirena standardnemu zdravljenju z zaviralcem ACE ali blokatorjem receptorjev angiotenzina II pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in kronično boleznijo ledvic, kardiovaskularno boleznijo ali obojim. Študija se je končala predčasno zaradi večjega tveganja za neželene izide. Kardiovaskularna smrt in možganska kap sta bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo. Tudi resni interesantni neželeni učinki

(hiperkaliemija, hipotenzija in disfunkcija ledvic) so bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetične lastnosti posameznih učinkovin se med njuno hkratno uporabo ne spremenijo.

Irbesartan in hidroklorotiazid sta peroralno aktivni učinkovini, ki za aktivnost ne potrebujeta biotransformacije. Po peroralnem jemanju zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva je biološka uporabnost irbesartana približno 60-80%, hidroklorotiazida pa 50-80%. Sočasno uživanje hrane na biološko uporabnost zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ne vpliva. Najvišja plazemska koncentracija irbesartana se doseže 1,5-2 ure po peroralnem jemanju, najvišja plazemska koncentracija hidroklorotiazida pa čez 1-2,5 ure.

Na plazemske beljakovine se veže približno 96% irbesartana, na celične sestavine krvi pa zanemarljivo malo. Porazdelitveni volumen irbesartana je 53-93 litrov. Na plazemske beljakovine se veže približno 68% hidroklorotiazida; njegov porazdelitveni volumen je 0,83 do 1,14 l/kg.

Farmakokinetika irbesartana v odmerku 10 do 600 mg je linearna in odvisna od odmerka. Po zaužitju odmerka, večjega od 600 mg, ne pride do proporcionalnega zvečanja absorpcije; mehanizem tega pojava ni znan. Celoten telesni očistek je 157 do 176 ml/min, ledvični pa 3 do 3,5 ml/min. Končni razpolovni čas izločanja irbesartana je 11 do 15 ur. Stanje dinamičnega ravnovesja se doseže v treh dneh jemanja zdravila enkrat na dan. Omejeno kopičenje irbesartana v plazmi (< 20%) se pojavi po več dneh jemanja irbesartana enkrat na dan. V študiji so ugotovili nekoliko višjo koncentracijo irbesartana pri ženskah s hipertenzijo. Razlik pri razpolovnem času in kopičenju ni. Prilagoditev odmerka pri ženskah ni potrebna. Vrednosti AUC in Cmax za irbesartan sta pri starejših osebah

(≥ 65 let) nekoliko večji kot pri mlajših (18 do 40 let). Končna razpolovna časa pa se bistveno ne razlikujeta. Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi. Srednji razpolovni čas hidroklorotiazida je 5 do 15 ur.

Po peroralni ali intravenski uporabi irbesartana 14C je v obtoku 80 do 85% nespremenjene učinkovine. Irbesartan se presnavlja v jetrih s konjugacijo z glukuronsko kislino in z oksidacijo. Glavni presnovek v obtoku je irbesartanov glukuronid (približno 6%). Študije in vitro kažejo, da se irbesartan oksidira predvsem s pomočjo encima CYP2C9 citokroma P450; učinek izoencima CYP3A4 je zanemarljiv. Irbesartan in njegovi presnovki se izločajo z žolčem in skozi ledvice. Po peroralni ali intravenski uporabi irbesartana 14C se s sečem izloči približno 20% radioaktivne snovi, preostanek pa z blatom. V nespremenjeni obliki se s sečem izloči manj kot 2% odmerka. Hidroklorotiazid se ne presnavlja, temveč se hitro izloči skozi ledvice. V 24 urah se v nespremenjeni obliki izloči najmanj 61%

peroralnega odmerka hidroklorotiazida. Hidroklorotiazid prehaja skozi placento, ne pa tudi skozi hematoencefalno bariero in se izloča v materino mleko.

Ledvična okvara: pri bolnikih z ledvično okvaro in pri tistih na hemodializi farmakokinetični parametri irbesartana niso bistveno spremenjeni. Irbesartan se s hemodializo ne odstrani iz organizma.

Pri bolnikih z ledvičnim očistkom < 20 ml/min se razpolovni čas izločanja hidroklorotiazida podaljša na 21 ur.

Jetrna okvara: pri bolnikih z blago do zmerno cirozo farmakokinetični parametri irbesartana niso bistveno spremenjeni. Študij pri bolnikih s hudo jetrno okvaro niso izvedli.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Irbesartan/hidroklorotiazid: potencialno toksičnost kombinacije irbesartan/hidroklorotiazid so po peroralnem dajanju ocenjevali pri podganah in opicah, v raziskavah, ki so trajale do 6 mesecev.

Toksičnega delovanja, ki bi bilo pomembno tudi za terapevtske odmerke pri ljudeh, niso dokazali.

Pri podganah in opicah, ki so prejemale kombinacijo 10 mg irbesartana in 10 mg hidroklorotiazida na kg/dan ter 90 mg irbesartana in 90 mg hidroklorotiazida na kg/dan, so se po znižanju krvnega tlaka (pri čemer niso opazili pomembnih toksikoloških interakcij) zaradi uporabe ene učinkovine ali kombiniranega dajanja pojavile naslednje spremembe:

 ledvične spremembe so se kazale kot blago zvečanje sečnine in kreatinina v serumu ter hiperplazija/hipertrofija jukstaglomerulnega aparata, kar je neposredna posledica interakcije med irbesartanom in sistemom renin-angiotenzin;

 blago zmanjšanje eritrocitnih parametrov (eritrocitov, hemoglobina in hematokrita);  pri nekaj podganah, ki so v študiji toksičnosti 6 mesecev dobivale po 90 mg irbesartana

na kg/dan in 90 mg hidroklorotiazida na kg/dan ter kombinacijo irbesartana in hidroklorotiazida (10 mg/10 mg/kg/dan), so opazili spremembo barve želodca, razjede in fokalno nekrozo želodčne sluznice; teh lezij pri opicah ni bilo;

 znižanje kalija v serumu med uporabo hidroklorotiazida, ki je bilo med kombiniranim dajanjem z irbesartanom manj izrazito.

Večina naštetih učinkov je verjetno posledica farmakološke aktivnosti irbesartana (blokade z angiotenzinom II inducirane inhibicije sproščanja renina in stimulacije celic, v katerih renin nastaja), in se pojavijo tudi med uporabo zaviralcev angiotenzin-konvertaze. Ugotovitve pa ne veljajo za terapevtske odmerke irbesartana/hidroklorotiazida pri ljudeh.

Podganje samice so dobivale toksične odmerke irbesartana in hidroklorotiazida v kombinaciji, vendar se teratogeni učinki niso pojavili. Vpliva kombinirane uporabe irbesartana in hidroklorotiazida na plodnost v študijah na živalih niso ugotavljali, kajti neželenih učinkov na plodnost bodisi irbesartana bodisi hidroklorotiazida pri živalih in ljudeh niso dokazali. V študijah na živalih so ugotovili, da drugi antagonist angiotenzina II vpliva na plodnost. To so ugotovili tudi med kombinirano uporabo hidroklorotiazida in majhnega odmerka tega drugega antagonista angiotenzina II.

Dokazov o mutagenem in klastogenem delovanju kombinacije irbesartana in hidroklorotiazida ni.

Kancerogenega delovanja te kombinacije v študijah na živalih niso ugotavljali.

Irbesartan: dokazov o nenormalni sistemski toksičnosti ali toksičnosti za ciljni organ pri klinično primernih odmerkih ni. V predkliničnih varnostnih študijah so veliki odmerki irbesartana

(≥ 250 mg/kg/dan pri podganah in ≥ 100 mg/kg/dan pri opicah) povzročili zmanjšanje parametrov rdečih krvnih celic (eritrociti, hemoglobin, hematokrit). Zelo veliki odmerki irbesartana

(≥ 500 mg/kg/dan) so povzročili degeneracijske spremembe ledvic (kot na primer intersticijski nefritis, razširjanje tubulov, bazofilne tubule, zvečano plazemsko koncentracijo sečnine in kreatinina) pri podganah in opicah, kar je bila verjetno posledica hipotenzivnega učinka zdravila, zaradi katerega se je zmanjšala renalna perfuzija. Irbesartan je povzročil hiperplazijo/hipertrofijo jukstaglomerulnih celic (pri podganah po odmerku ≥ 90 mg/kg/dan in pri opicah po odmerku ≥ 10 mg/kg/dan). Vse te spremembe so bile verjetno posledica farmakološke aktivnosti irbesartana. Pri terapevtskih odmerkih irbesartana pri ljudeh ne kaže, da bi bila hiperplazija/hipertrofija jukstaglomerulnih celic kakorkoli pomembna.

Dokazov o mutagenosti, klastogenosti ali karcinogenosti ni.

V študijah pri samcih in samicah podgan plodnost in sposobnost razmnoževanja nista bili prizadeti niti pri peroralnih odmerkih irbesartana, ki so pri starših povzročili toksične učinke (od 50 do

650 mg/kg/dan), vključno s pogini pri največjih odmerkih. Pomembnih učinkov na število rumenih telesc, nidacijo ali preživetje zarodkov niso opazili. Irbesartan ni vplival na preživetje, razvoj ali sposobnost razmnoževanja potomcev. V študijah pri živalih so v zarodkih podgan in kunčjih samic odkrili z radioaktivnim izotopom označen irbesartan. Irbesartan se izloča v mleko doječih podgan. V študijah na živalih so ugotovili pojav prehodnih toksičnih učinkov (zvečano votlino ledvičnega meha, hidroureter ali podkožni edem) pri plodovih podgan, ki pa so po rojstvu izginili. Pri kuncih je prišlo do abortusa ali zgodnje absorpcije pri odmerkih, ki so povzročili pomembno toksičnost pri samici, vključno s smrtjo. Teratogenih učinkov pri podganah ali kuncih niso opazili.

Hidroklorotiazid: na nekaj eksperimentalnih modelih so opazili genotoksično in karcinogeno delovanje hidroklorotiazida, vendar pa dokazi niso zanesljivi. Hkrati pa tudi izkušnje z uporabo hidroklorotiazida pri ljudeh niso potrdile povezanosti med tem zdravilom in pogostejšim pojavom neoplazem.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete: laktoza monohidrat

mikrokristalna celuloza premreženi natrijev karmelozat

Hipromeloza silicijev dioksid magnezijev stearat

Filmska obloga: laktoza monohidrat hipromeloza titanov dioksid makrogol 3000

Rdeči in rumeni železov oksid karnauba vosek

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30°C.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Škatle s 14 filmsko obloženimi tabletami v pretisnem omotu iz PVC/PVDC/aluminija. Škatle z 28 filmsko obloženimi tabletami v pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminija.

Škatle s 30 filmsko obloženimi tabletami v pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminija.. Škatle s 56 filmsko obloženimi tabletami v pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminija.

Škatle s 84 filmsko obloženimi tabletami v pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminija.

Škatle z 90 filmsko obloženimi tabletami v pretisnih omotihv iz PVC/PVDC/aluminijai. Škatle z 98 filmsko obloženimi tabletami v pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminija.

Škatle s 56 x 1 filmsko obloženo tableto v perforiranih enoodmernih pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminija.

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie,

F-75008 Paris - Francija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/06/377/017-022

EU/1/06/377/031-032

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 19. januar 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 19. januar 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1.IME ZDRAVILA

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 300 mg irbesartana in 25 mg hidroklorotiazida.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 53,3 mg laktoze (v obliki laktoze monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Tablete so Rožnate barve, bikonveksne in ovalne oblike. Na eni strani imajo vtisnjeno obliko srca, na drugi pa vrezano številko 2788.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje esencialne hipertenzije.

Ta fiksna kombinacija je namenjena za zdravljenje odraslih bolnikov pri katerih krvni tlak ni primerno urejen ob uporabi irbesartana ali hidroklorotiazida samega (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Bolniki lahko zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jemljejo enkrat na dan skupaj s hrano ali brez nje.

Priporočeno je individualno prilagajanje odmerka posameznih učinkovin (irbesartana in hidroklorotiazida).

Kadar je klinično primerno, se lahko razmisli o prehodu iz monoterapije na kombinirano zdravljenje:  Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg je namenjeno bolnikom, pri

katerih se zvišan krvni tlak med zdravljenjem samo s hidroklorotiazidom ali samo s 150 mg irbesartana ni dovolj znižal.

 Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg je namenjeno bolnikom, pri katerih se krvni tlak med zdravljenjem s 300 mg irbesartana ali z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg ni dovolj znižal.

 Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg je namenjeno bolnikom, pri katerih se krvni tlak med zdravljenjem z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg ni dovolj znižal.

Dnevni odmerki, večji od 300 mg irbesartana/25 mg hidroklorotiazida, niso priporočeni.

Kadar je nujno, smejo bolniki poleg zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jemati tudi drug antihipertenziv (glejte poglavje 4.5).

Posebne skupine bolnikov

Ledvična okvara: zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vsebuje hidroklorotiazid, zato za bolnike s hudo motenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ni primeren. Za te bolnike so bolj kot tiazidi primerni diuretiki Henlejeve zanke. Pri bolnikih z ledvično okvaro, pri katerih je ledvični očistek kreatinina ≥ 30 ml/min, prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Jetrna okvara: zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni primerno za bolnike s hudo jetrno okvaro. Pri bolnikih z okvarjeno jetrno funkcijo je treba tiazidne diuretike uporabljati zelo previdno. Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 4.3).

Starostniki: pri starostnikih odmerka zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni treba prilagajati.

Pediatrična populacija: varnost in učinkovitost zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva nista bili dokazani, zato uporaba pri otrocih in mladostnikih ni priporočljiva. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

peroralna uporaba

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilni učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 ali na druge derivate sulfonamidov (hidroklorotiazid je derivat sulfonamidov).

Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

Huda ledvična okvara (očistek kreatinina < 30 ml/min).

Refraktarna hipokaliemija, hiperkalciemija.

Huda jetrna okvara, biliarna ciroza ali holestaza.

Sočasna uporaba zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva in zdravil, ki vsebujejo

aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije < 60 ml/min/1,73 m2) (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Hipotenzija - zmanjšan intravaskularni volumen: simptomatska hipotenzija se pri bolnikih z zvišanim krvnim tlakom, ki jemljejo zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, nimajo pa drugih dejavnikov tveganja za hipotenzijo, pojavi le redko. Pojavi se lahko pri bolnikih z zmanjšanim intravaskularnim volumnom in/ali pomanjkanjem natrija zaradi intenzivnega diuretičnega zdravljenja, omejitve soli v prehrani, driske ali bruhanja. Ta stanja je treba popraviti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Stenoza ledvične arterije - renovaskularna hipertenzija: pri bolnikih z obojestransko zožitvijo ledvičnih arterij ali zožitvijo arterije delujoče ledvice se med jemanjem zaviralcev angiotenzin konvertaze ali antagonistov angiotenzina II zveča nevarnost pojava hude hipotenzije in motnje v ledvičnem delovanju. Podoben učinek bi lahko pričakovali pri zdravljenju z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, čeprav to pri zdravljenju z njim ni bilo dokazano.

Ledvična okvara in presaditev ledvic: če se zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva uporablja pri bolnikih z okvarjeno ledvično funkcijo, je priporočena redna kontrola serumske koncentracije kalija, kreatinina in sečne kisline. Izkušenj z uporabo zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva pri bolnikih po nedavni presaditvi ledvice ni. Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva se pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min) ne sme uporabljati (glejte

poglavje 4.3). Pri bolnikih z okvarjeno ledvično funkcijo se lahko zaradi jemanja tiazidnih diuretikov pojavi azotemija. Bolnikom z ledvično okvaro, pri katerih je ledvični očistek ≥ 30 ml/min, odmerka zdravila ni treba prilagajati, kljub temu pa je treba tistim z blago ali zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina ≥ 30 ml/min, toda < 60 ml/min) dajati kombinirano zdravilo zelo previdno.

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):

Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka. Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in blokatorjev receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.

Jetrna okvara: tiazidne diuretike je treba dajati še posebej previdno bolnikom z okvarjeno jetrno funkcijo ali napredujočo jetrno boleznijo, saj lahko že majhna sprememba ravnovesja tekočin in elektrolitov povzroči jetrno komo. Kliničnih izkušenj z uporabo zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva pri bolnikih z jetrno okvaro ni.

Stenoza aortne in mitralne zaklopke, obstruktivna hipertrofična kardiomiopatija: tako kot pri zdravljenju z drugimi vazodilatatorji je potrebna pri bolnikih z aortno ali mitralno stenozo ali obstruktivno hipertrofično kardiomiopatijo posebna previdnost.

Primarni aldosteronizem: pri bolnikih s primarnim aldosteronizmom zdravljenje z antihipertenzivi, ki zavirajo sistem renin-angiotenzin, običajno ni učinkovito. Uporaba zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva pri njih zato ni priporočena.

Vpliv na presnovo in žleze z notranjim izločanjem: tiazidni diuretiki lahko zmanjšajo toleranco za glukozo. Diabetikom je treba po potrebi prilagoditi odmerek insulina ali peroralnih antidiabetikov. Med zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki se lahko latentni diabetes mellitus spremeni v manifestnega.

Med zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki se lahko zvečajo vrednosti holesterola in trigliceridov. Pri bolnikih, ki so jemali po 12,5 mg hidroklorotiazida, kolikor ga vsebuje zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, je bil ta učinek zelo majhen ali pa ga sploh ni bilo.

Pri nekaterih bolnikih, ki jemljejo tiazidne diuretike, se lahko pojavita hiperurikemija ali protin.

Elektrolitsko neravnovesje: kot pri vseh bolnikih, ki dobivajo diuretike, je treba periodično preverjati serumsko vrednost elektrolitov, v primernih časovnih intervalih.

Tiazidni diuretiki, vključno s hidroklorotiazidom, lahko porušijo ravnovesje tekočin ali elektrolitov (hipokaliemija, hiponatriemija in hipokloremična alkaloza). Opozorilni znaki porušenega ravnovesja tekočin ali elektrolitov so: suha usta, žeja, slabost, letargija, omotičnost, nemirnost, bolečine ali krči v mišicah, mišična utrujenost, hipotenzija, oligurija, tahikardija in prebavne motnje, kot na primer navzea in bruhanje.

Čeprav se med zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki lahko pojavi hipokaliemija, pa sočasno zdravljenje z irbesartanom lahko zmanjša z diuretiki povzročeno hipokaliemijo. Nevarnost za pojav hipokaliemije je največja pri bolnikih z jetrno cirozo, tistih z obilno diurezo, bolnikih, ki peroralno ne prejemajo dovolj elektrolitov, in tistih, ki se sočasno zdravijo s kortikosteroidi ali ACTH. Nasprotno pa se lahko zaradi irbesartana, ki ga vsebuje zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, pojavi hiperkaliemija, zlasti pri bolnikih z ledvično okvaro in/ali srčnim popuščanjem ter sladkorno boleznijo. Pri ogroženih bolnikih je priporočeno spremljanje serumske vrednosti kalija. Pri hkratnem zdravljenju z diuretiki, ki varčujejo kalij, pripravki s kalijem, nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, in zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva je potrebna posebna previdnost (glejte poglavje 4.5).

Podatkov o tem, da bi irbesartan lahko zmanjšal ali preprečil nastanek z diuretiki povzročene hiponatriemije, ni. Pomanjkanje klorida je običajno blago in ga običajno ni treba zdraviti.

Tiazidi lahko zmanjšajo izločanje kalcija s sečem in povzročijo občasno in blago zvečanje njegove serumske vrednosti v odsotnosti motenj presnove kalcija. Izrazita hiperkalciemija je lahko znak prikritega hiperparatiroidizma. Zdravljenje s tiazidi je treba prekiniti pred ugotavljanjem delovanja obščitnic.

Tiazidi zvečajo izločanje magnezija s sečem, zato se lahko pojavi hipomagneziemija.

Litij: kombinacija litija in zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni priporočena (glejte poglavje 4.5).

Test za ugotavljanje jemanja nedovoljenih substanc (antidopinški test): zaradi hidroklorotiazida, ki ga zdravilo vsebuje, je lahko test za ugotavljanje jemanja nedovoljenih poživil pozitiven.

Splošno: pri bolnikih, pri katerih sta tonus žilja in delovanje ledvic odvisna predvsem od delovanja sistema renin-angiotenzin-aldosteron (na primer pri bolnikih s hudo kongestivno srčno insuficienco ali ledvično boleznijo, vključno s stenozo ledvične arterije), se lahko med zdravljenjem z zaviralci angiotenzin-konvertaze ali antagonisti angiotenzina II, ki vplivajo na ta sistem, pojavijo akutna hipotenzija, azotemija, oligurija ali redko akutna ledvična odpoved. Kot pri vseh antihipertenzivih lahko preveliko znižanje krvnega tlaka pri bolnikih z ishemično kardiopatijo ali ishemično kardiovaskularno boleznijo povzroči miokardni infarkt ali kap.

Preobčutljivostne reakcije na hidroklorotiazid se lahko pojavijo tako pri bolnikih, ki imajo v anamnezi podatek o alergiji ali bronhialni astmi, kot pri tistih, ki ju še niso imeli; pogosteje pa se pojavijo pri tistih, ki so alergijo ali bronhialno astmo že imeli.

Pri bolnikih, ki jemljejo tiazidne diuretike, so opazili eksacerbacijo ali aktivacijo sistemskega eritematoznega lupusa.

Pri uporabi tiazidnih diuretikov so poročali o primerih fotosenzitivnih reakcij (glejte poglavje 4.8). Če se takšna reakcija pojavi, je zdravljenje priporočljivo prekiniti. V kolikor je ponovna uporaba diuretika nujna, je izpostavljene dele kože priporočljivo zaščititi pred soncem ali umetnim UVA sevanjem.

Nosečnost: Zdravljenja z antagonisti angiotenzina II se ne sme začeti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje (glejte poglavji 4.3 in 4.6).

Laktoza: zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Akutna kratkovidnost in sekundarni akutni glavkom z zaprtim zakotjem: zdravila, ki vsebujejo sulfonamide ali njihove derivate lahko povzročijo idiosinkratično reakcijo s posledično prehodno kratkovidnostjo in akutnim glavkomom z zaprtim zakotjem. Hidroklorotiazid je sicer sulfonamid, vendar pa so do sedaj med njegovo uporabo poročali le o posameznih primerih akutnega glavkoma z zaprtim zakotjem. Simptomi vključujejo akuten pojav zmanjšane ostrine vida ali bolečine v očesu in se običajno pojavijo v nekaj urah ali tednih po začetku zdravljenja. Nezdravljeni akutni glavkom z zaprtim zakotjem povzroči trajno izgubo vida. Osnovni ukrep je ukinitev uporabe zdravila v najkrajšem možnem času. Če se intraokularni tlak kljub temu ne zniža, bo morda treba razmisliti o takojšnjem zdravljenju z zdravili ali kirurškem posegu. Predhoden pojav alergije na sulfonamide ali peniciline je lahko dejavnik tveganja za razvoj akutnega glavkoma z zaprtim zakotjem (glejte poglavje 4.8).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Drugi antihipertenzivi: antihipertenzijski učinek zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva se lahko med sočasno uporabo drugih antihipertenzivov zveča. Uporaba irbesartana in hidroklorotiazida, pri odmerkih do 300 mg irbesartana/25 mg hidroklorotazida, je pri bolnikih, ki dobivajo še druge antihipertenzive, tudi blokatorje kalcijevih kanalčkov in adrenergičnih receptorjev beta, varna. Na začetku zdravljenja z irbesartanom in tiazidnimi diuretiki ali brez njih se lahko zaradi predhodnega zdravljenja z velikimi odmerki diuretikov in posledično zmanjšanega intravaskularnega volumna zveča nevarnost pojava hipotenzije, če predhodno nismo popravili intravaskularnega volumna (glejte poglavje 4.4).

Zdravila, ki vsebujejo aliskiren ali zaviralci ACE: Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE,

blokatorjev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega delovanja ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic) kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.3, 4.4. in 5.1).

Litij: med sočasno uporabo litija in zaviralcev angiotenzin-konvertaze so opazili reverzibilno zvečanje serumske koncentracije litija in toksičnost. O podobnih učinkih so do sedaj pri irbesartanu poročali zelo redko. Tiazidi zmanjšujejo ledvični očistek litija, zato se med zdravljenjem z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva poveča nevarnost zastrupitve z litijem. Sočasna uporaba litija in zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva zato ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4). Če pa je tako zdravljenje nujno, je priporočljivo skrbno spremljanje serumske vrednosti litija.

Zdravila, ki vplivajo na kalij: zmanjševanje kalija, ki ga povzroča hidroklorotiazid, omili irbesartan, ki varčuje s kalijem. Kljub temu pa lahko pričakujemo, da se bo učinek hidroklorotiazida na izgubo kalija povečal pri sočasni uporabi drugih zdravil, ki so povezana s povečano izgubo kalija in hipokaliemijo (npr. pri uporabi drugih kaliuretičnih diuretikov, odvajal, amfotericina, karbenoksolona, natrijeve soli penicilina G). Na podlagi izkušenj z drugimi zdravili, ki zavirajo sistem renin-angiotenzin, domnevamo, da se lahko pri sočasni uporabi antikaliuretičnih diuretikov, pripravkov s kalijem, nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, ali drugih zdravil, ki zvečujejo serumske koncentracije kalija (na primer natrijev heparinat), serumska koncentracija kalija zviša. Pri bolnikih s povečanim tveganjem je priporočljivo nadzirati vrednosti kalija v serumu (glejte poglavje 4.4).

Zdravila, na katera vpliva serumska koncentracija kalija: med hkratnim zdravljenjem z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva in drugimi zdravili, na katerih delovanje vpliva serumska koncentracija kalija (npr. z digitalisovimi glikozidi, antiaritmiki), je priporočeno redno preverjanje kalija v serumu.

Nesteroidna protivnetna zdravila: pri sočasnem zdravljenju z antagonisti angiotenzina II in nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID) (npr. selektivnimi COX-2 zaviralci, acetilsalicilno kislino (> 3 g/dan) in neselektivnimi NSAID) se lahko antihipertenzivni učinek zmanjša.

Kot z zaviralci ACE, sočasna uporaba antagonistov angiotenzina II in NSAID lahko poveča tveganje za poslabšanje delovanja ledvic, vključno z možno akutno ledvično odpovedjo, in zvišanje kalija v plazmi, še posebej pri bolnikih, ki že imajo slabše delovanje ledvic. Pri sočasnem zdravljenju je potrebna previdnost, še posebej pri starostnikih. Bolniki morajo uživati primerno količino tekočine in po uvedbi sočasne uporabe je priporočljivo redno spremljanje delovanja ledvic.

Dodatni podatki o medsebojnem delovanju z irbesartanom: v kliničnih študijah hidroklorotiazid ni vplival na farmakokinetiko irbesartana. Presnova irbesartana večinoma poteka preko CYP2C9 in v manjšem obsegu z glukuronidacijo. Opazili niso nobenih pomembnih farmakokinetičnih in farmakodinamičnih interakcij pri sočasni uporabi irbesartana in varfarina, zdravila, ki se presnavlja preko CYP2C9. Vpliva CYP2C9 induktorjev, kot je rifampicin, na farmakokinetiko irbesartana niso proučevali. Farmakokinetika digoksina se ob sočasnem dajanju irbesartana ni spremenila.

Dodatni podatki o medsebojnem delovanju s hidroklorotiazidom: ob sočasni uporabi se lahko pojavijo interakcije med tiazidnimi diuretiki in naslednjimi zdravili:

Alkohol: pojavi se lahko ortostatska hipotenzija.

Antidiabetiki (peroralna zdravila in insulini): morda bo treba prilagoditi odmerek antidiabetika (glejte poglavje 4.4).

Holestiramin in holestipol: absorpcija hidroklorotiazida je zaradi anionskih izmenjevalnih smol motena. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva je treba jemati vsaj eno uro pred ali štiri ure po jemanju teh zdravil.

Kortikosteroidi, ACTH: znižanje elektrolitov, še posebej kalija (hipokaliemija).

Digitalisovi glikozidi: tiazidi, ki povzročajo hipokaliemijo ali hipomagneziemijo, lahko sprožijo z digitalisom inducirano srčno aritmijo (glejte poglavje 4.4).

Nesteroidna protivnetna zdravila: pri nekaterih bolnikih se lahko med hkratnim jemanjem nesteroidnih protivnetnih zdravil zmanjša diuretski, natriuretski in antihipertenzijski učinek tiazidnih diuretikov.

Presorni amini (npr. noradrenalin): učinkovitost presornih aminov se lahko zmanjša, vendar ne za toliko, da bi bilo treba zdravljenje zato ustaviti.

Nedepolarizirajoči relaksanti skeletnega mišičja (npr. tubokurarin): hidroklorotiazid lahko potencira delovanje nedepolarizirajočih relaksantov skeletnega mišičja.

Zdravila za zdravljenje protina: hidroklorotiazid lahko zveča serumsko koncentracijo sečne kisline, zato je treba v takem primeru odmerek zdravil za zdravljenje protina prilagoditi. Odmerek probenecida ali sulfinpirazona je treba po potrebi zvečati. Med sočasnim zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki so lahko preobčutljivostne reakcije na alopurinol pogostejše.

Kalcijeve soli: tiazidni diuretiki lahko zmanjšajo izločanje kalcija in tako zvišajo njegovo serumsko koncentracijo. Kadar dobiva bolnik pripravke s kalcijem ali zdravila, ki varčujejo s kalcijem (na primer vitamin D), je treba preverjati njegovo serumsko koncentracijo in odmerek kalcija po potrebi prilagoditi.

Karbamazepin: sočasna uporaba karbamazepina in hidroklorotiazida je povezana s tveganjem za pojav simptomatske hiponatriemije, zato je v tem primeru treba spremljati vrednosti elektrolitov. Če je mogoče, je treba uporabiti drugo skupino diuretikov.

Druge interakcije: tiazidni diuretiki lahko zvečajo hiperglikemični učinek blokatorjev beta in diazoksida. Antiholinergična zdravila (npr. atropin, beperiden) lahko zmanjšajo motaliteto prebavil in praznjenje želodca, zato se zveča biološka uporabnost tiazidnih diuretikov. Zaradi uporabe tiazidnih diuretikov se zveča nevarnost pojava neželenih učinkov amantadina. Tiazidi lahko zmanjšajo izločanje citotoksičnih zdravil (npr. ciklofosfamida, metotreksata) skozi ledvice in zvečajo njihovo mielosupresivno delovanje.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost:

Antagonisti angiotenzina II:

Uporaba antagonistov angiotenzina II v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljiva (glejte

poglavje 4.4). Uporaba antagonistov angiotenzina II je kontraindicirana v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Epidemiološki podatki niso pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti. Čeprav ni na voljo kontrolnih epidemioloških podatkov glede tveganja pri uporabi antagonistov angiotenzina II, lahko podobno tveganje obstaja tudi za to skupino zdravil. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z antagonisti angiotenzina II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z antagonisti angiotenzina II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje.

Znano je, da izpostavljenost antagonistom angiotenzina II v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznela zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (odpoved ledvic, hipotenzija, hiperkaliemija) (glejte poglavje 5.3).

V primeru izpostavljenosti antagonistom angiotenzina II od drugega trimesečja nosečnosti dalje se priporoča ultrazvočni pregled lobanje in delovanja ledvic.

Otroke, katerih matere so prejemale antagoniste angiotenzina II, je treba pozorno spremljati zaradi možnosti pojava hipotenzije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Hidroklorotiazid:

Izkušnje z jemanjem hidroklorotiazida med nosečnostjo, zlasti v prvem trimesečju, so omejene. Študije na živalih so nezadostne. Hidroklorotiazid prehaja skozi posteljico. Na osnovi farmakološkega mehanizma delovanja hidroklorotiazida lahko njegova uporaba v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti ogroža feto-placentarno perfuzijo in lahko pri plodu ali novorojenčku povzroči zlatenico, motnje elektrolitskega ravnovesja in trombocitopenijo.

Hidroklorotiazida se ne sme uporabljati za zdravljenje gestacijskega edema, gestacijske hipertenzije ali preeklampsije zaradi nevarnosti zmanjšanja prostornine plazme in posledično zmanjšanega pretoka preko posteljice, brez pozitivnih učinkov na potek bolezni.

Hidroklorotiazida se ne sme uporabljati za zdravljenje esencialne hipertenzije pri nosečnicah, razen v redkih primerih, ko ni možno uporabiti nobenega drugega zdravljenja.

Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vsebuje hidroklorotiazid, zato njegova uporaba v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočena. Že pred načrtovano nosečnostjo je treba izbrati drugo primerno zdravilo.

Dojenje:

Antagonisti angiotenzina II:

Podatkov o uporabi zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva med dojenjem ni na voljo, zato uporaba zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva med dojenjem ni priporočljiva. Med dojenjem je treba dati prednost alternativnim oblikam zdravljenja z bolj poznanim profilom varnosti.

To še posebej velja v času dojenja novorojencev ali nedonošenčkov.

Ni znano, ali se irbesartan ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko.

Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri podganah kažejo na izločanje irbesartana ali njegovih presnovkov v mleko (za podrobnosti glejte poglavje 5.3).

Hidroklorotiazid:

Hidroklorotiazid se v majhnih količinah izloča v materino mleko. Tiazidi v velikih odmerkih, ki povzročijo močno diurezo, lahko zmanjšajo nastajanje mleka. Uporaba zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva med dojenjem ni priporočljiva. Če se zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva uporablja med dojenjem, je treba uporabiti najmanjši možni odmerek.

Plodnost:

Irbesartan ni vplival na plodnost podgan in njihovih potomcev v odmerkih, ki so povzročili prve znake toksičnih učinkov pri starših (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Na osnovi farmakodinamičnih lastnosti je malo verjetno, da bi zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva vplivalo na te sposobnosti. Pri vožnji motornih vozil in delu s stroji pa je treba upoštevati, da se med zdravljenjem hipertenzije občasno lahko pojavita omotičnost in utrujenost.

4.8Neželeni učinki

Kombinacija irbesartan/hidroklorotiazid:

Med 898 bolniki s hipertenzijo, ki so v s placebom nadzorovanih študijah prejemali različne odmerke kombinacije irbesartan/hidroklorotiazid (razpon: 37,5 mg/6,25 mg do 300 mg/25 mg), je 29,5 % bolnikov izkusilo neželene učinke. Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so bili omotica (5,6 %), utrujenost (4,9 %), navzea/bruhanje (1,8 %) in motnje uriniranja (1,4 %). Poleg tega so v

študijah pogosto opazili tudi zvišanje vrednosti dušika sečnine v krvi (BUN) (2,3 %), kreatin-kinaze (1,7 %) in kreatinina (1,1 %).

V tabeli 1 so navedeni neželeni učinki, prejeti s spontanimi poročili, in tisti, o katerih so poročali v s placebom nadzorovanih študijah.

Pogostnost neželenih učinkov je v nadaljevanju navedena v skladu z naslednjim dogovorom:

zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Tabela 1: Neželeni učinki v s placebom nadzorovanih kliničnih študijah in spontana poročila

Preiskave:Pogosti: zvišanje vrednosti dušika sečnine v krvi (BUN), kreatinina in kreatin-kinaze

 

Občasni:

znižanje vrednosti serumskega kalija in natrija

Srčne bolezni:

Občasni:

sinkopa, hipotenzija, tahikardija, edem

Bolezni živčevja:

Pogosti:

omotica

 

Občasni:

ortostatska omotica

 

Neznana:

glavobol

Ušesne bolezni, vključno z

Neznana:

tinitus

motnjami labirinta:

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

Neznana:

kašelj

mediastinalnega prostora:

 

 

Bolezni prebavil:

Pogosti:

navzea/bruhanje

 

Občasni:

driska

 

Neznana:

dispepsija, paragevzija

Bolezni sečil:

Pogosti:

motnje uriniranja

 

Neznana:

okvara delovanja ledvic, vključno s

 

 

posameznimi primeri odpovedi ledvic pri

 

 

bolnikih s tveganjem (glejte poglavje 4.4)

Bolezni mišično-skeletnega

Občasni:

otekanje udov

sistema in vezivnega tkiva:

Neznana:

artralgija, mialgija

Presnovne in prehranske motnje:

Neznana:

hiperkaliemija

Žilne bolezni:

Občasni:

zardevanje

Splošne težave in spremembe na

Pogosti:

utrujenost

mestu aplikacije:

 

 

Bolezni imunskega sistema:

Neznana:

primeri preobčutljivostnih reakcij, kot so

 

 

angioedem, izpuščaj, urtikarija

Bolezni jeter, žolčnika in

Občasni:

zlatenica

žolčevodov:

Neznana:

hepatitis, motnje delovanja jeter

Motnje reprodukcije in dojk:

Občasni:

motnje pri spolnosti, spremembe libida

Dodatni podatki o posameznih učinkovinah: poleg zgoraj naštetih neželenih učinkov, ki se lahko pojavijo med uporabo kombiniranega zdravila, se utegnejo med jemanjem zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva pojaviti tudi neželeni učinki, o katerih so predhodno poročali pri jemanju posamezne zdravilne učinkovine. V tabeli 2 in 3 so navedeni neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi posamezne zdravilne učinkovine zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Tabela 2: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi irbesartana samega

Splošne težave in spremembe na Občasni: bolečina v prsnem košu mestu aplikacije:

Tabela 3: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi hidroklorotiazida samega

Preiskave:

Neznana:

neravnovesje elektrolitov (vključno s

 

 

hipokaliemijo in hiponatriemijo, glejte

 

 

poglavje 4.4), hiperurikemija, glikozurija,

 

 

hiperglikemija in zvišanje vrednosti holesterola

 

 

ter trigliceridov

Srčne bolezni:

Neznana:

aritmija

Bolezni krvi in limfatičnega

Neznana:

aplastična anemija, zavora delovanja kostnega

sistema:

 

mozga, nevtropenija/agranulocitoza,

 

 

hemolitična anemija, levkopenija,

 

 

trombocitopenija

Bolezni živčevja:

Neznana:

vrtoglavica, parestezija, omotica, nemir

Očesne bolezni:

Neznana:

prehodno zamegljen vid, ksantopsija, akutna

 

 

kratkovidnost in sekundarni akutni glavkom z

 

 

zaprtim zakotjem

Bolezni dihal, prsnega koša in

Neznana:

respiratorni distres (vključno s pljučnico in

mediastinalnega prostora:

 

pljučnim edemom)

Bolezni prebavil:

Neznana:

vnetje trebušne slinavke, anoreksija, driska,

 

 

obstipacija, draženje želodca, vnetje žleze

 

 

slinavke, izguba apetita

Bolezni sečil:

Neznana:

intersticijski nefritis, motnje delovanja ledvic

Bolezni kože in podkožja:

Neznana:

anafilaktične reakcije, toksična epidermalna

 

 

nekroliza, nekrotizirajoči angiitis (vaskulitis,

 

 

vnetje kožnih žil ali mezgovnic), reakcije,

 

 

podobne kožnemu eritematoznemu lupusu,

 

 

reaktivacija kožnega eritematoznega lupusa,

 

 

fotosenzitivne reakcije, izpuščaj, urtikarija

Bolezni mišično-skeletnega

Neznana:

oslabelost, mišični krč

sistema in vezivnega tkiva:

 

 

Žilne bolezni:

Neznana:

ortostatska hipotenzija

Splošne težave in spremembe na

Neznana:

zvišana telesna temperatura

mestu aplikacije:

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in

Neznana:

zlatenica (intrahepatska holestatska zlatenica)

žolčevodov:

 

 

Psihiatrične motnje:

Neznana:

depresija, motnje spanja

Neželeni učinki hidroklorotiazida, ki so odvisni od odmerka (zlasti elektrolitske motnje), se lahko med titriranjem hidroklorotiazida povečajo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

O zdravljenju posledic prevelikega odmerjanja zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni specifičnih podatkov. Bolnika je treba skrbno opazovati. Zdravljenje je simptomatsko in podporno.

Ukrepanje je odvisno od tega, koliko časa je minilo od zaužitja prevelikega odmerka in kako hudi so simptomi. Pri bolniku je priporočeno izzvati bruhanje in/ali mu izprati želodec. Pri zdravljenju prevelikega odmerjanja je lahko koristna tudi uporaba aktivnega oglja. Pogosto je treba preverjati serumske vrednosti elektrolitov in kreatinina. Če se pojavi hipotenzija, je treba bolnika namestiti v ležeči položaj in mu hitro začeti nadomeščati sol in tekočino.

Po prevelikem odmerjanju irbesartana se najpogosteje pojavita hipotenzija in tahikardija; pojavi se lahko tudi bradikardija.

Po prevelikem odmerjanju hidroklorotiazida se pojavita izguba elektrolitov (hipokaliemija, hipokloremija, hiponatriemija) in dehidracija, ki sta posledica čezmerne diureze. Najpogostejši znaki in simptomi prevelikega odmerjanja so navzea in somnolenca. Posledica hipokaliemije so mišični krči in/ali povdarjene srčne aritmije, povezane s sočasno uporabo digitalisovih glikozidov in nekaterih antiaritmikov.

Irbesartan se s hemodializo ne izloči iz organizma. Koliko hidroklorotiazida se izloči s hemodializo, niso ugotavljali.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antagonisti angiotenzina II, kombinacije, oznaka ATC: C09DA04

Zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva je kombinacija irbesartana, antagonista angiotenzina

II, in tiazidnega diuretika hidroklorotiazida. Antihipertenzijski učinek obeh učinkovin je aditiven in zvišan krvni tlak se zniža bolj kot po jemanju samo ene od učinkovin.

Irbesartan je močan selektivni antagonist receptorjev (podtipa AT1) angiotenzina II. Uporablja se peroralno. Zavira vse učinke angiotenzina II, ki jih posredujejo receptorji AT1, ne glede na izvor in pot nastanka angiotenzina II. Zaradi selektivnega antagonizma receptorjev angiotenzina II (AT1) se zvečata plazemski koncentraciji renina in angiotenzina II in zniža plazemska koncentracija aldosterona. Priporočeni odmerki irbesartana na serumsko koncentracijo kalija bistveno ne vplivajo pri bolnikih, pri katerih ni nevarnosti za pojav motenj ravnovesja elektrolitov (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Irbesartan ne zavira ACE (kininaza-II), encima, ki tvori angiotenzin II in razgrajuje bradikinin v neaktivne presnovke. Irbesartan za svoje delovanje ne potrebuje presnovne aktivacije.

Hidroklorotiazid je tiazidni diuretik. Antihipertenzijski mehanizem delovanja tiazidnih diuretikov ni natančno znan. Tiazidi vplivajo na mehanizem reabsorpcije elektrolitov v ledvičnih tubulih, in sicer tako, da neposredno zvečajo izločanje približno enakih količin natrija in klorida. Zaradi diuretskega delovanja hidroklorotiazida se zmanjša prostornina plazme ter zvečata aktivnost renina in izločanje aldosterona; posledično se zveča izguba kalija in hidrogenkarbonata v seču ter zmanjša serumska koncentracija kalija. Med hkratnim zdravljenjem z irbesartanom se verjetno, zaradi blokade sistema renin-angiotenzin-aldosteron, zmanjša izplavljanje kalija, ki ga povzročajo ti diuretiki. Diureza se zveča 2 uri po zaužitju hidroklorotiazida, njegov učinek je največji čez približno 4 ure, traja pa približno 6-12 ur.

Kombinacija hidroklorotiazida in irbesartana povzroči od odmerka odvisno aditivno znižanje krvnega tlaka znotraj terapevtskega intervala. Diastolični krvni tlak se je pri bolnikih, pri katerih zdravljenje s 300 mg irbesartana ni bilo dovolj učinkovito in so začeli jemati tudi po 12,5 mg hidroklorotiazida enkrat na dan, 24 ur po zaužitju odmerka znižal za povprečno 6,1 mmHg bolj kot po uporabi placeba. Med kombiniranim zdravljenjem s 300 mg irbesartana in 12,5 mg hidroklorotiazida se je sistolični krvni tlak znižal do 13,6 mmHg, diastolični pa do 11,5 mmHg bolj kot po uporabi placeba.

Omejeni klinični podatki (7 od 22 bolnikov) kažejo, da se lahko bolniki, ki niso urejeni s kombinacijo

300 mg/12,5 mg, odzovejo na povečanje na 300 mg/25 mg. Pri teh bolnikih so opazili stopnjevanje učinka na znižanje sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka (sistoličnega za 13,3 mmHg, diastoličnega za 8,3 mmHg).

Pri bolnikih z blago do zmerno hipertenzijo, ki so enkrat na dan dobili po 150 mg irbesartana in 12,5 mg hidroklorotizida, se je 24 ur po zaužitju odmerka sistolični krvni tlak znižal za 12,9 mmHg bolj kot po uporabi placeba, diastolični pa za 6,9 mmHg. Največji učinek je bil dosežen po 3-6 urah.

Ocenjevanje krvnega tlaka pri bolnikih, ki so jim ga merili 24 ur in so dobivali enkrat na dan po 150 mg irbesartana in 12,5 mg hidroklorotiazida je pokazal, da se je krvni tlak v obdobju 24 ur

konstantno zmanjševal in da je srednje 24 urno znižanje sistoličnega krvnega tlaka 15,8 mmHg večje kot pri uporabi placeba, diastoličnega pa za 10,0 mmHg. Med 24-urnim merjenjem krvnega tlaka pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg, je bilo razmerje med najmanjšim in največjim učinkom 100%. Pri merjenju z manšeto v ambulanti je bilo pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg, to razmerje 68%, pri tistih, ki so dobivali zdravilo Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg, pa

76%. Krvni tlak se v 24 urah, niti v najnižji točki, ni čezmerno znižal. Pri odmerjanju enkrat na dan je bilo znižanje krvnega tlaka varno in učinkovito.

Pri bolnikih, pri katerih se krvni tlak med zdravljenjem s 25 mg hidroklorotiazida ni dovolj znižal, se je po dodatku irbesartana sistolični krvni tlak dodatno znižal za povprečno 11,1 mmHg glede na placebo, diastolični pa za 7,2 mmHg.

Krvni tlak se zniža že po prvem odmerku irbesartana in hidroklorotiazida, izrazito v 1-2 tednih, najbolj pa v 6-8 tednih. V študijah, ki so trajale dolgo časa, so ugotovili, da je učinek irbesartana/hidroklorotiazida trajal še več kot eno leto. Posebnih študij z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni, kljub temu pa povratnega zvišanja krvnega tlaka pri bolnikih, ki so jemali bodisi irbesartan bodisi hidroklorotiazid, po prenehanju jemanja zdravila niso opazili.

Vpliva kombiniranega zdravljenja z irbesartanom in hidroklorotiazidom na obolevnost in smrtnost niso preučevali. V epidemioloških študijah so ugotovili, da se zaradi dolgotrajnega zdravljenja s hidroklorotiazidom zmanjša nevarnost pojava bolezni srca in ožilja in umrljivosti zaradi njih.

Odziv na zdravljenje z zdravilom Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ni odvisen od starosti ali spola. Pri temnopoltih bolnikih s hipertenzijo je odziv na samostojno zdravljenje z irbesartanom pomembno manjši, podobno kot pri drugih zdravilih, ki vplivajo na renin-angiotenzinski sistem. Če se irbesartanu doda majhen odmerek hidroklorotiazida (na primer 12,5 mg na dan), se antihipertenzivni učinek pri temnopoltih bolnikih približa tistemu pri netemnopoltih bolnikih.

Učinkovitost in varnost zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva kot začetnega zdravila za zdravljenje hude hipertenzije (definirana kot diastolični tlak v sedečem položaju (SeDBP)

≥ 110 mmHg) sta bili ovrednoteni z multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, z učinkovino nadzorovano, 8-tedensko študijo paralelnih skupin. Skupaj je bilo randomiziranih 697 bolnikov v razmerju 2:1, bodisi na irbesartan/hidroklorotiazid 150 mg/12,5 mg bodisi na irbesartan 150 mg. Po enem tednu zdravljenja so odmerek sistematično povečali (pred ovrednotenjem odziva na nižji odmerek) na irbesartan/hidroklorotiazid 300 mg/25 mg oziroma irbesartan 300 mg.

V študijo je bilo vključenih 58% bolnikov moškega spola. Srednja starost bolnikov je bila 52,5 let, 13% bolnikov je bilo starih 65 let ali starejših. 75 let ali več je bilo starih le 2% bolnikov. Dvanajst odstotkov (12%) bolnikov je imelo sladkorno bolezen, 34% bolnikov pa hiperlipidemijo.

Najpogostejša bolezen srca je bila stabilna angina pektoris, ki jo je imelo 3,5% vključenih bolnikov.

Primarni cilj te študije je bil primerjati odstotek bolnikov z nadzorovano vrednostjo diastoličnega tlaka v sedečem položaju (SeDBP < 90 mmHg) v 5. tednu zdravljenja. Vrednost SeDBP < 90 mmHg je bila dosežena pri sedeminštiridesetih odstotkih (47,2%) bolnikov, ki so se zdravili s kombinacijo in 33,2% bolnikov, ki so se zdravili z irbesartanom (p = 0,0005). Ob vključitvi v študijo je bila srednja vrednost krvnega tlaka v obeh skupinah približno 172/113 mmHg. Po 5-ih tednih zdravljenja se je v skupini, ki je prejemala irbesartan/hidroklorotiazid, zmanjšala za 30,8/24,0 mmHg (sistolični/diastolični krvni tlak v sedečem položaju), v skupini, ki je prejemala irbesartan pa za 21,1/19,3 mmHg (p < 0,0001).

Pri bolnikih, ki so se zdravili s kombinacijo, so poročali o enaki vrsti in pogostnosti neželenih učinkov kot pri bolnikih, ki so se zdravili samo z eno zdravilno učinkovino. Med 8-tedenskim zdravljenjem niso v nobeni skupini poročali o pojavu sinkope. V skupini, ki je prejemala kombinacijo učinkovin so pri 0,6% bolnikov poročali o pojavu hipotenzije in pri 2,8% bolnikov o pojavu omotice. V skupini, ki

je prejemala samo eno učinkovino, o pojavu hipotenzije niso poročali, o pojavu omotice pa so poročali pri 3,1% bolnikov.

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Uporabo zaviralca ACE v kombinaciji z blokatorjem receptorjev angiotenzina II so raziskali v dveh velikih randomiziranih, kontroliranih preskušanjih: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) in VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

Študijo ONTARGET so izvedli pri bolnikih, ki so imeli anamnezo kardiovaskularne ali cerebrovaskularne bolezni ali sladkorno bolezen tipa 2 z znaki okvare končnih organov. Študija VA

NEPHRON-D je zajela bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 in diabetično nefropatijo.

Ti študiji nista pokazali pomembne koristi glede ledvičnih in/ali kardiovaskularnih izidov ali umrljivosti, v primerjavi z monoterapijo pa so opažali večje tveganje za hiperkaliemijo, akutno odpoved ledvic in/ali hipotenzijo. Ti izsledki so pomembni tudi za druge zaviralce ACE in blokatorje receptorjev angiotenzina II, ker so njihove farmakodinamične lastnosti podobne.

Zato se pri bolnikih z diabetično nefropatijo zaviralcev ACE in blokatorjev receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.

Študija ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je preučevala koristi dodatka aliskirena standardnemu zdravljenju z zaviralcem ACE ali blokatorjem receptorjev angiotenzina II pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in kronično boleznijo ledvic, kardiovaskularno boleznijo ali obojim. Študija se je končala predčasno zaradi večjega tveganja za neželene izide. Kardiovaskularna smrt in možganska kap sta bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo. Tudi resni interesantni neželeni učinki (hiperkaliemija, hipotenzija in disfunkcija ledvic) so bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetične lastnosti posameznih učinkovin se med njuno hkratno uporabo ne spremenijo.

Irbesartan in hidroklorotiazid sta peroralno aktivni učinkovini, ki za aktivnost ne potrebujeta biotransformacije. Po peroralnem jemanju zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva je biološka uporabnost irbesartana približno 60-80%, hidroklorotiazida pa 50-80%. Sočasno uživanje hrane na biološko uporabnost zdravila Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ne vpliva. Najvišja plazemska koncentracija irbesartana se doseže 1,5-2 ure po peroralnem jemanju, najvišja plazemska koncentracija hidroklorotiazida pa čez 1-2,5 ure.

Na plazemske beljakovine se veže približno 96% irbesartana, na celične sestavine krvi pa zanemarljivo malo. Porazdelitveni volumen irbesartana je 53-93 litrov. Na plazemske beljakovine se veže približno 68% hidroklorotiazida; njegov porazdelitveni volumen je 0,83 do 1,14 l/kg.

Farmakokinetika irbesartana v odmerku 10 do 600 mg je linearna in odvisna od odmerka. Po zaužitju odmerka, večjega od 600 mg, ne pride do proporcionalnega zvečanja absorpcije; mehanizem tega pojava ni znan. Celoten telesni očistek je 157 do 176 ml/min, ledvični pa 3 do 3,5 ml/min. Končni razpolovni čas izločanja irbesartana je 11 do 15 ur. Stanje dinamičnega ravnovesja se doseže v treh dneh jemanja zdravila enkrat na dan. Omejeno kopičenje irbesartana v plazmi (< 20%) se pojavi po več dneh jemanja irbesartana enkrat na dan. V študiji so ugotovili nekoliko višjo koncentracijo irbesartana pri ženskah s hipertenzijo. Razlik pri razpolovnem času in kopičenju ni. Prilagoditev odmerka pri ženskah ni potrebna. Vrednosti AUC in Cmax za irbesartan sta pri starejših osebah

(≥ 65 let) nekoliko večji kot pri mlajših (18 do 40 let). Končna razpolovna časa pa se bistveno ne razlikujeta. Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi. Srednji razpolovni čas hidroklorotiazida je 5 do 15 ur.

Po peroralni ali intravenski uporabi irbesartana 14C je v obtoku 80 do 85% nespremenjene učinkovine. Irbesartan se presnavlja v jetrih s konjugacijo z glukuronsko kislino in z oksidacijo. Glavni presnovek v obtoku je irbesartanov glukuronid (približno 6%). Študije in vitro kažejo, da se irbesartan oksidira predvsem s pomočjo encima CYP2C9 citokroma P450; učinek izoencima CYP3A4 je zanemarljiv.

Irbesartan in njegovi presnovki se izločajo z žolčem in skozi ledvice. Po peroralni ali intravenski uporabi irbesartana 14C se s sečem izloči približno 20% radioaktivne snovi, preostanek pa z blatom. V nespremenjeni obliki se s sečem izloči manj kot 2% odmerka. Hidroklorotiazid se ne presnavlja, temveč se hitro izloči skozi ledvice. V 24 urah se v nespremenjeni obliki izloči najmanj 61% peroralnega odmerka hidroklorotiazida. Hidroklorotiazid prehaja skozi placento, ne pa tudi skozi hematoencefalno bariero in se izloča v materino mleko.

Ledvična okvara: pri bolnikih z ledvično okvaro in pri tistih na hemodializi farmakokinetični parametri irbesartana niso bistveno spremenjeni. Irbesartan se s hemodializo ne odstrani iz organizma. Pri bolnikih z ledvičnim očistkom < 20 ml/min se razpolovni čas izločanja hidroklorotiazida podaljša na 21 ur.

Jetrna okvara: pri bolnikih z blago do zmerno cirozo farmakokinetični parametri irbesartana niso bistveno spremenjeni. Študij pri bolnikih s hudo jetrno okvaro niso izvedli.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Irbesartan/hidroklorotiazid: potencialno toksičnost kombinacije irbesartan/hidroklorotiazid so po peroralnem dajanju ocenjevali pri podganah in opicah, v raziskavah, ki so trajale do 6 mesecev. Toksičnega delovanja, ki bi bilo pomembno tudi za terapevtske odmerke pri ljudeh, niso dokazali.

Pri podganah in opicah, ki so prejemale kombinacijo 10 mg irbesartana in 10 mg hidroklorotiazida na kg/dan ter 90 mg irbesartana in 90 mg hidroklorotiazida na kg/dan, so se po znižanju krvnega tlaka (pri čemer niso opazili pomembnih toksikoloških interakcij) zaradi uporabe ene učinkovine ali kombiniranega dajanja pojavile naslednje spremembe:

 ledvične spremembe so se kazale kot blago zvečanje sečnine in kreatinina v serumu ter hiperplazija/hipertrofija jukstaglomerulnega aparata, kar je neposredna posledica interakcije med irbesartanom in sistemom renin-angiotenzin;

 blago zmanjšanje eritrocitnih parametrov (eritrocitov, hemoglobina in hematokrita);

 pri nekaj podganah, ki so v študiji toksičnosti 6 mesecev dobivale po 90 mg irbesartana

na kg/dan in 90 mg hidroklorotiazida na kg/dan ter kombinacijo irbesartana in hidroklorotiazida (10 mg/10 mg/kg/dan), so opazili spremembo barve želodca, razjede in fokalno nekrozo želodčne sluznice; teh lezij pri opicah ni bilo;

 znižanje kalija v serumu med uporabo hidroklorotiazida, ki je bilo med kombiniranim dajanjem z irbesartanom manj izrazito.

Večina naštetih učinkov je verjetno posledica farmakološke aktivnosti irbesartana (blokade z angiotenzinom II inducirane inhibicije sproščanja renina in stimulacije celic, v katerih renin nastaja), in se pojavijo tudi med uporabo zaviralcev angiotenzin-konvertaze. Ugotovitve pa ne veljajo za terapevtske odmerke irbesartana/hidroklorotiazida pri ljudeh.

Podganje samice so dobivale toksične odmerke irbesartana in hidroklorotiazida v kombinaciji, vendar se teratogeni učinki niso pojavili. Vpliva kombinirane uporabe irbesartana in hidroklorotiazida na plodnost v študijah na živalih niso ugotavljali, kajti neželenih učinkov na plodnost bodisi irbesartana bodisi hidroklorotiazida pri živalih in ljudeh niso dokazali. V študijah na živalih so ugotovili, da drugi antagonist angiotenzina II vpliva na plodnost. To so ugotovili tudi med kombinirano uporabo hidroklorotiazida in majhnega odmerka tega drugega antagonista angiotenzina II.

Dokazov o mutagenem in klastogenem delovanju kombinacije irbesartana in hidroklorotiazida ni.

Kancerogenega delovanja te kombinacije v študijah na živalih niso ugotavljali.

Irbesartan: dokazov o nenormalni sistemski toksičnosti ali toksičnosti za ciljni organ pri klinično primernih odmerkih ni. V predkliničnih varnostnih študijah so veliki odmerki irbesartana

(≥ 250 mg/kg/dan pri podganah in ≥ 100 mg/kg/dan pri opicah) povzročili zmanjšanje parametrov rdečih krvnih celic (eritrociti, hemoglobin, hematokrit). Zelo veliki odmerki irbesartana

(≥ 500 mg/kg/dan) so povzročili degeneracijske spremembe ledvic (kot na primer intersticijski nefritis, razširjanje tubulov, bazofilne tubule, zvečano plazemsko koncentracijo sečnine in kreatinina) pri podganah in opicah, kar je bila verjetno posledica hipotenzivnega učinka zdravila, zaradi katerega se je zmanjšala renalna perfuzija. Irbesartan je povzročil hiperplazijo/hipertrofijo jukstaglomerulnih celic

(pri podganah po odmerku ≥ 90 mg/kg/dan in pri opicah po odmerku ≥ 10 mg/kg/dan). Vse te spremembe so bile verjetno posledica farmakološke aktivnosti irbesartana. Pri terapevtskih odmerkih irbesartana pri ljudeh ne kaže, da bi bila hiperplazija/hipertrofija jukstaglomerulnih celic kakorkoli pomembna.

Dokazov o mutagenosti, klastogenosti ali karcinogenosti ni.

V študijah pri samcih in samicah podgan plodnost in sposobnost razmnoževanja nista bili prizadeti niti pri peroralnih odmerkih irbesartana, ki so pri starših povzročili toksične učinke (od 50 do

650 mg/kg/dan), vključno s pogini pri največjih odmerkih. Pomembnih učinkov na število rumenih telesc, nidacijo ali preživetje zarodkov niso opazili. Irbesartan ni vplival na preživetje, razvoj ali sposobnost razmnoževanja potomcev. V študijah pri živalih so v zarodkih podgan in kunčjih samic odkrili z radioaktivnim izotopom označen irbesartan. Irbesartan se izloča v mleko doječih podgan. V študijah na živalih so ugotovili pojav prehodnih toksičnih učinkov (zvečano votlino ledvičnega meha, hidroureter ali podkožni edem) pri plodovih podgan, ki pa so po rojstvu izginili. Pri kuncih je prišlo do abortusa ali zgodnje absorpcije pri odmerkih, ki so povzročili pomembno toksičnost pri samici, vključno s smrtjo. Teratogenih učinkov pri podganah ali kuncih niso opazili.

Hidroklorotiazid: na nekaj eksperimentalnih modelih so opazili genotoksično in karcinogeno delovanje hidroklorotiazida, vendar pa dokazi niso zanesljivi. Hkrati pa tudi izkušnje z uporabo hidroklorotiazida pri ljudeh niso potrdile povezanosti med tem zdravilom in pogostejšim pojavom neoplazem.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete: laktoza monohidrat

mikrokristalna celuloza premreženi natrijev karmelozat Predgelirani škrob

silicijev dioksid magnezijev stearat

rdeči in rumeni železov oksid

Filmska obloga: laktoza monohidrat hipromeloza titanov dioksid makrogol 3350

Rdeči in črni železov oksid karnauba vosek

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30°C.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Škatle s 14 filmsko obloženimi tabletami v pretisnem omotu iz PVC/PVDC/aluminija. Škatle z 28 filmsko obloženimi tabletami v pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminija.

Škatle s 30 filmsko obloženimi tabletami v pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminija.. Škatle s 56 filmsko obloženimi tabletami v pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminija. Škatle s 84 filmsko obloženimi tabletami v pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminija.

Škatle z 90 filmsko obloženimi tabletami v pretisnih omotihv iz PVC/PVDC/aluminijai. Škatle z 98 filmsko obloženimi tabletami v pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminija.

Škatle s 56 x 1 filmsko obloženo tableto v perforiranih enoodmernih pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminija.

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie,

F-75008 Paris - Francija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/06/377/023-028

EU/1/06/377/033-034

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 19. januar 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 19. januar 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept