Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Iressa (gefitinib) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XE02

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaIressa
ATC kodaL01XE02
Substancagefitinib
ProizvajalecAstraZeneca AB

1.IME ZDRAVILA

IRESSA 250 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje 250 mg gefitiniba.

Pomožna snov z znanim učinkom: Ena tableta vsebuje 163,5 mg laktoze (v obliki monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložene tablete (tablete)

Tablete so rjave, okrogle, bikonveksne z vtisnjeno oznako “IRESSA 250” na eni strani in brez oznak na drugi.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo IRESSA je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim rakom z aktivacijskimi mutacijami EGFR- TK (glejte poglavje 4.4).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom IRESSA mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku.

Odmerjanje

Priporočeno odmerjanje zdravila IRESSA je ena 250-mg tableta enkrat na dan. Če bolnik pozabi vzeti odmerek, ga mora vzeti, čim se spomni. Če je do naslednjega odmerka manj kot 12 ur, bolnik ne sme vzeti pozabljenega odmerka. Bolnik ne sme vzeti dvojnega odmerka (dveh odmerkov ob istem času), da bi nadomestil pozabljeni odmerek.

Pediatrična populacija

Učinkovitost in varnost zdravila IRESSA pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista ugotovljeni. Uporaba gefitiniba za indikacijo nedrobnocelični pljučni rak v pediatrični populaciji ni primerna.

Okvara jeter

Bolniki z zmerno do hudo okvaro jeter (stopnja B ali C po Child-Pughu) imajo zaradi ciroze večjo koncentracijo gefitiniba v plazmi. Takšne bolnike je treba natančno kontrolirati glede neželenih učinkov. Koncentracija v plazmi ni bila povečana pri bolnikih z zvišano aspartat transaminazo (AST), alkalno fosfatazo ali bilirubinom zaradi jetrnih metastaz (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic

Odmerka ni treba prilagoditi bolnikom z okvarjenim delovanjem ledvic, ki imajo očistek kreatinina > 20 ml/min. Za bolnike z očistkom kreatinina 20 ml/min je le malo podatkov, zato je pri njih potrebna previdnost (glejte poglavje 5.2).

Starejši

Odmerka ni treba prilagoditi glede na starost (glejte poglavje 5.2).

Slabi metabolizatorji s CYP2D6

Bolniki, ki imajo genotip slabih metabolizatorjev s CYP2D6, ne potrebujejo specifične prilagoditve odmerka, vendar jih je treba natančno kontrolirati glede neželenih učinkov (glejte poglavje 5.2).

Prilagoditev odmerka zaradi toksičnih učinkov

Pri bolnikih, ki imajo drisko in jo slabo prenašajo, ali imajo neželene učinke na koži, je stanje mogoče uspešno obvladati s kratko (do 14-dnevno) prekinitvijo zdravljenja, ki ji sledi ponovna uvedba odmerka 250 mg (glejte poglavje 4.8). Bolnikom, ki po prekinitvi zdravljenja zdravila ne prenesejo, je treba gefitinib ukiniti in razmisliti o drugačni terapiji.

Način uporabe

Tableto je mogoče vzeti peroralno s hrano ali brez nje, vsak dan ob približno istem času. Tableto je mogoče pogoltniti celo z nekaj vode. Če uporaba celih tablet ni mogoča, se jih lahko uporabi v obliki disperzije v (negazirani) vodi. Uporabljena ne sme biti nobena druga tekočina. Tableto dajte v pol kozarca vode za pitje, ne da bi jo zdrobili. Vsebino občasno premešajte, dokler se tableta ne razpusti (to lahko traja do 20 minut). Disperzijo popijte takoj, ko se tableta razpusti (tj. v 60 minutah). Kozarec splaknite z vodo in vsebino popijte. Disperzijo je mogoče uporabiti po nazogastrični ali gastrostomijski sondi.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1.

Dojenje (glejte poglavje 4.6).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Ko presojate o uporabi zdravila IRESSA za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka, je pomembno da, pri vseh bolnikih poskusite določiti mutacijo EGFR tumorskega tkiva. Če vzorca tumorja ni mogoče oceniti, se lahko uporabi tumorska DNK v obtoku (ctDNK – cirkulirajoča tumorska DNK), dobljena iz krvi (plazme).

Za določanje EGFR mutacije tumorjev ali ctDNK je treba uporabiti robustno, zanesljivo in občutljivo preiskavo/preiskave z dokazano uporabnostjo, da bi se izognili lažno negativnim ali lažno pozitivnim rezultatom (glejte poglavje 5.1).

Intersticijska bolezen pljuč (IBP)

Pri 1,3 % bolnikov, ki so dobivali gefitinib, so opažali intersticijsko bolezen pljuč (IBP). Ta se lahko pojavi akutno in je bila v nekaterih primerih smrtna (glejte poglavje 4.8). Če se bolniku poslabšajo dihalni simptomi, npr. dispneja, kašelj in zvišana telesna temperatura, morate zdravljenje z zdravilom IRESSA prekiniti in bolnika takoj preiskati. Če je potrjena IBP, morate terapijo z zdravilom IRESSA končati in bolnika ustrezno zdraviti.

Japonska farmakoepidemiološka študija primerov s kontrolami je zajela 3.159 bolnikov z nedrobnoceličnim rakom pljuč, ki so dobivali gefitinib ali kemoterapijo. Bolnike so spremljali do 12 tednov. Kot dejavnike tveganja za nastanek IBP (ne glede na to, ali je bolnik dobival zdravilo IRESSA ali kemoterapijo) so ugotovili: kajenje, slab zmogljivostni status (zmogljivostni status ≥ 2), računalniško-tomografske (CT) znake zmanjšanja normalnih pljuč (≤ 50 %), nedavno postavljeno

(< 6 mesecev) diagnozo nedrobnoceličnega raka pljuč, že prej obstoječo IBP, višjo starost (≥ 55 let) in sočasno bolezen srca. Večje tveganje za IBP so med uporabo gefitiniba v primerjavi s kemoterapijo ugotovili predvsem v prvih 4 tednih zdravljenja (korigirano razmerje obetov 3,8; 95 % IZ od 1,9 do 7,7); pozneje se je relativno tveganje zmanjšalo (korigirano razmerje obetov 2,5; 95 % IZ od 1,1 do

5,8). Med bolniki, ki se jim je med zdravljenjem z zdravilom IRESSA ali kemoterapijo pojavila IBP, je bilo tveganje umrljivosti večje, če so imeli naslednje dejavnike tveganja: kajenje, računalniško- tomografske znake zmanjšanja normalnih pljuč (≤ 50 %), že prej obstoječo IBP, višjo starost

(≥ 65 let) in obsežne predele adherentne pljučne plevre (≥ 50 %).

Hepatotoksičnost in okvara jeter

Opažene so bile nepravilnosti testov jetrnih funkcij (vključno z zvišanjem alanin-aminotransferaze, aspartat-aminotransferaze, bilirubina), občasno zabeležene kot hepatitis (glejte poglavje 4.8). Opisani so bili posamezni primeri odpovedi jeter; nekateri so se končali s smrtjo. Zato so priporočljive redne kontrole delovanja jeter. V primeru blagih do zmernih sprememb v delovanju jeter je treba gefitinib uporabljati previdno. Če so spremembe hude, pride v poštev prekinitev zdravljenja.

Ugotovljeno je, da okvara delovanja jeter zaradi ciroze zviša koncentracijo gefitiniba v plazmi (glejte poglavje 5.2).

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Induktorji CYP3A4 lahko povečajo presnovo gefitiniba in zmanjšajo njegovo koncentracijo v plazmi. Zato lahko sočasna uporaba induktorjev CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, rifampicina, barbituratov ali zeliščnih pripravkov, ki vsebujejo šentjanževko/Hypericum perforatum) zmanjša učinkovitost zdravljenja in se ji je treba izogniti (glejte poglavje 4.5).

Pri posameznih bolnikih, ki imajo genotip slabih metabolizatorjev s CYP2D6, lahko zdravljenje z močnim zaviralcem CYP3A4 poveča koncentracijo gefitiniba v plazmi. Na začetku zdravljenja z zaviralcem CYP3A4 je treba bolnike natančno kontrolirati glede neželenih učinkov gefitiniba (glejte poglavje 4.5).

Pri nekaterih bolnikih, ki so jemali varfarin skupaj z gefitinibom, so se pojavili zvišanje internacionalnega normaliziranega razmerja (INR) in/ali krvavitve (glejte poglavje 4.5). Bolnike, ki sočasno jemljejo varfarin in gefitinib, morate redno kontrolirati glede sprememb protrombinskega časa (PČ) ali INR.

Zdravila, ki občutno in dolgotrajno zvišajo pH v želodcu npr. zaviralci protonske črpalke in antagonisti H2, lahko zmanjšajo biološko uporabnost gefitiniba in njegovo koncentracijo v plazmi in tako zmanjšajo učinkovitost. Redno jemanje antacidov, uporabljenih blizu časa jemanja gefitiniba, imajo lahko podoben učinek (glejte poglavji 4.5 in 5.2).

Podatki kliničnih preskušanj II. faze, v katerih so sočasno uporabljali gefitinib in vinorelbin, kažejo, da lahko gefitinib poslabša nevtropenični učinek vinorelbina.

Laktoza

Zdravilo IRESSA vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Dodatni previdnostni ukrepi

Bolnikom naročite, da morajo takoj poiskati zdravniško pomoč, če se jim pojavijo huda ali dolgotrajna driska, navzea, bruhanje ali anoreksija, ker lahko vse te posredno povzročijo dehidracijo. Te simptome je treba obvladati, kot je klinično indicirano (glejte poglavje 4.8).

Bolnike z znaki in simptomi, ki kažejo na keratitis, kot so akutni simptomi ali poslabšanja: vnetje oči, solzenje, občutljivost na svetlobo, zamegljen vid, boleče in/ali rdeče oči, je treba takoj napotiti k oftalmologu.

Če je potrjena diagnoza ulcerozni keratitis je potrebno prekiniti zdravljenje z gefitinibom in razmisliti o ukinitvi zdravljenja, v primeru, da simptomi ne prenehajo ali če se simptomi po ponovni uporabi gefitiniba ponovijo.

V preskušanju I./II. faze so raziskovali uporabo gefitiniba in obsevanja pri pediatričnih bolnikih z novoodkritim gliomom možganskega debla ali nepopolno reseciranim supratentorijskim malignim gliomom. Med 45 vključenimi bolniki so zabeležili 4 primere krvavitve v osrednje živčevje (od teh je bil 1 smrten). V preskušanju gefitiniba samega so poročali o še enem primeru krvavitve v osrednje živčevje pri otroku z ependimomom. Pri odraslih bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč, ki dobivajo gefitinib, niso ugotovili večjega tveganja za možgansko krvavitev.

Opisani so bili posamezni primeri gastrointestinalne perforacije pri bolnikih, ki jemljejo gefitinib. V večini primerov je to povezano z obstoječimi dejavniki tveganja, npr. sočasnim jemanjem zdravil, kot so steroidi ali NSAID, anamnezo gastrointestinalnih razjed, starostjo, kajenjem, metastazami na črevesu na mestih perforacije.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Gefitinib se pretežno presnovi prek izoencima CYP3A4 citokroma P450, pa tudi prek izoencima CYP2D6.

Zdravilne učinkovine, ki lahko povečajo koncentracijo gefitiniba v plazmi

Študije in vitro so pokazale, da je gefitinib substrat p-glikoproteina (Pgp). Razpoložljivi podatki ne kažejo kliničnih posledic tega izsledka in vitro.

Snovi, ki zavirajo CYP3A4, lahko zmanjšajo očistek gefitiniba. Sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. ketokonazola, posakonazola, vorikonazola, zaviralcev proteaz, klaritromicina, telitromicina) lahko poveča koncentracijo gefitiniba v plazmi. Povečanje bi lahko bilo klinično pomembno, ker so neželeni učinki povezani z odmerkom in izpostavljenostjo. Povečanje je lahko izrazitejše pri bolnikih, ki imajo genotip slabih metabolizatorjev s CYP2D6. Predhodno zdravljenje z itrakonazolom (močnim zaviralcem CYP3A4) je pri zdravih prostovoljcih povečalo povprečno AUC gefitiniba za 80 %. Med sočasnim zdravljenjem z močnimi zaviralci CYP3A4 je bolnike treba natančno kontrolirati glede neželenih učinkov gefitiniba.

Podatkov o sočasnem zdravljenju z zaviralci CYP2D6 ni, toda močni zaviralci tega encima lahko pri izrazitih metabolizatorjih s CYP2D6 povečajo koncentracijo gefitiniba v plazmi za približno 2-krat (glejte poglavje 5.2). V primeru uvedbe sočasnega zdravljenja z močnim zaviralcem CYP2D6 je treba bolnike natančno kontrolirati glede neželenih učinkov.

Zdravilne učinkovine, ki lahko zmanjšajo koncentracijo gefitiniba v plazmi

Snovi, ki inducirajo CYP3A4, lahko povečajo presnovo in zmanjšajo koncentracijo gefitiniba v plazmi ter tako zmanjšajo učinkovitost gefitiniba. Sočasni uporabi zdravil, ki inducirajo CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, rifampicina, barbituratov ali šentjanževke (Hypericum perforatum)), se je treba izogniti. Predhodno zdravljenje z rifampicinom (močnim induktorjem CYP3A4) je pri zdravih prostovoljcih zmanjšalo povprečno AUC gefitiniba za 83 % (glejte poglavje 4.4).

Snovi, ki občutno in dolgotrajno zvišajo pH v želodcu, lahko zmanjšajo koncentracijo gefitiniba v plazmi in tako zmanjšajo učinkovitost gefitiniba. Veliki odmerki kratkodelujočih antacidov, uporabljenih blizu časa jemanja gefitiniba, imajo lahko podoben učinek. Sočasna uporaba gefitiniba z ranitidinom v odmerku, ki je dolgotrajno zvišal pH v želodcu ≥ 5, je pri zdravih prostovoljcih zmanjšala povprečno AUC gefitiniba za 47 % (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Zdravilne učinkovine, katerih koncentracijo v plazmi lahko spremeni gefitinib

Študije in vitro so pokazale omejen potencial gefitiniba za zaviranje CYP2D6. V enem kliničnem preskušanju pri bolnikih so gefitinib uporabljali hkrati z metoprololom (ki je substrat CYP2D6). To je povzročilo 35 % povečanje izpostavljenosti metoprololu. Takšno povečanje bi lahko bilo pomembno pri substratih CYP2D6, ki imajo ozek terapevtski indeks. Če razmišljate o sočasni uporabi substratov CYP2D6 v kombinaciji z gefitinibom, morate razmisliti tudi o prilagoditvi odmerka substrata CYP2D6, zlasti pri zdravilih, ki imajo ozko terapevtsko okno.

Gefitinib in vitro zavre transportno beljakovino BCRP, vendar klinični pomen tega ni znan.

Druge možne interakcije

Pri nekaterih bolnikih, ki so sočasno jemali varfarin, so se pojavili zvišanje INR in/ali krvavitve (glejte poglavje 4.4).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, da med zdravljenjem ne smejo zanositi.

Nosečnost

Podatkov o uporabi gefitiniba pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale toksične učinke na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za človeka ni znano. Zdravila IRESSA se ne sme uporabljati med nosečnostjo, če ni zares nujno.

Dojenje

Ni znano, ali se gefitinib pri človeku izloča v materino mleko. Gefitinib in njegovi presnovki se kopičijo v mleku doječih podgan (glejte poglavje 5.3). Gefitinib je med obdobjem dojenja kontraindiciran, zato je treba med zdravljenjem z gefitinibom dojenje prekiniti (glejte poglavje 4.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Med zdravljenjem z gefitinibom je bila opisana astenija. Zato morajo biti bolniki, ki se jim pojavi ta simptom, previdni, če vozijo ali upravljajo s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

V kumulativnem naboru podatkov kliničnih preskušanj III. faze ISEL, INTEREST in IPASS (2462 bolnikov, zdravljenih z zdravilom IRESSA) so bili najpogosteje opisani neželeni učinki, ki so se pojavili pri več kot 20 % bolnikov, driska in kožne reakcije (vključno z izpuščajem, aknami, suho kožo in srbenjem). Neželeni učinki se ponavadi pojavijo prvi mesec zdravljenja in so praviloma reverzibilni. Približno 8 % bolnikov je imelo hude neželene učinke (3. ali 4. stopnjo po Skupnih merilih toksičnosti [common toxicity criteria], CTC). Približno 3 % bolnikov je zaradi neželenih učinkov prenehalo z zdravljenjem.

Intersticijska bolezen pljuč (IBP) se je pojavila pri 1,3 % bolnikov in je bila pogosto huda (3.– 4. stopnja po CTC). Opisani so bili primeri s smrtnim izidom.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Varnostne značilnosti, prikazane v preglednici 1, temeljijo na programu kliničnega razvoja gefitiniba in pomarketinških izkušnjah. Neželeni učinki so v preglednici 1, kjer je mogoče, razvrščeni po kategorijah pogostnosti na podlagi incidence primerljivih poročil o neželenih učinkih v kumulativnem naboru podatkov kliničnih preskušanj III. faze ISEL, INTEREST in IPASS (2462 bolnikov, zdravljenih z zdravilom IRESSA).

Neželeni učinki so po pogostnosti opredeljeni kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10.000), ni znano (ni mogoče oceniti na podlagi podatkov, ki so na voljo).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1:

Neželeni učinki

 

 

 

 

Neželeni učinki po organskem sistemu in pogostnosti

 

Presnovne in prehranske

Zelo pogosti

Anoreksija, blaga do zmerna

motnje

 

 

(1. ali 2. stopnje po CTC)

Očesne bolezni

 

Pogosti

Konjunktivitis, blefaritis in suho

 

 

 

oko*, v glavnem blagi

 

 

 

(1. stopnja po CTC)

 

 

Občasni

Erozija roženice, reverzibilna in

 

 

 

včasih povezana z aberantno

 

 

 

rastjo trepalnic

 

 

 

Keratitis (0,12 %)

 

 

 

 

Žilne bolezni

 

Pogosti

Krvavitev, npr. epistaksa in

 

 

 

hematurija

Bolezni dihal, prsnega

Pogosti

Intersticijska bolezen pljuč

koša in mediastinalnega

 

(1,3 %), pogosto huda (3.– 4.

prostora

 

 

stopnja po CTC). Opisani so bili

 

 

 

primeri s smrtnim izidom.

Bolezni prebavil

 

Zelo pogosti

Driska, v glavnem blaga ali

 

 

 

zmerna

 

 

 

(1. ali 2. stopnja po CTC)

 

 

 

Bruhanje, v glavnem blago ali

 

 

 

zmerno (1. ali 2. stopnja po CTC)

 

 

 

Navzea, v glavnem blaga

 

 

 

(1. stopnja po CTC)

 

 

 

Stomatitis, pretežno blag

 

 

 

(1. stopnja po CTC)

 

 

Pogosti

Dehidracija zaradi driske,

 

 

 

navzee, bruhanja ali anoreksije

 

 

 

 

 

 

 

Suha usta*, pretežno blaga

 

 

 

(1. stopnja po CTC)

 

 

Občasni

Pankreatitis

 

 

 

Gastrointestinalna perforacija

Bolezni jeter, žolčnika in

Zelo pogosti

Zvišanje alanin aminotransferaze,

žolčevodov

 

 

v glavnem blago do zmerno

 

 

Pogosti

Zvišanje aspartat-

 

 

 

aminotransferaze, v glavnem

 

 

 

blago do zmerno

 

 

 

Zvišanje celotnega bilirubina, v

 

 

 

glavnem blago do zmerno

 

 

Občasni

Hepatitis**

Bolezni kože in

Zelo pogosti

Kožne reakcije, v glavnem blage

podkožja

 

ali zmerne (1. ali 2. stopnja po

 

 

CTC), pustulozen izpuščaj,

 

 

včasih srbeč s suho kožo,

 

 

vključno s fisurami na koži, na

 

 

eritematozni podlagi

 

Pogosti

Bolezni nohtov

 

 

Alopecija

 

 

Alergijske reakcije (1,1 %),

 

 

vključno z angioedemom in

 

 

urtikarijo

 

 

 

 

Redki

Bulozne spremembe, vključno s

 

 

toksično epidermalno nekrolizo,

 

 

Stevens-Johnsonovim sindromom

 

 

in multiformnim eritemom

 

 

Kutani vaskulitis

Bolezni sečil

Pogosti

Asimptomatično laboratorijsko

 

 

zvišanje kreatinina v krvi

 

 

Proteinurija

 

 

Cistitis

 

Redki

Hemoragični cistitis

Splošne težave in

Zelo pogosti

Astenija, pretežno blaga

spremembe na mestu

 

(1. stopnja po CTC)

aplikacije

Pogosti

Pireksija

Pogostnost neželenih učinkov v zvezi z nenormalnimi laboratorijskimi vrednostmi temelji na bolnikih, ki so se jim ustrezni laboratorijski parametri v primerjavi z izhodiščem spremenili za 2 ali več po CTC.

*Ta neželeni učinek lahko spremlja druga suha stanja (predvsem kožne reakcije), opažene med uporabo gefitiniba.

**To vključuje posamezne primere odpovedi jeter, od katerih so se nekateri končali s smrtjo.

Intersticijska bolezen pljuč (IBP)

V preskušanju INTEREST je bila incidenca učinkov tipa IBP 1,4 % (10 bolnikov) v skupini z gefitinibom in 1,1 % (8 bolnikov) v skupini z docetakselom. En dogodek tipa IBP je bil smrten; pojavil se je pri bolniku, ki je dobival gefitinib.

V preskušanju ISEL je incidenca učinkov tipa IBP v celotni populaciji, v obeh terapevtskih krakih znašala približno 1 %. Večina učinkov tipa IBP je bila zabeležena pri bolnikih azijske etnične pripadnosti. Incidenca IBP je bila med bolniki azijske etnične pripadnosti, ki so dobivali gefitinib približno 3 %, in pri tistih, ki so dobivali placebo približno 4 %. En dogodek tipa IBP je bil smrten; pojavil se je pri bolniku, ki je dobival placebo.

V japonski pomarketinški spremljevalni študiji 3350 bolnikov je bil delež učinkov tipa IBP med prejemniki gefitiniba 5,8 %. Delež dogodkov tipa IBP s smrtnim izidom je bil 38,6 %.

Odprto klinično preskušanje III. faze (IPASS) je primerjalo zdravljenje z zdravilom IRESSA in dvotirno kemoterapijo s karboplatinom/paklitakselom kot zdravljenje prve linije pri 1217 izbranih bolnikih z napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom v Aziji. Incidenca učinkov tipa IBP je bila 2,6 % v terapevtskem kraku z zdravilom IRESSA in 1,4 % v terapevtskem kraku s karboplatinom/paklitakselom.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Specifičnega zdravljenja za preveliko odmerjanje gefitiniba ni. So pa v kliničnih preskušanjih I. faze manjše število bolnikov zdravili z dnevnimi odmerki do 1000 mg. Opažali so večjo pogostnost in izrazitost nekaterih neželenih učinkov, predvsem driske in kožnega izpuščaja. Neželene učinke, ki spremljajo preveliko odmerjanje, je treba zdraviti simptomatsko; zlasti hudo drisko je treba zdraviti, kot je klinično indicirano. V eni študiji so manjše število bolnikov vsak teden zdravili z odmerki od 1500 mg do 3500 mg. V tej študiji se izpostavljenost zdravilu IRESSA z naraščajočim odmerkom ni povečala, neželeni učinki so bili večinoma blagi do zmerni in skladni z znanimi varnostnimi značilnostmi zdravila IRESSA.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, zaviralci proteinkinaze Oznaka ATC: L01XE02

Mehanizem delovanja in farmakodinamski učinki

Epidermalni rastni dejavnik (EGF) in njegov receptor (EGFR [HER1; ErbB1]) sta bila ugotovljena kot glavna dejavnika celične rasti in proliferacije normalnih in rakavih celic. Mutacija, ki aktivira EGRF v rakavi celici je pomemben dejavnik, ki prispeva k rasti tumorskih celic, blokiranju apoptoze, povečanemu nastajanju angiogenetskih faktorjev in olajševanju metastaziranja.

Gefitinib je selektiven malomolekulski zaviralec receptorja za epidermalni rastni dejavnik tirozin-kinaze. Je učinkovito zdravilo za bolnike, ki imajo tumorje z aktivacijskimi mutacijami EGFR tirozin-kinaze, ne glede na linijo (izbiro) zdravljenja. Pri bolnikih s tumorji brez mutacije EGFR (negativna mutacija EGFR) niso ugotovili klinično pomembnega delovanja.

Za pogoste aktivacijske mutacije EGFR (delecije v eksonu 19, L858R) obstajajo trdni podatki o odzivu, ki potrjujejo občutljivost za gefitinib, na primer razmerje ogroženosti (s 95 % IZ) za preživetje brez napredovanja bolezni je 0,489 (0,336, 0,710) za gefitinib v primerjavi s kemoterapijskim dvojčkom [WJTOG3405]. Podatki o odzivu na gefitinib so bolj skromni pri bolnikih, ki imajo tumorje z manj pogostimi mutacijami; podatki, ki so na voljo, kažejo, da mutacije G719X, L861Q in S7681 povečujejo občutljivost, sama mutacija T790M ali same insercije v eksonu 20 pa so mehanizmi odpornosti.

Odpornost

Večina tumorjev nedrobnoceličnega raka pljuč, ki imajo aktivacijske mutacije kinaze EGFR, sčasoma razvije odpornost na zdravilo IRESSA; mediani čas do napredovanja bolezni je 1 leto. V približno

60 % primerov je odpornost povezana s sekundarno mutacijo T790M, pri kateri pridejo kot naslednja linija zdravljenja v poštev proti T790M usmerjeni zaviralci tirozin-kinaze EGFR. Med drugimi možnimi mehanizmi odpornosti, opisanimi po zdravljenju z zaviralci signaliziranja EGFR, so obvodi signaliziranja, npr. amplifikacija genov HER2 in MET ter mutacije PIK3CA. Poleg tega je bila v 5 do 10 % primerov opisana fenotipska sprememba v drobnocelični rak pljuč.

Tumorska DNK v obtoku (ctDNK – cirkulirajoča tumorska DNK)

V preskušanju IFUM so mutacijsko stanje v vzorcih tumorja in iz plazme dobljenih vzorcih ctDNK testirali s kompletom Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Pri 652 od 1060 presejanih bolnikov so bili za ocenjevanje primerni tako vzorci ctDNK kot vzorci tumorja. Objektivni delež odziva (Objective response rate – ORR) pri bolnikih s pozitivno tumorsko in ctDNK mutacijo je bil 77 % (95 % IZ: od 66 % do 86 %), pri bolnikih, ki so imeli pozitivno mutacijo le na tumorju pa 60 % (95 % IZ: 44 % do 74 %).

Preglednica 2:

Povzetek izhodiščnega stanja mutacije na tumorju in v vzorcih ctDNK pri

 

vseh presejanih bolnikih, ki so imeli za oceno primerna oba vzorca

 

 

 

 

 

 

 

Mera

 

Definicija

Delež v IFUM

 

IFUM

 

 

 

% (IZ)

 

N

Senzitivnost

 

Delež tumorskih M+, ki so M+ po

65,7 (55,8, 74,7)

 

 

 

ctDNK

 

 

 

Specifičnost

 

Delež tumorskih M-, ki so M- po

99,8 (99,0, 100,0)

 

 

 

ctDNK

 

 

 

Ti podatki se skladajo z vnaprej načrtovano eksplorativno analizo japonske podskupine v IPASS (Goto 2012). V tisti študiji so za analizo mutacije EGFR uporabili ctDNK iz seruma, ne iz plazme, določitev pa so opravili s kompletom EGFR Mutation Test (DxS) (N = 86). V tisti študiji je bila senzitivnost 43,1 % in specifičnost 100 %.

Klinična učinkovitost in varnost

Zdravljenje prve izbire

Randomizirana študija III. faze IPASS v zdravljenju prve izbire je bila opravljena pri bolnikih v Aziji1; bolniki so imeli napredovalega (stadij IIIB ali IV) nedrobnoceličnega pljučnega raka s histološko sliko adenokarcinoma ter so bili nekdanji blagi kadilci (kajenje so opustili pred > 15 let in so kadili < 10 škatlic-let) ali niso nikoli kadili (glejte preglednico 3).

1Kitajska, Hong Kong, Indonezija, Japonska, Malezija, Filipini, Singapur, Tajvan in Tajska.

Preglednica 3 Izidi učinkovitosti gefitiniba v primerjavi s karboplatinom/paklitakselom v študiji IPASS

Populacija

N

Objektivni delež

Primarni opazovani

Skupno preživetje ab

 

 

odziva in 95 % IZ za

dogodek

 

 

 

razlike med

Preživetje brez

 

 

 

zdravljenji a

napredovanja bolezni

 

 

 

 

(PFS) ab

 

Celotna

43,0 % v prim. z

ROG 0,74

ROG 0,90

 

 

32,2 %

[0,65-0,85]

[0,79-1,02]

 

 

[5,3 %, 16,1 %]

5,7 m v prim. s 5,8 m

18,8 m v prim. s

 

 

 

p < 0,0001

17,4 m

 

 

 

 

p=0,1087

Pozitivna

71,2 % v prim. s

ROG 0,48

ROG 1,00

mutacija

 

47,3 %

[0,36-0,64]

[0,76-1,33]

EGFR

 

[12,0 %, 34,9 %]

9,5 m v prim. s 6,3 m

21,6 m v prim. z

 

 

 

p < 0,0001

21,9 m

 

 

 

 

Negativna

176 1,1 % v prim. s 23,5 %

ROG 2,85

ROG 1,18

mutacija

 

[-32,5 %, -13,3 %]

[2,05-3,98]

[0,86-1,63]

EGFR

 

 

1,5 m v prim. s 5,5 m

11,2 m v prim. z

 

 

 

p < 0,0001

12,7 m

Neznana

43,3 % v prim. s

ROG 0.68

ROG 0,82

mutacija

 

29,2 %

[0,58-0,81]

[0,70-0,96]

EGFR

 

[7,3 %, 20,6 %]

6,6 m v prim. s 5,8 m

18,9 m v prim. s

 

 

 

p<0,0001

17,2 m

aPrikazane so vrednosti za zdravilo IRESSA v primerjavi s karboplatinom/paklitakselom.

b“m” predstavlja mediane v mesecih. Številke v oglatih oklepajih so 95 % intervali zaupanja za razmerje ogroženosti.

N

število randomiziranih bolnikov.

ROG

razmerje ogroženosti (razmerja ogroženosti < 1 so v korist zdravila IRESSA)

Izidi kakovosti življenja so se razlikovali glede na stanje mutacije EGFR. Med bolniki s pozitivno mutacijo EGFR so se kakovost življenja in simptomi pljučnega raka izboljšali značilno več bolnikom, zdravljenim z zdravilom IRESSA, kot bolnikom, zdravljenim s karboplatinom/paklitakselom (glejte preglednico 4).

Preglednica 4 Izidi kakovosti življenja z gefitinibom v primerjavi s karboplatinom/paklitakselom v študiji IPASS

Populacija

N

Delež izboljšanja

Delež izboljšanja

 

 

kakovosti življenja po

simptomov po LCS a

 

 

FACT-L a

%

 

 

%

 

Celotna

(48,0 % v prim. s

(51,5 % v prim. z

 

 

40,8 %)

48,5 %)

 

 

p = 0,0148

p = 0,3037

Pozitivna mutacija EGFR

(70,2 % v prim. s

(75,6 % v prim. s

 

 

44,5 %)

53,9 %)

 

 

p < 0,0001

p = 0,0003

Negativna mutacija

(14,6 % v prim. s

(20,2 % v prim. s

EGFR

 

36,3 %)

47,5 %)

 

 

p = 0,0021

p = 0,0002

Trial outcome index rezultati so potrdili rezultate FACT-L in LCS

a

Prikazane so vrednosti za zdravilo IRESSA v primerjavi s karboplatinom/paklitakselom

N

Število bolnikov, primernih za analize kakovosti življenja

kakovost življenja

FACT-L Functional assessment of cancer therapy-lung

LCS

Lung cancer subscale

V preskušanju IPASS je zdravilo IRESSA dokazalo, da je boljše glede preživetja brez napredovanja bolezni (PFS), objektivnega deleža odziva (ORR), kakovosti življenja in olajšanja simptomov, brez pomembnih razlik v skupnem preživetju v primerjavi z zdravljenjem s karboplatinom/paklitakselom pri predhodno nezdravljenih bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč, ki imajo tumorje z aktivacijskimi mutacijami tirozin-kinaze EGFR .

Predhodno zdravljeni bolniki

Randomizirana študija III. faze INTEREST je bila opravljena pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč, ki so predhodno dobivali kemoterapijo na podlagi platine. V celotni populaciji ni bilo opaziti statistično značilne razlike med gefitinibom in docetakselom (75 mg/m2), kar zadeva skupno preživetje, preživetje brez napredovanja bolezni in objektivni delež odziva (glejte preglednico 5).

Preglednica 5 Izidi učinkovitosti gefitiniba v primerjavi z docetakselom v študiji INTEREST

Populacija

N

Objektivni delež odziva

Preživetje brez

Primarni

 

 

in 95 % IZ za razlike

napredovanja bolezni ab

opazovani dogodek

 

 

med zdravljenji a

 

Skupno preživetje

 

 

 

 

ab

 

 

 

 

 

Celotna

9,1 % v prim. s 7,6%

ROG 1,04

ROG 1,020

 

 

[-1,5 %, 4,5 %]

[0,93-1,18]

[0,905-1,150]c

 

 

 

2,2 m v prim. z 2,7 m

7,6 m v prim. z

 

 

 

p = 0,4658

8,0 m

 

 

 

 

p = 0,7332

Populacija

N

Objektivni delež odziva

Preživetje brez

Primarni

 

 

in 95 % IZ za razlike

napredovanja bolezni ab

opazovani dogodek

 

 

med zdravljenji a

 

Skupno preživetje

 

 

 

 

ab

 

 

 

 

 

Pozitivna

42,1 % v prim. z 21,1 %

ROG 0,16

ROG 0,83

mutacija

 

[-8,2 %, 46,0 %]

[0,05-0,49]

[0,41-1,67]

EGFR

 

 

7,0 m v prim. s 4,1 m

14,2 m v prim. s

 

 

 

p = 0,0012

16,6 m

 

 

 

 

p = 0,6043

Negativna

6,6 % v prim. z 9,8 %

ROG 1,24

ROG 1,02

mutacija

 

[-10,5 %, 4,4 %]

[0,94-1,64]

[0,78-1,33]

EGFR

 

 

1,7 m v prim. z 2,6 m

6,4 m v prim. s

 

 

 

p = 0,1353

6,0 m

 

 

 

 

p = 0,9131

Azijcic

19,7 % v prim. z 8,7 %

ROG 0,83

ROG 1,04

 

 

[3,1 %, 19,2 %]

[0,64-1,08]

[0,80-1,35]

 

 

 

2,9 m v prim. z 2,8 m

10,4 m v prim. z

 

 

 

p = 0,1746

12,2 m

 

 

 

 

p = 0,7711

Neazijci

6,2 % v prim. s 7,3 %

ROG 1,12

ROG 1,01

 

 

[-4,3 %, 2,0 %]

[0,98-1,28]

[0,89-1,14]

 

 

 

2,0 m v prim. z 2,7 m

6,9 m v prim. s

 

 

 

p = 0,1041

6,9 m

 

 

 

 

p = 0,9259

aPrikazane so vrednosti za zdravilo IRESSA v primerjavi z docetakselom.

b“m” predstavlja mediane v mesecih. Številke v oglatih oklepajih so 96 % intervali zaupanja za razmerje ogroženosti za skupno preživetje ROG v celotni populaciji, sicer pa 95 % intervali zaupanja za ROG.

cInterval zaupanja je v celoti pod mejo neinferiornosti 1,154.

N

število randomiziranih bolnikov

ROG

razmerje ogroženosti (razmerja ogroženosti < 1 so v korist zdravila IRESSA)

Sliki 1 in 2 Izidi učinkovitosti v podskupinah bolnikov Neazijcev v študiji INTEREST (N bolnikov = število randomiziranih bolnikov)

Randomizirana študija III. faze ISEL je bila opravljena pri bolnikih z napredovalim nedrobnoceličnim rakom pljuč, ki so dobili 1 ali 2 predhodni kemoterapiji in so bili odporni proti zadnji uporabljeni shemi ali je niso prenesli. Gefitinib in najboljšo podporno oskrbo so primerjali s placebom in najboljšo podporno oskrbo. Zdravilo IRESSA ni podaljšalo preživetja v skupni populaciji. Izidi preživetja se razlikujejo glede na kadilski status in etnično pripadnost (glejte preglednico 6).

Preglednica 6 Izidi učinkovitosti gefitiniba v primerjavi s placebom v študiji ISEL

Populacija

N

Objektivni delež

Čas do odpovedi

Primarni

 

 

odziva

zdravljenja ab

opazovani

 

 

in 95 % IZ za razlike

 

dogodek

 

 

med zdravljenji a

 

Skupno preživetje

 

 

 

 

abc

 

 

 

 

Celotna

1692 8,0 % v prim. z 1,3 %

ROG 0,82

ROG 0,89

 

 

[4,7 %, 8,8 %]

[0,73-0,92]

[0,77-1,02]

 

 

 

3,0 m v prim. z 2,6 m

5,6 m v prim. s

 

 

 

p = 0,0006

5,1 m

 

 

 

 

p = 0,0871

Pozitivna

37,5 % v prim. z 0 %

ROG 0,79

ROG NI

mutacija

 

[-15,1 %, 61,4 %]

[0,20-3,12]

 

EGFR

 

 

10,8 m v prim. s 3,8 m

ND v prim. s

 

 

 

p = 0,7382

4,3 m

Negativna

2,6 % v prim. z 0 %

ROG 1,10

ROG 1,16

mutacija

 

[-5,6 %, 7,3 %]

[0,78-1,56]

[0,79-1,72]

EGFR

 

 

2,0 m v prim. z 2,6 m

3,7 m v prim. s

 

 

 

p = 0,5771

5,9 m

 

 

 

 

p = 0,4449

Nikdar

18,1 % v prim. z 0 %

ROG 0,55

ROG 0,67

kadilec

 

[12,3 %, 24,0 %]

[0,42-0,72]

[0,49-0,92]

 

 

 

5,6 m v prim. z 2,8 m

8,9 m v prim. s

 

 

 

p < 0,0001

6,1 m

 

 

 

 

p = 0,0124

Populacija

N

Objektivni delež

Čas do odpovedi

Primarni

 

 

odziva

zdravljenja ab

opazovani

 

 

in 95 % IZ za razlike

 

dogodek

 

 

med zdravljenji a

 

Skupno preživetje

 

 

 

 

abc

 

 

 

 

 

Kajenje kdaj

5,3 % v prim. z 1,6 %

ROG 0,89

ROG 0,92

v življenju

 

[1,4 %, 5,7 %]

[0,78-1,01]

[0,79-1,06]

 

 

 

2,7 m v prim. z 2,6 m

5,0 m v prim. s

 

 

 

p = 0,0707

4,9 m

 

 

 

 

p = 0,2420

Azijcid

12,4 % v prim. z 2,1 %

ROG 0,69

ROG 0,66

 

 

[4,0 %, 15,8 %]

[0,52-0,91]

[0,48-0,91]

 

 

 

4,4 m v prim. z 2,2 m

9,5 m v prim. s

 

 

 

p = 0,0084

5,5 m

 

 

 

 

p = 0,0100

Neazijci

6,8 % v prim. z 1,0 %

ROG 0,86

ROG 0,92

 

 

[3,5 %, 7,9 %]

[0,76-0,98]

[0,80-1,07]

 

 

 

2,9 m v prim. z 2,7 m

5,2 m v prim. s

 

 

 

p = 0,0197

5,1 m

 

 

 

 

p = 0,2942

aPrikazane so vrednosti za zdravilo IRESSA v primerjavi s placebom.

b“m” predstavlja mediane v mesecih. Številke v oglatih oklepajih so 95 % intervali zaupanja za ROG.

cStratificirani log-rang test za celotno, sicer Coxov model sorazmernih ogroženosti

dAzijska etnična pripadnost izključuje bolnike indijskega porekla in se nanaša na rasno poreklo skupine bolnikov, ne nujno na rojstni kraj.

N

število randomiziranih bolnikov.

NI

ni izračunano za razmerje ogroženosti pri skupnem preživetju, ker je število dogodkov premajhno.

ND

ni doseženo

ROG

razmerje ogroženosti (razmerja ogroženosti < 1 so v korist zdravila IRESSA)

Študija IFUM je bila multicentrična, z enim krakom in je bila izvedena na kavkazijskih bolnikih (n=106) z nedrobnoceličnim pljučnim rakom z aktivacijskimi, senzitirajočimi EGFR pozitivnimi mutacijami, s katero so potrdili, da je aktivnost gefitiniba podobna pri kavkazijski in azijski populaciji. ORR je bil, glede na pregled preiskovalcev, 70 %, mediana PFS pa je bila 9,7 mesecev. Ti podatki so podobni tistim, ki so bili poročani v študiji IPASS.

Stanje mutacije EGFR in klinične značilnosti

Klinične značilnosti, da oseba ni nikdar kadila, da ima histologijo adenokarcinoma in da je ženskega spola, so bile neodvisni napovedniki pozitivnega stanja mutacije EGFR v multivariatni analizi 786 bolnikov-belcev v študijah gefitiniba* (glejte preglednico 7). Tudi azijski bolniki imajo večjo incidenco tumorjev s pozitivno mutacijo EGFR.

Preglednica 7 Povzetek multivariatne logistične regresijske analize za ugotovitev dejavnikov, ki neodvisno napovejo prisotnost mutacije EGFR, pri 786 bolnikih-belcih*

Dejavniki, ki

vrednost

Obeti za mutacijo

Pozitivna napovedna vrednost

napovejo

p

EGFR

(9,5 % celotne populacije je z EGFR

prisotnost

 

 

pozitivnimi mutacijami (M+))

mutacije EGFR

 

 

 

Kajenje

< 0,0001 6,5-krat večji pri tistih,

28/70 (40 %) tistih, ki niso nikoli kadili, je

 

 

ki niso nikoli kadili, kot

M+

 

 

pri tistih, ki so kdaj

47/716 (7 %) tistih, ki so kdaj kadili, je

 

 

kadili

M+

Dejavniki, ki

vrednost

Obeti za mutacijo

Pozitivna napovedna vrednost

napovejo

p

EGFR

(9,5 % celotne populacije je z EGFR

prisotnost

 

 

pozitivnimi mutacijami (M+))

mutacije EGFR

 

 

 

Histologija

< 0,0001

4,4-krat večji pri

63/396 (16 %) bolnikov s histologijo

 

 

adenokarcinomu kot pri

adenokarcinoma je M+

 

 

neadenokarcinomu

12/390 (3 %) bolnikov s histologijo

 

 

 

neadenokarcinoma je M+

Spol

0,0397

1,7-krat večji pri

40/235 (17 %) žensk je M+

 

 

ženskah kot pri moških

35/551 (6 %) moških je M+

*iz študij INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po peroralni uporabi je absorbcija zmerno počasna in največja koncentracija gefitiniba v plazmi se praviloma pojavi od 3 do 7 ur po uporabi. Povprečna absolutna biološka uporabnost pri onkoloških bolnikih je 59 %. Hrana izpostavljenosti gefitinibu ne spremeni bistveno. Zdravim prostovoljcem, ki so jim v preskušanju vzdrževali pH v želodcu nad pH 5, se je izpostavljenost gefitinibu zmanjšala za 47 %, verjetno zaradi slabše topnosti gefitiniba v želodcu (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Porazdelitev

Povprečni volumen porazdelitve gefitiniba v stanju dinamičnega ravnovesja je 1400 litrov, kar kaže na izdatno porazdelitev v tkiva. Vezava na beljakovine v plazmi je približno 90 %. Gefitinib se veže na serumski albumin in alfa1-kisli glikoprotein.

Podatki in vitro kažejo, da je gefitinib substrat membranske transportne beljakovine Pgp.

Biotransformacija

Podatki in vitro kažejo, da sta CYP3A4 in CYP2D6 glavna izoencima P450, vključena v oksidativno presnovo gefitiniba.

Študije in vitro so pokazale omejen potencial gefitiniba za zaviranje CYP2D6. Gefitinib v študijah na živalih ne kaže učinkov na indukcijo encimov in (in vitro) ne zavira pomembno nobenega drugega encima citokroma P450.

Gefitinib se pri človeku izdatno presnovi. V iztrebkih so povsem identificirali 5, v plazmi pa 8 presnovkov. Glavni identificirani presnovek je O-dezmetilgefitinib. Ta zavre prek EGRF stimulirano rast celic 14-krat manj močno kot gefitinib in pri miših ne zavira rasti tumorskih celic. Zato ni verjetno, da bi prispeval h kliničnemu delovanju gefitiniba.

In vitro je ugotovljeno, da O-dezmetilgefitinib nastaja z delovanjem CYP2D6. Vlogo CYP2D6 v presnovnem očistku gefitiniba so ocenili v kliničnem preskušanju pri zdravih prostovoljcih, genotipiziranih glede statusa CYP2D6. Pri slabih metabolizatorjih niso ugotovili merljive koncentracije O-dezmetilgefitiniba. Ravni izpostavljenosti gefitinibu, dosežene v skupini izrazitih in slabih metabolizatorjev so bile široke in so se prekrivale, a povprečna izpostavljenost gefitinibu je bila v skupini slabih metabolizatorjev 2-krat večja. Večja povprečna izpostavljenost, ki jo lahko dosežejo posamezniki brez aktivnega CYP2D6, bi lahko bila klinično pomembna, ker so neželeni učinki povezani z odmerkom in izpostavljenostjo.

Izločanje

Gefitinib se izloči predvsem v obliki presnovkov v blatu; na račun odstranjevanja gefitiniba in presnovkov skozi ledvice gre manj kot 4 % uporabljenega odmerka.

Celotni plazemski očistek gefitiniba je približno 500 ml/min in povprečni terminalni razpolovni čas je pri onkoloških bolnikih 41 ur. Uporaba gefitiniba enkrat na dan povzroči od 2- do 8-kratno kopičenje;

izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja je dosežena po 7 do 10 odmerkih. V stanju dinamičnega ravnovesja se koncentracija v krožeči plazmi v 24-urnem odmernem intervalu praviloma ohrani znotraj 2- do 3-kratnega območja.

Posebne populacije

Analize populacijskih farmakokinetičnih podatkov onkoloških bolnikov niso pokazale povezanosti med napovedano najnižjo koncentracijo v stanju dinamičnega ravnovesja ter bolnikovo starostjo, telesno maso, spolom, etnično pripadnostjo ali očistkom kreatinina (nad 20 ml/min).

Okvara jeter

V odprti študiji I. faze s posamičnim odmerkom 250 mg gefitiniba pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter zaradi ciroze (razvrstitev po Child-Pughu) so v vseh skupinah ugotovili večjo izpostavljenost v primerjavi z zdravimi primerjalnimi osebami. Pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro jeter so ugotovili v povprečju 3,1-krat večjo izpostavljenost gefitinibu. Noben bolnik ni imel raka, vsi so imeli cirozo in nekateri so imeli hepatitis. To povečanje izpostavljenosti bi lahko bilo klinično pomembno, ker so neželeni učinki povezani z odmerkom in izpostavljenostjo gefitinibu.

Gefitinib so ocenili v kliničnem preskušanju 41 bolnikov s čvrstimi tumorji in normalnim delovanjem jeter ali zmerno do hudo okvaro jeter (razvrščeno po izhodiščnih stopnjah Skupnih meril toksičnosti [Common Toxicity Criteria] za AST, alkalno fosfatazo in bilirubin) zaradi metastaz na jetrih. Ugotovili so, da so bili po uporabi 250 mg gefitiniba na dan čas do stanja dinamičnega ravnovesja, celotni plazemski očistek (CmaxSS) in izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja (AUC24SS) podobni v skupinah z normalnim in zmerno okvarjenim delovanjem jeter. Podatki 4 bolnikov s hudo okvaro jeter zaradi metastaz na jetrih kažejo, da je izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja tudi pri teh bolnikih podobna kot pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Neželeni učinki, ki jih niso opazili v kliničnih študijah, opaženi pa so bili pri kliničnih stopnjah izpostavljenosti v študijah na živalih in bi lahko bili pomembni za klinično uporabo, so:

-atrofija roženičnega epitelija in translucence roženice

-renalna papilarna nekroza

-hepatocelularna nekroza in eozinofilna sinusoidalna infiltracija z makrofagi

Podatki iz predkliničnih (in vitro) študij kažejo, da lahko gefitinib zavre akcijski potencial repolarizacijskega procesa srca (npr. interval QT). Klinične izkušnje ne kažejo vzročne povezave med podaljšanjem intervala QT in gefitinibom.

Zmanjšanje plodnosti pri podganah je bilo opaženo pri odmerku 20 mg/kg/dan.

Objavljene študije kažejo, da se pri genetsko spremenjenih miših, ki nimajo izraženega EGFR, pojavljajo razvojne hibe, povezane z nedozorelostjo epitelija v številnih organih, vključno s kožo, prebavili in pljuči. Če je bil gefitinib pri podganah uporabljen med obdobjem organogeneze, tudi z največjim odmerkom (30 mg/kg/dan) niso ugotovili učinkov na embrio-fetalni razvoj, pri kuncih pa se je pri odmerkih 20 mg/kg/dan in več pojavilo zmanjšanje telesne mase plodov. Pri drugih živalskih vrstah spojina ni izzvala malformacij. Če je bil uporabljen pri podganah med celotno gestacijo in kotenjem, se je pri odmerku 20 mg/kg/dan skrajšalo preživetje mladičev.

Po peroralni uporabi s C-14 označenega gefitiniba pri doječih podganah 14 dni po skotitvi je bila koncentracija radioaktivnosti v mleku od 11- do 19-krat večja kot v krvi.

Gefitinib ni pokazal genotoksičnega potenciala.

Dveletna študija kancerogenosti pri podganah je pokazala majhno, toda statistično značilno povečanje incidence hepatocelularnih adenomov pri podganjih samcih in samicah ter hemangiosarkomov mezenteričnih bezgavk pri podganjih samicah samo pri največjem odmerku (10 mg/kg/dan).

Hepatocelularne adenome so ugotovili tudi v 2-letni študiji kancerogenosti pri miših. Pokazala je majhno povečanje incidence tega izsledka pri mišjih samcih, ki so dobivali srednji odmerek in pri mišjih samcih in samicah, ki so dobivali visoki odmerek. Ti učinki so dosegli statistično značilnost pri mišjih samicah, ne pa pri samcih. Na ravni brez učinka pri miših in podganah ni bilo meje klinične izpostavljenosti. Klinični pomen teh izsledkov ni znan.

Rezultati študije fototoksičnosti in vitro so pokazali, da gefitinib morda ima fototoksičen potencial.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete laktoza monohidrat

mikrokristalna celuloza (E460) premreženi natrijev karmelozat povidon (K29-32) (E1201) natrijev lavrilsulfat magnezijev stearat

Obloga tablete hipromeloza (E464) makrogol 300

titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

4 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Perforirani pretisni omot iz PVC/aluminija, ki vsebuje 10 tablet ali neperforirani pretisni omot iz PVC/aluminija, ki vsebuje 10 tablet.

Trije pretisni omoti so pakirani skupaj z zunanjim ovojem iz laminata aluminijske folije v škatli.

Velikost pakiranja: 30 filmsko obloženih tablet. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švedska

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/09/526/001

EU/1/09/526/002

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum pridobitve dovoljenja: 24/06/2009

Datum zadnjega podaljšanja: 23/04/2014

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept