Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jevtana (cabazitaxel) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01CD

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaJevtana
ATC kodaL01CD
Substancacabazitaxel
Proizvajalecsanofi-aventis groupe  

1.IME ZDRAVILA

JEVTANA 60 mg koncentrat in vehikel za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En mililiter koncentrata vsebuje 40 mg kabazitaksela.

Ena viala z 1,5 ml (nominalni volumen) koncentrata vsebuje 60 mg kabazitaksela.

Po začetnem redčenju s celotno količino vehikla, vsak ml raztopine vsebuje 10 mg kabazitaksela.

Opomba: Obe viali, viala s koncentratom JEVTANA 60 mg/1,5 ml (polnilni volumen: 73,2 mg kabazitaksela/1,83 ml) in viala z vehiklom (polnilni volumen: 5,67 ml), vsebujeta prepolnitev za nadomestitev izgube tekočine med pripravo. Po redčenju s CELOTNO količino spremljajočega vehikla ta prepolnitev zagotavlja, da raztopina vsebuje 10 mg/ml kabazitaksela.

Pomožna snov z znanim učinkom

Ena viala vehikla vsebuje 573,3 mg 96 % etanola.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Koncentrat in vehikel za raztopino za infundiranje (sterilen koncentrat).

Koncentrat je bistra, rumena do rjavkastorumena oljnata raztopina.

Vehikel je bistra in brezbarvna raztopina.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo JEVTANA je v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate, predhodno zdravljenim s shemo, ki je obsegala docetaksel (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Uporaba zdravila JEVTANA mora biti omejena na enote, specializirane za dajanje citotoksičnih zdravil. Uporabljati se ga sme le pod nadzorstvom zdravnika, ki ima izkušnje z onkološko kemoterapijo. Na voljo morajo biti prostor in oprema za zdravljenje resnih preobčutljivostnih reakcij, npr. hipotenzije in bronhospazma (glejte poglavje 4.4).

Premedikacija

Priporočeno shemo premedikacije naj bi se začelo izvajati vsaj 30 minut pred vsako uporabo zdravila JEVTANA, in sicer z naslednjimi intravenskimi zdravili, da bi zmanjšali tveganje in izrazitost preobčutljivosti:

antihistaminik (5 mg deksklorfeniramina ali 25 mg difenhidramina ali enakovredni zdravili),

kortikosteroid (8 mg deksametazona ali enakovredno zdravilo) in

antagonist H2 (ranitidin ali enakovredno zdravilo) (glejte poglavje 4.4).

Priporočljiva je profilaksa z antiemetiki; profilakso je mogoče dajati peroralno ali intravensko, kot je potrebno.

Med celotnim zdravljenjem je treba zagotoviti ustrezno hidracijo bolnika, da bi preprečili zaplete, kakršen je odpoved ledvic.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila JEVTANA je 25 mg/m2 v 1-urni intravenski infuziji na 3 tedne v kombinaciji s peroralnim prednizonom ali prednizolonom v odmerku 10 mg vsak dan ves čas zdravljenja.

Prilagoditve odmerka

Če se bolnikom pojavijo naslednji neželeni učinki (stopnje so po CTCAE 4.0 [Common Terminology Criteria for Adverse Events]), je treba odmerek prilagoditi.

Preglednica 1 – Priporočene prilagoditve odmerka v primeru neželenih učinkov pri bolnikih, zdravljenih s kabazitakselom

Neželeni učinek

Prilagoditev odmerka

 

 

Dolgotrajna nevtropenija ≥ 3. stopnje (dlje kot 1

Odložite zdravljenje, dokler ni število

teden) kljub ustreznemu zdravljenju, vključno z

nevtrofilcev > 1.500 celic/mm3, potem odmerek

G-CSF

kabazitaksela zmanjšajte s 25 mg/m2 na

 

20 mg/m2.

Febrilna nevtropenija ali nevtropenična okužba

Odložite zdravljenje do izboljšanja ali izginotja in

 

dokler ni število nevtrofilcev > 1.500 celic/mm3,

 

potem odmerek kabazitaksela zmanjšajte s 25

 

mg/m2 na 20 mg/m2.

Driska ≥ 3. stopnje ali trdovratna driska kljub

Odložite zdravljenje do izboljšanja ali izginotja,

ustreznemu zdravljenju, vključno z

potem odmerek kabazitaksela zmanjšajte s 25

nadomeščanjem tekočine in elektrolitov

mg/m2 na 20 mg/m2.

Periferna nevropatija ≥ 2. stopnje

Odložite zdravljenje do izboljšanja, potem

 

odmerek kabazitaksela zmanjšajte s 25 mg/m2 na

 

20 mg/m2.

Če se bolniku tudi ob odmerku 20 mg/m2 še pojavlja kateri od teh učinkov, pride v poštev dodatno zmanjšanje odmerka na 15 mg/m2 ali prenehanje zdravljenja z zdravilom JEVTANA. Podatkov o bolnikih z odmerkom pod 20 mg/m2 je malo.

Posebne populacije

Bolniki z okvaro jeter

Kabazitaksel se izdatno presnovi v jetrih. Bolnikom z blago okvaro jeter (celokupni bilirubin > 1 do ≤ 1,5-kratna zgornja normalna meja (ZNM) ali AST > 1,5-kratna ZNM) je treba odmerek kabazitaksela zmanjšati na 20 mg/m2. Pri bolnikih z blago okvaro jeter je treba kabazitaksel uporabljati previdno in ob skrbnem spremljanju varnosti.

Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (celokupni bilirubin > 1,5- do ≤ 3,0-kratna ZNM) je bil največji tolerirani odmerek (MTD – maximum tolerated dose) 15 mg/m2. Če je predvideno zdravljenje pri bolnikih z zmerno okvaro jeter, odmerek kabazitaksela ne sme preseči 15 mg/m2. Vendar je za ta odmerek na voljo le malo podatkov o učinkovitosti.

Kabazitaksela se ne sme dajati bolnikom s hudo okvaro jeter (celokupni bilirubin >3-kratna ZNM (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).

Bolniki z okvaro ledvic

Kabazitaksel se le minimalno izloča skozi ledvice. Bolnikom z okvaro ledvic, ki ne potrebujejo hemodialize, odmerka ni treba prilagoditi. Bolnike s končno fazo ledvične bolezni (očistek kreatinina je manjši od 15 ml/min/1.73 m2 ) je treba glede na njihovo stanje in zaradi maloštevilnih dostopnih podatkov zdraviti previdno in jih med zdravljenjem natančno kontrolirati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Starejši bolniki

Starejšim bolnikom odmerka kabazitaksela ni treba posebej prilagoditi (glejte tudi poglavja 4.4, 4.8 in 5.2).

Sočasna uporaba drugih zdravil

Potrebno se je izogibati sočasni uporabi drugih zdravil, ki so močni induktorji ali močni zaviralci CYP3A. Toda, če bolniki sočasno potrebujejo močan zaviralec CYP3A, je treba razmisliti o 25 % znižanju odmerka kabazitaksela (glejte poglavji 4.4. in 4.5).

Pediatrična populacija

Zdravilo Jevtana ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji.

Varnost in učinkovitost zdravila JEVTANA pri otrocih in mladostnikih do 18 let nista bili dokazani (glejte poglavje 5.1).

Način uporabe

Za navodila za pripravo in dajanje zdravila glejte poglavje 6.6.

Infuzijskih vsebnikov iz PVC ali kompletov za infundiranje iz poliuretana se ne sme uporabljati. Zdravilo JEVTANA se ne sme mešati z nobenimi drugimi zdravili razen z tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na kabazitaksel, druge taksane, ali polisorbat 80 ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Število nevtrofilcev manj kot 1.500/mm3.

Huda okvara jeter (celokupni bilirubin > 3-kratna ZNM).

Sočasno cepljenje s cepivom proti rumeni mrzlici (glejte poglavje 4.5).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Preobčutljivostne reakcije

Vsi bolniki morajo pred začetkom infundiranja kabazitaksela dobiti premedikacijo (glejte poglavje 4.2).

Bolnike je treba natančno opazovati glede preobčutljivostnih reakcij, zlasti med prvim in drugim infundiranjem. Preobčutljivostne reakcije se lahko pojavijo v nekaj minutah po začetku infundiranja kabazitaksela, zato morajo biti na voljo prostor in oprema za zdravljenje hipotenzije in bronhospazma. Pojavijo se lahko hude reakcije, med njimi generaliziran izpuščaj/eritem, hipotenzija in bronhospazem. Hude preobčutljivostne reakcije zahtevajo takojšnjo prekinitev dajanja kabazitaksela in ustrezno zdravljenje. Bolniki z anamnezo preobčutljivostnih reakcij ne smejo znova dobiti zdravila JEVTANA (glejte poglavje 4.3).

Supresija kostnega mozga

Lahko pride do supresije kostnega mozga, ki se kaže kot nevtropenija, anemija, trombocitopenija ali pancitopenija (glejte "Tveganje nevtropenije" in "Anemija" v poglavju 4.4 spodaj).

Tveganje nevtropenije

Bolniki, zdravljeni s kabazitakselom, lahko za zmanjšanje tveganja ali obvladovanje zapletov nevtropenije (febrilne nevtropenije, dolgotrajne nevtropenije ali nevtropenične okužbe) profilaktično prejemajo G-CSF po smernicah ASCO (American Society of Clinical Oncology) in/ali veljavnih smernicah ustanove. O primarni profilaksi z G-CSF je treba razmisliti pri bolnikih z velikim kliničnim tveganjem (starost > 65 let, slabo stanje zmogljivosti, predhodna obdobja febrilne nevtropenije, obsežna predhodna obsevanja, slabo prehransko stanje ali druga resna komorbidna stanja), ki imajo večje nagnjenje k zapletom dolgotrajne nevtropenije. Ugotovljeno je, da uporaba G-CSF zmanjša incidenco in izrazitost nevtropenije.

Nevtropenija je najpogostejši neželeni učinek kabazitaksela (glejte poglavje 4.8). Med 1. ciklusom so nujne kontrole celotne krvne slike vsak teden, potem pa pred vsakim ciklusom zdravljenja, tako da je mogoče odmerek prilagoditi, če je treba.

V primeru febrilne nevtropenije ali dolgotrajne nevtropenije kljub ustreznemu zdravljenju je treba odmerek zmanjšati (glejte poglavje 4.2).

Zdravljenje bolnikov znova začnite, šele ko se število nevtrofilcev poveča na ≥ 1500/mm3 (glejte poglavje 4.3).

Bolezni prebavil

Simptomi, kot so bolečine v trebuhu ali občutljivost trebuha, zvišana telesna temperatura, dolgotrajna zaprtost, driska, z nevtropenijo ali brez nje, so lahko zgodnji znaki resnih toksičnih učinkov na prebavilih in jih je treba takoj ovrednotiti in zdraviti. Potrebna je lahko odložitev ali prekinitev zdravljenja s kabazitakselom.

Tveganje navzee, bruhanja, driske in dehidracije

Če se bolnikom po uporabi kabazitaksela pojavi driska, jo je mogoče zdraviti z običajnimi antidiaroiki. Potrebni so ustrezni ukrepi za rehidracijo bolnikov. Driska se lahko pojavi pogosteje pri bolnikih, ki so bili predhodno obsevani v predelu trebuha oz. medenice. Dehidracija je pogostejša pri bolnikih, starih 65 let ali več. Potrebni so ustrezni ukrepi za rehidracijo bolnikov ter kontrolo in korekcijo koncentracije elektrolitov v serumu, zlasti kalija. V primeru driske ≥ 3. stopnje je lahko potrebna odložitev odmerka ali njegovo zmanjšanje (glejte poglavje 4.2). Če se bolnikom pojavita navzea ali bruhanje, ju je mogoče zdraviti z običajno uporabljanimi antiemetiki.

Tveganje za resne učinke na prebavilih

Pri bolnikih, zdravljenih s kabazitakselom, so bili opisani gastrointestinalne krvavitve in perforacija, ileus, kolitis, vključno s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Previdnost je potrebna pri zdravljenju bolnikov, ki jih najbolj ogrožajo zapleti na prebavilih: pri bolnikih z nevtropenijo, starejših, med sočasno uporabo NSAID, antiagregacijskih zdravil ali antikoagulantov ter pri bolnikih z anamnezo obsevanja v predelu medenice ali anamnezo bolezni prebavil, npr. razjed in krvavitev v prebavilih.

Periferna nevropatija

Pri bolnikih, ki so prejemali kabazitaksel, so bili opaženi primeri periferne senzorične nevropatije (npr. parestezije, dizestezije) in periferne motorične nevropatije. Bolnikom, ki prejemajo kabazitaksel, je treba naročiti, naj pred nadaljevanjem zdravljenja obvestijo svojega zdravnika, če se jim pojavijo simptomi nevropatije, npr. bolečine, pekoč občutek, mravljinčenje, omrtvičenost ali šibkost. Zdravniki morajo pred vsakim zdravljenjem oceniti prisotnost ali poslabšanje nevropatije. Zdravljenje je treba odložiti, dokler se simptomi ne izboljšajo. V primeru dolgotrajne periferne nevropatije > 2. stopnje, je treba odmerek kabazitaksela zmanjšati s 25 mg/m2 na 20 mg/m2 (glejte poglavje 4.2).

Anemija

Pri bolnikih, ki so dobivali kabazitaksel, so opažali anemijo (glejte poglavje 4.8). Pred zdravljenjem s kabazitakselom in v primeru, da se bolniku pojavijo znaki ali simptomi anemije ali izgube krvi, je treba kontrolirati hemoglobin in hematokrit. Pri bolnikih, ki imajo hemoglobin < 10 g/dl, je potrebna previdnost in treba je ustrezno ukrepati, kot je klinično indicirano.

Tveganje odpovedi ledvic

Ledvične motnje so bile opisane v povezavi s sepso, hudo dehidracijo zaradi driske, bruhanjem in obstruktivno uropatijo. Zabeležena je bila odpoved ledvic, tudi s smrtnim izidom. Če se to zgodi, so potrebni ustrezni ukrepi za ugotovitev vzroka in intenzivno zdravljenje bolnikov.

Med celotnim zdravljenjem s kabazitakselom je treba zagotoviti zadostno hidracijo. Bolniku je treba naročiti, da mora nemudoma sporočiti vsako pomembno spremembo dnevne količine urina. Kreatinin v serumu je treba izmeriti na začetku, pri vsaki določitvi krvne slike in kadarkoli bolnik navede spremembo v količini izločenega urina. V primeru kakršnega koli poslabšanja delovanja ledvic do odpovedi ledvic ≥ 3. stopnje po CTCAE 4.0 je treba zdravljenje s kabazitakselom prekiniti.

Bolezni dihal

Poročali so o intersticijski pljučnici/pnevmonitisu in intersticijski pljučni bolezni, včasih s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8).

Če se pojavijo novi simptomi ali pride do poslabšanja pljučne funkcije, je treba bolnike skrbno spremljati, nemudoma ugotoviti vzrok in ga ustrezno zdraviti. Priporočljiva je prekinitev zdravljenja s kabazitakselom, dokler ni postavljena diagnoza. K izboljšanju stanja lahko pripomore zgodnja uporaba podpornih ukrepov. Koristi nadaljevanja zdravljenja s kabazitakselom je treba skrbno ovrednotiti.

Tveganje srčnih aritnij

Poročali so o srčnih aritmijah, najpogosteje o tahikardiji in atrijski fibrilaciji (glejte poglavje 4.8).

Starejši

Pri starejših bolnikih (starih ≥ 65 let) lahko obstaja večja verjetnost določenih neželenih učinkov, vključno z nevtropenijo in febrilno nevtropenijo (glejte poglavje 4.8).

Bolniki z okvaro jeter

Zdravljenje z zdravilom JEVTANA je kontraindicirano pri bolnikih s hudo okvaro jeter (celokupni bilirubin > 3-kratna ZNM) (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

Odmerek je treba zmanjšati pri bolnikih z blago okvaro jeter (celokupni bilirubin > 1- do ≤ 1,5-kratna ZNM ali AST > 1,5-kratna ZNM) (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Medsebojna delovanja

Sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A se je potrebno izogibati, ker lahko povečajo koncentracijo kabazitaksela v plazmi (glejte poglavji 4.2 in 4.5). Če se sočasni uporabi močnega zaviralca CYP3A ni mogoče izogniti, je treba bolnike skrbno spremljati glede toksičnih učinkov in razmisliti je treba o znižanju odmerka kabazitaksela (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A se je potrebno izogibati, ker lahko zmanjšajo koncentracijo kabazitaksela v plazmi (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Pomožne snovi

Viala z vehiklom vsebuje 573,3 mg 96 % (15% v/v) etanola; to ustreza 14 ml piva ali 6 ml vina. To je škodljivo za osebe, ki imajo težave s prekomernim uživanjem alkohola.

To je treba upoštevati v skupinah z velikim tveganjem, npr. pri bolnikih z boleznijo jeter ali z epilepsijo.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študije in vitro so pokazale, da se kabazitaksel v glavnem presnovi s CYP3A4 (80 % do 90 %) (glejte poglavje 5.2)

Zaviralci CYP3A

Ponavljajoča se uporaba ketokonazola (400 mg enkrat na dan), ki je močan zaviralec CYP3A, je povzročila 20 % zmanjšanje očistka kabazitaksela; to ustreza 25 % povečanju AUC.

Sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A (npr. ketokonazola, itrakonazola, klaritromicina, indinavirja, nefazodona, nelfinavirja, ritonavirja, sakvinavirja, telitromicina, vorikonazola) se je treba izogibati, ker lahko pride do povečanja koncentracije kabazitaksela v plazmi (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Sočasna uporaba zmernega zaviralca CYP3A aprepitanta ni vplivala na očistek kabazitaksela.

Induktorji CYP3A

Ponavljajoče se uporaba rifampina (600 mg enkrat na dan), ki je močan induktor CYP3A, je povečala očistek kabazitaksela za 21 %; to ustreza zmanjšanju AUC za 17 %.

Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A (npr. fenitoina, karbamazepina, rifampina, rifabutina, rifapentina, fenobarbitala) se je treba izogibati, ker lahko pride do zmanjšanja koncentracije kabazitaksela v plazmi (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Poleg tega naj bolniki ne uporabljajo šentjanževke.

OATP1B1

S študijami in vitro so dokazali tudi, da kabazitaksel zavira transportne beljakovine, t.i. organske anionske prenašalne polipepetide (OATP1B1). Tveganje medsebojnega delovanja s substrati OATP1B1 (npr. statini, valsartan, repaglinid) je možno predvsem v času trajanja infuzije (1 uro) in do 20 minut po koncu infuzije. Pred jemanjem substratov OATP1B1 se priporoča časovni interval 12 ur pred infuzijo in vsaj 3 ure po koncu infuzije.

Cepljenja

Uporaba živih ali živih oslabljenih cepiv pri bolnikih, ki so imunsko oslabeli zaradi kemoterapije, lahko povzroči resne okužbe ali okužbe s smrtnim izidom. Pri bolnikih, ki prejemajo kabazitaksel, se je treba izogibati cepljenju z živimi cepivi. Uporabiti je mogoče mrtva ali oslabljena (inaktivirana) cepiva, toda odziv na takšna cepiva je lahko manjši.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi kabazitaksela pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale toksične učinke na sposobnost razmnoževanja pri odmerkih, toksičnih za samice matere (glejte poglavje 5.3); pokazale so tudi, da kabazitaksel prehaja skozi placentno pregrado (glejte poglavje 5.3). Tako kot druga citotoksična zdravila lahko tudi kabazitaksel škoduje plodu izpostavljene nosečnice.

Kabazitaksela ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije.

Dojenje

Razpoložljivi podatki o farmakokinetiki pri živalih kažejo, da se kabazitaksel in njegovi presnovki izločajo v mleku (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenčka ni mogoče izključiti.

Kabazitaksela se ne sme uporabljati med obdobjem dojenja.

Plodnost

Študije na živalih so pokazale, da kabazitaksel vpliva na reproduktivni sistem pri podganjih in pasjih samcih, ne da bi funkcijsko vplival na plodnost (glejte poglavje 5.3). Pri človeku ni mogoče izključiti vpliva na plodnost moških glede na farmakološko delovanje taksanov, njihov genotoksični potencial in vpliv več spojin iz te skupine na plodnost v študijah na živalih.

Zaradi možnih učinkov na moške gamete in možno izpostavljenost preko semenske tekočine morajo moški, zdravljeni s kabazitakselom, uporabljati učinkovito kontracepcijo med celotnim zdravljenjem; priporočljivo je, da jo uporabljajo tudi še 6 mesecev po zadnjem odmerku kabazitaksela. Zaradi možne izpostavljenosti preko semenske tekočine morajo moški, zdravljeni s kabazitakselom, med celotnim zdravljenjem poskrbeti, da ejakulat ne pride v stik z drugo osebo. Priporočljivo je, da se s kabazitakselom zdravljeni moški pred zdravljenjem posvetujejo o shranitvi semena.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Kabazitaksel lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, ker lahko povzroči utrujenost in omotico. Bolnikom je treba naročiti, naj ne vozijo in ne upravljajo s stroji, če se jim med zdravljenjem pojavijo ti neželeni učinki.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Varnost zdravila JEVTANA v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom so ocenili pri 371 bolnikih z metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate, ki so v randomizirani, odprti kontrolirani študiji 3. faze prejemali 25 mg/m2 kabazitaksela enkrat na tri tedne. Bolniki so mediano prejeli 6 ciklusov kabazitaksela.

Najpogostejši (≥10%) neželeni učinki, ki so zajemali vse stopnje, so bili anemija (97,3%), levkopenija (95,7%), nevtropenija (93,5%), trombocitopenija (47,4%) in diareja (46,6%). Najpogostejši (≥5%) neželeni učinki ≥ 3. stopnje v skupini, ki je prejemala kabazitaksel, so bili nevtropenija (81,7%), levkopenija (68,2%), anemija (10,5%), febrilna nevtropenija (7,5%), driska (6,2).

Zaradi neželenih učinkov so zdravljenje prekinili pri 68 bolnikih (18,3 %), ki so prejemali kabazitaksel. Najpogostejši neželeni učinek, ki je povzročil prenehanje uporabe kabazitaksela, je bila nevtropenija.

Tabelaren povzetek neželenih učinkov

Neželeni učinki so navedeni v preglednici 2 po organskih sistemih in kategorijah pogostnosti MedDRA. Znotraj vsake skupine, je pogostnost neželenih učinkov navedena po padajoči resnosti. Izrazitost neželenih učinkov je ocenjena po skupnih merilih toksičnosti CTCAE 4.0 (stopnja ≥ 3 = S ≥ 3). Pogostnosti temeljijo na vseh stopnjah in so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), ni znano (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 2: Opisani neželeni učinki in hematološke nepravilnosti med zdravljenjem z kabazitakselom skupaj s prednizonom ali prednizolonom v študiji TROPIC (n=371)

Organski sistemi po

Neželeni učinek

 

Vse stopnje

>3. stopnje

MedDRA

 

 

n (%)

 

n (%)

 

 

Zelo pogosti

 

Pogosti

 

 

septični šok

 

 

4 (1,1)

4 (1,1)

 

sepsa

 

 

4 (1,1)

4 (1,1)

 

flegmona

 

 

6 (1,6)

2 (0,5)

Infekcijske in

okužbe sečil

 

 

(7,3)

4 (1,1)

gripa

 

 

(3)

parazitske bolezni

cistitis

 

 

(2,7)

1 (0,3)

 

okužba zgornjih

 

 

(2,7)

 

dihal

 

 

 

 

 

 

herpes zoster

 

 

5 (1,3)

 

kandidoza

 

 

4 (1,1)

 

nevtropenijaa*

347 (93,5)

 

 

 

303 (81,7)

Bolezni krvi in

anemija a

361 (97,3)

 

 

 

39 (10,5)

levkopenijaa

355 (95,7)

 

 

 

253 (68,2)

limfatičnega sistema

 

 

 

 

 

 

trombocitopenijaa

176 (47,4)

 

 

 

15 (4)

 

febrilna nevtropenija

 

 

(7,5)

28 (7,5)

Bolezni imunskega

preobčutljivost

 

 

5 (1,3)

sistema

 

 

 

 

 

 

Presnovne in

anoreksija

59 (15,9)

 

 

 

3 (0,8)

dehidracija

 

 

(4,9)

8 (2,2)

prehranske motnje

hiperglikemija

 

 

4 (1,1)

3 (0,8)

 

hipoglikemija

 

 

4 (1,1)

2 (0,5)

Psihiatrične motnje

anksioznost

 

 

(3)

stanje zmedenosti

 

 

5 (1,3)

 

 

 

Bolezni živčevja

dizgvezija

41 (11,1)

 

 

 

periferna nevropatija

 

 

(8,1)

2 (0,5)

 

 

 

Organski sistemi po

Neželeni učinek

 

Vse stopnje

>3. stopnje

MedDRA

 

 

n (%)

n (%)

 

 

Zelo pogosti

 

Pogosti

 

 

periferna senzorična

 

 

20 (5,4)

1 (0,3)

 

nevropatija

 

 

 

 

 

omotica

 

 

30 (8,1)

 

glavobol

 

 

28 (7,5)

 

parestezije

 

 

17 (4,6)

 

letargija

 

 

5 (1,3)

1 (0,3)

 

hipestezija

 

 

5 (1,3)

 

išias

 

 

4 (1,1)

1 (0,3)

Očesne bolezni

konjunktivitis

 

 

5 (1,3)

močnejše solzenje

 

 

5 (1,3)

 

 

 

Ušesne bolezni,

tinitus

 

 

5 (1,3)

vključno z motnjami

vrtoglavica

 

 

5 (1,3)

labirinta

 

 

 

 

 

Srčne bolezni*

atrijska fibrilacija

 

 

4 (1,1)

2 (0,5)

tahikardija

 

 

6 (1,6)

 

 

 

 

hipotenzija

 

 

20 (5,4)

2 (0,5)

 

globoka venska

 

 

8 (2,2)

7 (1,9)

 

tromboza

 

 

 

 

Žilne bolezni

hipertenzija

 

 

6 (1,6)

1 (0,3)

ortostatska

 

 

5 (1,3)

1 (0,3)

 

 

 

 

hipertenzija

 

 

 

 

 

valovi vročine

 

 

5 (1,3)

 

zardevanje

 

 

4 (1,1)

Bolezni dihal, prsnega

dispneja

44 (11,9)

 

 

5 (1,3)

kašelj

40 (10,8)

 

 

koša in

 

 

 

 

 

orofaringealna

 

 

13 (3,5)

mediastinalnega

 

 

bolečina

 

 

 

 

prostora

 

 

 

 

pljučnica

 

 

9 (2,4)

6 (1,6)

 

 

 

 

driska

173 (46,6)

 

 

23 (6,2)

 

navzea

127 (34,2)

 

 

7 (1,9)

 

bruhanje

84 (22,6)

 

 

7 (1,9)

 

zaprtost

76 (20,5)

 

 

4 (1,1)

 

bolečine v trebuhu

43 (11,6)

 

 

7 (1,9)

Bolezni prebavil

dispepsija

 

 

25 (6,7)

hemoroidi

 

 

14 (3,8)

 

gastroezofagealna

 

 

12 (3,2)

 

refluksna bolezen

 

 

 

 

 

krvavitev iz danke

 

 

8 (2,2)

2 (0,5)

 

suha usta

 

 

8 (2,2)

1 (0,3)

 

napihnjenost v

 

 

5 (1,3)

1 (0,3)

 

trebuhu

 

 

 

 

Bolezni kože in

alopecija

37 (10)

 

 

suha koža

 

 

9 (2,4)

podkožja

 

 

eritem

 

 

5 (1,3)

 

 

 

 

bolečine v hrbtu

60 (16,2)

 

 

14 (3,8)

Bolezni mišično-

artralgija

39 (10,5)

 

 

4 (1,1)

bolečina v okončini

 

 

30 (8,1)

6 (1,6)

skeletnega sistema in

spazmi mišic

 

 

27 (7,3)

vezivnega tkiva

mialgija

 

 

14 (3,8)

1 (0,3)

 

mišično-skeletna

 

 

11 (3)

1 (0,3)

 

prsna bolečina

 

 

 

 

Organski sistemi po

Neželeni učinek

 

Vse stopnje

>3. stopnje

MedDRA

 

 

n (%)

n (%)

 

 

Zelo pogosti

Pogosti

 

 

bolečina ledveno

 

7 (1,9)

3 (0,8)

 

akutna odpoved

 

8 (2,2)

6 (1,6)

 

ledvic

 

 

 

 

odpoved ledvic

 

7 (1,9)

6 (1,6)

 

dizurija

 

25 (6,7)

Bolezni sečil

ledvična kolika

 

5 (1,3)

1 (0,3)

hematurija

62 (16,7)

 

7 (1,9)

 

polakisurija

 

13 (3,5)

1 (0,3)

 

hidronefroza

 

9 (2,4)

3 (0,8)

 

zastoj urina

 

9 (2,4)

3 (0,8)

 

inkontinenca urina

 

9 (2,4)

 

obstrukcija sečevoda

 

7 (1,9)

5 (1,3)

Motnje reprodukcije

bolečine v predelu

 

7 (1,9)

1 (0,3)

in dojk

medenice

 

 

 

 

utrujenost

136 (36,7)

 

18 (4,9)

 

atenija

76 (20,5)

 

17 (4,6)

 

pireksija

45 (12,1)

 

4 (1,1)

Splošne težave in

periferni edemi

 

34 (9,2)

2 (0,5)

vnetje sluznice

 

22 (5,9)

1 (0,3)

spremembe na mestu

bolečina

 

20 (5,4)

4 (1,1)

aplikacije

bolečina v prsih

 

9 (2,4)

2 (0,5)

 

edemi

 

7 (1,9)

1 (0,3)

 

mrzlica

 

6 (1,6)

 

splošno slabo

 

5 (1,3)

 

počutje

 

 

 

 

zmanjšanje telesne

 

32 (8,6)

Preiskave

mase

 

 

 

zvišanje aspartat-

 

4 (1,1)

 

aminotransferaze

 

 

 

 

zvišanje transaminaz

 

4 (1,1)

a na podlagi laboratorijskih vrednosti *Glejte podroben opis spodaj.

Opis izbranih neželenih učinkov

Nevtropenija in povezani klinični dogodki

Na podlagi laboratorijskih podatkov je bila incidenca nevtropenije ≥ 3. stopnje 81,7 %. Incidenca klinične nevtropenije ≥ 3. stopnje je bila 21,3 % in febrilne nevtropenije ≥ 3. stopnje 7,5 %. Nevtropenija je bila najpogostejši neželeni učinek, ki je povzročil prenehanje uporabe zdravila (2,4 %).

Med nevtropeničnimi zapleti so bile nevtropenične okužbe (0,5 %), nevtropenična sepsa (0,8 %) in septični šok (1,1 %), v nekaterih primerih s smrtnim izidom.

Ugotovljeno je, da uporaba G-CSF zmanjša incidenco in izrazitost nevtropenije (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Srčne bolezni in motnje srčnega ritma

Učinki vseh stopenj med srčnimi boleznimi so bili s kabazitakselom pogostejši; 6 od teh bolnikov (1,6 %) je imelo motnje srčnega ritma ≥ 3. stopnje. Incidenca tahikardije je bila med prejemniki kabazitaksela 1,6 %; noben primer ni bil ≥ 3. stopnje. Incidenca atrijske fibrilacije je bila v skupini s kabazitakselom 1,1 %. Dogodki s srčnim popuščanjem so bili med prejemniki kabazitaksela pogostejši; dogodek je bil opisan pri 2 bolnikih (0,5 %). En bolnik v skupini s kabazitakselom je umrl zaradi srčnega popuščanja. Fibrilacija prekatov s smrtnim izidom je bila opisana pri 1 bolniku (0,3 %) in zastoj srca pri 2 bolnikih (0,5 %). Po raziskovalčevi oceni noben dogodek ni bil povezan.

Hematurija

Hematurijo vseh stopenj so v študiji EFC11785 pri odmerku 25 mg/m2 opažali v 20,8 % (glejte poglavje 5.1). V skoraj dveh tretjinah primerov so bili ugotovljeni moteči vzroki, npr. napredovanje bolezni, instrumentacija, okužba ali zdravljenje z antikoagulansi/NSAID/acetilsalicilno kislino.

Druge laboratorijske nepravilnosti

Incidence anemije, zvišanja AST, ALT in bilirubina ≥ 3. stopnje je bila na podlagi laboratorijskih nepravilnosti so bile 10,5 %, 0,7 %, 0,9 % in 0,6 %.

Bolezni prebavil

Opažali so kolitis, enterokolitis, gastritis in nevtropenični enterokolitis. Opisani so bili tudi gastrointestinalna krvavitev in perforacija, ileus in zapora črevesa (glejte poglavje 4.4).

Bolezni dihal

Z neznano pogostnostjo (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti) so poročali o intersticijski pljučnici/pnevmonitisu in intersticijski pljučni bolezni, včasih s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.4).

Bolezni sečil

Občasno so poročali o cistitisu zaradi pojava pomnjenja obsevanja ("radiation recall"), vključno s hemoragičnim cistitisom.

Pediatrična populacija

Glejte poglavje 4.2

Druge posebne populacije

Starejša populacija

Med 371 bolniki, ki so prejemali kabazitaksel v študiji raka prostate, je bilo 240 bolnikov starih 65 let ali več, med njimi 70 bolnikov, starejših od 75 let.

Naslednji neželeni učinki so bili pri bolnikih, starih 65 let ali več, opisani z več kot 5 % večjim deležem kot pri mlajših bolnikih: utrujenost (40,4 % v primerjavi z 29,8 %), medicinska nevtropenija (24,2 % v primerjavi s 17,6 %), astenija (23,8 % v primerjavi s 14,5 %), pireksija (14,6 % v primerjavi s 7,6 %), omotica (10,0 % v primerjavi s 4,6 %), okužba sečil (9,6 % v primerjavi s 3,1 %) in dehidracija (6,7 % v primerjavi z 1,5 %).

Incidenca naslednjih neželenih učinkov ≥ 3. stopnje je bila večja med bolniki, starimi 65 let, kot med mlajšimi bolniki: nevtropenija na podlagi laboratorijskih nepravilnosti (86,3 % v primerjavi s 73,3 %), klinična nevtropenija (23,8 % v primerjavi s 16,8 %) in febrilna nevtropenija (8,3 % v primerjavi s 6,1 %) (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Od 595 bolnikov, v študiji raka prostate EFC11785 zdravljenih z odmerkom 25 mg/m2 kabazitaksela, je bilo 420 bolnikov, starih 65 let ali več. Neželeni učinki, o katerih so pri bolnikih, starih 65 let ali več, poročali v vsaj 5 % večjem deležu kot med mlajšimi bolniki, so bili driska (42,9 % v prim. z 32,6 %), utrujenost (30,2 % v prim. z 19,4 %), astenija (22,4 % v prim. s 13,1 %), zaprtost (20,2 % v prim. z 12,6 %), klinična nevtropenija (12,9 % v prim. s 6,3 %), febrilna nevtropenija (11,2 % v prim. s 4,6 %) in dispneja (9,5 % v prim. s 3,4 %).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Za kabazitaksel ni znanega antidota. Predvideni zapleti prevelikega odmerjanja bi obsegali poslabšanje neželenih učinkov, npr. supresije kostnega mozga in gastrointestinalnih težav.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika namestiti v posebno enoto in ga natančno kontrolirati. Po odkritju prevelikega odmerjanja mora bolnik čim prej dobiti terapevtski G-CSF. Uporabiti je treba druge ustrezne simptomatske ukrepe.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), taksani. Oznaka ATC: L01CD04

Mehanizem delovanja

Kabazitaksel je zdravilo z delovanjem na novotvorbe. Deluje tako, da poruši celično mikrotubularno mrežje. Kabazitaksel se veže na tubulin in pospešuje združevanje tubulina v mikrotubule, hkrati pa zavre njihovo razgrajevanje. To povzroči stabilizacijo mikrotubulov s posledičnim zavrtjem celičnih funkcij v mitozi in interfazi.

Farmakodinamski učinki

Kabazitaksel je pokazal širok spekter protitumorskega delovanja proti napredovalim človeškim tumorjem, presajenim mišim. Kabazitaksel je aktiven v tumorjih, občutljivih za docetaksel. Poleg tega se je izkazal za aktivnega v tumorskih modelih, neobčutljivih za kemoterapijo, vključno z docetakselom.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost in varnost zdravila JEVTANA v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom so ocenili v randomizirani, odprti mednarodni multicentrični študiji III. faze (študija EFC6193) pri bolnikih z metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate, predhodno zdravljenih s shemo, ki je obsegala docetaksel.

Celokupno preživetje (CP) je bilo primarni opazovani dogodek učinkovitosti v študiji.

Sekundarni opazovani dogodki so vključevali preživetje brez napredovanja [PBN (opredeljeno kot čas od randomizacije do napredovanja tumorja, napredovanja prostatično specifičnega antigena (PSA), napredovanja bolečin ali smrti zaradi kateregakoli razloga, kar od tega se je zgodilo najprej], delež odziva tumorja na podlagi meril RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), napredovanje PSA (opredeljeno kot ≥ 25 % porast PSA pri neodzivnih oz. > 50 % porast PSA pri odzivnih), odziv PSA (zmanjšanje koncentracije PSA v serumu za vsaj 50 %), napredovanje bolečin [ocenjeno z lestvico PPI (Present Pain Intensity) iz McGill-Melzackovega vprašalnika in s točkovno oceno AS (Analgesic Score) in odziv bolečin (opredeljen kot 2-točki večje zmanjšanje izhodiščnega medianega PPI brez sočasnega povečanja AS ali kot ≥ 50 % zmanjšanje uporabe analgetika od izhodiščne povprečne AS brez hkratnega povečanja bolečin).

Skupaj 755 bolnikov je bilo randomiziranih bodisi na prejemanje zdravila JEVTANA 25 mg/m2 intravensko na 3 tedne za največ 10 ciklusov skupaj s prednizonom ali prednizolonom 10 mg peroralno na dan (n = 378) bodisi na prejemanje mitoksantrona 12 mg/m2 intravensko na 3 tedne za največ 10 ciklusov s prednizonom ali prednizolonom 10 mg peroralno na dan (n = 377).

Ta študija je vključila bolnike, starejše od 18 let z metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate, z merljivo boleznijo po merilih RECIST ali z nemerljivo boleznijo, z naraščanjem

koncentracije PSA ali pojavom novih lezij in s stanjem zmogljivosti od 0 do 2 po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Bolniki so morali imeti število nevtrofilcev > 1.500/mm3 in trombocitov > 100.000/mm3, hemoglobin > 10 g/dl, kreatinin < 1,5-kratno ZNM, celotni bilirubin < 1-kratno ZNM ter AST in ALT < 1,5-kratno ZNM.

V študijo niso bili vključeni bolniki s kongestivnim srčnim popuščanjem, bolniki z miokardnim infarktom v zadnjih 6 mesecih in bolniki z neobvladanimi motnjami srčnega ritma, angino pektoris in/ali hipertenzijo.

Osnovne značilnosti, vključno s starostjo, raso in stanjem zmogljivosti po ECOG (0 do 2), so bile med terapevtskima krakoma uravnotežene. V skupini, ki je prejemala zdravilo JEVTANA, je bila povprečna starost 68 let (razpon: od 46 do 92) in porazdelitev po rasah 83,9 % belcev, 6,9 % azijskega/orientalskega porekla, 5,3 % črncev in 4 % drugih.

Mediano število ciklusov v skupini z zdravilom JEVTANA je bilo 6 in v skupini z mitoksantronom 4. Delež bolnikov, ki so dokončali raziskovano zdravljenje (10 ciklusov), je bil v skupini z zdravilom JEVTANA 29,4 % in v primerjalni skupini 13,5 %.

Celokupno preživetje je bilo značilno daljše z zdravilom JEVTANA kot z mitoksantronom (15,1 mesece v primerjavi z 12,7 meseca), s 30 % zmanjšanjem tveganja smrti v primerjavi z mitoksantronom (glejte preglednico 3 in sliko 1).

Podskupina z 59 bolniki, ki so predhodno prejeli kumulativni odmerek docetaksela <225 mg/m² (29 bolnikov v kraku z zdravilom JEVTANA, 30 bolnikov v kraku z mitoksantronom). V omenjeni skupini ni bilo značilne razlike v celotnem preživetju (ROg (95% IZ) 0,96 (0,49-1,86))

Preglednica 3 – Učinkovitost zdravila JEVTANA v študiji EFC6193 pri zdravljenju bolnikov z metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate

 

JEVTANA + prednizon

mitoksantron + prednizon

 

n = 378

 

n = 377

Celotno preživetje

 

 

 

Število umrlih bolnikov (%)

234 (61,9 %)

 

279 (74 %)

Mediano preživetje (meseci)

15,1 (14,1–16,3)

 

12,7 (11,6–13,7)

(95 % IZ)

 

 

 

Razmerje ogroženosti (ROg)1

 

0,70 (0,59–0,83)

(95 % IZ)

 

 

 

vrednost p

 

< 0,0001

1Razmerje ogroženosti je ocenjeno s Coxovim modelom; razmerje ogroženosti, manjše od 1, je v korist zdravila JEVTANA.

Slika 1: Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja (EFC6193)

V kraku z zdravilom JEVTANA je bilo PBN boljše kot v kraku z mitoksantronom: 2,8 (2,4–3,0) meseca v primerjavi z 1,4 (1,4–1,7) meseca, ROg (95 % IZ) 0,74 (0,64–0,86), p < 0,0001.

V kraku z zdravilom JEVTANA je bil delež odziva tumorja značilno večji (14,4 %, 95 % IZ: 9,6–19,3) kot v kraku z mitoksantronom (4,4 %, 95 % IZ: 1,6–7,2), p = 0,0005.

Sekundarni opazovani dogodki PSA so bili v kraku z zdravilom JEVTANA pozitivni. V kraku z

zdravilom JEVTANA je bilo mediano napredovanje PSA 6,4

mesece (95

% IZ: 5,1–7,3) in v kraku

z mitoksantronom 3,1 meseca (95 % IZ: 2,2–4,4), ROg 0,75

meseca (95

% IZ: 0,63–0,90),

p = 0,0010. Odziv PSA je bil pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo JEVTANA, 39,2 % (95

% IZ:

33,9–44,5) in pri bolnikih, ki so prejemali mitoksantron, 17,8

% (95 % IZ: 13,7–22,0), p =

0,0002.

Terapevtska kraka se nista statistično značilno razlikovala glede napredovanja bolečin in odziva bolečin.

V multicentrični mednarodni randomizirani, odprti študiji neinferiornosti III. faze (študija EFC11785) so 1200 bolnikov z metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate, predhodno zdravljenih s shemo, ki je vključevala docetaksel, randomizirali na prejemanje ali 25 mg/m2 (n = 602) ali 20 mg/m2 (n = 598) kabazitaksela. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo celokupno preživetje (OS). Študija je dosegla svoj primarni cilj in je dokazala neinferiornost 20 mg/m2 kabazitaksela v primerjavi s 25 mg/m2 (glejte preglednico 4). Odziv PSA se je pojavil pri statistično značilno večjem deležu

(p < 0,001) bolnikov v skupini s 25 mg/m2 (42,9 %) kot v skupini z 20 mg/m2 (29,5 %). Pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 20 mg/m2, je bilo tveganje za napredovanje PSA statistično značilno večje kot pri tistih, ki so prejemali odmerek 25 mg/m2 (razmerje ogroženosti 1,195, 95 % IZ: 1,025 do 1,393). Glede drugih sekundarnih opazovanih dogodkov (PFS, odziv tumorja in bolečin, napredovanje tumorja in bolečin in štirih podkategorij FACT-P) ni bilo statistično značilnih razlik.

Preglednica 4 - Celokupno preživetje v študiji EFC11785 v skupini s 25 mg/m2 kabazitaksela in skupini z 20 mg/m2 kabazitaksela (analiza z-namenom-zdravljenja) – primarni opazovani dogodek

 

učinkovitosti

 

 

 

 

 

CBZ20 + PRED

CBZ25 + PRED

 

n = 598

n = 602

Celokupno preživetje

 

 

Število smrti, n (%)

497 (83,1 %)

501 (83,2%)

Mediano preživetje (95 % IZ)

13,4 (12,19 do 14,88)

14,5 (13,47 do 15,28)

(meseci)

 

 

Razmerje ogroženostia

 

 

v prim. s CBZ25 + PRED

1,024

-

1-stranski 98,89 % ZIZ

1,184

-

1-stranski 98,89 % SIZ

0,922

-

CBZ20 = kabazitaksel 20 mg/m2, CBZ25 = kabazitaksel 25 mg/m2, PRED = prednizon/prednizolon IZ = interval zaupanja, SIZ = spodnja meja intervala zaupanja, ZIZ = zgornja meja intervala zaupanja

aRazmerje ogroženosti je ocenjeno s Coxovim regresijskim modelom sorazmernih ogroženosti. Razmerje ogroženosti < 1 pomeni manjše tveganje z odmerkom kabazitaksela 20 mg/m2 kot s 25 mg/m2.

Varnostne značilnosti 25 mg/m2 kabazitaksela so bile v študiji EFC11785 kakovostno in količinsko podobne kot v študiji EFC6193. Študija EFC11785 je dokazala boljše varnostne značilnosti odmerka 20 mg/m2 kabazitaksela.

Preglednica 5 - Povzetek podatkov o varnosti za skupino z odmerkom kabazitaksela 25 mg/m2 v primerjavi s skupino z odmerkom kabazitaksela 20 mg/m2 v študiji EFC11785

 

CBZ20 + PRED

CBZ25 + PRED

 

n = 580

n = 595

Mediano število

6/ 18 tednov

7/ 21 tednov

ciklusov/mediano trajanje

 

 

 

zdravljenja

 

 

 

Število bolnikov z

 

S 25 na 20 mg/m2: 128 (21,5 %)

zmanjšanjem odmerka

Z 20 na 15 mg/m2: 19 (3,2 %)

n (%)

Z 20 na 15 mg/m : 58 (10,0 %)

S 15 na 12

mg/m

S 15 na 12 mg/m2: 9 (1,6 %)

2: 1 (0,2 %)

Neželenih učinkov vseh stopenja (%)

 

 

Diareja

30,7

 

39,8

Slabost

24,5

 

32,1

Utrujenost

24,7

 

27,1

Hematurija

14,1

 

20,8

Astenija

15,3

 

19,7

Zmanjšan apetit

13,1

 

18,5

Bruhanje

14,5

 

18,2

Konstipacija

17,6

 

18,0

Bolečine v hrbtu

11,0

 

13,9

Klinična nevtropenija

3,1

 

10,9

Okužba sečil

6,9

 

10,8

Periferna senzorična

6,6

 

10,6

nevropatija

 

 

 

Disgevzija

7,1

 

10,6

Neželeni učinki ≥ 3. stopnjeb (%)

 

 

Klinična nevtropenija

2,4

9,6

Febrilna nevtropenija

2,1

9,2

Hematološke nepravilnostic (%)

 

 

Nevtropenija ≥ 3. stopnje

41,8

73,3

Anemija ≥ 3. stopnje

9,9

13,7

Trombocitopenija ≥ 3.

 

4,2

stopnje

2,6

 

CBZ20 = kabazitaksel 20 mg/m2, CBZ25 = kabazitaksel 25 mg/m2, PRED = prednizon/prednizolon

aNeželeni učinki vseh stopenj z incidenco nad 10 %

bNeželeni učinki ≥ 3. stopnje z incidenco nad 5 %

cNa podlagi laboratorijskih vrednosti

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom JEVTANA za vse podskupine pediatrične populacije, za indikacijo raka na prostati (glejte poglavje 4.2 za informacije o pediatrični uporabi).

Zdravilo JEVTANA so ovrednotili v odprti, multicentrični študij 1./2. faze, ki so jo izvedli pri skupno 39 pediatričnih bolnikih (starih od 4 do 18 let v tistem delu študije, ki je bil 1. faze, in od 3 do 16 let v tistem delu študije, ki je bil 2. faze). Druga faza ni pokazala učinkovitosti kabazitaksela v monoterapiji pri pediatrični populaciji s ponovnim ali refraktarnim difuznim intrinzičnim pontinim gliomom (DIPG) ali visokostopenjskim gliomom (HGG – high grade glioma), zdravljeni s 30 mg/m2.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Analiza populacijske farmakokinetike je bila opravljena pri 170 bolnikih, vključno z bolniki z napredovalimi parenhimskimi tumorji (n = 69), metastatskim rakom dojke (n = 34) in metastatskim rakom prostate (n = 67). Ti bolniki so prejemali kabazitaksel v odmerkih od 10 do 30 mg/m2 na teden ali na 3 tedne.

Absorpcija

Po 1-urni intravenski uporabi 25 mg/m2 kabazitaksela pri bolnikih z metastatskim rakom prostate (n = 67) je bila Cmax 226 ng/ml (koeficient variacije (KV): 107 %) in je bila dosežena na koncu 1-urnega infundiranja (tmax). Povprečna AUC je bila 991 ng.h/ml (KV: 34 %).

Pri bolnikih z napredovalimi parenhimskimi tumorji (n = 126) v območju od 10 do 30 mg/m2 niso ugotovili večjega odstopanja od sorazmernosti odmerku.

Porazdelitev

Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss) je bil 4870 l (2640 l/m2 za bolnika z mediano telesno površino 1,84 m2).

In vitro je bila vezava kabazitaksela na beljakovine v človeškem serumu 82–92 % in ni bila saturabilna do 50.000 ng/ml; to vključuje največjo koncentracijo, ugotovljeno v kliničnih študijah. Kabazitaksel je v glavnem vezan na človeški serumski albumin (82,0 %) in na lipoproteine (87,9 % pri HDL, 69,8 % pri LDL in 55,8 % pri VLDL). In vitro je bilo razmerje koncentracije v krvi in v plazmi za človeško kri od 0,90 do 0,99, kar kaže, da se je kabazitaksel enako porazdelil med krvjo in plazmo.

Biotransformacija

Kabazitaksel se izdatno presnovi v jetrih (> 95 %), predvsem z izoencimi CYP3A (80 % do 90 %). Kabazitaksel je glavna spojina, ki kroži v človeški plazmi. V plazmi so ugotovili sedem presnovkov

(vključno s 3 aktivnimi presnovki O-demetilacije); glavni od njih doseže 5 % izpostavljenosti matičnemu zdravilu. Pri človeku se v urinu in blatu izloči okrog 20 presnovkov kabazitaksela.

Na podlagi študij in vitro je mogoče, da pri klinično pomembnih koncentracijah kabazitaksela obstaja tveganje zavrtja zdravil, ki so predvsem substrati CYP3A.

Vendar je klinična študija pokazala, da kabazitaksel (25 mg/m2 v eni sami 1-urni infuziji) ni spremenil plazemske koncentracije midazolama, ki je testni substrat CYP3A. Zato ni pričakovati, da bi sočasna uporaba substratov CYP3A in kabazitaksela pri bolnikih imela kakšen kliničen vpliv.

Ni pa možnega tveganja zavrtja zdravil, ki so substrati drugih encimov CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 in 2D6), in tudi ne možnega tveganja, da bi kabazitaksel povzročil indukcijo pri zdravilih, ki so substrati CYP1A, CYP2C9 in CYP3A. Kabazitaksel in vitro ni zavrl glavne poti biotransformacije varfarina v 7-hidroksivarfarin, ki poteka preko CYP2C9. Zato in vivo ni pričakovati farmakokinetičnega medsebojnega delovanja kabazitaksela na varfarin. In vitro kabazitaksel ni zavrl proti več zdravilom odpornih beljakovin (MRP) MRP1 in MRP2 ali prenašalcev organskih kationov (OCT1). Kabazitaksel je zavrl transport s P-glikoproteinom (PgP) (digoksin, vinblastin), z rezistenčnimi beljakovinami raka dojke (BCRP; Breast Cancer Resistance Proteins) (metotreksat) in z organskim anionskim prenašalnim polipepetidom 1B3 OATP1B3 (CCK8) v koncentracijah, ki so bile vsaj 15-krat tolikšne, kot so jih zabeležili v kliničnih okoliščinah; hkrati pa je kabazitaksel zavrl transport OATP1B1 (estradiol-17β-glukuronid) v koncentracijah, ki so bile le 5-krat tolikšne, kot so jih zabeležili v kliničnih okoliščinah. Zato tveganje medsebojnega delovanja s substrati MRP, OCT1, PgP, BCRP in OATP1B3 in vivo pri odmerku 25 mg/m2 ni verjetno. Tveganje medsebojnega delovanja s prenašalcem OATP1B1 je možno, predvsem v času trajanja infuzije (1 uro) in do 20 minut po koncu infuzije (glejte poglavje 4.5).

Izločanje

Po 1-urni intravenski infuziji [14C]-kabazitaksela v odmerku 25 mg/m2 pri bolnikih se je približno 80 % uporabljenega odmerka odstranilo v 2 tednih. Kabazitaksel se v glavnem izloči v blatu v obliki številnih presnovkov (76 % odmerka), na račun ledvičnega izločanja kabazitaksela in presnovkov pa gre manj kot 4 % odmerka (2,3 % kot nespremenjeno zdravilo v urinu).

Kabazitaksel ima velik plazemski očistek 48,5 l/h (26,4 l/h/m2 za bolnika z mediano telesno površino 1,84 m2) in dolg terminalni razpolovni čas 95 ur.

Posebne populacije

Starejši bolniki

V populacijski farmakokinetični analizi 70 bolnikov, starih 65 let in več (57 od 65 do 75 let in 13 starejših od 75 let), niso opazili vpliva starosti na farmakokinetiko kabazitaksela.

Pediatrični bolniki

Varnost in učinkovitost zdravila JEVTANA pri otrocih in mladostnikih do 18 let nista ugotovljeni.

Okvara jeter

Kabazitaksel se odstranjuje predvsem z jetrno presnovo.

Namenska študija pri 43 bolnikih z rakom in okvaro jeter ni pokazala, da bi blaga (celokupni bilirubin > 1- do ≤ 1,5-kratna ZNM ali AST > 1,5-kratna ZNM) ali zmerna (celokupni bilirubin > 1,5- do

3,0-kratna ZNM) okvara jeter vplivali na farmakokinetiko kabazitaksela. Največji tolerirani odmerek (MTD – maximally tolerated dose) kabazitaksela je bil 20 mg/m2 (blaga okvara) oziroma 15 mg/m2 (zmerna okvara).

Pri 3 bolnikih s hudo okvaro jeter (celokupni bilirubin > 3-kratna ZNM) so v primerjavi z bolniki z blago okvaro jeter opažali 39 % zmanjšanje očistka; to kaže na določen vpliv hude okvare jeter na farmakokinetiko kabazitaksela. Minimalni tolerirani odmerek kabazitaksela pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni ugotovljen.

Glede na podatke o varnosti in prenašanju je treba bolnikom z blago okvaro jeter odmerek zmanjšati (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je zdravilo JEVTANA kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Okvara ledvic

Kabazitaksel se le minimalno izloča skozi ledvice (2,3 % odmerka). Populacijska farmakokinetična analiza 170 bolnikov, med katerimi je bilo 14 bolnikov z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina od 30 do 50 ml/min) in 59 bolnikov z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina od 50 do 80 ml/min), je pokazala, da blaga do zmerna okvara ledvic nima pomembnega vpliva na farmakokinetiko kabazitaksela. To je bilo potrjeno z namensko primerjalno farmakokinetično študijo bolnikov s parenhimskimi tumorji in normalnim delovanjem ledvic (8 bolnikov) ali z zmerno (8 bolnikov) ali hudo (9 bolnikov) okvaro ledvic, ki so prejeli več ciklusov kabazitaksela v enkratni intravenski infuziji do 25 mg/m2.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Neželeni učinki, ki jih niso zabeležili v kliničnih študijah, ugotovili pa so jih pri psih po enkratnem odmerku, 5-dnevni in tedenski uporabi ob izpostavljenostih, ki so bile manjše od klinične izpostavljenosti, in bi lahko bile pomembne za klinično uporabo, so arteriolna/periarteriolna nekroza v jetrih, hiperplazija žolčnih izvodilc in/ali nekroza jetrnih celic (glejte poglavje 4.2).

Neželeni učinki, ki jih niso zabeležili v kliničnih študijah, ugotovili pa so jih pri podganah med študijami ponavljajočih se odmerkov ob izpostavljenostih, večjih od klinične izpostavljenosti, in bi lahko bile pomembne za klinično uporabo, so očesne bolezni, katerih značilnost je otekanje/degeneracija subkapsularnih vlaken leče. Ti učinki so bili po 8 tednih delno reverzibilni.

Študij kancerogenosti s kabazitakselom niso izvedli.

Kabazitaksel ni povzročil mutacij v bakterijskem testu reverzne mutacije (Amesovem testu). V testu na človeških limfocitih in vitro ni bil klastogen (ni induciral strukturnih kromosomskih aberacij, povečal pa je število poliploidnih celic) ter je izzval povečanje mikrojeder v testih in vivo na podganah. Toda ti genotoksični izsledki so inherentni farmakološkemu delovanju spojine (zavrtje depolimerizacije tubulina) in so jih opazili pri zdravilih, ki imajo enako farmakološko delovanje.

Kabazitaksel ni vplival na zmožnost parjenja ali plodnost zdravljenih podganjih samcev. Toda v študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov so pri podganah opazili degeneracijo seminalnih vezikul in atrofijo semenskih tubulov v modih, pri psih pa degeneracijo testisov (minimalno nekrozo posameznih epitelijskih celic v epididimisu). Izpostavljenosti pri živalih so bile podobne ali manjše kot pri ljudeh, ki prejemajo klinično pomembne odmerke kabazitaksela.

Kabazitaksel je bil embriofetotoksičen pri podganjih samicah, ki so ga prejemale intravensko enkrat na dan od 6. do 17. dneva gestacije, v povezavi s toksičnostjo za samice-matere; embriofetotoksični učinki so obsegali smrt plodov in zmanjšanje povprečne plodove telesne mase, povezano z zapoznelo osifikacijo okostja. Izpostavljenosti pri živalih so bile manjše kot pri ljudeh, ki prejemajo klinično pomembne odmerke kabazitaksela. Kabazitaksel pri podganah prehaja skozi placentno pregrado.

Pri podganah se kabazitaksel in njegovi presnovki izločijo v materinem mleku v količini do 1,5 % uporabljenega odmerka v 24 urah.

Ocena okoljskega tveganja (ERA – Environmental Risk Assessment)

Rezultati študij ocene okoljskega tveganja kažejo, da uporaba zdravila JEVTANA ne povzroča pomembnega tveganja za vodno okolje (glejte poglavje 6.6 za odlaganje neporabljenega zdravila).

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Koncentrat

Polisorbat 80

Citronska kislina

Vehikel

Etanol, 96 %

Voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Tega zdravila se ne sme mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so navedena v poglavju 6.6. Infuzijskih vsebnikov iz PVC ali kompletov za infundiranje iz poliuretana se ne sme uporabljati za pripravo in dajanje infuzijske raztopine.

6.3Rok uporabnosti

Neodprte viale 3 leta

Po odprtju

Viali koncentrata in vehikla je treba uporabiti nemudoma. Če nista uporabljeni takoj, so čas in pogoji shranjevanja odgovornost uporabnika.

Po uvodnem redčenju koncentrata z vehiklom:

Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo sta dokazani za 1 uro temperature okolice (15°C-30°C). Z mikrobiološkega stališča je treba mešanico koncentrata z vehiklom uporabiti nemudoma. Če ni uporabljena takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati 24 ur na temperaturi od 2°C do 8°C, razen če je redčenje opravljeno v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih.

Po končnem redčenju v vrečki/steklenici za infundiranje:

Kemična in fizikalna stabilnost raztopine za infundiranje je dokazana za 8 ur na okoljski temperaturi (vključno z 1-urnim časom infundiranja) in za 48 ur v hladilniku (vključno z 1-urnim časom infundiranja).

Z mikrobiološkega stališča je treba raztopino za infundiranje uporabiti takoj. Če ni uporabljena takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati 24 ur na temperaturi od 2°C do 8°C, razen če je redčenje opravljeno v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Ne shranjujte pri temperaturi nad 30°C.

Ne shranjujte v hladilniku.

Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Eno pakiranje vsebuje eno vialo koncentrata in eno vialo vehikla:

Koncentrat: 1,5 ml koncentrata v 15-ml viali iz bistrega stekla (tipa I), zaprti s sivim zamaškom iz klorobutilne gume, zapečatenim z aluminijsko zaporko, pokrito s svetlozeleno plastično snemno zaporko. Vsaka viala vsebuje 60 mg kabazitaksela na 1,5 ml nominalnega volumna (polnilni volumen: 73,2 mg kabazitaksela/1,83 ml). Ta polnilni volumen so ugotovili med razvojem zdravila JEVTANA in sicer za nadomestitev izgube tekočine med pripravo mešanice. To večje polnjenje raztopine zagotavlja, da nastala mešanica koncentrata in celotne vsebine vehikla za zdravilo JEVTANA po redčenju vsebuje 10 mg/ml zdravila JEVTANA (vsaj 6 ml uporabne količine), kar ustreza 60 mg na vialo.

Vehikel: 4,5 ml vehikla v 15-ml viali iz bistrega stekla (tipa I), zaprti s sivim zamaškom iz klorobutilne gume, zapečatenim z aluminijsko zaporko zlate barve, pokrito z brezbarvno plastično snemno zaporko. Vsaka viala vsebuje 4,5 ml nominalnega volumna (polnilni volumen: 5,67 ml). Ta polnilni volumen so določili med razvojem zdravila JEVTANA; To večje polnjenje raztopine zagotavlja, da je po dodatku celotne vsebine viale z vehiklom k viali s 60 mg koncentrata zdravila JEVTANA, koncentracija mešanice 10 mg/ml zdravila JEVTANA.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Zdravilo JEVTANA lahko pripravlja in daje le zdravstveno osebje, ki je naučeno ravnanja s citotoksičnimi zdravili. Nosečnice, ki so del tega zdravstvenega osebja, ne smejo ravnati z zdravilom. Tako kot velja za druga zdravila proti raku, je tudi pri pripravi raztopin zdravila JEVTANA in ravnanju z njimi potrebna previdnost; uporabiti je treba naprave za prestrezanje, osebno zaščitno opremo (npr. rokavice) in upoštevati je treba postopke priprave. Če pride zdravilo JEVTANA v katerikoli fazi ravnanja z njim v stik s kožo, je treba kožo takoj in temeljito umiti z milom in vodo. Če pride v stik s sluznico, jo nemudoma in temeljito umijte z vodo.

Preden koncentrat za raztopino za infundiranje dodate raztopini za infundiranje, ga morate vedno redčiti s celotnim priloženim vehiklom.

Pred mešanjem in redčenjem zdravila skrbno in V CELOTI preberite to poglavje. Zdravilo JEVTANA morate pred uporabo redčiti DVAKRAT. Upoštevajte spodnja navodila za pripravo.

Opomba: Obe viali, viala s koncentratom JEVTANA 60 mg/1,5 ml (polnilni volumen: 73,2 mg kabazitaksela/1,83 ml) in viala z vehiklom (polnilni volumen: 5,67 ml), vsebujeta prepolnitev za nadomestitev izgube tekočine med pripravo. Po redčenju s CELOTNO količino spremljajočega vehikla ta prepolnitev zagotavlja, da raztopina vsebuje 10 mg/ml kabazitaksela.

Za pripravo raztopine za infundiranje je treba naslednji dvostopenjski postopek redčenja opraviti aseptično.

1. korak: Začetno redčenje koncentrata za raztopino za infundiranje s priloženim vehiklom.

Korak 1.1

Preglejte vialo koncentrata in priloženi vehikel. Raztopina v viali s koncentratom in vehikel morata biti bistra.

Viala s koncentratom

(60 mg - 1.5 ml)

Viala z vehiklom

Korak 1.2

Uporabite brizgo z nameščeno iglo in aseptično izvlecite celotno količino priloženega vehikla iz viale tako, da vialo delno obrnete.

Korak 1.3

Injicirajte celotno vsebino v ustrezno vialo s koncentratom.

Da bo med brizganjem vehikla čim manj penjenja, usmerite iglo v notranjo steno viale z raztopino koncentrata in injicirajte počasi.

Po pripravi nastala raztopina vsebuje 10 mg/ml kabazitaksela

Korak 1.4

Odstranite brizgo in iglo in previdno ročno premešajte tako, da vialo večkrat obrnete, dokler ne dobite bistre in homogene raztopine. To lahko traja približno 45 sekund.

Viala z vehiklom

10 mg/ml mešanica

 

Viala z vehiklom

koncentrata in vehikla

 

 

 

 

 

 

10 mg/ml mešanica koncentrata in vehikla

Korak 1.5

To raztopino pustite, naj stoji približno 5 minut, nato preverite, da je homogena in bistra.

Normalno je, da pena ostane tudi še po tem času.

10 mg/ml mešanica koncentrata in vehikla

Nastala mešanica koncentrata in vehikla vsebuje 10 mg/ml kabazitaksela (vsaj 6 ml uporabne količine). Naslednje redčenje je treba opraviti takoj (v teku 1 ure), kot je podrobno opisano v koraku 2.

Za dajanje predpisanega odmerka je lahko potrebna več kot ena viala mešanice koncentrata in vehikla.

Korak 2: Drugo (končno) redčenje za infuzijo

Korak 2.1

Z graduirano brizgo, ki ima nameščeno iglo, aseptično izvlecite potrebno količino mešanice koncentrata in vehikla (10 mg/ml kabazitaksela). Primer: odmerek 45 mg zdravila JEVTANA bi zahteval 4,5 ml mešanice koncentrata in vehikla, pripravljene v koraku 1.

Ker je lahko po pripravi, opisani v koraku 1, na steni viale z raztopino prisotna pena, je bolje, da pri izvleku namestite iglo brizge na sredino.

10 mg/ml mešanica koncentrata in vehikla

Korak 2.2

Injicirajte v sterilen vsebnik brez PVC, v katerem je 5 % raztopina glukoze ali 0,9 % raztopina natrijevega klorida za infundiranje. Koncentracija raztopine za infundiranje mora biti med 0,10 mg/ml in 0,26 mg/ml.

Zahtevana količina mešanice koncentata in vehikla

5 % raztopina glukoze ali 0,9 % raztopina natrijevega klorida za infundiranje

Korak 2.3

Odstranite brizgo in vsebino vrečke ali steklenice za infundiranje ročno premešajte z obračanjem sem in tja.

Korak 2.4

Tako kot vsa zdravila za parenteralno uporabo je treba nastalo raztopino za infundiranje pred uporabo pregledati. Ker je raztopina za infundiranje prenasičena, lahko sčasoma kristalizira. V takšnem primeru raztopine ne smete uporabiti, ampak jo morate zavreči.

Raztopino za infundiranje je treba uporabiti takoj. Vendar pa je lahko čas shranjevanja med uporabo daljši v specifičnih pogojih, omenjenih v poglavju 6.3. Infuzijo je priporočljivo dati po infuzijski liniji, ki ima filter z nominalno velikostjo por 0,22 mikrometrov (nanaša se tudi na 0,2 mikrometrov).

Za pripravo in dajanje zdravila JEVTANA ne uporabljate infuzijskih vsebnikov iz PVC ali kompletov za infundiranje iz poliuretana.

Zdravilo JEVTANA se ne sme mešati z nobenimi drugimi zdravili razen z omenjenimi.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie

F – 75008 Paris Francija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/11/676/001

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMETZ ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 17.03.2011

Datum zadnjega podaljšanja: 19.11.2015

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept