Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Latuda (lurasidone) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - N05AE05

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaLatuda
ATC kodaN05AE05
Substancalurasidone
ProizvajalecSunovion Pharmaceuticals Europe Ltd

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Latuda 18,5 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje lurasidonijev klorid v količini, ki ustreza 18,6 mg lurasidona.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

Latuda 18,5 mg filmsko obložene tablete: bele do sivobele, okrogle (premer 6 mm), filmsko obložene tablete z oznako “LA”.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Latuda je indicirano za zdravljenje shizofrenije pri odraslih, starih 18 let in starejših.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočeni začetni odmerek lurasidona je 37 mg enkrat na dan. Začetnega odmerka ni treba titrirati. Zdravilo je učinkovito v razponu odmerkov od 37 do 148 mg enkrat na dan. Odmerek se lahko poveča na osnovi presoje zdravnika in opaženega kliničnega odziva. Največji dnevni odmerek ne sme preseči 148 mg.

Pri bolnikih, ki se zdravijo z odmerki, večjimi od 111 mg enkrat na dan, in zdravljenje prekinejo za več kot 3 dni, je treba zdravljenje zopet uvesti v odmerku 111 mg enkrat na dan, nato pa odmerek titrirati do njihovega optimalnega odmerka. Pri vseh ostalih odmerkih lahko bolniki zdravljenje ponovno začnejo s predhodnim odmerkom brez titracije odmerka.

Starostniki

Priporočila za odmerjanje pri starostnikih z normalnim delovanjem ledvic (CrCl ≥ 80 ml/min) so enaka kot pri odraslih z normalnim delovanjem ledvic. Ker pa je pri starostnikih delovanje ledvic lahko slabše, bo pri njih odmerek morda treba prilagoditi glede na stanje delovanja ledvic (glejte “Okvara ledvic” v nadaljevanju).

Podatki o zdravljenju starostnikov z večjimi odmerki lurasidona so omejeni. Pri starostnikih ni podatkov o uporabi zdravila Latuda v odmerku 148 mg. Pri bolnikih, starih ≥ 65 let, je treba večje odmerke zdravila Latuda uporabljati previdno.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago okvaro ledvic odmerka lurasidona ni treba prilagajati.

Priporočeni začetni odmerek pri bolnikih z zmerno (kreatininski očistek (CrCl) ≥ 30 in < 50 ml/min) in s hudo okvaro ledvic (CrCl > 15 in < 30 ml/min) ter bolnikih s končno ledvično odpovedjo (CrCl < 15 ml/min) je 18,5 mg, največji dnevni odmerek pa ne sme preseči 74 mg enkrat na dan. Pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo se zdravila Latuda ne sme uporabljati, razen če možne koristi

zdravljenja prevladajo nad možnimi tveganji. Če se zdravilo uporablja pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo, je takšne bolnike treba klinično nadzirati.

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago okvaro jeter odmerka lurasidona ni treba prilagajati.

Pri bolnikih z zmerno (razred B po Child-Pughovi klasifikaciji) in s hudo (razred C po Child-Pughovi klasifikaciji) okvaro jeter je odmerek priporočljivo prilagoditi. Priporočeni začetni odmerek je

18,5 mg. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter največji dnevni odmerek ne sme preseči 74 mg enkrat na dan, pri bolnikih s hudo okvaro jeter pa največji dnevni odmerek ne sme preseči 37 mg enkrat na dan.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost lurasidona pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar pa priporočil za odmerjanje ne moremo podati.

Prilagoditev odmerka zaradi interakcij

Priporočeni začetni odmerek v kombinaciji z zmernimi zaviralci CYP3A4 je 18,5 mg, največji odmerek lurasidona pa v takšni kombinaciji ne sme preseči 74 mg enkrat na dan. Odmerek lurasidona bo morda treba prilagoditi tudi v kombinaciji z blagimi ali zmernimi induktorji CYP3A4 (glejte poglavje 4.5). Za močne zaviralce in induktorje CYP3A4 glejte poglavje 4.3.

Prehod iz zdravljenja ali na zdravljenje z drugim antipsihotikom

Zaradi različnega farmakodinamičnega in farmakokinetičnega profila antipsihotikov je pri zamenjavi zdravljenja z drugim antipsihotikom potreben nadzor zdravnika.

Način uporabe

Latuda filmsko obloženo tablete so namenjene za peroralno uporabo. Bolnik jih mora jemati enkrat na dan skupaj s hrano.

Pri jemanju zdravila brez hrane je pričakovana izpostavljenost lurasidonu pomembno manjša kot pri jemanju skupaj s hrano (glejte poglavje 5.2).

Bolnik mora Latuda tablete pogoltniti cele, da se prikrije njihov grenek okus. Bolnik mora Latuda tablete jemati vsak dan ob istem času, da se tako zmanjša možnost, da bi jih pozabil vzeti.

4.3Kontraindikacije

-Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

-Sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. boceprevir, klaritromicin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol) in močnih induktorjev CYP3A4 (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, šentjanževka (Hypericum perforatum) (glejte poglavje 4.5).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Klinično stanje bolnika se lahko izboljša šele po nekaj dneh do tednih zdravljenja z antipsihotikom. V tem obdobju je treba bolnike skrbno nadzirati.

Samomorilnost

Pojav samomorilnega vedenja je neločljivo povezan s psihotičnimi boleznimi. V nekaterih primerih so o njegovem pojavu poročali zgodaj po uvedbi ali zamenjavi antipsihotičnega zdravljenja. Med antipsihotičnim zdravljenjem je treba bolnike z visokim tveganjem skrbno nadzirati.

Parkinsonova bolezen

Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo lahko antipsihotiki poslabšajo že prisotne simptome parkinsonizma. Pri predpisovanju zdravila Latuda bolnikom s Parkinsonovo boleznijo mora zdravnik presoditi o tveganjih v primerjavi s koristmi.

Ekstrapiramidni simptomi

Zdravila z antagonističnim delovanjem na dopaminske receptorje so bila povezana s pojavom ekstrapiramidnih neželenih učinkov, vključno z okorelostjo, tremorjem, neizraznostjo obraza, distonijami, slinjenjem, povešeno držo in nenormalno hojo. V s placebom nadzorovanih kliničnih študijah je bila pojavnost ekstrapiramidnih simptomov pri odraslih bolnikih s shizofrenijo večja pri zdravljenju z lurasidonom v primerjavi s placebom.

Tardivna diskinezija

Zdravila z antagonističnim delovanjem na dopaminske receptorje so bila povezana s pojavom tardivne diskinezije z značilnimi nehotnimi ritmičnimi zgibki, predvsem jezika in/ali obraza. Če se pojavijo znaki in simptomi tardivne diskinezije, je treba razmisliti o ukinitvi zdravljenja z vsemi antipsihotiki, vključno z lurasidonom.

Bolezni srca in ožilja/podaljšanje intervala Q-T

Pri predpisovanju lurasidona bolnikom z znano srčnožilno boleznijo, družinsko anamnezo podaljšanega intervala Q-T ali s hipokaliemijo je potrebna previdnost. Previdnost je potrebna tudi pri sočasni uporabi z drugimi zdravili, ki bi lahko podaljšala interval Q-T.

Epileptični napadi

Pri bolnikih z anamnezo epileptičnih napadov ali drugih stanj, ki bi lahko znižala prag za epileptične napade, je lurasidon treba uporabljati previdno.

Maligni nevroleptični sindrom

Pri zdravljenju z antipsihotiki, vključno z lurasidonom, so poročali o malignem nevroleptičnem sindromu, značilnem po hipertermiji, mišični okorelosti, avtonomni nestabilnosti, spremenjenem stanju zavesti in zvišani vrednosti kreatin-kinaze v serumu. Dodatni znaki lahko vključujejo mioglobinurijo (rabdomioliza) in akutno odpoved ledvic. V tem primeru je treba ukiniti zdravljenje z vsemi antipsihotiki, vključno z lurasidonom.

Starostniki z demenco

Pri starostnikih z demenco uporabe lurasidona niso raziskovali.

Celokupna umrljivost

V meta-analizi 17 nadzorovanih kliničnih preskušanj so pri starostnikih z demenco, ki so se zdravili z drugimi atipičnimi antipsihotiki, vključno z risperidonom, aripiprazolom, olanzapinom in kvetiapinom, ugotovili večje tveganje za umrljivost v primerjavi s placebom.

Cerebrovaskularni inzult

V randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih so pri populaciji bolnikov z demenco, ki so se zdravili z nekaterimi atipičnimi antipsihotiki, vključno z risperidonom, aripiprazolom in olanzapinom, ugotovili približno 3-krat večje tveganje za cerebrovaskularne neželene učinke. Mehanizem tega večjega tveganja ni znan. Pri uporabi drugih antipsihotikov ali v drugih populacijah bolnikov večjega tveganja ni mogoče izključiti. Pri starostnikih z demenco, ki imajo dejavnike tveganja za možgansko kap, je lurasidon treba uporabljati previdno.

Venska trombembolija

Pri zdravljenju z antipsihotiki so poročali o primerih venske trombembolije. Ker imajo bolniki, ki se zdravijo z antipsihotiki, pogosto pridobljene dejavnike tveganja za vensko trombembolijo, je pred uvedbo zdravljenja in med zdravljenjem z lurasidonom treba ugotoviti vse možne dejavnike tveganja za vensko trombembolijo in uvesti preventivne ukrepe.

Hiperprolaktinemija

Lurasidon zaradi antagonističnega delovanja na dopaminske D2 receptorje zviša vrednosti prolaktina.

Povečanje telesne mase

Pri uporabi atipičnih antipsihotikov so poročali o povečanju telesne mase. Priporoča se klinično spremljanje telesne mase.

Hiperglikemija

V kliničnih preskušanjih lurasidona so poročali o redkih primerih neželenih učinkov na raven glukoze, npr. zvišanju ravni glukoze krvi. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo in pri bolnikih z dejavniki tveganja za razvoj sladkorne bolezni je priporočljiv ustrezen klinični nadzor.

Ortostatska hipotenzija/sinkopa

Lurasidon lahko povzroči ortostatsko hipotenzijo, morda zaradi antagonističnega delovanja na α1-adrenergične receptorje. Pri bolnikih, ki so dovzetni za hipotenzijo, je treba razmisliti o spremljanju ortostatskih vitalnih znakov.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro ledvic ter bolnikih s končno ledvično odpovedjo je odmerek treba prilagoditi. Pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo uporabe niso raziskovali, zato se lurasidona pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo ne sme uporabljati, če možne koristi ne odtehtajo morebitnih tveganj. Če se zdravilo uporablja pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo, je potreben klinični nadzor (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z zmerno in s hudo okvaro delovanja jeter (razreda B in C po Child-Pughovi klasifikaciji) je odmerek treba prilagoditi (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Pri bolnikih s hudo okvaro delovanja jeter je potrebna previdnost.

Interakcija s sokom grenivke

Med zdravljenjem z lurasidonom se je treba izogibati uživanju soka grenivke (glejte poglavje 4.5).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Farmakodinamične interakcije

Glede na primarno delovanje lurasidona na osrednje živčevje, je lurasidon treba uporabljati previdno v kombinaciji z drugimi centralno delujočimi zdravili in z alkoholom.

Pri predpisovanju lurasidona skupaj z zdravili, ki podaljšajo interval Q-T, npr. antiaritmiki razreda IA (npr. kinidin, dizopiramid) in antiaritmiki razreda III (npr. amiodaron, sotalol), nekaterimi antihistaminiki, nekaterimi drugimi antipsihotiki in nekaterimi zdravili proti malariji (npr. meflokin), je potrebna previdnost.

Farmakokinetične interakcije

Sočasne uporabe lurasidona in soka grenivke niso raziskovali. Sok grenivke zavira CYP3A4 in lahko zviša koncentracijo lurasidona v serumu. Med zdravljenjem z lurasidonom se je treba izogibati uživanju soka grenivke.

Možen vpliv drugih zdravil na delovanje lurasidona

Tako lurasidon kot njegov aktivni presnovek ID-14283 prispevata k farmakodinamičnemu učinku na dopaminergične in serotoninergične receptorje. Lurasidon in njegov aktivni presnovek ID-14283 se presnavljata predvsem s CYP3A4.

Zaviralci CYP3A4

Uporaba lurasidona je kontraindicirana skupaj z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. boceprevir, klaritromicin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol) (glejte poglavje 4.3).

Pri sočasni uporabi lurasidona in ketokonazola, močnega zaviralca CYP3A4, se je izpostavljenost lurasidonu povečala za 9-krat, izpostavljenost njegovemu aktivnemu presnovku ID-14283 pa za 6-krat.

Pri sočasni uporabi lurasidona in zdravil, ki zmerno zavirajo CYP3A4 (npr. diltiazem, eritromicin, flukonazol, verapamil), se izpostavljenost lurasidonu lahko poveča. Ocenjujejo, da zmerni zaviralci CYP3A4 izpostavljenost substratom za CYP3A4 povečajo za 2- do 5-krat.

Pri sočasni uporabi lurasidona in diltiazema (oblika s počasnim sproščanjem), zmernega zaviralca CYP3A4, se je izpostavljenost lurasidonu povečala za 2,2-krat, izpostavljenost njegovemu aktivnemu presnovku ID-14283 pa za 2,4-krat (glejte poglavje 4.2). Pri uporabi diltiazema v obliki s takojšnjim sproščanjem je povečanje izpostavljenosti lurasidonu lahko še večje.

Induktorji CYP3A4

Uporaba lurasidona je kontraindicirana skupaj z močnimi induktorji CYP3A4 (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, šentjanževka (Hypericum perforatum)) (glejte poglavje 4.3).

Pri sočasni uporabi lurasidona in rifampicina, močnega induktorja CYP3A4, se je izpostavljenost lurasidonu zmanjšala za 6-krat.

Pri sočasni uporabi lurasidona in blagih (npr. armodafinil, amprenavir, aprepitant, prednizon, rufinamid) ali zmernih (npr. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) induktorjev CYP3A4 pričakujemo, da bo izpostavljenost lurasidonu med sočasno uporabo in še do 2 tedna po prekinitvi zdravljenja z blagim ali zmernim induktorjem CYP3A4 manjša za manj kot 2-krat.

Če se lurasidon uporablja skupaj z blagimi ali zmernimi induktorji CYP3A4, je treba skrbno nadzirati učinkovitost lurasidona in odmerek po potrebi prilagoditi.

Prenašalci

Lurasidon je in vitro substrat za P-gp in BCRP, pomen tega in vivo pa ni znan. Pri sočasni uporabi lurasidona in zaviralcev P-gp ali BCRP se izpostavljenost lurasidonu lahko poveča.

Možen vpliv lurasidona na delovanje drugih zdravil

Pri sočasni uporabi lurasidona in midazolama, občutljivega substrata za CYP3A4, se je izpostavljenost midazolamu povečala za manj kot 1,5-krat. Pri sočasni uporabi lurasidona in substratov za CYP3A4 z ozkim terapevtskim indeksom (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ali ergot alkaloidi [ergotamin, dihidroergotamin]) priporočamo nadziranje.

Pri sočasni uporabi lurasidona z digoksinom (substrat za P-gp) se izpostavljenost digoksinu ni povečala, nekoliko se je povečala le Cmax (1,3-krat), zato se lurasidon lahko uporablja sočasno z digoksinom. Ker je lurasidon in vitro zaviralec efluksnega prenašalca P-gp, kliničnega pomena zaviranja P-gp v črevesu ni mogoče izključiti. Pri sočasni uporabi dabigatran eteksilata, ki je substrat za P-gp, se koncentracije dabigatrana v plazmi lahko povečajo.

Lurasidon je in vitro zaviralec efluksnega prenašalca BCRP zato kliničnega pomena zaviranja BCRP v črevesu ni mogoče izključiti. Pri sočasni uporabi substratov za BCRP se koncentracije teh substratov v plazmi lahko povečajo.

Litij pri sočasni uporabi z lurasidonom ni imel klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko lurasidona, zato pri sočasni uporabi z litijem odmerka lurasidona ni treba prilagoditi. Lurasidon ne vpliva koncentracije litija.

Pri bolnicah, ki so jemale peroralne kombinirane kontraceptive z norgestimatom in etinilestradiolom, lurasidon v klinični študiji interakcij med zdravili ni imel klinično ali statistično pomembnih učinkov na farmakokinetiko kontraceptivov ali na nivo spolne hormone vezočega globulina. Lurasidon se lahko uporablja skupaj s peroralnimi kontraceptivi.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi lurasidona pri nosečnicah ni oziroma so omejeni (manj kot 300 izpostavljenih nosečnosti). Ni dovolj študij na živalih o vplivu zdravila na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod in postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Lurasidona se ne sme uporabljati med nosečnostjo, če to ni nujno potrebno.

Pri novorojenčkih, ki so bili med tretjim trimesečjem nosečnosti izpostavljeni antipsihotikom (vključno z lurasidonom), obstaja tveganje za pojav neželenih učinkov, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitvenimi simptomi, katerih jakost in čas trajanja po porodu sta lahko različna. Poročali so o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, somnolenci, respiratorni stiski in motnjah hranjenja. Posledično je treba takšne novorojenčke skrbno nadzirati.

Dojenje

Lurasidon se izloča v mleko podgan (glejte poglavje 5.3). Ni znano, če se lurasidon ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Doječe matere se z zdravilom Latuda lahko zdravijo le, če možna korist zdravljenja odtehta možno tveganje za dojenega otroka.

Plodnost

Študije na živalih so pokazale številne učinke na plodnost, predvsem v zvezi z zvišanjem vrednosti prolaktina, ki pa niso pomembne za razmnoževanje pri človeku (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Lurasidon ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnike je treba opozoriti, da morajo biti pri upravljanju z nevarnimi stroji, vključno z vožnjo motornih vozil, previdni, dokler niso povsem prepričani, da lurasidon pri njih nima tovrstnih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.8).

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Varnost lurasidona v odmerkih od 18,5 do 148 mg so ovrednotili v kliničnih študijah pri bolnikih s shizofrenijo, ki so se zdravili do 52 tednov, in v obdobju trženja zdravila. Najpogostejša neželena učinka (≥ 10 %) sta bila akatizija in somnolenca, ki sta bila povezana z odmerki do 111 mg na dan.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki, ki temeljijo na zbranih podatkih, so v nadaljevanju prikazani po organskih sistemih. Pojavnost neželenih učinkov, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih, je prikazana po kategorijah. Kategorije pogostnosti so navedene v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti

(≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1 /10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Pogostnost neznana

 

 

 

 

 

 

Infekcijske in

 

 

nazofaringitis

 

 

parazitske

 

 

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

 

 

eozinofilija

levkopenija****

limfatičnega

 

 

 

 

nevtropenija****

sistema

 

 

 

 

anemija****

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

 

 

preobčutljivost#

imunskega

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Presnovne in

 

povečanje telesne

zmanjšanje apetita

 

 

prehranske

 

mase

zvišanje ravni

 

 

motnje

 

 

glukoze v krvi

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiatrične

 

nespečnost

nočne more

 

samomorilno

motnje

 

agitacija

katatonija

 

vedenje****

 

 

tesnoba

 

 

sapadi panike****

 

 

nemir

 

 

motnje spanja****

 

 

 

 

 

 

Bolezni živčevja

akatizija

parkinsonizem**

letargija

maligni

konvulzije****

 

somnolenca*

omotica

disartrija

nevroleptični

 

 

 

distonija***

tardivna

sindrom

 

 

 

diskinezija

diskinezija

 

 

 

 

 

 

 

 

Očesne bolezni

 

 

zamegljen vid

 

 

Ušesne bolezni,

 

 

 

 

vrtoglavica****

vključno z

 

 

 

 

 

motnjami

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

 

tahikardija

 

angina pektoris****

 

 

 

 

 

atrioventrikularni

 

 

 

 

 

blok I. stopnje****

 

 

 

 

 

bradikardija****

Žilne bolezni

 

 

hipertenzija

 

 

 

 

 

hipotenzija

 

 

 

 

 

ortostatska

 

 

 

 

 

hipotenzija

 

 

 

 

 

vročinski oblivi

 

 

 

 

 

zvišan krvni tlak

 

 

Bolezni prebavil

 

navzea

flatulenca

 

driska****

 

 

bruhanje

 

 

disfagija****

 

 

dispepsija

 

 

gastritis****

 

 

hipersalivacija

 

 

 

 

 

suha usta

 

 

 

 

 

bolečina v

 

 

 

 

 

zgornjem predelu

 

 

 

 

 

trebuha

 

 

 

 

 

neugodje v

 

 

 

 

 

želodcu

 

 

 

Bolezni jeter,

 

 

zvišanje ravni

 

 

žolčnika in

 

 

alanin-aminotran-

 

 

žolčevodov

 

 

sferaze

 

 

Bolezni kože in

 

 

čezmerno znojenje

 

izpuščaj****

podkožja

 

 

 

 

srbenje****

 

 

 

 

 

angioedem****

 

 

 

 

 

Stevens-Johnsonov

 

 

 

 

 

sindrom

Organski sistem Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Pogostnost neznana

 

 

 

 

 

Bolezni

mišično-skeletna

okorelost sklepov

rabdomioliza

 

mišično-skeletne

okorelost

mialgija

 

 

ga sistema in

zvišanje ravni

bolečina v vratu

 

 

vezivnega tkiva

kreatin-kinaze v

bolečina v hrbtu

 

 

 

krvi

 

 

 

Bolezni sečil

zvišanje ravni

disurija

 

odpoved ledvic****

 

kreatinina v

 

 

 

 

serumu

 

 

 

 

 

 

 

 

Motnje v času

 

 

 

sindrom odtegnitve

nosečnosti,

 

 

 

zdravila pri

puerperija in

 

 

 

novorojenčku (glejte

perinatalnem

 

 

 

poglavje 4.6)

obdobju

 

 

 

 

Motnje

 

zvišanje ravni

 

povečanje dojk****

reprodukcije in

 

prolaktina v krvi

 

bolečina v

dojk

 

 

 

dojkah****

 

 

 

 

galaktoreja****

 

 

 

 

erektilna

 

 

 

 

disfunkcija****

 

 

 

 

amenoreja****

 

 

 

 

dismenoreja****

 

 

 

 

 

Splošne težave in

utrujenost

motnje drže

 

Med programom

spremembe na

 

 

 

kliničnega razvoja so

mestu aplikacije

 

 

 

poročali o nenadni

 

 

 

 

smrti zaradi že

 

 

 

 

prisotne

 

 

 

 

kardiovaskularne

 

 

 

 

bolezni.****

*Izraz somnolenca vključuje naslednje neželene učinke: hipersomnijo, hipersomnolenco, sedacijo in somnolenco. **Izraz parkinsonizem vključuje naslednje neželene učinke: bradikinezijo, fenomen zobatega kolesa, slinjenje, ekstrapiramidne motnje, hipokinezijo, okorelost mišic, parkinsonizem, psihomotorično retardacijo in tremor.

***Izraz distonija vključuje naslednje neželene učinke: distonijo, okulogirno krizo, oromandibularno distonijo, krč jezika, tortikolis in trizmus.

****Neželeni učinki, opaženi v nadzorovanih in nenadzorovanih študijah 2. in 3. faze, njihova pojavnost pa je bila premajhna za določitev pogostnosti.

#Preobčutljivost lahko vključuje simptome kot so otekanje grla, otekanje jezika, urtikarija, simptomi angioedema, izpuščaj ali srbenje (združeni v Tabeli 1 pod Bolezni kože in podkožja).

Opis izbranih neželenih učinkov

V povezavi z zdravljenjem z lurasidonom so bila po začetku trženja objavljena poročila o klinično resnih primerih kožnih in drugih preobčutljivostnih reakcij, vključno z nekaterimi poročili o Stevens Johnsonovem sindromu.

Dogodki, pomembni za skupino zdravil

Ekstrapiramidni simptomi: V kratkotrajnih, s placebom nadzorovanih študijah, je pojavnost sporočenih dogodkov, povezanih z ekstrapiramidnimi simptomi, razen akatizije in nemira, pri osebah, ki so se zdravile z lurasidonom znašala 13,5 %, pri osebah, ki so prejemale placebo pa 5,8 %. Pojavnost akatizije je bila pri osebah, ki so se zdravile z lurasidonom 12,9 %, pri osebah, ki so prejemale placebo pa 3,0 %.

Distonija: Simptomi distonije, dolgotrajnega nenormalnega krčenja mišičnih skupin, se lahko v prvih nekaj dneh zdravljenja pojavijo pri občutljivih posameznikih. Distonični simptomi vključujejo: krč mišic vratu, ki včasih lahko napreduje do stiskanja v žrelu, težave pri požiranju, težko dihanje in/ali protruzijo jezika. Ti simptomi se lahko pojavijo že pri majhnih odmerkih, vendar pa so pogostejši in močnejši pri antipsihotikih prve generacije. Večje tveganje za akutno distonijo so opazili pri moških in mlajših starostnih skupinah.

Venska trombembolija: Pri uporabi antipsihotikov so poročali o primerih venske trombembolije, vključno s primeri pljučne embolije in globoke venske tromboze, njihova pogostnost pa ni znana.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Ukrepanje v primeru prevelikega odmerjanja

Za lurasidon ni specifičnega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja je treba uvesti ustrezne podporne ukrepe in skrben zdravniški nadzor. Bolnika je treba spremljati ves čas do okrevanja. Nemudoma je treba začeti spremljati delovanje srca in ožilja, vključno s kontinuiranim elektrokardiografskim nadzorom možnih aritmij. Če je potrebno zdravljenje z antiaritmiki, dizopiramid, prokainamid in kinidin pri bolnikih z akutnim prevelikim odmerjanjem lurasidona predstavljajo teoretično tveganje za podaljšanje intervala Q-T. Podobno bi bretilij z zaviranjem alfa receptorjev lahko imel aditiven učinek k tovrstnemu učinki lurasidona, kar bi lahko povzročilo težavno hipotenzijo.

Hipotenzijo in cirkulatorni kolaps je treba zdraviti z ustreznimi ukrepi. Adrenalina in dopamina ali drugih simpatikomimetikov z beta agonističnim delovanjem se ne sme uporabljati, saj lahko beta stimulacija v pogojih z lurasidonom povzročene alfa blokade poslabša hipotenzijo. V primeru hudih ekstrapiramidnih simptomov je treba bolniku dati antiholinergike.

Razmisliti je treba o izpiranju želodca (po intubaciji, če je bolnik nezavesten) ter dajanju aktivnega oglja skupaj z odvajalom.

Otopelost bolnika, epileptični napadi ali distonična reakcija glave in vratu po prevelikem odmerku lahko predstavljajo tveganje za aspiracijo po sprožitvi bruhanja.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Psiholeptiki, antipsihotiki, oznaka ATC: N05AE05

Mehanizem delovanja

Lurasidon je selektivni zaviralec učinka dopamina in monoaminov. Lurasidon se močno in z visoko vezavno afiniteto veže na dopaminergične D2 (vezavna afiniteta: 0,994 nM) in serotoninergične 5-HT2A (vezavna afiniteta: 0,47 nM) ter 5-HT7 (vezavna afiniteta: 0,495 nM) receptorje. Prav tako blokira α2c-adrenergične receptorje (vezavna afiniteta: 10,8 nM) in α2a adrenergične receptorje (vezavna afiniteta: 40,7 nM). Lurasidon kaže tudi delni agonizem za receptorje 5HT-1A z vezavno afiniteto 6,38 nM. Lurasidon se ne veže na histaminergične ali muskarinske receptorje.

Mehanizem delovanja manjšega aktivnega presnovka lurasidona, ID-14283, je podoben mehanizmu delovanja lurasidona.

Odmerki lurasidona od 9 do 74 mg (10 do 80 mg lurasidonijevega klorida) so pri zdravih prostovoljcih povzročili od odmerka odvisno zmanjšanje vezave 11C-rakloprida, liganda za receptorje D2/D3, v

kavdatnem jedru, putamenu in ventralnem striatumu, kar je bilo ugotovljeno s pozitronsko emisijsko tomografijo.

Farmakodinamični učinki

V glavnih študijah klinične učinkovitosti so lurasidon uporabljali v odmerkih od 37 do 148 mg lurasidona (kar ustreza 40-160 mg lurasidonijevega klorida).

Klinična učinkovitost

Učinkovitost lurasidona pri zdravljenju shizofrenije je bila dokazana v petih multicentričnih, s placebom nadzorovanih, dvojno slepih, 6-tedenskih preskušanjih pri osebah, ki so izpolnjevale kriterije za shizofrenijo po DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition). Odmerki lurasidona so bili v petih preskušanjih različni in so se gibali v razponu od 37 do 148 mg lurasidona (kar ustreza 40-160 mg lurasidonijevega klorida) enkrat na dan. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v kratkotrajnih preskušanjih je bil povprečna sprememba skupne ocene po lestvici pozitivnih in negativnih sindromov (PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale) od izhodišča do 6. tedna. Lestvica PANSS je validirani vprašalnik z več postavkami v petih sklopih, ki vrednotijo pozitivne simptome, negativne simptome, neorganizirane misli, nenadzorovano sovražnost/razburjenje in tesnobo/depresijo. V študijah 3. faze je bil lurasidon učinkovitejši od placeba (glejte tabelo 2). Lurasidon se je pomembno razlikoval od placeba že od 4. dneva dalje. Razen tega je bil lurasidon boljši od placeba tudi pri vnaprej opredeljenem sekundarnem opazovanem dogodku, lestvici CGI-S (Clinical Global Impression – Severity). Učinkovitost so potrdili tudi pri sekundarni analizi odziva na zdravljenje (opredeljen kot zmanjšanje skupne ocene po PANSS od izhodišča za

≥ 30 %).

Preglednica 2

Študije shizofrenije: Skupna ocena na lestvici pozitivnih in negativnih sindromov za shizofrenijo (PANSS) - sprememba od izhodišča do 6. tedna – mešani model ponovljene meritve (MMRM) za študije D1050229, D1050231 in D1050233: analiza seta vseh vključenih bolnikov (Intent-to-Treat Analysis Set)

Statistika študije

Placebo

 

Odmerek lurasidona (b) (c)

 

Aktivna

 

 

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

kontrola (a)

Študija D1050229

n=124

n=121

n=118

n=123

--

--

Izhodiščno povprečje

96,8 (11,1)

96,5 (11,6)

96,0 (10,8)

96,0 (9,7)

--

--

(SD)

 

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

sprememba

-17,0 (1,8)

-19,2 (1,7)

-23,4 (1,8)

-20,5 (1,8)

--

--

najmanjših kvadratov

 

 

 

 

 

 

(SN)

 

 

 

 

 

 

Razlika zdravljenja v

 

 

 

 

 

 

primerjavi s placebom

 

 

 

 

 

 

Ocena (SN)

--

-2,1 (2,5)

-6,4 (2,5)

-3,5 (2,5)

--

--

p-vrednost

--

0,591

0,034

0,391

--

--

Študija D1050231

n=114

n=118

--

n=118

--

n=121

Izhodiščno povprečje

95,8 (10,8)

96,6 (10,7)

--

97,9 (11,3)

--

96,3 (12,2)

(SD)

 

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

sprememba

-16,0 (2,1)

-25,7 (2,0)

--

-23,6 (2,1)

--

-28,7 (1,9)

najmanjših kvadratov

 

 

 

 

 

 

(SN)

 

 

 

 

 

 

Razlika zdravljenja v

 

 

 

 

 

 

primerjavi s placebom

 

 

 

 

 

 

Ocena (SN)

--

-9,7 (2,9)

--

-7,5 (3,0)

--

-12,6 (2,8)

p-vrednost

--

0,002

--

0,022

--

<0,001

Študija D1050233

n=120

--

n=125

--

n=121

n=116

Izhodiščno povprečje

96,6 (10,2)

--

97,7 (9,7)

--

97,9 (11,8)

97,7 (10,2)

(SD)

 

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

sprememba

-10,3 (1,8)

--

-22,2 (1,8)

--

-26,5 (1,8)

-27,8 (1,8)

najmanjših kvadratov

 

 

 

 

 

 

(SN)

 

 

 

 

 

 

Razlika zdravljenja v

 

 

 

 

 

 

primerjavi s placebom

 

 

 

 

 

 

Ocena (SN)

--

--

-11,9 (2,6)

--

-16,2 (2,5)

-17,5 (2,6)

p-vrednost

--

--

<0,001

--

<0,001

<0,001

(a)olanzapin v odmerku 15 mg v študiji D1050231, kvetiapin s podaljšanim sproščanjem (XR) v odmerku 600 mg v študiji D1050233

N je število oseb na model ocene.

(b)p-vrednosti za lurasidon v primerjavi s placebom so bile prilagojene za multiple primerjave. P-vrednosti za olanzapin in kvetiapin XR v primerjavi s placebom niso bile prilagojene.

(c)Odmerki lurasidona 37, 74, 111 in 148 mg ustrezajo 40, 80, 120 in 160 mg lurasidonijevega klorida.

V kratkoročnih študijah niso opazili konsistentne soodvisnosti med odmerkom in odzivom.

Dolgoročna učinkovitost lurasidona (37 do 148 mg lurasidona enkrat na dan (kar ustreza 40 do 160 mg lurasidonijevega klorida)) pri vzdrževalnem zdravljenju je bila dokazana v 12-mesečnem preskušanju ne-inferiornosti v primerjavi s kvetiapinom s podaljšanim sproščanjem (XR) (200 do 800 mg enkrat na dan). Lurasidon je bil ne-inferioren v primerjavi s kvetiapinom XR v času do ponovitve shizofrenije. Povečanje telesne mase in indeksa telesne mase od izhodišča do 12. meseca je bilo pri uporabi lurasidona manjše (srednja vrednost (SD): 0,73 (3,36) kg oziroma 0,28 (1,17) kg/m2) v primerjavi s kvetiapinom XR (1,23 (4,56) kg 0,45 (1,63) kg/m2). Na splošno je lurasidon imel zanemarljiv učinek na telesno maso in druge presnovne parametre, vključno s skupnim holesterolom, trigliceridi in glukozo.

V dolgoročni študiji varnosti so se klinično stabilni bolniki zdravili z lurasidonom v odmerkih od 37 - 111 mg (kar ustreza 40 - 120 mg lurasidonijevega klorida) ali risperidonom v odmerkih od 2 - 6 mg. V tej študiji je delež ponovitev po 12-mesečnem obdobju za lurasidon znašal 20 %, za

risperidon pa 16 %. Ta razlika je bila blizu kriterija statistične značilnosti, vendar pa ga ni dosegla.

V dolgoročnem preskušanju za oceno ohranitve učinka je bil lurasidon pri ohranitvi nadzora simptomov in zakasnitvi ponovitve shizofrenije učinkovitejši od placeba. Po zdravljenju akutne epizode in najmanj 12-tedenski stabilizaciji z lurasidonom so bolnike nato randomizirali na dvojno slep način tako, da so še naprej prejemali lurasidon ali pa so prejemali placebo, dokler se simptomi shizofrenije niso ponovili. Pri primarni analizi časa do ponovitve, v kateri so bolnike brez ponovitve po odtegnitvi zdravila ocenili v času odtegnitve, je bil čas do ponovitve pri bolnikih, ki so prejemali lurasidon, pomembno daljši kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (p=0,039). Kaplan-Meierjeve ocene verjetnosti ponovitve v 28. tednu so za lurasidon znašale 42,2 %, za placebo pa 51,2 %. Verjetnost prekinitve zdravljenja zaradi vseh vzrokov je v 28. tednu za lurasidon znašala 58,2 %, za placebo pa 69,9 % (p=0,072).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z lurasidonom za eno ali več podskupin pediatrične populacije s shizofrenijo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Najvišje koncentracije lurasidona v serumu so dosežene približno v 1 do 3 urah.

V študiji vpliva hrane je bila srednja vrednost Cmax lurasidona pri jemanju skupaj s hrano približno 2- do 3-krat večja, srednja vrednost AUC lurasidona pa približno 1,5- do 2-krat večja kot pri jemanju na tešče.

Porazdelitev

Pri uporabi 37 mg lurasidona (kar ustreza 40 mg lurasidonijevega klorida) je povprečni približni navidezni volumen porazdelitve znašal 6.000 l. Lurasidon se obsežno veže (~99 %) na beljakovine v serumu.

Biotransformacija

Lurasidon se predvsem presnavlja s CYP3A4. Glavne poti biotransformacije so oksidativna N-dealkilacija, hidroksilacija norbornan obroča in S-oksidacija.

Lurasidon se presnovi do dveh aktivnih presnovkov (ID-14283 in ID-14326) in dveh neaktivnih presnovkov (ID-20219 in ID-20220). Lurasidon in njegovi presnovki ID-14283, ID-14326, ID-20219 in ID-20220 ustrezajo približno 11,4 %, 4,1 %, 0,4 %, 24 % oziroma 11 % radioaktivnosti v serumu.

CYP3A4 je glavni encim, odgovoren za presnovo do aktivnega presnovka ID-14283.

Tako lurasidon kot njegov aktivni presnovek ID-14283 prispevata k farmakodinamičnemu učinku na dopaminergične in serotoninergične receptorje.

Na podlagi študij in vitro lurasidon ni substrat za encime CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP2E1.

Lurasidon in vitro ni neposredno ali šibko zaviral (neposredno ali v odvisnosti od časa)

(IC50 > 5,9 μM) encimov citokroma P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 in CYP3A4. Na podlagi tega podatka ne pričakujemo, da bi lurasidon vplival na farmakokinetiko zdravil, ki so substrati za encime CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 in CYP2E1. Pri uporabi zdravil, ki so substrati encima CYP3A4 z ozkim terapevtskim indeksom, glejte poglavje 4.5.

Lurasidon je in vitro substrat za efluksna prenašalca P-gp in BCRP. Lurasidon ni substrat za aktivni prenos z OATP1B1 in OATP1B3.

Lurasidon je in vitro zaviralec P-gp, BCRP in OCT1 (glejte poglavje 4.5). Na osnovi in vitro podatkov ne pričakujemo, da bi lurasidon imel klinično pomemben zaviralni potencial za prenašalce OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K ali BSEP.

Izločanje

Razpolovni čas izločanja lurasidona je od 20 so 40 ur. Po peroralni uporabi z radioaktivnim izotopom označenega odmerka se je približno 67 % radioaktivnosti izločilo z blatom, 19 % pa z urinom. Z urinom se izločajo predvsem številni presnovki, izločanje izvorne spojine preko ledvic pa je minimalno.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika lurasidona je sorazmerna z odmerkom v celotnem razponu dnevnih odmerkov od 18,5 mg do 148 mg (kar ustreza 20 do 160 mg lurasidonijevega klorida). Koncentracije lurasidona v stanju dinamičnega ravnovesja so dosežene v 7 dneh po začetku uporabe.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Starostniki

Pri zdravih osebah, starih 65 let in starejših, so bili pridobljeni omejeni podatki, ki kažejo, da je izpostavljenost enaka kot pri osebah, mlajših od 65 let. Vendar pa lahko pri starostnikih pričakujemo večjo izpostavljenost v primeru okvare delovanja ledvic ali jeter.

Okvara jeter

Pri zdravih osebah z okvaro jeter razreda A, B in C po Child-Pughovi klasifikaciji so bile koncentracije lurasidona v serumu povečane. Izpostavljenost je bila večja za 1,5-krat, 1,7-krat oziroma 3-krat.

Okvara ledvic

Pri zdravih osebah z blago, zmerno ali s hudo okvaro ledvic so bile koncentracije lurasidona v serumu povečane. Izpostavljenost je bila večja za 1,5-krat, 1,9-krat oziroma 2,0-krat. Oseb s končno ledvično odpovedjo (CrCl < 15 ml/min) niso raziskovali.

Spol

V populacijski farmakokinetični analizi pri bolnikih s shizofrenijo med spoloma niso ugotovili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki lurasidona.

Rasa

V populacijski farmakokinetični analizi pri bolnikih s shizofrenijo niso ugotovili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki lurasidona. Pri osebah azijskega porekla je bila izpostavljenost lurasidonu 1,5-krat večja kot pri belcih.

Kajenje

Na osnovi študij in vitro na človeških jetrnih encimih lurasidon ni substrat za CYP1A2, zato kajenje ne vpliva na farmakokinetiko lurasidona.

Pediatrična populacija

Pri pediatričnih bolnikih so farmakokinetiko lurasidona raziskali pri 49 otrocih, starih od 6 do 12 let, in 56 mladostnikih, starih od 13 do 17 let. Bolniki so lurasidon v obliki lurasidonijevega klorida prejemali 7 dni v dnevnih odmerkih 20, 40, 80, 120 mg (bolniki, stari od 6 do 17 let) ali 160 mg (le bolniki, stari od 10 do 17 let). Soodvisnost med doseženo plazemsko izpostavljenostjo in starostjo ali telesno maso ni bila jasna. Pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 do 17 let, je bila farmakokinetika v glavnem primerljiva s farmakokinetiko pri odraslih.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti in kancerogenega potenciala ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Glavne ugotovitve v študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov lurasidona pri podganah, psih in opicah so bile centralno povzročene endokrine spremembe zaradi zvišanja vrednosti prolaktina v serumu. V dolgoročnih študijah ponavljajočih se odmerkov so bile visoke vrednosti prolaktina v serumu pri samicah podgan povezane z učinki na kosti, nadledvične žleze in reproduktivno tkivo. V dolgoročni študiji ponavljajočih se odmerkov pri psih, so bile visoke vrednosti prolaktina v serumu povezane z učinki na reproduktivno tkivo samcev in samic.

Pri podganah lurasidon ni vplival na razmnoževanje samcev pri peroralnem odmerku lurasidonijevega klorida 150 mg in samic pri peroralnem odmerku lurasidonijevega klorida 0,1 mg/kg/dan ali na zgodnji embrionalni razvoj pri peroralnem odmerku lurasidonijevega klorida 15 mg/kg/dan.

V študiji plodnosti so pri samicah podgan pri odmerku lurasidonijevega klorida ≥ 1,5 mg/kg/dan ugotovili podaljšanje estrusnega cikla in zadržanje parjenja, medtem ko so se parjenje in indeksi plodnosti ter število rumenih telesc, implantacij in živih plodov zmanjšali pri odmerku lurasidonijevega klorida 150 mg/kg/dan. Ti učinki lurasidona so bili posledica hiperprolaktinemije, ki vpliva tako na estrusni cikel in paritveno vedenje kot vzdrževanje rumenega telesca pri samicah, posledično pa se zmanjša število implantacij in živih plodov. Ti s prolaktinom povezani učinki niso pomembni za razmnoževanje pri človeku.

Po enkratnem odmerku lurasidonijevega klorida 10 mg/kg so pri brejih podganah ugotovili izpostavljenost plodov. V študiji za določitev razpona odmerkov pri brejih podganah so pri odmerku lurasidonijevega klorida 150 mg/kg/dan ugotovili zastoj rasti plodov brez znakov teratogenih učinkov. Lurasidon pri podganah in kuncih pri izpostavljenosti, ki je bila podobna ali nižja od izpostavljenosti človeka pri največjem priporočenem odmerku (148 mg lurasidona, kar ustreza 160 mg lurasidonijevega klorida), ni deloval teratogeno.

Lurasidon se je izločal v mleko podgan v času laktacije.

Lurasidon pri številnih testih ni bil genotoksičen. V študijah kancerogenosti so pri miših in podganah ugotovili tumorje mlečne žleze in/ali hipofize, ki so bili najverjetneje posledica zvišane vrednosti prolaktina v krvi. Po dajanju antipsihotikov z zaviralnim delovanjem na dopaminske D2 receptorje so te ugotovitve pri glodavcih pogoste in veljajo kot specifične za glodavce.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro

manitol (E421) predgelirani škrob

premreženi natrijev karmelozat (E468) hipromeloza 2910 (E464)

magnezijev stearat (E470b)

Obloga tablete hipromeloza 2910 (E464) titanov dioksid (E171) makrogol 8000 karnauba vosek (E903)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

5 let

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Škatla s 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 ali 98 x 1 tableto v aluminij/aluminij perforiranih enoodmernih pretisnih omotih.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Sunovion Pharmaceuticals Europe Ltd.

First Floor

Southside

97-105 Victoria Street

London

SW1E 6QT

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/14/913/001-007

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve pridobitve: 21. marec 2014

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1. IME ZDRAVILA

Latuda 37 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje lurasidonijev klorid v količini, ki ustreza 37,2 mg lurasidona.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

Latuda 37 mg filmsko obložene tablete: bele do sivobele, okrogle (premer 8 mm), filmsko obložene tablete z oznako “LB”.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Latuda je indicirano za zdravljenje shizofrenije pri odraslih, starih 18 let in starejših.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočeni začetni odmerek lurasidona je 37 mg enkrat na dan. Začetnega odmerka ni treba titrirati. Zdravilo je učinkovito v razponu odmerkov od 37 do 148 mg enkrat na dan. Odmerek se lahko poveča na osnovi presoje zdravnika in opaženega kliničnega odziva. Največji dnevni odmerek ne sme preseči 148 mg.

Pri bolnikih, ki se zdravijo z odmerki, večjimi od 111 mg enkrat na dan, in zdravljenje prekinejo za več kot 3 dni, je treba zdravljenje zopet uvesti v odmerku 111 mg enkrat na dan, nato pa odmerek titrirati do njihovega optimalnega odmerka. Pri vseh ostalih odmerkih lahko bolniki zdravljenje ponovno začnejo s predhodnim odmerkom brez titracije odmerka.

Starostniki

Priporočila za odmerjanje pri starostnikih z normalnim delovanjem ledvic (CrCl ≥ 80 ml/min) so enaka kot pri odraslih z normalnim delovanjem ledvic. Ker pa je pri starostnikih delovanje ledvic lahko slabše, bo pri njih odmerek morda treba prilagoditi glede na stanje delovanja ledvic (glejte “Okvara ledvic” v nadaljevanju).

Podatki o zdravljenju starostnikov z večjimi odmerki lurasidona so omejeni. Pri starostnikih ni podatkov o uporabi zdravila Latuda v odmerku 148 mg. Pri bolnikih, starih ≥ 65 let, je treba večje odmerke zdravila Latuda uporabljati previdno.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago okvaro ledvic odmerka lurasidona ni treba prilagajati.

Priporočeni začetni odmerek pri bolnikih z zmerno (kreatininski očistek (CrCl) ≥ 30 in < 50 ml/min) in s hudo okvaro ledvic (CrCl > 15 in < 30 ml/min) ter bolnikih s končno ledvično odpovedjo (CrCl < 15 ml/min) je 18,5 mg, največji dnevni odmerek pa ne sme preseči 74 mg enkrat na dan. Pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo se zdravila Latuda ne sme uporabljati, razen če možne koristi

zdravljenja prevladajo nad možnimi tveganji. Če se zdravilo uporablja pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo, je takšne bolnike treba klinično nadzirati.

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago okvaro jeter odmerka lurasidona ni treba prilagajati.

Pri bolnikih z zmerno (razred B po Child-Pughovi klasifikaciji) in s hudo (razred C po Child-Pughovi klasifikaciji) okvaro jeter je odmerek priporočljivo prilagoditi. Priporočeni začetni odmerek je

18,5 mg. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter največji dnevni odmerek ne sme preseči 74 mg enkrat na dan, pri bolnikih s hudo okvaro jeter pa največji dnevni odmerek ne sme preseči 37 mg enkrat na dan.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost lurasidona pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar pa priporočil za odmerjanje ne moremo podati.

Prilagoditev odmerka zaradi interakcij

Priporočeni začetni odmerek v kombinaciji z zmernimi zaviralci CYP3A4 je 18,5 mg, največji odmerek lurasidona pa v takšni kombinaciji ne sme preseči 74 mg enkrat na dan. Odmerek lurasidona bo morda treba prilagoditi tudi v kombinaciji z blagimi ali zmernimi induktorji CYP3A4 (glejte poglavje 4.5). Za močne zaviralce in induktorje CYP3A4 glejte poglavje 4.3.

Prehod iz zdravljenja ali na zdravljenje z drugim antipsihotikom

Zaradi različnega farmakodinamičnega in farmakokinetičnega profila antipsihotikov je pri zamenjavi zdravljenja z drugim antipsihotikom potreben nadzor zdravnika.

Način uporabe

Latuda filmsko obloženo tablete so namenjene za peroralno uporabo. Bolnik jih mora jemati enkrat na dan skupaj s hrano.

Pri jemanju zdravila brez hrane je pričakovana izpostavljenost lurasidonu pomembno manjša kot pri jemanju skupaj s hrano (glejte poglavje 5.2).

Bolnik mora Latuda tablete pogoltniti cele, da se prikrije njihov grenek okus. Bolnik mora Latuda tablete jemati vsak dan ob istem času, da se tako zmanjša možnost, da bi jih pozabil vzeti.

4.3 Kontraindikacije

-Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

-Sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. boceprevir, klaritromicin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol) in močnih induktorjev CYP3A4 (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, šentjanževka (Hypericum perforatum) (glejte poglavje 4.5).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Klinično stanje bolnika se lahko izboljša šele po nekaj dneh do tednih zdravljenja z antipsihotikom. V tem obdobju je treba bolnike skrbno nadzirati.

Samomorilnost

Pojav samomorilnega vedenja je neločljivo povezan s psihotičnimi boleznimi. V nekaterih primerih so o njegovem pojavu poročali zgodaj po uvedbi ali zamenjavi antipsihotičnega zdravljenja. Med antipsihotičnim zdravljenjem je treba bolnike z visokim tveganjem skrbno nadzirati.

Parkinsonova bolezen

Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo lahko antipsihotiki poslabšajo že prisotne simptome parkinsonizma. Pri predpisovanju zdravila Latuda bolnikom s Parkinsonovo boleznijo mora zdravnik presoditi o tveganjih v primerjavi s koristmi.

Ekstrapiramidni simptomi

Zdravila z antagonističnim delovanjem na dopaminske receptorje so bila povezana s pojavom ekstrapiramidnih neželenih učinkov, vključno z okorelostjo, tremorjem, neizraznostjo obraza, distonijami, slinjenjem, povešeno držo in nenormalno hojo. V s placebom nadzorovanih kliničnih študijah je bila pojavnost ekstrapiramidnih simptomov pri odraslih bolnikih s shizofrenijo večja pri zdravljenju z lurasidonom v primerjavi s placebom.

Tardivna diskinezija

Zdravila z antagonističnim delovanjem na dopaminske receptorje so bila povezana s pojavom tardivne diskinezije z značilnimi nehotnimi ritmičnimi zgibki, predvsem jezika in/ali obraza. Če se pojavijo znaki in simptomi tardivne diskinezije, je treba razmisliti o ukinitvi zdravljenja z vsemi antipsihotiki, vključno z lurasidonom.

Bolezni srca in ožilja/podaljšanje intervala Q-T

Pri predpisovanju lurasidona bolnikom z znano srčnožilno boleznijo, družinsko anamnezo podaljšanega intervala Q-T ali s hipokaliemijo je potrebna previdnost. Previdnost je potrebna tudi pri sočasni uporabi z drugimi zdravili, ki bi lahko podaljšala interval Q-T.

Epileptični napadi

Pri bolnikih z anamnezo epileptičnih napadov ali drugih stanj, ki bi lahko znižala prag za epileptične napade, je lurasidon treba uporabljati previdno.

Maligni nevroleptični sindrom

Pri zdravljenju z antipsihotiki, vključno z lurasidonom, so poročali o malignem nevroleptičnem sindromu, značilnem po hipertermiji, mišični okorelosti, avtonomni nestabilnosti, spremenjenem stanju zavesti in zvišani vrednosti kreatin-kinaze v serumu. Dodatni znaki lahko vključujejo mioglobinurijo (rabdomioliza) in akutno odpoved ledvic. V tem primeru je treba ukiniti zdravljenje z vsemi antipsihotiki, vključno z lurasidonom.

Starostniki z demenco

Pri starostnikih z demenco uporabe lurasidona niso raziskovali.

Celokupna umrljivost

V meta-analizi 17 nadzorovanih kliničnih preskušanj so pri starostnikih z demenco, ki so se zdravili z drugimi atipičnimi antipsihotiki, vključno z risperidonom, aripiprazolom, olanzapinom in kvetiapinom, ugotovili večje tveganje za umrljivost v primerjavi s placebom.

Cerebrovaskularni inzult

V randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih so pri populaciji bolnikov z demenco, ki so se zdravili z nekaterimi atipičnimi antipsihotiki, vključno z risperidonom, aripiprazolom in olanzapinom, ugotovili približno 3-krat večje tveganje za cerebrovaskularne neželene učinke. Mehanizem tega večjega tveganja ni znan. Pri uporabi drugih antipsihotikov ali v drugih populacijah bolnikov večjega tveganja ni mogoče izključiti. Pri starostnikih z demenco, ki imajo dejavnike tveganja za možgansko kap, je lurasidon treba uporabljati previdno.

Venska trombembolija

Pri zdravljenju z antipsihotiki so poročali o primerih venske trombembolije. Ker imajo bolniki, ki se zdravijo z antipsihotiki, pogosto pridobljene dejavnike tveganja za vensko trombembolijo, je pred uvedbo zdravljenja in med zdravljenjem z lurasidonom treba ugotoviti vse možne dejavnike tveganja za vensko trombembolijo in uvesti preventivne ukrepe.

Hiperprolaktinemija

Lurasidon zaradi antagonističnega delovanja na dopaminske D2 receptorje zviša vrednosti prolaktina.

Povečanje telesne mase

Pri uporabi atipičnih antipsihotikov so poročali o povečanju telesne mase. Priporoča se klinično spremljanje telesne mase.

Hiperglikemija

V kliničnih preskušanjih lurasidona so poročali o redkih primerih neželenih učinkov na raven glukoze, npr. zvišanju ravni glukoze krvi. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo in pri bolnikih z dejavniki tveganja za razvoj sladkorne bolezni je priporočljiv ustrezen klinični nadzor.

Ortostatska hipotenzija/sinkopa

Lurasidon lahko povzroči ortostatsko hipotenzijo, morda zaradi antagonističnega delovanja na α1-adrenergične receptorje. Pri bolnikih, ki so dovzetni za hipotenzijo, je treba razmisliti o spremljanju ortostatskih vitalnih znakov.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro ledvic ter bolnikih s končno ledvično odpovedjo je odmerek treba prilagoditi. Pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo uporabe niso raziskovali, zato se lurasidona pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo ne sme uporabljati, če možne koristi ne odtehtajo morebitnih tveganj. Če se zdravilo uporablja pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo, je potreben klinični nadzor (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z zmerno in s hudo okvaro delovanja jeter (razreda B in C po Child-Pughovi klasifikaciji) je odmerek treba prilagoditi (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Pri bolnikih s hudo okvaro delovanja jeter je potrebna previdnost.

Interakcija s sokom grenivke

Med zdravljenjem z lurasidonom se je treba izogibati uživanju soka grenivke (glejte poglavje 4.5).

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Farmakodinamične interakcije

Glede na primarno delovanje lurasidona na osrednje živčevje, je lurasidon treba uporabljati previdno v kombinaciji z drugimi centralno delujočimi zdravili in z alkoholom.

Pri predpisovanju lurasidona skupaj z zdravili, ki podaljšajo interval Q-T, npr. antiaritmiki razreda IA (npr. kinidin, dizopiramid) in antiaritmiki razreda III (npr. amiodaron, sotalol), nekaterimi antihistaminiki, nekaterimi drugimi antipsihotiki in nekaterimi zdravili proti malariji (npr. meflokin), je potrebna previdnost.

Farmakokinetične interakcije

Sočasne uporabe lurasidona in soka grenivke niso raziskovali. Sok grenivke zavira CYP3A4 in lahko zviša koncentracijo lurasidona v serumu. Med zdravljenjem z lurasidonom se je treba izogibati uživanju soka grenivke.

Možen vpliv drugih zdravil na delovanje lurasidona

Tako lurasidon kot njegov aktivni presnovek ID-14283 prispevata k farmakodinamičnemu učinku na dopaminergične in serotoninergične receptorje. Lurasidon in njegov aktivni presnovek ID-14283 se presnavljata predvsem s CYP3A4.

Zaviralci CYP3A4

Uporaba lurasidona je kontraindicirana skupaj z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. boceprevir, klaritromicin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol) (glejte poglavje 4.3).

Pri sočasni uporabi lurasidona in ketokonazola, močnega zaviralca CYP3A4, se je izpostavljenost lurasidonu povečala za 9-krat, izpostavljenost njegovemu aktivnemu presnovku ID-14283 pa za 6-krat.

Pri sočasni uporabi lurasidona in zdravil, ki zmerno zavirajo CYP3A4 (npr. diltiazem, eritromicin, flukonazol, verapamil), se izpostavljenost lurasidonu lahko poveča. Ocenjujejo, da zmerni zaviralci CYP3A4 izpostavljenost substratom za CYP3A4 povečajo za 2- do 5-krat.

Pri sočasni uporabi lurasidona in diltiazema (oblika s počasnim sproščanjem), zmernega zaviralca CYP3A4, se je izpostavljenost lurasidonu povečala za 2,2-krat, izpostavljenost njegovemu aktivnemu presnovku ID-14283 pa za 2,4-krat (glejte poglavje 4.2). Pri uporabi diltiazema v obliki s takojšnjim sproščanjem je povečanje izpostavljenosti lurasidonu lahko še večje.

Induktorji CYP3A4

Uporaba lurasidona je kontraindicirana skupaj z močnimi induktorji CYP3A4 (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, šentjanževka (Hypericum perforatum)) (glejte poglavje 4.3).

Pri sočasni uporabi lurasidona in rifampicina, močnega induktorja CYP3A4, se je izpostavljenost lurasidonu zmanjšala za 6-krat.

Pri sočasni uporabi lurasidona in blagih (npr. armodafinil, amprenavir, aprepitant, prednizon, rufinamid) ali zmernih (npr. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) induktorjev CYP3A4 pričakujemo, da bo izpostavljenost lurasidonu med sočasno uporabo in še do 2 tedna po prekinitvi zdravljenja z blagim ali zmernim induktorjem CYP3A4 manjša za manj kot 2-krat.

Če se lurasidon uporablja skupaj z blagimi ali zmernimi induktorji CYP3A4, je treba skrbno nadzirati učinkovitost lurasidona in odmerek po potrebi prilagoditi.

Prenašalci

Lurasidon je in vitro substrat za P-gp in BCRP, pomen tega in vivo pa ni znan. Pri sočasni uporabi lurasidona in zaviralcev P-gp ali BCRP se izpostavljenost lurasidonu lahko poveča.

Možen vpliv lurasidona na delovanje drugih zdravil

Pri sočasni uporabi lurasidona in midazolama, občutljivega substrata za CYP3A4, se je izpostavljenost midazolamu povečala za manj kot 1,5-krat. Pri sočasni uporabi lurasidona in substratov za CYP3A4 z ozkim terapevtskim indeksom (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ali ergot alkaloidi [ergotamin, dihidroergotamin]) priporočamo nadziranje.

Pri sočasni uporabi lurasidona z digoksinom (substrat za P-gp) se izpostavljenost digoksinu ni povečala, nekoliko se je povečala le Cmax (1,3-krat), zato se lurasidon lahko uporablja sočasno z digoksinom. Ker je lurasidon in vitro zaviralec efluksnega prenašalca P-gp, kliničnega pomena zaviranja P-gp v črevesu ni mogoče izključiti. Pri sočasni uporabi dabigatran eteksilata, ki je substrat za P-gp, se koncentracije dabigatrana v plazmi lahko povečajo.

Lurasidon je in vitro zaviralec efluksnega prenašalca BCRP zato kliničnega pomena zaviranja BCRP v črevesu ni mogoče izključiti. Pri sočasni uporabi substratov za BCRP se koncentracije teh substratov v plazmi lahko povečajo.

Litij pri sočasni uporabi z lurasidonom ni imel klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko lurasidona, zato pri sočasni uporabi z litijem odmerka lurasidona ni treba prilagoditi. Lurasidon ne vpliva koncentracije litija.

Pri bolnicah, ki so jemale peroralne kombinirane kontraceptive z norgestimatom in etinilestradiolom, lurasidon v klinični študiji interakcij med zdravili ni imel klinično ali statistično pomembnih učinkov na farmakokinetiko kontraceptivov ali na nivo spolne hormone vezočega globulina. Lurasidon se lahko uporablja skupaj s peroralnimi kontraceptivi.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi lurasidona pri nosečnicah ni oziroma so omejeni (manj kot 300 izpostavljenih nosečnosti). Ni dovolj študij na živalih o vplivu zdravila na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod in postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Lurasidona se ne sme uporabljati med nosečnostjo, če to ni nujno potrebno.

Pri novorojenčkih, ki so bili med tretjim trimesečjem nosečnosti izpostavljeni antipsihotikom (vključno z lurasidonom), obstaja tveganje za pojav neželenih učinkov, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitvenimi simptomi, katerih jakost in čas trajanja po porodu sta lahko različna. Poročali so o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, somnolenci, respiratorni stiski in motnjah hranjenja. Posledično je treba takšne novorojenčke skrbno nadzirati.

Dojenje

Lurasidon se izloča v mleko podgan (glejte poglavje 5.3). Ni znano, če se lurasidon ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Doječe matere se z zdravilom Latuda lahko zdravijo le, če možna korist zdravljenja odtehta možno tveganje za dojenega otroka.

Plodnost

Študije na živalih so pokazale številne učinke na plodnost, predvsem v zvezi z zvišanjem vrednosti prolaktina, ki pa niso pomembne za razmnoževanje pri človeku (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Lurasidon ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnike je treba opozoriti, da morajo biti pri upravljanju z nevarnimi stroji, vključno z vožnjo motornih vozil, previdni, dokler niso povsem prepričani, da lurasidon pri njih nima tovrstnih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.8).

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Varnost lurasidona v odmerkih od 18,5 do 148 mg so ovrednotili v kliničnih študijah pri bolnikih s shizofrenijo, ki so se zdravili do 52 tednov, in v obdobju trženja zdravila. Najpogostejša neželena učinka (≥ 10 %) sta bila akatizija in somnolenca, ki sta bila povezana z odmerki do 111 mg na dan.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki, ki temeljijo na zbranih podatkih, so v nadaljevanju prikazani po organskih sistemih. Pojavnost neželenih učinkov, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih, je prikazana po kategorijah. Kategorije pogostnosti so navedene v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti

(≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1 /10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Pogostnost neznana

 

 

 

 

 

 

Infekcijske in

 

 

nazofaringitis

 

 

parazitske

 

 

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

 

 

eozinofilija

levkopenija****

limfatičnega

 

 

 

 

nevtropenija****

sistema

 

 

 

 

anemija****

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

 

 

preobčutljivost#

imunskega

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Presnovne in

 

povečanje telesne

zmanjšanje apetita

 

 

prehranske

 

mase

zvišanje ravni

 

 

motnje

 

 

glukoze v krvi

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiatrične

 

nespečnost

nočne more

 

samomorilno

motnje

 

agitacija

katatonija

 

vedenje****

 

 

tesnoba

 

 

napadi panike****

 

 

nemir

 

 

motnje spanja****

 

 

 

 

 

 

Bolezni živčevja

akatizija

parkinsonizem**

letargija

maligni

konvulzije****

 

somnolenca*

omotica

disartrija

nevroleptični

 

 

 

distonija***

tardivna

sindrom

 

 

 

diskinezija

diskinezija

 

 

 

 

 

 

 

 

Očesne bolezni

 

 

zamegljen vid

 

 

Ušesne bolezni,

 

 

 

 

vrtoglavica****

vključno z

 

 

 

 

 

motnjami

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

 

tahikardija

 

angina pektoris****

 

 

 

 

 

atrioventrikularni

 

 

 

 

 

blok I. stopnje****

 

 

 

 

 

bradikardija****

Žilne bolezni

 

 

hipertenzija

 

 

 

 

 

hipotenzija

 

 

 

 

 

ortostatska

 

 

 

 

 

hipotenzija

 

 

 

 

 

vročinski oblivi

 

 

 

 

 

zvišan krvni tlak

 

 

Bolezni prebavil

 

navzea

flatulenca

 

driska****

 

 

bruhanje

 

 

disfagija****

 

 

dispepsija

 

 

gastritis****

 

 

hipersalivacija

 

 

 

 

 

suha usta

 

 

 

 

 

bolečina v

 

 

 

 

 

zgornjem predelu

 

 

 

 

 

trebuha

 

 

 

 

 

neugodje v

 

 

 

 

 

želodcu

 

 

 

Bolezni jeter,

 

 

zvišanje ravni

 

 

žolčnika in

 

 

alanin-aminotran-

 

 

žolčevodov

 

 

sferaze

 

 

Bolezni kože in

 

 

čezmerno znojenje

 

izpuščaj****

podkožja

 

 

 

 

srbenje****

 

 

 

 

 

angioedem****

 

 

 

 

 

Stevens-Johnsonov

 

 

 

 

 

sindrom

Organski sistem Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Pogostnost neznana

 

 

 

 

 

Bolezni

mišično-skeletna

okorelost sklepov

rabdomioliza

 

mišično-skeletne

okorelost

mialgija

 

 

ga sistema in

zvišanje ravni

bolečina v vratu

 

 

vezivnega tkiva

kreatin-kinaze v

bolečina v hrbtu

 

 

 

krvi

 

 

 

Bolezni sečil

zvišanje ravni

disurija

 

odpoved ledvic****

 

kreatinina v

 

 

 

 

serumu

 

 

 

 

 

 

 

 

Motnje v času

 

 

 

sindrom odtegnitve

nosečnosti,

 

 

 

zdravila pri

puerperija in

 

 

 

novorojenčku (glejte

perinatalnem

 

 

 

poglavje 4.6)

obdobju

 

 

 

 

Motnje

 

zvišanje ravni

 

povečanje dojk****

reprodukcije in

 

prolaktina v krvi

 

bolečina v

dojk

 

 

 

dojkah****

 

 

 

 

galaktoreja****

 

 

 

 

erektilna

 

 

 

 

disfunkcija****

 

 

 

 

amenoreja****

 

 

 

 

dismenoreja****

 

 

 

 

 

Splošne težave in

utrujenost

motnje drže

 

Med programom

spremembe na

 

 

 

kliničnega razvoja so

mestu aplikacije

 

 

 

poročali o nenadni

 

 

 

 

smrti zaradi že

 

 

 

 

prisotne

 

 

 

 

kardiovaskularne

 

 

 

 

bolezni.****

*Izraz somnolenca vključuje naslednje neželene učinke: hipersomnijo, hipersomnolenco, sedacijo in somnolenco. **Izraz parkinsonizem vključuje naslednje neželene učinke: bradikinezijo, fenomen zobatega kolesa, slinjenje, ekstrapiramidne motnje, hipokinezijo, okorelost mišic, parkinsonizem, psihomotorično retardacijo in tremor.

***Izraz distonija vključuje naslednje neželene učinke: distonijo, okulogirno krizo, oromandibularno distonijo, krč jezika, tortikolis in trizmus.

****Neželeni učinki, opaženi v nadzorovanih in nenadzorovanih študijah 2. in 3. faze, njihova pojavnost pa je bila premajhna za določitev pogostnosti.

#Preobčutljivost lahko vključuje simptome kot so otekanje grla, otekanje jezika, urtikarija, simptomi angioedema, izpuščaj ali srbenje (združeni v Tabeli 1 pod Bolezni kože in podkožja).

Opis izbranih neželenih učinkov

V povezavi z zdravljenjem z lurasidonom so bila po začetku trženja objavljena poročila o klinično resnih primerih kožnih in drugih preobčutljivostnih reakcij, vključno z nekaterimi poročili o Stevens-Johnsonovem sindromu.

Dogodki, pomembni za skupino zdravil

Ekstrapiramidni simptomi: V kratkotrajnih, s placebom nadzorovanih študijah, je pojavnost sporočenih dogodkov, povezanih z ekstrapiramidnimi simptomi, razen akatizije in nemira, pri osebah, ki so se zdravile z lurasidonom znašala 13,5 %, pri osebah, ki so prejemale placebo pa 5,8 %. Pojavnost akatizije je bila pri osebah, ki so se zdravile z lurasidonom 12,9 %, pri osebah, ki so prejemale placebo pa 3,0 %.

Distonija: Simptomi distonije, dolgotrajnega nenormalnega krčenja mišičnih skupin, se lahko v prvih nekaj dneh zdravljenja pojavijo pri občutljivih posameznikih. Distonični simptomi vključujejo: krč mišic vratu, ki včasih lahko napreduje do stiskanja v žrelu, težave pri požiranju, težko dihanje in/ali protruzijo jezika. Ti simptomi se lahko pojavijo že pri majhnih odmerkih, vendar pa so pogostejši in močnejši pri antipsihotikih prve generacije. Večje tveganje za akutno distonijo so opazili pri moških in mlajših starostnih skupinah.

Venska trombembolija: Pri uporabi antipsihotikov so poročali o primerih venske trombembolije, vključno s primeri pljučne embolije in globoke venske tromboze, njihova pogostnost pa ni znana.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Ukrepanje v primeru prevelikega odmerjanja

Za lurasidon ni specifičnega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja je treba uvesti ustrezne podporne ukrepe in skrben zdravniški nadzor. Bolnika je treba spremljati ves čas do okrevanja. Nemudoma je treba začeti spremljati delovanje srca in ožilja, vključno s kontinuiranim elektrokardiografskim nadzorom možnih aritmij. Če je potrebno zdravljenje z antiaritmiki, dizopiramid, prokainamid in kinidin pri bolnikih z akutnim prevelikim odmerjanjem lurasidona predstavljajo teoretično tveganje za podaljšanje intervala Q-T. Podobno bi bretilij z zaviranjem alfa receptorjev lahko imel aditiven učinek k tovrstnemu učinki lurasidona, kar bi lahko povzročilo težavno hipotenzijo.

Hipotenzijo in cirkulatorni kolaps je treba zdraviti z ustreznimi ukrepi. Adrenalina in dopamina ali drugih simpatikomimetikov z beta agonističnim delovanjem se ne sme uporabljati, saj lahko beta stimulacija v pogojih z lurasidonom povzročene alfa blokade poslabša hipotenzijo. V primeru hudih ekstrapiramidnih simptomov je treba bolniku dati antiholinergike.

Razmisliti je treba o izpiranju želodca (po intubaciji, če je bolnik nezavesten) ter dajanju aktivnega oglja skupaj z odvajalom.

Otopelost bolnika, epileptični napadi ali distonična reakcija glave in vratu po prevelikem odmerku lahko predstavljajo tveganje za aspiracijo po sprožitvi bruhanja.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Psiholeptiki, antipsihotiki, oznaka ATC: N05AE05

Mehanizem delovanja

Lurasidon je selektivni zaviralec učinka dopamina in monoaminov. Lurasidon se močno in z visoko vezavno afiniteto veže na dopaminergične D2 (vezavna afiniteta: 0,994 nM) in serotoninergične 5-HT2A (vezavna afiniteta: 0,47 nM) ter 5-HT7 (vezavna afiniteta: 0,495 nM) receptorje. Prav tako blokira α2c-adrenergične receptorje (vezavna afiniteta: 10,8 nM) in α2a adrenergične receptorje (vezavna afiniteta: 40,7 nM). Lurasidon kaže tudi delni agonizem za receptorje 5HT-1A z vezavno afiniteto 6,38 nM. Lurasidon se ne veže na histaminergične ali muskarinske receptorje.

Mehanizem delovanja manjšega aktivnega presnovka lurasidona, ID-14283, je podoben mehanizmu delovanja lurasidona.

Odmerki lurasidona od 9 do 74 mg (10 do 80 mg lurasidonijevega klorida) so pri zdravih prostovoljcih povzročili od odmerka odvisno zmanjšanje vezave 11C-rakloprida, liganda za receptorje D2/D3, v

kavdatnem jedru, putamenu in ventralnem striatumu, kar je bilo ugotovljeno s pozitronsko emisijsko tomografijo.

Farmakodinamični učinki

V glavnih študijah klinične učinkovitosti so lurasidon uporabljali v odmerkih od 37 do 148 mg lurasidona (kar ustreza 40-160 mg lurasidonijevega klorida).

Klinična učinkovitost

Učinkovitost lurasidona pri zdravljenju shizofrenije je bila dokazana v petih multicentričnih, s placebom nadzorovanih, dvojno slepih, 6-tedenskih preskušanjih pri osebah, ki so izpolnjevale kriterije za shizofrenijo po DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition). Odmerki lurasidona so bili v petih preskušanjih različni in so se gibali v razponu od 37 do 148 mg lurasidona (kar ustreza 40-160 mg lurasidonijevega klorida) enkrat na dan. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v kratkotrajnih preskušanjih je bil povprečna sprememba skupne ocene po lestvici pozitivnih in negativnih sindromov (PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale) od izhodišča do 6. tedna. Lestvica PANSS je validirani vprašalnik z več postavkami v petih sklopih, ki vrednotijo pozitivne simptome, negativne simptome, neorganizirane misli, nenadzorovano sovražnost/razburjenje in tesnobo/depresijo. V študijah 3. faze je bil lurasidon učinkovitejši od placeba (glejte tabelo 2). Lurasidon se je pomembno razlikoval od placeba že od 4. dneva dalje. Razen tega je bil lurasidon boljši od placeba tudi pri vnaprej opredeljenem sekundarnem opazovanem dogodku, lestvici CGI-S (Clinical Global Impression – Severity). Učinkovitost so potrdili tudi pri sekundarni analizi odziva na zdravljenje (opredeljen kot zmanjšanje skupne ocene po PANSS od izhodišča za

≥ 30 %).

Preglednica 2

Študije shizofrenije: Skupna ocena na lestvici pozitivnih in negativnih sindromov za shizofrenijo (PANSS) - sprememba od izhodišča do 6. tedna – mešani model ponovljene meritve (MMRM) za študije D1050229, D1050231 in D1050233: analiza seta vseh vključenih bolnikov (Intent-to-Treat Analysis Set)

Statistika študije

Placebo

 

Odmerek lurasidona (b) (c)

 

Aktivna

 

 

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

kontrola (a)

Študija D1050229

n=124

n=121

n=118

n=123

--

--

Izhodiščno povprečje

96,8 (11,1)

96,5 (11,6)

96,0 (10,8)

96,0 (9,7)

--

--

(SD)

 

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

sprememba

-17,0 (1,8)

-19,2 (1,7)

-23,4 (1,8)

-20,5 (1,8)

--

--

najmanjših kvadratov

 

 

 

 

 

 

(SN)

 

 

 

 

 

 

Razlika zdravljenja v

 

 

 

 

 

 

primerjavi s placebom

 

 

 

 

 

 

Ocena (SN)

--

-2,1 (2,5)

-6,4 (2,5)

-3,5 (2,5)

--

--

p-vrednost

--

0,591

0,034

0,391

--

--

Študija D1050231

n=114

n=118

--

n=118

--

n=121

Izhodiščno povprečje

95,8 (10,8)

96,6 (10,7)

--

97,9 (11,3)

--

96,3 (12,2)

(SD)

 

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

sprememba

-16,0 (2,1)

-25,7 (2,0)

--

-23,6 (2,1)

--

-28,7 (1,9)

najmanjših kvadratov

 

 

 

 

 

 

(SN)

 

 

 

 

 

 

Razlika zdravljenja v

 

 

 

 

 

 

primerjavi s placebom

 

 

 

 

 

 

Ocena (SN)

--

-9,7 (2,9)

--

-7,5 (3,0)

--

-12,6 (2,8)

p-vrednost

--

0,002

--

0,022

--

<0,001

Študija D1050233

n=120

--

n=125

--

n=121

n=116

Izhodiščno povprečje

96,6 (10,2)

--

97,7 (9,7)

--

97,9 (11,8)

97,7 (10,2)

(SD)

 

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

sprememba

-10,3 (1,8)

--

-22,2 (1,8)

--

-26,5 (1,8)

-27,8 (1,8)

najmanjših kvadratov

 

 

 

 

 

 

(SN)

 

 

 

 

 

 

Razlika zdravljenja v

 

 

 

 

 

 

primerjavi s placebom

 

 

 

 

 

 

Ocena (SN)

--

--

-11,9 (2,6)

--

-16,2 (2,5)

-17,5 (2,6)

p-vrednost

--

--

<0,001

--

<0,001

<0,001

(a)olanzapin v odmerku 15 mg v študiji D1050231, kvetiapin s podaljšanim sproščanjem (XR) v odmerku 600 mg v študiji D1050233

N je število oseb na model ocene.

(b)p-vrednosti za lurasidon v primerjavi s placebom so bile prilagojene za multiple primerjave. P-vrednosti za olanzapin in kvetiapin XR v primerjavi s placebom niso bile prilagojene.

(c)Odmerki lurasidona 37, 74, 111 in 148 mg ustrezajo 40, 80, 120 in 160 mg lurasidonijevega klorida.

V kratkoročnih študijah niso opazili konsistentne soodvisnosti med odmerkom in odzivom.

Dolgoročna učinkovitost lurasidona (37 do 148 mg lurasidona enkrat na dan (kar ustreza 40 do 160 mg lurasidonijevega klorida)) pri vzdrževalnem zdravljenju je bila dokazana v 12-mesečnem preskušanju ne-inferiornosti v primerjavi s kvetiapinom s podaljšanim sproščanjem (XR) (200 do 800 mg enkrat na dan). Lurasidon je bil ne-inferioren v primerjavi s kvetiapinom XR v času do ponovitve shizofrenije. Povečanje telesne mase in indeksa telesne mase od izhodišča do 12. meseca je bilo pri uporabi lurasidona manjše (srednja vrednost (SD): 0,73 (3,36) kg oziroma 0,28 (1,17) kg/m2) v primerjavi s kvetiapinom XR (1,23 (4,56) kg 0,45 (1,63) kg/m2). Na splošno je lurasidon imel zanemarljiv učinek na telesno maso in druge presnovne parametre, vključno s skupnim holesterolom, trigliceridi in glukozo.

V dolgoročni študiji varnosti so se klinično stabilni bolniki zdravili z lurasidonom v odmerkih od 37 - 111 mg (kar ustreza 40 - 120 mg lurasidonijevega klorida) ali risperidonom v odmerkih od 2 - 6 mg. V tej študiji je delež ponovitev po 12-mesečnem obdobju za lurasidon znašal 20 %, za

risperidon pa 16 %. Ta razlika je bila blizu kriterija statistične značilnosti, vendar pa ga ni dosegla.

V dolgoročnem preskušanju za oceno ohranitve učinka je bil lurasidon pri ohranitvi nadzora simptomov in zakasnitvi ponovitve shizofrenije učinkovitejši od placeba. Po zdravljenju akutne epizode in najmanj 12-tedenski stabilizaciji z lurasidonom so bolnike nato randomizirali na dvojno slep način tako, da so še naprej prejemali lurasidon ali pa so prejemali placebo, dokler se simptomi shizofrenije niso ponovili. Pri primarni analizi časa do ponovitve, v kateri so bolnike brez ponovitve po odtegnitvi zdravila ocenili v času odtegnitve, je bil čas do ponovitve pri bolnikih, ki so prejemali lurasidon, pomembno daljši kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (p=0,039). Kaplan-Meierjeve ocene verjetnosti ponovitve v 28. tednu so za lurasidon znašale 42,2 %, za placebo pa 51,2 %. Verjetnost prekinitve zdravljenja zaradi vseh vzrokov je v 28. tednu za lurasidon znašala 58,2 %, za placebo pa 69,9 % (p=0,072).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z lurasidonom za eno ali več podskupin pediatrične populacije s shizofrenijo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Najvišje koncentracije lurasidona v serumu so dosežene približno v 1 do 3 urah.

V študiji vpliva hrane je bila srednja vrednost Cmax lurasidona pri jemanju skupaj s hrano približno 2- do 3-krat večja, srednja vrednost AUC lurasidona pa približno 1,5- do 2-krat večja kot pri jemanju na tešče.

Porazdelitev

Pri uporabi 37 mg lurasidona (kar ustreza 40 mg lurasidonijevega klorida) je povprečni približni navidezni volumen porazdelitve znašal 6.000 l. Lurasidon se obsežno veže (~99 %) na beljakovine v serumu.

Biotransformacija

Lurasidon se predvsem presnavlja s CYP3A4. Glavne poti biotransformacije so oksidativna N-dealkilacija, hidroksilacija norbornan obroča in S-oksidacija.

Lurasidon se presnovi do dveh aktivnih presnovkov (ID-14283 in ID-14326) in dveh neaktivnih presnovkov (ID-20219 in ID-20220). Lurasidon in njegovi presnovki ID-14283, ID-14326, ID-20219 in ID-20220 ustrezajo približno 11,4 %, 4,1 %, 0,4 %, 24 % oziroma 11 % radioaktivnosti v serumu.

CYP3A4 je glavni encim, odgovoren za presnovo do aktivnega presnovka ID-14283.

Tako lurasidon kot njegov aktivni presnovek ID-14283 prispevata k farmakodinamičnemu učinku na dopaminergične in serotoninergične receptorje.

Na podlagi študij in vitro lurasidon ni substrat za encime CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP2E1.

Lurasidon in vitro ni neposredno ali šibko zaviral (neposredno ali v odvisnosti od časa)

(IC50 > 5,9 μM) encimov citokroma P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 in CYP3A4. Na podlagi tega podatka ne pričakujemo, da bi lurasidon vplival na farmakokinetiko zdravil, ki so substrati za encime CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 in CYP2E1. Pri uporabi zdravil, ki so substrati encima CYP3A4 z ozkim terapevtskim indeksom, glejte poglavje 4.5.

Lurasidon je in vitro substrat za efluksna prenašalca P-gp in BCRP. Lurasidon ni substrat za aktivni prenos z OATP1B1 in OATP1B3.

Lurasidon je in vitro zaviralec P-gp, BCRP in OCT1 (glejte poglavje 4.5). Na osnovi in vitro podatkov ne pričakujemo, da bi lurasidon imel klinično pomemben zaviralni potencial za prenašalce OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K ali BSEP.

Izločanje

Razpolovni čas izločanja lurasidona je od 20 so 40 ur. Po peroralni uporabi z radioaktivnim izotopom označenega odmerka se je približno 67 % radioaktivnosti izločilo z blatom, 19 % pa z urinom. Z urinom se izločajo predvsem številni presnovki, izločanje izvorne spojine preko ledvic pa je minimalno.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika lurasidona je sorazmerna z odmerkom v celotnem razponu dnevnih odmerkov od 18,5 mg do 148 mg (kar ustreza 20 do 160 mg lurasidonijevega klorida). Koncentracije lurasidona v stanju dinamičnega ravnovesja so dosežene v 7 dneh po začetku uporabe.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Starostniki

Pri zdravih osebah, starih 65 let in starejših, so bili pridobljeni omejeni podatki, ki kažejo, da je izpostavljenost enaka kot pri osebah, mlajših od 65 let. Vendar pa lahko pri starostnikih pričakujemo večjo izpostavljenost v primeru okvare delovanja ledvic ali jeter.

Okvara jeter

Pri zdravih osebah z okvaro jeter razreda A, B in C po Child-Pughovi klasifikaciji so bile koncentracije lurasidona v serumu povečane. Izpostavljenost je bila večja za 1,5-krat, 1,7-krat oziroma 3-krat.

Okvara ledvic

Pri zdravih osebah z blago, zmerno ali s hudo okvaro ledvic so bile koncentracije lurasidona v serumu povečane. Izpostavljenost je bila večja za 1,5-krat, 1,9-krat oziroma 2,0-krat. Oseb s končno ledvično odpovedjo (CrCl < 15 ml/min) niso raziskovali.

Spol

V populacijski farmakokinetični analizi pri bolnikih s shizofrenijo med spoloma niso ugotovili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki lurasidona.

Rasa

V populacijski farmakokinetični analizi pri bolnikih s shizofrenijo niso ugotovili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki lurasidona. Pri osebah azijskega porekla je bila izpostavljenost lurasidonu 1,5-krat večja kot pri belcih.

Kajenje

Na osnovi študij in vitro na človeških jetrnih encimih lurasidon ni substrat za CYP1A2, zato kajenje ne vpliva na farmakokinetiko lurasidona.

Pediatrična populacija

Pri pediatričnih bolnikih so farmakokinetiko lurasidona raziskali pri 49 otrocih, starih od 6 do 12 let, in 56 mladostnikih, starih od 13 do 17 let. Bolniki so lurasidon v obliki lurasidonijevega klorida prejemali 7 dni v dnevnih odmerkih 20, 40, 80, 120 mg (bolniki, stari od 6 do 17 let) ali 160 mg (le bolniki, stari od 10 do 17 let). Soodvisnost med doseženo plazemsko izpostavljenostjo in starostjo ali telesno maso ni bila jasna. Pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 do 17 let, je bila farmakokinetika v glavnem primerljiva s farmakokinetiko pri odraslih.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti in kancerogenega potenciala ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Glavne ugotovitve v študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov lurasidona pri podganah, psih in opicah so bile centralno povzročene endokrine spremembe zaradi zvišanja vrednosti prolaktina v serumu. V dolgoročnih študijah ponavljajočih se odmerkov so bile visoke vrednosti prolaktina v serumu pri samicah podgan povezane z učinki na kosti, nadledvične žleze in reproduktivno tkivo. V dolgoročni študiji ponavljajočih se odmerkov pri psih, so bile visoke vrednosti prolaktina v serumu povezane z učinki na reproduktivno tkivo samcev in samic.

Pri podganah lurasidon ni vplival na razmnoževanje samcev pri peroralnem odmerku lurasidonijevega klorida 150 mg in samic pri peroralnem odmerku lurasidonijevega klorida 0,1 mg/kg/dan ali na zgodnji embrionalni razvoj pri peroralnem odmerku lurasidonijevega klorida 15 mg/kg/dan.

V študiji plodnosti so pri samicah podgan pri odmerku lurasidonijevega klorida ≥ 1,5 mg/kg/dan ugotovili podaljšanje estrusnega cikla in zadržanje parjenja, medtem ko so se parjenje in indeksi plodnosti ter število rumenih telesc, implantacij in živih plodov zmanjšali pri odmerku lurasidonijevega klorida 150 mg/kg/dan. Ti učinki lurasidona so bili posledica hiperprolaktinemije, ki vpliva tako na estrusni cikel in paritveno vedenje kot vzdrževanje rumenega telesca pri samicah, posledično pa se zmanjša število implantacij in živih plodov. Ti s prolaktinom povezani učinki niso pomembni za razmnoževanje pri človeku.

Po enkratnem odmerku lurasidonijevega klorida 10 mg/kg so pri brejih podganah ugotovili izpostavljenost plodov. V študiji za določitev razpona odmerkov pri brejih podganah so pri odmerku lurasidonijevega klorida 150 mg/kg/dan ugotovili zastoj rasti plodov brez znakov teratogenih učinkov. Lurasidon pri podganah in kuncih pri izpostavljenosti, ki je bila podobna ali nižja od izpostavljenosti človeka pri največjem priporočenem odmerku (148 mg lurasidona, kar ustreza 160 mg lurasidonijevega klorida), ni deloval teratogeno.

Lurasidon se je izločal v mleko podgan v času laktacije.

Lurasidon pri številnih testih ni bil genotoksičen. V študijah kancerogenosti so pri miših in podganah ugotovili tumorje mlečne žleze in/ali hipofize, ki so bili najverjetneje posledica zvišane vrednosti prolaktina v krvi. Po dajanju antipsihotikov z zaviralnim delovanjem na dopaminske D2 receptorje so te ugotovitve pri glodavcih pogoste in veljajo kot specifične za glodavce.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro

manitol (E421) predgelirani škrob

premreženi natrijev karmelozat (E468) hipromeloza 2910 (E464)

magnezijev stearat (E470b)

Obloga tablete hipromeloza 2910 (E464) titanov dioksid (E171) makrogol 8000 karnauba vosek (E903)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

5 let

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Škatla s 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 ali 98 x 1 tableto v aluminij/aluminij perforiranih enoodmernih pretisnih omotih.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Sunovion Pharmaceuticals Europe Ltd.

First Floor

Southside

97-105 Victoria Street

London

SW1E 6QT

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/14/913/008-014

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve pridobitve: 21. marec 2014

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1. IME ZDRAVILA

Latuda 74 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje lurasidonijev klorid v količini, ki ustreza 74,5 mg lurasidona.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

Latuda 74 mg filmsko obložene tablete: svetlozelene, ovalne (12 mm x 7 mm), filmsko obložene tablete z oznako “LD”.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Latuda je indicirano za zdravljenje shizofrenije pri odraslih, starih 18 let in starejših.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočeni začetni odmerek lurasidona je 37 mg enkrat na dan. Začetnega odmerka ni treba titrirati. Zdravilo je učinkovito v razponu odmerkov od 37 do 148 mg enkrat na dan. Odmerek se lahko poveča na osnovi presoje zdravnika in opaženega kliničnega odziva. Največji dnevni odmerek ne sme preseči 148 mg.

Pri bolnikih, ki se zdravijo z odmerki, večjimi od 111 mg enkrat na dan, in zdravljenje prekinejo za več kot 3 dni, je treba zdravljenje zopet uvesti v odmerku 111 mg enkrat na dan, nato pa odmerek titrirati do njihovega optimalnega odmerka. Pri vseh ostalih odmerkih lahko bolniki zdravljenje ponovno začnejo s predhodnim odmerkom brez titracije odmerka.

Starostniki

Priporočila za odmerjanje pri starostnikih z normalnim delovanjem ledvic (CrCl ≥ 80 ml/min) so enaka kot pri odraslih z normalnim delovanjem ledvic. Ker pa je pri starostnikih delovanje ledvic lahko slabše, bo pri njih odmerek morda treba prilagoditi glede na stanje delovanja ledvic (glejte “Okvara ledvic” v nadaljevanju).

Podatki o zdravljenju starostnikov z večjimi odmerki lurasidona so omejeni. Pri starostnikih ni podatkov o uporabi zdravila Latuda v odmerku 148 mg. Pri bolnikih, starih ≥ 65 let, je treba večje odmerke zdravila Latuda uporabljati previdno.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago okvaro ledvic odmerka lurasidona ni treba prilagajati.

Priporočeni začetni odmerek pri bolnikih z zmerno (kreatininski očistek (CrCl) ≥ 30 in < 50 ml/min) in s hudo okvaro ledvic (CrCl > 15 in < 30 ml/min) ter bolnikih s končno ledvično odpovedjo (CrCl < 15 ml/min) je 18,5 mg, največji dnevni odmerek pa ne sme preseči 74 mg enkrat na dan. Pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo se zdravila Latuda ne sme uporabljati, razen če možne koristi

zdravljenja prevladajo nad možnimi tveganji. Če se zdravilo uporablja pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo, je takšne bolnike treba klinično nadzirati.

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago okvaro jeter odmerka lurasidona ni treba prilagajati.

Pri bolnikih z zmerno (razred B po Child-Pughovi klasifikaciji) in s hudo (razred C po Child-Pughovi klasifikaciji) okvaro jeter je odmerek priporočljivo prilagoditi. Priporočeni začetni odmerek je

18,5 mg. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter največji dnevni odmerek ne sme preseči 74 mg enkrat na dan, pri bolnikih s hudo okvaro jeter pa največji dnevni odmerek ne sme preseči 37 mg enkrat na dan.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost lurasidona pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar pa priporočil za odmerjanje ne moremo podati.

Prilagoditev odmerka zaradi interakcij

Priporočeni začetni odmerek v kombinaciji z zmernimi zaviralci CYP3A4 je 18,5 mg, največji odmerek lurasidona pa v takšni kombinaciji ne sme preseči 74 mg enkrat na dan. Odmerek lurasidona bo morda treba prilagoditi tudi v kombinaciji z blagimi ali zmernimi induktorji CYP3A4 (glejte poglavje 4.5). Za močne zaviralce in induktorje CYP3A4 glejte poglavje 4.3.

Prehod iz zdravljenja ali na zdravljenje z drugim antipsihotikom

Zaradi različnega farmakodinamičnega in farmakokinetičnega profila antipsihotikov je pri zamenjavi zdravljenja z drugim antipsihotikom potreben nadzor zdravnika.

Način uporabe

Latuda filmsko obloženo tablete so namenjene za peroralno uporabo. Bolnik jih mora jemati enkrat na dan skupaj s hrano.

Pri jemanju zdravila brez hrane je pričakovana izpostavljenost lurasidonu pomembno manjša kot pri jemanju skupaj s hrano (glejte poglavje 5.2).

Bolnik mora Latuda tablete pogoltniti cele, da se prikrije njihov grenek okus. Bolnik mora Latuda tablete jemati vsak dan ob istem času, da se tako zmanjša možnost, da bi jih pozabil vzeti.

4.3 Kontraindikacije

-Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

-Sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. boceprevir, klaritromicin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol) in močnih induktorjev CYP3A4 (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, šentjanževka (Hypericum perforatum) (glejte poglavje 4.5).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Klinično stanje bolnika se lahko izboljša šele po nekaj dneh do tednih zdravljenja z antipsihotikom. V tem obdobju je treba bolnike skrbno nadzirati.

Samomorilnost

Pojav samomorilnega vedenja je neločljivo povezan s psihotičnimi boleznimi. V nekaterih primerih so o njegovem pojavu poročali zgodaj po uvedbi ali zamenjavi antipsihotičnega zdravljenja. Med antipsihotičnim zdravljenjem je treba bolnike z visokim tveganjem skrbno nadzirati.

Parkinsonova bolezen

Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo lahko antipsihotiki poslabšajo že prisotne simptome parkinsonizma. Pri predpisovanju zdravila Latuda bolnikom s Parkinsonovo boleznijo mora zdravnik presoditi o tveganjih v primerjavi s koristmi.

Ekstrapiramidni simptomi

Zdravila z antagonističnim delovanjem na dopaminske receptorje so bila povezana s pojavom ekstrapiramidnih neželenih učinkov, vključno z okorelostjo, tremorjem, neizraznostjo obraza, distonijami, slinjenjem, povešeno držo in nenormalno hojo. V s placebom nadzorovanih kliničnih študijah je bila pojavnost ekstrapiramidnih simptomov pri odraslih bolnikih s shizofrenijo večja pri zdravljenju z lurasidonom v primerjavi s placebom.

Tardivna diskinezija

Zdravila z antagonističnim delovanjem na dopaminske receptorje so bila povezana s pojavom tardivne diskinezije z značilnimi nehotnimi ritmičnimi zgibki, predvsem jezika in/ali obraza. Če se pojavijo znaki in simptomi tardivne diskinezije, je treba razmisliti o ukinitvi zdravljenja z vsemi antipsihotiki, vključno z lurasidonom.

Bolezni srca in ožilja/podaljšanje intervala Q-T

Pri predpisovanju lurasidona bolnikom z znano srčnožilno boleznijo, družinsko anamnezo podaljšanega intervala Q-T ali s hipokaliemijo je potrebna previdnost. Previdnost je potrebna tudi pri sočasni uporabi z drugimi zdravili, ki bi lahko podaljšala interval Q-T.

Epileptični napadi

Pri bolnikih z anamnezo epileptičnih napadov ali drugih stanj, ki bi lahko znižala prag za epileptične napade, je lurasidon treba uporabljati previdno.

Maligni nevroleptični sindrom

Pri zdravljenju z antipsihotiki, vključno z lurasidonom, so poročali o malignem nevroleptičnem sindromu, značilnem po hipertermiji, mišični okorelosti, avtonomni nestabilnosti, spremenjenem stanju zavesti in zvišani vrednosti kreatin-kinaze v serumu. Dodatni znaki lahko vključujejo mioglobinurijo (rabdomioliza) in akutno odpoved ledvic. V tem primeru je treba ukiniti zdravljenje z vsemi antipsihotiki, vključno z lurasidonom.

Starostniki z demenco

Pri starostnikih z demenco uporabe lurasidona niso raziskovali.

Celokupna umrljivost

V meta-analizi 17 nadzorovanih kliničnih preskušanj so pri starostnikih z demenco, ki so se zdravili z drugimi atipičnimi antipsihotiki, vključno z risperidonom, aripiprazolom, olanzapinom in kvetiapinom, ugotovili večje tveganje za umrljivost v primerjavi s placebom.

Cerebrovaskularni inzult

V randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih so pri populaciji bolnikov z demenco, ki so se zdravili z nekaterimi atipičnimi antipsihotiki, vključno z risperidonom, aripiprazolom in olanzapinom, ugotovili približno 3-krat večje tveganje za cerebrovaskularne neželene učinke. Mehanizem tega večjega tveganja ni znan. Pri uporabi drugih antipsihotikov ali v drugih populacijah bolnikov večjega tveganja ni mogoče izključiti. Pri starostnikih z demenco, ki imajo dejavnike tveganja za možgansko kap, je lurasidon treba uporabljati previdno.

Venska trombembolija

Pri zdravljenju z antipsihotiki so poročali o primerih venske trombembolije. Ker imajo bolniki, ki se zdravijo z antipsihotiki, pogosto pridobljene dejavnike tveganja za vensko trombembolijo, je pred uvedbo zdravljenja in med zdravljenjem z lurasidonom treba ugotoviti vse možne dejavnike tveganja za vensko trombembolijo in uvesti preventivne ukrepe.

Hiperprolaktinemija

Lurasidon zaradi antagonističnega delovanja na dopaminske D2 receptorje zviša vrednosti prolaktina.

Povečanje telesne mase

Pri uporabi atipičnih antipsihotikov so poročali o povečanju telesne mase. Priporoča se klinično spremljanje telesne mase.

Hiperglikemija

V kliničnih preskušanjih lurasidona so poročali o redkih primerih neželenih učinkov na raven glukoze, npr. zvišanju ravni glukoze krvi. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo in pri bolnikih z dejavniki tveganja za razvoj sladkorne bolezni je priporočljiv ustrezen klinični nadzor.

Ortostatska hipotenzija/sinkopa

Lurasidon lahko povzroči ortostatsko hipotenzijo, morda zaradi antagonističnega delovanja na α1-adrenergične receptorje. Pri bolnikih, ki so dovzetni za hipotenzijo, je treba razmisliti o spremljanju ortostatskih vitalnih znakov.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro ledvic ter bolnikih s končno ledvično odpovedjo je odmerek treba prilagoditi. Pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo uporabe niso raziskovali, zato se lurasidona pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo ne sme uporabljati, če možne koristi ne odtehtajo morebitnih tveganj. Če se zdravilo uporablja pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo, je potreben klinični nadzor (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z zmerno in s hudo okvaro delovanja jeter (razreda B in C po Child-Pughovi klasifikaciji) je odmerek treba prilagoditi (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Pri bolnikih s hudo okvaro delovanja jeter je potrebna previdnost.

Interakcija s sokom grenivke

Med zdravljenjem z lurasidonom se je treba izogibati uživanju soka grenivke (glejte poglavje 4.5).

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Farmakodinamične interakcije

Glede na primarno delovanje lurasidona na osrednje živčevje, je lurasidon treba uporabljati previdno v kombinaciji z drugimi centralno delujočimi zdravili in z alkoholom.

Pri predpisovanju lurasidona skupaj z zdravili, ki podaljšajo interval Q-T, npr. antiaritmiki razreda IA (npr. kinidin, dizopiramid) in antiaritmiki razreda III (npr. amiodaron, sotalol), nekaterimi antihistaminiki, nekaterimi drugimi antipsihotiki in nekaterimi zdravili proti malariji (npr. meflokin), je potrebna previdnost.

Farmakokinetične interakcije

Sočasne uporabe lurasidona in soka grenivke niso raziskovali. Sok grenivke zavira CYP3A4 in lahko zviša koncentracijo lurasidona v serumu. Med zdravljenjem z lurasidonom se je treba izogibati uživanju soka grenivke.

Možen vpliv drugih zdravil na delovanje lurasidona

Tako lurasidon kot njegov aktivni presnovek ID-14283 prispevata k farmakodinamičnemu učinku na dopaminergične in serotoninergične receptorje. Lurasidon in njegov aktivni presnovek ID-14283 se presnavljata predvsem s CYP3A4.

Zaviralci CYP3A4

Uporaba lurasidona je kontraindicirana skupaj z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. boceprevir, klaritromicin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol) (glejte poglavje 4.3).

Pri sočasni uporabi lurasidona in ketokonazola, močnega zaviralca CYP3A4, se je izpostavljenost lurasidonu povečala za 9-krat, izpostavljenost njegovemu aktivnemu presnovku ID-14283 pa za 6-krat.

Pri sočasni uporabi lurasidona in zdravil, ki zmerno zavirajo CYP3A4 (npr. diltiazem, eritromicin, flukonazol, verapamil), se izpostavljenost lurasidonu lahko poveča. Ocenjujejo, da zmerni zaviralci CYP3A4 izpostavljenost substratom za CYP3A4 povečajo za 2- do 5-krat.

Pri sočasni uporabi lurasidona in diltiazema (oblika s počasnim sproščanjem), zmernega zaviralca CYP3A4, se je izpostavljenost lurasidonu povečala za 2,2-krat, izpostavljenost njegovemu aktivnemu presnovku ID-14283 pa za 2,4-krat (glejte poglavje 4.2). Pri uporabi diltiazema v obliki s takojšnjim sproščanjem je povečanje izpostavljenosti lurasidonu lahko še večje.

Induktorji CYP3A4

Uporaba lurasidona je kontraindicirana skupaj z močnimi induktorji CYP3A4 (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, šentjanževka (Hypericum perforatum)) (glejte poglavje 4.3).

Pri sočasni uporabi lurasidona in rifampicina, močnega induktorja CYP3A4, se je izpostavljenost lurasidonu zmanjšala za 6-krat.

Pri sočasni uporabi lurasidona in blagih (npr. armodafinil, amprenavir, aprepitant, prednizon, rufinamid) ali zmernih (npr. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin) induktorjev CYP3A4 pričakujemo, da bo izpostavljenost lurasidonu med sočasno uporabo in še do 2 tedna po prekinitvi zdravljenja z blagim ali zmernim induktorjem CYP3A4 manjša za manj kot 2-krat.

Če se lurasidon uporablja skupaj z blagimi ali zmernimi induktorji CYP3A4, je treba skrbno nadzirati učinkovitost lurasidona in odmerek po potrebi prilagoditi.

Prenašalci

Lurasidon je in vitro substrat za P-gp in BCRP, pomen tega in vivo pa ni znan. Pri sočasni uporabi lurasidona in zaviralcev P-gp ali BCRP se izpostavljenost lurasidonu lahko poveča.

Možen vpliv lurasidona na delovanje drugih zdravil

Pri sočasni uporabi lurasidona in midazolama, občutljivega substrata za CYP3A4, se je izpostavljenost midazolamu povečala za manj kot 1,5-krat. Pri sočasni uporabi lurasidona in substratov za CYP3A4 z ozkim terapevtskim indeksom (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ali ergot alkaloidi [ergotamin, dihidroergotamin]) priporočamo nadziranje.

Pri sočasni uporabi lurasidona z digoksinom (substrat za P-gp) se izpostavljenost digoksinu ni povečala, nekoliko se je povečala le Cmax (1,3-krat), zato se lurasidon lahko uporablja sočasno z digoksinom. Ker je lurasidon in vitro zaviralec efluksnega prenašalca P-gp, kliničnega pomena zaviranja P-gp v črevesu ni mogoče izključiti. Pri sočasni uporabi dabigatran eteksilata, ki je substrat za P-gp, se koncentracije dabigatrana v plazmi lahko povečajo.

Lurasidon je in vitro zaviralec efluksnega prenašalca BCRP zato kliničnega pomena zaviranja BCRP v črevesu ni mogoče izključiti. Pri sočasni uporabi substratov za BCRP se koncentracije teh substratov v plazmi lahko povečajo.

Litij pri sočasni uporabi z lurasidonom ni imel klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko lurasidona, zato pri sočasni uporabi z litijem odmerka lurasidona ni treba prilagoditi. Lurasidon ne vpliva koncentracije litija.

Pri bolnicah, ki so jemale peroralne kombinirane kontraceptive z norgestimatom in etinilestradiolom, lurasidon v klinični študiji interakcij med zdravili ni imel klinično ali statistično pomembnih učinkov na farmakokinetiko kontraceptivov ali na nivo spolne hormone vezočega globulina. Lurasidon se lahko uporablja skupaj s peroralnimi kontraceptivi.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi lurasidona pri nosečnicah ni oziroma so omejeni (manj kot 300 izpostavljenih nosečnosti). Ni dovolj študij na živalih o vplivu zdravila na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod in postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Lurasidona se ne sme uporabljati med nosečnostjo, če to ni nujno potrebno.

Pri novorojenčkih, ki so bili med tretjim trimesečjem nosečnosti izpostavljeni antipsihotikom (vključno z lurasidonom), obstaja tveganje za pojav neželenih učinkov, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitvenimi simptomi, katerih jakost in čas trajanja po porodu sta lahko različna. Poročali so o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, somnolenci, respiratorni stiski in motnjah hranjenja. Posledično je treba takšne novorojenčke skrbno nadzirati.

Dojenje

Lurasidon se izloča v mleko podgan (glejte poglavje 5.3). Ni znano, če se lurasidon ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Doječe matere se z zdravilom Latuda lahko zdravijo le, če možna korist zdravljenja odtehta možno tveganje za dojenega otroka.

Plodnost

Študije na živalih so pokazale številne učinke na plodnost, predvsem v zvezi z zvišanjem vrednosti prolaktina, ki pa niso pomembne za razmnoževanje pri človeku (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Lurasidon ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnike je treba opozoriti, da morajo biti pri upravljanju z nevarnimi stroji, vključno z vožnjo motornih vozil, previdni, dokler niso povsem prepričani, da lurasidon pri njih nima tovrstnih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.8).

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Varnost lurasidona v odmerkih od 18,5 do 148 mg so ovrednotili v kliničnih študijah pri bolnikih s shizofrenijo, ki so se zdravili do 52 tednov, in v obdobju trženja zdravila. Najpogostejša neželena učinka (≥ 10 %) sta bila akatizija in somnolenca, ki sta bila povezana z odmerki do 111 mg na dan.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki, ki temeljijo na zbranih podatkih, so v nadaljevanju prikazani po organskih sistemih. Pojavnost neželenih učinkov, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih, je prikazana po kategorijah. Kategorije pogostnosti so navedene v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti

(≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1 /10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Pogostnost neznana

 

 

 

 

 

 

Infekcijske in

 

 

nazofaringitis

 

 

parazitske

 

 

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

 

 

eozinofilija

levkopenija****

limfatičnega

 

 

 

 

nevtropenija****

sistema

 

 

 

 

anemija****

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

 

 

preobčutljivost#

imunskega

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Presnovne in

 

povečanje telesne

zmanjšanje apetita

 

 

prehranske

 

mase

zvišanje ravni

 

 

motnje

 

 

glukoze v krvi

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiatrične

 

nespečnost

nočne more

 

samomorilno

motnje

 

agitacija

katatonija

 

vedenje****

 

 

tesnoba

 

 

napadi panike****

 

 

nemir

 

 

motnje spanja****

 

 

 

 

 

 

Bolezni živčevja

akatizija

parkinsonizem**

letargija

maligni

konvulzije****

 

somnolenca*

omotica

disartrija

nevroleptični

 

 

 

distonija***

tardivna

sindrom

 

 

 

diskinezija

diskinezija

 

 

 

 

 

 

 

 

Očesne bolezni

 

 

zamegljen vid

 

 

Ušesne bolezni,

 

 

 

 

vrtoglavica****

vključno z

 

 

 

 

 

motnjami

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

 

tahikardija

 

angina pektoris****

 

 

 

 

 

atrioventrikularni

 

 

 

 

 

blok I. stopnje****

 

 

 

 

 

bradikardija****

Žilne bolezni

 

 

hipertenzija

 

 

 

 

 

hipotenzija

 

 

 

 

 

ortostatska

 

 

 

 

 

hipotenzija

 

 

 

 

 

vročinski oblivi

 

 

 

 

 

zvišan krvni tlak

 

 

Bolezni prebavil

 

navzea

flatulenca

 

driska****

 

 

bruhanje

 

 

disfagija****

 

 

dispepsija

 

 

gastritis****

 

 

hipersalivacija

 

 

 

 

 

suha usta

 

 

 

 

 

bolečina v

 

 

 

 

 

zgornjem predelu

 

 

 

 

 

trebuha

 

 

 

 

 

neugodje v

 

 

 

 

 

želodcu

 

 

 

Bolezni jeter,

 

 

zvišanje ravni

 

 

žolčnika in

 

 

alanin-aminotran-

 

 

žolčevodov

 

 

sferaze

 

 

Bolezni kože in

 

 

čezmerno znojenje

 

izpuščaj****

podkožja

 

 

 

 

srbenje****

 

 

 

 

 

angioedem****

 

 

 

 

 

Stevens-Johnsonov

 

 

 

 

 

sindrom

Organski sistem Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Pogostnost neznana

 

 

 

 

 

Bolezni

mišično-skeletna

okorelost sklepov

rabdomioliza

 

mišično-skeletne

okorelost

mialgija

 

 

ga sistema in

zvišanje ravni

bolečina v vratu

 

 

vezivnega tkiva

kreatin-kinaze v

bolečina v hrbtu

 

 

 

krvi

 

 

 

Bolezni sečil

zvišanje ravni

disurija

 

odpoved ledvic****

 

kreatinina v

 

 

 

 

serumu

 

 

 

 

 

 

 

 

Motnje v času

 

 

 

sindrom odtegnitve

nosečnosti,

 

 

 

zdravila pri

puerperija in

 

 

 

novorojenčku (glejte

perinatalnem

 

 

 

poglavje 4.6)

obdobju

 

 

 

 

Motnje

 

zvišanje ravni

 

povečanje dojk****

reprodukcije in

 

prolaktina v krvi

 

bolečina v

dojk

 

 

 

dojkah****

 

 

 

 

galaktoreja****

 

 

 

 

erektilna

 

 

 

 

disfunkcija****

 

 

 

 

amenoreja****

 

 

 

 

dismenoreja****

 

 

 

 

 

Splošne težave in

utrujenost

motnje drže

 

Med programom

spremembe na

 

 

 

kliničnega razvoja so

mestu aplikacije

 

 

 

poročali o nenadni

 

 

 

 

smrti zaradi že

 

 

 

 

prisotne

 

 

 

 

kardiovaskularne

 

 

 

 

bolezni.****

*Izraz somnolenca vključuje naslednje neželene učinke: hipersomnijo, hipersomnolenco, sedacijo in somnolenco. **Izraz parkinsonizem vključuje naslednje neželene učinke: bradikinezijo, fenomen zobatega kolesa, slinjenje, ekstrapiramidne motnje, hipokinezijo, okorelost mišic, parkinsonizem, psihomotorično retardacijo in tremor.

***Izraz distonija vključuje naslednje neželene učinke: distonijo, okulogirno krizo, oromandibularno distonijo, krč jezika, tortikolis in trizmus.

****Neželeni učinki, opaženi v nadzorovanih in nenadzorovanih študijah 2. in 3. faze, njihova pojavnost pa je bila premajhna za določitev pogostnosti.

#Preobčutljivost lahko vključuje simptome kot so otekanje grla, otekanje jezika, urtikarija, simptomi angioedema, izpuščaj ali srbenje (združeni v Tabeli 1 pod Bolezni kože in podkožja).

Opis izbranih neželenih učinkov

V povezavi z zdravljenjem z lurasidonom so bila po začetku trženja objavljena poročila o klinično resnih primerih kožnih in drugih preobčutljivostnih reakcij, vključno z nekaterimi poročili o Stevens Johnsonovem sindromu.

Dogodki, pomembni za skupino zdravil

Ekstrapiramidni simptomi: V kratkotrajnih, s placebom nadzorovanih študijah, je pojavnost sporočenih dogodkov, povezanih z ekstrapiramidnimi simptomi, razen akatizije in nemira, pri osebah, ki so se zdravile z lurasidonom znašala 13,5 %, pri osebah, ki so prejemale placebo pa 5,8 %. Pojavnost akatizije je bila pri osebah, ki so se zdravile z lurasidonom 12,9 %, pri osebah, ki so prejemale placebo pa 3,0 %.

Distonija: Simptomi distonije, dolgotrajnega nenormalnega krčenja mišičnih skupin, se lahko v prvih nekaj dneh zdravljenja pojavijo pri občutljivih posameznikih. Distonični simptomi vključujejo: krč mišic vratu, ki včasih lahko napreduje do stiskanja v žrelu, težave pri požiranju, težko dihanje in/ali protruzijo jezika. Ti simptomi se lahko pojavijo že pri majhnih odmerkih, vendar pa so pogostejši in močnejši pri antipsihotikih prve generacije. Večje tveganje za akutno distonijo so opazili pri moških in mlajših starostnih skupinah.

Venska trombembolija: Pri uporabi antipsihotikov so poročali o primerih venske trombembolije, vključno s primeri pljučne embolije in globoke venske tromboze, njihova pogostnost pa ni znana.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Ukrepanje v primeru prevelikega odmerjanja

Za lurasidon ni specifičnega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja je treba uvesti ustrezne podporne ukrepe in skrben zdravniški nadzor. Bolnika je treba spremljati ves čas do okrevanja. Nemudoma je treba začeti spremljati delovanje srca in ožilja, vključno s kontinuiranim elektrokardiografskim nadzorom možnih aritmij. Če je potrebno zdravljenje z antiaritmiki, dizopiramid, prokainamid in kinidin pri bolnikih z akutnim prevelikim odmerjanjem lurasidona predstavljajo teoretično tveganje za podaljšanje intervala Q-T. Podobno bi bretilij z zaviranjem alfa receptorjev lahko imel aditiven učinek k tovrstnemu učinki lurasidona, kar bi lahko povzročilo težavno hipotenzijo.

Hipotenzijo in cirkulatorni kolaps je treba zdraviti z ustreznimi ukrepi. Adrenalina in dopamina ali drugih simpatikomimetikov z beta agonističnim delovanjem se ne sme uporabljati, saj lahko beta stimulacija v pogojih z lurasidonom povzročene alfa blokade poslabša hipotenzijo. V primeru hudih ekstrapiramidnih simptomov je treba bolniku dati antiholinergike.

Razmisliti je treba o izpiranju želodca (po intubaciji, če je bolnik nezavesten) ter dajanju aktivnega oglja skupaj z odvajalom.

Otopelost bolnika, epileptični napadi ali distonična reakcija glave in vratu po prevelikem odmerku lahko predstavljajo tveganje za aspiracijo po sprožitvi bruhanja.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Psiholeptiki, antipsihotiki, oznaka ATC: N05AE05

Mehanizem delovanja

Lurasidon je selektivni zaviralec učinka dopamina in monoaminov. Lurasidon se močno in z visoko vezavno afiniteto veže na dopaminergične D2 (vezavna afiniteta: 0,994 nM) in serotoninergične 5-HT2A (vezavna afiniteta: 0,47 nM) ter 5-HT7 (vezavna afiniteta: 0,495 nM) receptorje. Prav tako blokira α2c-adrenergične receptorje (vezavna afiniteta: 10,8 nM) in α2a adrenergične receptorje (vezavna afiniteta: 40,7 nM). Lurasidon kaže tudi delni agonizem za receptorje 5HT-1A z vezavno afiniteto 6,38 nM. Lurasidon se ne veže na histaminergične ali muskarinske receptorje.

Mehanizem delovanja manjšega aktivnega presnovka lurasidona, ID-14283, je podoben mehanizmu delovanja lurasidona.

Odmerki lurasidona od 9 do 74 mg (10 do 80 mg lurasidonijevega klorida) so pri zdravih prostovoljcih povzročili od odmerka odvisno zmanjšanje vezave 11C-rakloprida, liganda za receptorje D2/D3, v

kavdatnem jedru, putamenu in ventralnem striatumu, kar je bilo ugotovljeno s pozitronsko emisijsko tomografijo.

Farmakodinamični učinki

V glavnih študijah klinične učinkovitosti so lurasidon uporabljali v odmerkih od 37 do 148 mg lurasidona (kar ustreza 40-160 mg lurasidonijevega klorida).

Klinična učinkovitost

Učinkovitost lurasidona pri zdravljenju shizofrenije je bila dokazana v petih multicentričnih, s placebom nadzorovanih, dvojno slepih, 6-tedenskih preskušanjih pri osebah, ki so izpolnjevale kriterije za shizofrenijo po DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition). Odmerki lurasidona so bili v petih preskušanjih različni in so se gibali v razponu od 37 do 148 mg lurasidona (kar ustreza 40-160 mg lurasidonijevega klorida) enkrat na dan. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v kratkotrajnih preskušanjih je bil povprečna sprememba skupne ocene po lestvici pozitivnih in negativnih sindromov (PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale) od izhodišča do 6. tedna. Lestvica PANSS je validirani vprašalnik z več postavkami v petih sklopih, ki vrednotijo pozitivne simptome, negativne simptome, neorganizirane misli, nenadzorovano sovražnost/razburjenje in tesnobo/depresijo. V študijah 3. faze je bil lurasidon učinkovitejši od placeba (glejte tabelo 2). Lurasidon se je pomembno razlikoval od placeba že od 4. dneva dalje. Razen tega je bil lurasidon boljši od placeba tudi pri vnaprej opredeljenem sekundarnem opazovanem dogodku, lestvici CGI-S (Clinical Global Impression – Severity). Učinkovitost so potrdili tudi pri sekundarni analizi odziva na zdravljenje (opredeljen kot zmanjšanje skupne ocene po PANSS od izhodišča za

≥ 30 %).

Preglednica 2

Študije shizofrenije: Skupna ocena na lestvici pozitivnih in negativnih sindromov za shizofrenijo (PANSS) - sprememba od izhodišča do 6. tedna – mešani model ponovljene meritve (MMRM) za študije D1050229, D1050231 in D1050233: analiza seta vseh vključenih bolnikov (Intent-to-Treat Analysis Set)

Statistika študije

Placebo

 

Odmerek lurasidona (b) (c)

 

Aktivna

 

 

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

kontrola (a)

Študija D1050229

n=124

n=121

n=118

n=123

--

--

Izhodiščno povprečje

96,8 (11,1)

96,5 (11,6)

96,0 (10,8)

96,0 (9,7)

--

--

(SD)

 

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

sprememba

-17,0 (1,8)

-19,2 (1,7)

-23,4 (1,8)

-20,5 (1,8)

--

--

najmanjših kvadratov

 

 

 

 

 

 

(SN)

 

 

 

 

 

 

Razlika zdravljenja v

 

 

 

 

 

 

primerjavi s placebom

 

 

 

 

 

 

Ocena (SN)

--

-2,1 (2,5)

-6,4 (2,5)

-3,5 (2,5)

--

--

p-vrednost

--

0,591

0,034

0,391

--

--

Študija D1050231

n=114

n=118

--

n=118

--

n=121

Izhodiščno povprečje

95,8 (10,8)

96,6 (10,7)

--

97,9 (11,3)

--

96,3 (12,2)

(SD)

 

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

sprememba

-16,0 (2,1)

-25,7 (2,0)

--

-23,6 (2,1)

--

-28,7 (1,9)

najmanjših kvadratov

 

 

 

 

 

 

(SN)

 

 

 

 

 

 

Razlika zdravljenja v

 

 

 

 

 

 

primerjavi s placebom

 

 

 

 

 

 

Ocena (SN)

--

-9,7 (2,9)

--

-7,5 (3,0)

--

-12,6 (2,8)

p-vrednost

--

0,002

--

0,022

--

<0,001

Študija D1050233

n=120

--

n=125

--

n=121

n=116

Izhodiščno povprečje

96,6 (10,2)

--

97,7 (9,7)

--

97,9 (11,8)

97,7 (10,2)

(SD)

 

 

 

 

 

 

Povprečna

 

 

 

 

 

 

sprememba

-10,3 (1,8)

--

-22,2 (1,8)

--

-26,5 (1,8)

-27,8 (1,8)

najmanjših kvadratov

 

 

 

 

 

 

(SN)

 

 

 

 

 

 

Razlika zdravljenja v

 

 

 

 

 

 

primerjavi s placebom

 

 

 

 

 

 

Ocena (SN)

--

--

-11,9 (2,6)

--

-16,2 (2,5)

-17,5 (2,6)

p-vrednost

--

--

<0,001

--

<0,001

<0,001

(a)olanzapin v odmerku 15 mg v študiji D1050231, kvetiapin s podaljšanim sproščanjem (XR) v odmerku 600 mg v študiji D1050233

N je število oseb na model ocene.

(b)p-vrednosti za lurasidon v primerjavi s placebom so bile prilagojene za multiple primerjave. P-vrednosti za olanzapin in kvetiapin XR v primerjavi s placebom niso bile prilagojene.

(c)Odmerki lurasidona 37, 74, 111 in 148 mg ustrezajo 40, 80, 120 in 160 mg lurasidonijevega klorida.

V kratkoročnih študijah niso opazili konsistentne soodvisnosti med odmerkom in odzivom.

Dolgoročna učinkovitost lurasidona (37 do 148 mg lurasidona enkrat na dan (kar ustreza 40 do 160 mg lurasidonijevega klorida)) pri vzdrževalnem zdravljenju je bila dokazana v 12-mesečnem preskušanju ne-inferiornosti v primerjavi s kvetiapinom s podaljšanim sproščanjem (XR) (200 do 800 mg enkrat na dan). Lurasidon je bil ne-inferioren v primerjavi s kvetiapinom XR v času do ponovitve shizofrenije. Povečanje telesne mase in indeksa telesne mase od izhodišča do 12. meseca je bilo pri uporabi lurasidona manjše (srednja vrednost (SD): 0,73 (3,36) kg oziroma 0,28 (1,17) kg/m2) v primerjavi s kvetiapinom XR (1,23 (4,56) kg 0,45 (1,63) kg/m2). Na splošno je lurasidon imel zanemarljiv učinek na telesno maso in druge presnovne parametre, vključno s skupnim holesterolom, trigliceridi in glukozo.

V dolgoročni študiji varnosti so se klinično stabilni bolniki zdravili z lurasidonom v odmerkih od 37 - 111 mg (kar ustreza 40 - 120 mg lurasidonijevega klorida) ali risperidonom v odmerkih od 2 - 6 mg. V tej študiji je delež ponovitev po 12-mesečnem obdobju za lurasidon znašal 20 %, za

risperidon pa 16 %. Ta razlika je bila blizu kriterija statistične značilnosti, vendar pa ga ni dosegla.

V dolgoročnem preskušanju za oceno ohranitve učinka je bil lurasidon pri ohranitvi nadzora simptomov in zakasnitvi ponovitve shizofrenije učinkovitejši od placeba. Po zdravljenju akutne epizode in najmanj 12-tedenski stabilizaciji z lurasidonom so bolnike nato randomizirali na dvojno slep način tako, da so še naprej prejemali lurasidon ali pa so prejemali placebo, dokler se simptomi shizofrenije niso ponovili. Pri primarni analizi časa do ponovitve, v kateri so bolnike brez ponovitve po odtegnitvi zdravila ocenili v času odtegnitve, je bil čas do ponovitve pri bolnikih, ki so prejemali lurasidon, pomembno daljši kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (p=0,039). Kaplan-Meierjeve ocene verjetnosti ponovitve v 28. tednu so za lurasidon znašale 42,2 %, za placebo pa 51,2 %. Verjetnost prekinitve zdravljenja zaradi vseh vzrokov je v 28. tednu za lurasidon znašala 58,2 %, za placebo pa 69,9 % (p=0,072).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z lurasidonom za eno ali več podskupin pediatrične populacije s shizofrenijo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Najvišje koncentracije lurasidona v serumu so dosežene približno v 1 do 3 urah.

V študiji vpliva hrane je bila srednja vrednost Cmax lurasidona pri jemanju skupaj s hrano približno 2- do 3-krat večja, srednja vrednost AUC lurasidona pa približno 1,5- do 2-krat večja kot pri jemanju na tešče.

Porazdelitev

Pri uporabi 37 mg lurasidona (kar ustreza 40 mg lurasidonijevega klorida) je povprečni približni navidezni volumen porazdelitve znašal 6.000 l. Lurasidon se obsežno veže (~99 %) na beljakovine v serumu.

Biotransformacija

Lurasidon se predvsem presnavlja s CYP3A4. Glavne poti biotransformacije so oksidativna N-dealkilacija, hidroksilacija norbornan obroča in S-oksidacija.

Lurasidon se presnovi do dveh aktivnih presnovkov (ID-14283 in ID-14326) in dveh neaktivnih presnovkov (ID-20219 in ID-20220). Lurasidon in njegovi presnovki ID-14283, ID-14326, ID-20219 in ID-20220 ustrezajo približno 11,4 %, 4,1 %, 0,4 %, 24 % oziroma 11 % radioaktivnosti v serumu.

CYP3A4 je glavni encim, odgovoren za presnovo do aktivnega presnovka ID-14283.

Tako lurasidon kot njegov aktivni presnovek ID-14283 prispevata k farmakodinamičnemu učinku na dopaminergične in serotoninergične receptorje.

Na podlagi študij in vitro lurasidon ni substrat za encime CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP2E1.

Lurasidon in vitro ni neposredno ali šibko zaviral (neposredno ali v odvisnosti od časa)

(IC50 > 5,9 μM) encimov citokroma P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 in CYP3A4. Na podlagi tega podatka ne pričakujemo, da bi lurasidon vplival na farmakokinetiko zdravil, ki so substrati za encime CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 in CYP2E1. Pri uporabi zdravil, ki so substrati encima CYP3A4 z ozkim terapevtskim indeksom, glejte poglavje 4.5.

Lurasidon je in vitro substrat za efluksna prenašalca P-gp in BCRP. Lurasidon ni substrat za aktivni prenos z OATP1B1 in OATP1B3.

Lurasidon je in vitro zaviralec P-gp, BCRP in OCT1 (glejte poglavje 4.5). Na osnovi in vitro podatkov ne pričakujemo, da bi lurasidon imel klinično pomemben zaviralni potencial za prenašalce OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K ali BSEP.

Izločanje

Razpolovni čas izločanja lurasidona je od 20 so 40 ur. Po peroralni uporabi z radioaktivnim izotopom označenega odmerka se je približno 67 % radioaktivnosti izločilo z blatom, 19 % pa z urinom. Z urinom se izločajo predvsem številni presnovki, izločanje izvorne spojine preko ledvic pa je minimalno.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika lurasidona je sorazmerna z odmerkom v celotnem razponu dnevnih odmerkov od 18,5 mg do 148 mg (kar ustreza 20 do 160 mg lurasidonijevega klorida). Koncentracije lurasidona v stanju dinamičnega ravnovesja so dosežene v 7 dneh po začetku uporabe.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Starostniki

Pri zdravih osebah, starih 65 let in starejših, so bili pridobljeni omejeni podatki, ki kažejo, da je izpostavljenost enaka kot pri osebah, mlajših od 65 let. Vendar pa lahko pri starostnikih pričakujemo večjo izpostavljenost v primeru okvare delovanja ledvic ali jeter.

Okvara jeter

Pri zdravih osebah z okvaro jeter razreda A, B in C po Child-Pughovi klasifikaciji so bile koncentracije lurasidona v serumu povečane. Izpostavljenost je bila večja za 1,5-krat, 1,7-krat oziroma 3-krat.

Okvara ledvic

Pri zdravih osebah z blago, zmerno ali s hudo okvaro ledvic so bile koncentracije lurasidona v serumu povečane. Izpostavljenost je bila večja za 1,5-krat, 1,9-krat oziroma 2,0-krat. Oseb s končno ledvično odpovedjo (CrCl < 15 ml/min) niso raziskovali.

Spol

V populacijski farmakokinetični analizi pri bolnikih s shizofrenijo med spoloma niso ugotovili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki lurasidona.

Rasa

V populacijski farmakokinetični analizi pri bolnikih s shizofrenijo niso ugotovili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki lurasidona. Pri osebah azijskega porekla je bila izpostavljenost lurasidonu 1,5-krat večja kot pri belcih.

Kajenje

Na osnovi študij in vitro na človeških jetrnih encimih lurasidon ni substrat za CYP1A2, zato kajenje ne vpliva na farmakokinetiko lurasidona.

Pediatrična populacija

Pri pediatričnih bolnikih so farmakokinetiko lurasidona raziskali pri 49 otrocih, starih od 6 do 12 let, in 56 mladostnikih, starih od 13 do 17 let. Bolniki so lurasidon v obliki lurasidonijevega klorida prejemali 7 dni v dnevnih odmerkih 20, 40, 80, 120 mg (bolniki, stari od 6 do 17 let) ali 160 mg (le bolniki, stari od 10 do 17 let). Soodvisnost med doseženo plazemsko izpostavljenostjo in starostjo ali telesno maso ni bila jasna. Pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 do 17 let, je bila farmakokinetika v glavnem primerljiva s farmakokinetiko pri odraslih.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti in kancerogenega potenciala ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Glavne ugotovitve v študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov lurasidona pri podganah, psih in opicah so bile centralno povzročene endokrine spremembe zaradi zvišanja vrednosti prolaktina v serumu. V dolgoročnih študijah ponavljajočih se odmerkov so bile visoke vrednosti prolaktina v serumu pri samicah podgan povezane z učinki na kosti, nadledvične žleze in reproduktivno tkivo. V dolgoročni študiji ponavljajočih se odmerkov pri psih, so bile visoke vrednosti prolaktina v serumu povezane z učinki na reproduktivno tkivo samcev in samic.

Pri podganah lurasidon ni vplival na razmnoževanje samcev pri peroralnem odmerku lurasidonijevega klorida 150 mg in samic pri peroralnem odmerku lurasidonijevega klorida 0,1 mg/kg/dan ali na zgodnji embrionalni razvoj pri peroralnem odmerku lurasidonijevega klorida 15 mg/kg/dan.

V študiji plodnosti so pri samicah podgan pri odmerku lurasidonijevega klorida ≥ 1,5 mg/kg/dan ugotovili podaljšanje estrusnega cikla in zadržanje parjenja, medtem ko so se parjenje in indeksi plodnosti ter število rumenih telesc, implantacij in živih plodov zmanjšali pri odmerku lurasidonijevega klorida 150 mg/kg/dan. Ti učinki lurasidona so bili posledica hiperprolaktinemije, ki vpliva tako na estrusni cikel in paritveno vedenje kot vzdrževanje rumenega telesca pri samicah, posledično pa se zmanjša število implantacij in živih plodov. Ti s prolaktinom povezani učinki niso pomembni za razmnoževanje pri človeku.

Po enkratnem odmerku lurasidonijevega klorida 10 mg/kg so pri brejih podganah ugotovili izpostavljenost plodov. V študiji za določitev razpona odmerkov pri brejih podganah so pri odmerku lurasidonijevega klorida 150 mg/kg/dan ugotovili zastoj rasti plodov brez znakov teratogenih učinkov. Lurasidon pri podganah in kuncih pri izpostavljenosti, ki je bila podobna ali nižja od izpostavljenosti človeka pri največjem priporočenem odmerku (148 mg lurasidona, kar ustreza 160 mg lurasidonijevega klorida), ni deloval teratogeno.

Lurasidon se je izločal v mleko podgan v času laktacije.

Lurasidon pri številnih testih ni bil genotoksičen. V študijah kancerogenosti so pri miših in podganah ugotovili tumorje mlečne žleze in/ali hipofize, ki so bili najverjetneje posledica zvišane vrednosti prolaktina v krvi. Po dajanju antipsihotikov z zaviralnim delovanjem na dopaminske D2 receptorje so te ugotovitve pri glodavcih pogoste in veljajo kot specifične za glodavce.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro

manitol (E421) predgelirani škrob

premreženi natrijev karmelozat (E468) hipromeloza 2910 (E464)

magnezijev stearat (E470b)

Obloga tablete hipromeloza 2910 (E464) titanov dioksid (E171) makrogol 8000

rumeni železov oksid (E172) indigotin (E132)

karnauba vosek (E903)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

5 let

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Škatla s 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 ali 98 x 1 tableto v aluminij/aluminij perforiranih enoodmernih pretisnih omotih.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Sunovion Pharmaceuticals Europe Ltd.

First Floor

Southside

97-105 Victoria Street

London

SW1E 6QT

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/14/913/015-021

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve pridobitve: 21. marec 2014

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept