Luveris (lutropin alfa) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - G03GA07

1.IME ZDRAVILA

Luveris 75 i.e. prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje 75 i.e. lutropina alfa (rekombinantnega humanega luteinizirajočega hormona, r-hLH). Lutropin alfa je pridobljen z gensko rekombinantno tehnologijo na ovarijskih celicah kitajskega hrčka (CHO).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Videz praška: bele liofilizirane pelete.

Videz vehikla: bistra brezbarvna raztopina.

pH rekonstituirane raztopine je 7,5–8,5.

Poleg ampul je treba razmisliti tudi o drugih oblikah zdravila, ki omogočajo bolnicam, da si lahko dajejo zdravilo same.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Luveris je skupaj s preparatom, ki vsebuje folikle stimulirajoči hormon (FSH), indicirano za spodbujanje folikularnega razvoja pri odraslih ženskah s hudim pomanjkanjem luteinizirajočega hormona (LH) in FSH. V kliničnih preskušanjih so te bolnice opredelili glede na serumsko raven endogenega LH < 1,2 i.e./l.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Luveris se mora začeti pod nadzorom zdravnika, ki je izkušen v zdravljenju težav s plodnostjo.

Odmerjanje

Pri ženskah s pomanjkanjem LH-ja in FSH-ja je cilj terapije z zdravilom Luveris v kombinaciji s FSH-jem razvoj enega samega dozorelega Graafovega folikla, iz katerega se bo po dajanju humanega horionskega gonadotropina (hCG-ja) sprostil oocit. Zdravilo Luveris moramo dajati kot serijo dnevnih injekcij sočasno s FSH-jem. Ker so te bolnice amenoreične in imajo nizko izločanje endogenega estrogena, se zdravljenje lahko začne kadarkoli.

Zdravilo Luveris se daje sočasno s folitropinom alfa.

Zdravljenje mora biti prilagojeno individualnemu odzivu bolnice, katerega ovrednotimo z merjenjem velikosti folikla z ultrazvokom in estrogenskega odziva. Priporočeni režim se začne s 75 i.e. lutropina alfa (tj. Ena viala zdravila Luveris) na dan in s 75–150 i.e. FSH-ja.

V kliničnih preskušanjih se je pokazalo, da zdravilo Luveris poveča občutljivost jajčnikov na folitropin alfa. Če je potrebno povečanje odmerka FSH-ja, moramo prilagoditev odmerka izvesti po

možnosti v 7–14 dnevnih intervalih s povečanji po 37,5 i.e. do 75 i.e. Sprejemljivo je podaljšanje trajanja stimulacije v kateremkoli ciklusu vse do 5 tednov.

Ko dosežemo optimalni odziv, moramo v 24-48 urah po zadnji injekciji zdravila Luveris in FSH-ja dati eno samo injekcijo z 250 mikrogrami r-hCG ali s 5.000 i.e. do 10.000 i.e. hCG-ja. Bolnici svetujemo, da ima spolni odnos na sam dan in dan po tistem, ko je dobila hCG.

Alternativno se lahko izvede intrauterina osemenitev (IUI).

Pretehta naj se potrebnost podpore lutealne faze, ker pomanjkanje snovi z luteotropno aktivnostjo (LH/hCG) po ovulaciji lahko privede do prezgodnje odpovedi rumenega telesca.

Če pride do pretiranega odziva, se mora zdravljenje prekiniti in opustiti dajanje hCG. Ponovno zdravljenje v naslednjem ciklusu se mora začeti z nižjim odmerkom FSH-ja kot v predhodnem ciklusu.

Posebne populacije

Starejši bolniki

Ni relevantnih podatkov o uporabi zdravila Luveris pri starejši populaciji. Varnost in učinkovitost zdravila Luveris pri starejših bolnikih nista bili dokazani.

Ledvična in jetrna okvara

Varnost, učinkovitost in farmakokinetika zdravila Luveris pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro niso bile dokazane.

Pediatrična populacija

Zdravilo Luveris ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji.

Način uporabe

Zdravilo Luveris je namenjeno subkutani uporabi. Prvo injekcijo zdravila Luveris je treba dati pod neposrednim zdravniškim nadzorom. Prašek je treba rekonstituirati tik pred uporabo s priloženim vehiklom. Sami si smejo to zdravilo dajati samo tisti bolniki, ki so dovolj motivirani, primerno usposobljeni in imajo možnost strokovnega nasveta.

Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Zdravilo Luveris je kontraindicirano pri bolnicah:

s preobčutljivostjo na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

s tumorji hipotalamusa in hipofize

s povečanjem jajčnikov ali cisto jajčnikov, ki ni povezana s policistično boleznijo ovarijev in je neznanega izvora

z ginekološkimi krvavitvami neznanega izvora

z ovarijskim, materničnim karcinomom ali karcinomom dojke

Zdravila Luveris ni dovoljeno uporabljati v pogojih, ki bi onemogočili normalno nosečnost, na primer:

primarna odpoved jajčnikov

malformacije spolnih organov, nezdružljivih z nosečnostjo

fibroidni tumorji maternice, nezdružljivi z nosečnostjo

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Pred začetkom zdravljenja je treba primerno oceniti neplodnost para in ovrednotiti domnevne kontraindikacije za nosečnost. Poleg tega je pred začetkom zdravljenja bolnice treba pregledati še za

hipotiroidizem, adrenokortikalno insuficienco in hiperprolaktinemijo ter jih ustrezno zdraviti.

Porfirija

Pri bolnicah s porfirijo ali pri bolnicah, ki imajo porfirijo v družini, lahko zdravilo Luveris poveča tveganje za akutni napad. V primerih poslabšanja ali ob prvih znakih te motnje bo morda potrebno zdravljenje prekiniti.

Sindrom hiperstimulacije jajčnikov (OHSS)

Pričakovan učinek nadzorovane stimulacije jajčnikov je določena stopnja povečanja jajčnikov. Pogosteje se pojavi pri ženskah s sindromom policističnih jajčnikov in se običajno odpravi brez zdravljenja.

V nasprotju z nekompliciranim povečanjem jajčnikov je OHSS stanje, ki se lahko kaže s stopnjevanjem resnosti. Vključuje izrazito povečanje jajčnikov, visoko serumsko koncentracijo spolnih steroidov ter povečanje žilne prepustnosti, kar lahko povzroči kopičenje tekočine v peritonealnem, plevralnem in redko v perikardialnem prostoru.

Blago izražanje OHSS lahko vključuje bolečino v trebuhu, neprijeten občutek v trebuhu in napihnjenost ali povečanje jajčnikov. Srednja stopnja OHSS lahko poleg tega vključuje tudi slabost, bruhanje, ultrazvočno dokazani ascites ali izrazito povečanje jajčnikov.

Huda stopnja OHSS pa vključuje simptome, kot so izredno povečanje jajčnikov, povečanje telesne mase, dispneja ali oligurija. Klinični pregled lahko pokaže znake, kot so hipovolemija, hemokoncentracija, elektrolitsko neravnovesje, ascites, plevralni izliv ali akutna pulmonalna stiska. Zelo redko se lahko huda stopnja OHSS še dodatno zaplete s torzijo jajčnika ali trombemboličnimi dogodki, kot so pulmonalni embolizem, ishemična kap ali miokardni infarkt.

Samostojni dejavniki tveganja za razvoj OHSS vključujejo mlada leta, mršavo telesno maso, sindrom policističnih jajčnikov, večje odmerke eksogenih gonadotropinov, visoke absolutne ali hitro rastoče ravni serumskega estradiola in predhodno pojavljanje OHSS, veliko število razvijajočih se ovarijskih foliklov in veliko število oocitov v ciklusih ART.

Upoštevanje priporočenih odmerkov zdravila Luveris in FHS-ja ter režim dajanja lahko zmanjšata tveganje za hiperstimulacijo jajčnikov. Priporočeni so nadzorovanje ciklov stimulacije z ultrazvokom ter meritve estradiola za zgodnje odkrivanje dejavnikov tveganja.

Obstajajo dokazi, da ima hCG pomembno vlogo pri sprožanju OHSS ter da bi bil sindrom hujši in bi trajal dalj časa, če bi prišlo do nosečnosti. Če se torej pojavijo znaki hiperstimulacije jajčnikov, je priporočljivo, da dajanje hCG prekinete, bolnicam pa svetujemo, da v obdobju najmanj 4 dni nimajo spolnih odnosov ali da v tem času uporabljajo mehanska kontracepcijska sredstva. Ker lahko OHSS hitro napreduje (v roku 24 ur) ali v času več dni in se razvije v resen zaplet, je treba bolnice spremljati vsaj dva tedna po dajanju hCG.

Blagi ali zmerni OHSS običajno izgine spontano. Če se razvije huda oblika OHSS, priporočamo, da zdravljenje z gonadotropini, če to še traja, ustavite in da bolnico hospitalizirate ter začnete z ustrezno terapijo.

Zasuk jajčnika

O zasuku jajčnika so poročali po zdravljenju z ostalimi gonadotropini. To je lahko povezano z ostalimi dejavniki tveganja, kot so OHSS, nosečnost, predhodne operacije v trebušni votlini, zasuk jajčnika v anamnezi, predhodna ali trenutna cista jajčnika ali sindrom policističnega jajčnika. Poškodbe jajčnika zaradi slabše prekrvavitve lahko omejimo z zgodnjo diagnozo in takojšnjo detorzijo.

Večplodna nosečnost

Pri bolnicah v postopku indukcije ovulacije je pogostnost večplodne nosečnosti in rojstev povečana v primerjavi z naravno zanositvijo. V večini primerov večplodne nosečnosti gre za dvojčke. Večplodna nosečnost, zlasti visokega reda, predstavlja povečano tveganje za neželen izid nosečnosti za mater

in otroka.

Za zmanjšanje tveganja večplodne nosečnosti visokega reda priporočamo podrobno spremljanje odziva jajčnikov.

Pri bolnicah, ki so bile udeležene v postopkih oploditve z biomedicinsko pomočjo (ART), je tveganje za večplodno nosečnost povezano predvsem s številom prenesenih zarodkov, njihovo kakovostjo in starostjo bolnice.

Prekinitev nosečnosti

Pojavnost prekinitev nosečnosti zaradi spontanega splava ali abortusa je višja pri bolnicah, pri katerih stimulirajo rast foliklov za indukcijo ovulacije, kot po naravni zanositvi.

Zunajmaternična nosečnost

Pri ženskah z boleznijo jajcevodov v anamnezi je tveganje za zunajmaternično nosečnost večje, bodisi ob spontanem spočetju ali po zdravljenju plodnosti. Poročali so o višji prevalenci zunajmaternične nosečnosti po ART v primerjavi s splošno populacijo.

Kongenitalne malformacije

Prevalenca kongenitalnih malformacij po oploditvah z biomedicinsko pomočjo (Assisted Reproductive Technology – ART) je lahko rahlo višja kot po spontanem spočetju. Vzrok so lahko dejavniki pri starših (npr. starost matere, genetika), postopki ART in večplodne nosečnosti.

Trombembolični dogodki

Pri ženskah z nedavno ali trenutno prisotno trombembolično boleznijo ali pri ženskah s splošno znanim dejavnikom tveganja za trombembolične dogodke, na primer v anamnezi ali v družinski anamnezi, ter pri ženskah s trombofilijo ali hudo debelostjo (indeks telesne mase > 30 kg/m2) lahko zdravljenje z gonadotropini dodatno zviša tveganje za poslabšanje ali prisotnost takih dogodkov. Pri teh ženskah je treba oceniti koristi uporabe gonadotropina glede na tveganja. Vendar pa je treba opomniti, da tudi sama nosečnost, kot tudi OHSS, pomeni povečanje tveganja za

trombembolične dogodke.

Novotvorbe na reprodukcijskem sistemu

Obstajajo poročila o novotvorbah na jajčnikih in drugod na reprodukcijskem sistemu, ki so lahko benigne in maligne, pri ženskah, ki so bile izpostavljene več režimom zdravljenja neplodnosti. Ni še ugotovljeno, ali zdravljenje z gonadotropini zvišuje tveganje za te tumorje pri neplodnih ženskah.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.

Zdravila Luveris ne smemo dajati kot mešanico z drugimi zdravili v isti injekcijski brizgi, razen s folitropinom alfa, za katerega so študije pokazale, da njegovo sočasno dajanje ne spremeni pomembno učinka, stabilnosti, farmakokinetičnih ali farmakodinamičnih lastnosti zdravilnih učinkovin.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi zdravila Luveris pri nosečnicah.

Podatki, zbrani pri omejenem številu nosečnic, ki so bile izpostavljene zdravilu, ne kažejo na možnost škodljivih vplivov gonadotropinov na nosečnost, razvoj zarodka ali plodu, porod ali postnatalni razvoj po nadzorovani stimulaciji jajčnikov. Študije na živalih ne kažejo teratogenih učinkov zdravila Luveris. Za zdravilo Luveris ni na voljo kliničnih podatkov od nosečnic, ki so bile izpostavljene zdravilu, da bi izključili teratogene učinke zdravila Luveris.

Dojenje

Zdravilo Luveris ni indicirano med dojenjem.

Plodnost

Zdravilo Luveris je indicirano za uporabo pri stimulaciji nastajanja foliklov v povezavi s FHS (glejte poglavje 4.1).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Luveris nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Zdravilo Luveris se uporablja za spodbujanje folikularnega razvoja skupaj s folitropinom alfa. V tem kontekstu je neželene učinke težko pripisati katerikoli od obeh uporabljenih učinkovin.

V kliničnih preskušanjih so poročali o blagih in zmernih reakcijah na mestu injiciranja v 7,4 % oziroma 0,9 % (modrica, bolečina, rdečica, srbenje ali oteklina). O hudih reakcijah na mestu injiciranja niso poročali.

Sindrom hiperstimulacije jajčnikov (OHSS) so opazili pri manj kot 6 % bolnic, ki so se zdravile z zdravilom Luveris. Ni poročil o hudem OHSS (poglavje 4.4).

V redkih primerih so povezovali zdravljenje s humanim menopavznim gonadotropinom s torzijo adneksov (komplikacija pri povečanju jajčnika) in hematoperitonejem. Čeprav teh neželenih reakcij niso opazili, obstaja možnost, da se pojavijo tudi pri uporabi zdravila Luveris.

Pojavi se lahko tudi zunajmaternična nosečnost, še posebej pri ženskah z boleznijo jajcevodov v anamnezi.

Seznam neželenih učinkov

Pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Po dajanju zdravila Luveris se lahko pojavijo naslednji neželeni učinki.

Bolezni imunskega sistema

Zelo redki: blaga do huda preobčutljivostna reakcija, vključno z anafilaktičnimi reakcijami in šokom

Bolezni živčevja

Pogosti: glavobol

Žilne bolezni

Zelo redki: trombembolija, običajno povezana s hudim OHSS

Bolezni prebavil

Pogosti: bolečine v trebuhu, neprijeten občutek v trebuhu, slabost, bruhanje, driska

Motnje reprodukcije in dojk

Pogosti: blagi do zmerni OHSS (vključno s povezano simptomatologijo), cista jajčnikov, bolečine v prsih, bolečine v medenici

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogosti: reakcija na mestu injiciranja (npr. bolečina, eritem, hematom, oteklina in/ali draženje na mestu injiciranja)

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Učinki prevelikega odmerka zdravila Luveris niso poznani. Vseeno pa je možen pojav OHSS, kar je podrobno opisano v poglavju 4.4.

Zdrave prostovoljke, ki so prejele enkratni odmerek do 40.000 i.e. lutropina alfa, so zdravilo prenašale dobro in brez resnih neželenih učinkov.

Vodenje zdravljenja

Zdravljenje je usmerjeno k simptomom.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: spolni hormoni in modulatorji genitalnega sistema, gonadotropini. Oznaka ATC: G03GA07

Lutropin alfa je rekombinantni humani luteinizirajoči hormon (r-hLH), glikoprotein sestavljen iz dveh nekovalentno povezanih α- in β-podenot. Luteinizirajoči hormon (LH) se veže na ovarijske teka

(in granuloza) celice in na Leydigove celice testisov, na receptor, ki je skupen humanemu horionskemu gonadotropinskemu hormonu (hCG). Ta LH/CG transmembranski receptor sodi v super- družino receptorjev z G proteini, za katere je značilen velik ekstracelularni del. In vitro je afiniteta vezave rekombinantnega hLH na LH/CG receptor na Leydigovih tumorskih celicah (MA-10) med afiniteto hCG-ja in hipofiznega hLH, vendar v istem redu velikosti.

Med folikularno fazo LH v jajčnikih spodbuja celice teka, da izločajo androgene, ki so substrat encimu aromatazi celic granuloza za tvorbo estradiola, ki podpira s FSH-jem sprožen razvoj foliklov.

V sredini cikla visoka raven LH sproži tvorbo rumenega telesca in ovulacijo. Po ovulaciji LH v rumenem telescu spodbuja tvorbo progesterona, tako da poveča pretvorbo holesterola v pregnenolon.

Primarni učinek dajanja lutropina alfa za spodbujanje folikularnega razvoja pri ženskah brez ovulacije s pomanjkanjem LH in FSH, je povečano izločanje estradiola iz foliklov, katerih rast spodbuja FSH.

V kliničnih preskušanjih so bile bolnice opredeljene na podlagi serumske ravni endogenega

LH < 1,2 i.e./l, izmerjene v centralnem laboratoriju. Vendar pa moramo upoštevati, da se LH meritve v posameznih laboratorijih razlikujejo.

V teh preskušanjih je bila stopnja ovulacije na ciklus 70–75 %.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetične lastnosti lutropina alfa so proučevali na hipofizno desenzitiziranih prostovoljkah v odmerku od 75 i.e. do 40.000 i.e. Farmakokinetični profil lutropina alfa je podoben profilu hLH urinskega izvora.

Absorpcija

Po subkutani uporabi je absolutna biološka razpoložljivost približno 60 %.

Porazdelitev

Po intravenskem dajanju se lutropin alfa hitro porazdeli z začetnim razpolovnim časom približno 1 uro. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je približno 10–14 l. Srednji čas zadrževanja je približno 5 ur.

Lutropin alfa izkazuje linearno farmakokinetiko, kot so ocenili s površino pod krivuljo (AUC), ki je direktno sorazmerna danemu odmerku. Farmakokinetika lutropina alfa po enkratnem in večkratnem dajanju zdravila Luveris je primerljiva, stopnja akumulacije lutropina alfa pa je minimalna.

Pri sočasnem dajanju s folitropinom alfa ni farmakokinetičnih interakcij.

Izločanje

Po subkutanem dajanju zdravila Luveris se lutropin alfa izloči iz telesa s končnim razpolovnim časom približno 10–12 ur. Po subkutanem dajanju je končni razpolovni čas rahlo podaljšan. Celokupni očistek je približno 2 l/h in manj kot 5 % odmerka se izloči z urinom.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti in kancerogenega potenciala ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Kot je bilo pričakovati zaradi heterologne proteinske narave hormona, je lutropin alfa povečal odziv protiteles pri poskusnih živalih po obdobju, v katerem so se zmanjšale merljive serumske vrednosti LH, vendar ni popolnoma preprečil njegovega biološkega delovanja. Toksičnosti zaradi razvoja protiteles za lutropin alfa niso opazili.

Pri odmerkih 10 i.e./kg/dan in več je ponovno dajanje lutropina alfa brejim podganam in zajkljam povzročilo okvare reproduktivne funkcije, vključno z resorpcijo fetusov in zmanjšanjem pridobivanja telesne mase samic. Vendar pa pri nobenem od živalskih modelov niso opazili z zdravilom povezane teratogenosti.

Druge študije so pokazale, da lutropin alfa ni mutagen.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

prašek: saharoza

natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat monohidrat polisorbat 20

fosforjeva(V) kislina, koncentrirana (za uravnavanje pH) natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)

L-metionin dušik

vehikel:

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zdravila ne smemo dajati kot mešanico v isti injekciji z drugimi zdravili, razen s folitropinom alfa.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25 C.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Prašek je pakiran v 3 ml viale iz nevtralnega brezbarvnega stekla (tip I). Viale so zaprte z bromobutilnimi zamaški, ki so zaščiteni z aluminijastimi zapornimi obročki in zaporkami, ki se odtrgajo na poteg. Vehikel je pakiran bodisi v 2 ml ali 3 ml viale iz nevtralnega brezbarvnega stekla (tip I), z gumijastimi zamaški, prevlečenimi s teflonom ali v 2 ml ampule iz nevtralnega brezbarvnega stekla (tip I).

Pakiranja po 1, 3 ali 10 vial s praškom in enakim številom vial z vehiklom ali ampul z vehiklom. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Za takojšnjo in enkratno uporabo po prvem odprtju in rekonstituciji.

Pred uporabo moramo prašek rekonstituirati z vehiklom z blagim vrtinčenjem. Rekonstituirane raztopine ne smemo uporabiti, če vsebuje delce ali ni bistra.

Zdravilo Luveris lahko mešamo s folitropinom alfa in dajemo sočasno kot eno samo injekcijo.

V takem primeru moramo najprej rekonstituirati zdravilo Luveris in ga nato uporabimo za rekonstitucijo praška folitropina alfa.

V izogib injiciranju velikega volumna, lahko eno vialo zdravila Luveris rekonstituiramo skupaj z vsebino ene ali dveh ampul/vial s folitropinom alfa 37,5 i.e., 75 i.e. ali 150 i.e. v 1 ml vehikla.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/00/155/001 (1 viala/ 1 ampula)

EU/1/00/155/002 (3 viale/ 3 ampule)

EU/1/00/155/003 (10 vial/ 10 ampul)

EU/1/00/155/004 (1 viala/ 1 viala)

EU/1/00/155/005 (3 viale/ 3 viale)

EU/1/00/155/006 (10 vial/ 10 vial)

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 29. november 2000.

Datum zadnjega podaljšanja: 30. november 2005.

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.