Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Moventig (naloxegol oxalate) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - A06AH03

Updated on site: 08-Oct-2017

Ime zdravilaMoventig
ATC kodaA06AH03
Substancanaloxegol oxalate
ProizvajalecKyowa Kirin Limited

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Moventig 12,5 mg filmsko obložene tablete

Moventig 25 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Moventig 12,5 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 12,5 mg naloksegola v obliki naloksegolijevega oksalata.

Moventig 25 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 25 mg naloksegola v obliki naloksegolijevega oksalata.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Moventig 12,5 mg filmsko obložena tableta (tableta)

Ovalna, 10,5 x 5,5 mm velika tableta slezenaste barve.

Moventig 25 mg filmsko obložena tableta (tableta)

Ovalna, 13 x 7 mm velika tableta slezenaste barve.

Tablete imajo vtisnjeno oznako “nGL” na eni strani in jakost tablete na drugi strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Moventig je indicirano za zdravljenje zaprtosti, povzročene z opioidi (OIC – opioid-induced constipation), pri odraslih bolnikih z nezadostnim odzivom na odvajala.

Za opredelitev nezadostnega odziva na odvajala glejte poglavje 5.1.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila Moventig je 25 mg enkrat na dan.

Ob uvedbi zdravljenja z naloksegolom je priporočljivo popolnoma prekiniti vse trenutno vzdrževalno zdravljenje z odvajali, dokler ni ugotovljen klinični učinek naloksegola.

Posebne populacije

Starejši

Odmerka ni treba prilagoditi glede na starost (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic

Začetni odmerek za bolnike z zmerno ali hudo odpovedjo ledvic je 12,5 mg na dan. Če se pojavijo neželeni učinki, ki vplivajo na prenašanje, je treba z uporabo naloksegola prenehati. Odmerek je mogoče povečati na 25 mg, če bolnik dobro prenaša odmerek 12,5 mg (glejte poglavje 5.2). Bolnikom z blago okvaro ledvic odmerka ni potrebno prilagoditi.

Okvara jeter

Bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi. Varnost in učinkovitost pri bolnikih s hudo okvaro jeter nista ugotovljeni (glejte poglavje 5.2). Uporaba pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni priporočljiva.

Zaviralci CYP3A4

Začetni odmerek za bolnike, ki jemljejo zmerne zaviralce CYP3A4 (npr. diltiazem, verapamil), je 12,5 mg enkrat na dan. Odmerek je mogoče povečati na 25 mg, če bolnik dobro prenaša odmerek

12,5 mg (glejte poglavje 4.5).

Bolnikom, ki jemljejo šibke zaviralce CYP3A4 (npr. alprazolam, atorvastatin), odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 4.5).

Bolniki z bolečinami zaradi raka

Bolnikom, ki imajo bolečine zaradi raka, odmerka ni potrebno prilagoditi (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost naloksegola pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista ugotovljeni.

Način uporabe peroralna uporaba

Priporočljivo je, da bolniki zdravilo Moventig vzamejo zjutraj, da se izognejo odvajanju blata sredi noči.

Zdravilo Moventig je treba vzeti na prazen želodec vsaj 30 minut pred prvim dnevnim obrokom ali 2 uri po njem.

Bolniki, ki tablete ne morejo pogoltniti cele, lahko tableto Moventig zdrobijo v prašek, ki ga zmešajo s pol kozarca vode (120 ml) in takoj popijejo. Kozarec morajo nato splakniti z dodatnega pol kozarca vode (120 ml) in to vodo popiti. Tako pripravljeno mešanico se lahko daje tudi po nazogastrični sondi (CH8 ali več). Pomembno je, da se nazogastrično sondo po dajanju mešanice spere z vodo.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1, ali na kateri koli drug opioidni antagonist.

Obstrukcija prebavil

Bolniki z znano obstrukcijo prebavil ali sumom nanjo, ali bolniki z večjim tveganjem za ponovno obstrukcijo, ker obstaja možnost perforacije prebavil (glejte poglavje 4.4).

Stanja pri bolnikih z bolečinami zaradi raka

Bolniki z osnovno onkološko boleznijo, ki imajo večje tveganje za perforacijo prebavil, npr. osebe

z osnovno maligno boleznijo prebavil ali peritoneja

s ponovitvijo ali napredovanjem raka jajčnika

ki se zdravijo z zaviralcem žilnega endotelijskega rastnega dejavnika (vascular endothelial growth factor – VEGF).

Močni zaviralci CYP3A4

Sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. klaritromicina, ketokonazola, itrakonazola ali telitromicina; zaviralcev proteaz, npr. ritonavirja, indinavirja ali sakvinavirja; grenivkinega soka v velikih količinah), glejte poglavje 4.5.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolezni in motnje, povezane z večjo možnostjo za perforacijo prebavil

V obdobju trženja perifernih antagonistov mi-opioidnih receptorjev so pri bolnikih z napredovalo boleznijo poročali o redkih primerih perforacije prebavil. Naloksegol je treba uporabljati previdno pri bolnikih z boleznijo, ki bi lahko okrnila integriteto stene prebavil (npr. s hudo peptično ulkusno boleznijo, Crohnovo boleznijo, aktivnim ali ponavljajočim se divertikulitisom, infiltrativnimi malignimi boleznimi prebavil ali peritonealnimi metastazami). Upoštevati je treba celotno razmerje med koristjo in tveganjem pri vsakem bolniku. Bolnikom je treba naročiti, naj v primeru nenavadno hudih ali dolgotrajnih bolečin v trebuhu nehajo jemati naloksegol in nemudoma obvestijo zdravnika.

Klinično pomembna prizadetost krvno-možganske pregrade

Naloksegol je periferno delujoč antagonist mi-opioidnih receptorjev z omejenim dostopom v osrednje živčevje (CNS – Central Nervous System). Integriteta krvno-možganske pregrade je pomembna za omejitev prehajanja naloksegola v CNS. Bolniki s klinično pomembno prizadetostjo krvno-možganske pregrade (npr. s primarnimi malignimi boleznimi možganov, metastazami v osrednjem živčevju ali drugimi vnetnimi stanji, aktivno multiplo sklerozo, napredovalo Alzheimerjevo boleznijo itn.) niso bili vključeni v klinične študije in jih lahko ogroža prehajanje naloksegola v osrednje živčevje. Takšnim bolnikom je treba naloksegol predpisovati previdno, upoštevaje njihovo individualno razmerje med koristjo in tveganjem, in jih je treba spremljati glede morebitnih učinkov na CNS, npr. glede simptomov odtegnitve opioidov in/ali oviranja analgezije z opioidi. Bolniku je treba naročiti, naj v primeru ovirane analgezije z opioidi ali sindroma odtegnitve opioidov neha jemati zdravilo Moventig in naj se posvetujte z zdravnikom.

Sočasna uporaba metadona

V kliničnih preskušanjih so opažali, da imajo bolniki, ki za primarno zdravljenje bolečinskega stanja jemljejo metadon, pogosteje neželene učinke na prebavilih (npr. bolečine v trebuhu in drisko) kot bolniki, ki ne dobivajo metadona. V posameznih primerih so pri bolnikih, ki so za zdravljenje bolečinskega stanja jemali metadon, med uporabo 25 mg naloksegola opažali simptome, ki nakazujejo na odtegnitev opioidov. To so opažali pri večjem deležu bolnikov, ki so jemali metadon, kot pri tistih, ki niso jemali metadona. Bolniki, ki jemljejo metadon za zdravljenje zasvojenosti z opioidi, niso bili vključeni v program kliničnega razvoja in pri takšnih bolnikih je treba naloksegol uporabljati previdno.

Neželeni učinki na prebavilih

V kliničnih preskušanjih z odmerkom 25 mg so zabeležili hude bolečine v trebuhu in drisko; praviloma so se te težave pojavile kmalu po uvedbi zdravila. Incidenca prekinitev je bila pri bolnikih, ki so dobivali odmerek 25 mg, večja kot med prejemniki placeba, in sicer tako zaradi driske (0,7 % za placebo in 3,1 % za 25 mg naloksegola) kot zaradi bolečin v trebuhu (0,2 % za placebo in 2,9 % za 25 mg naloksegola). Bolnikom je treba naročiti, da morajo takoj obvestiti zdravnika o hudih, dolgotrajnih simptomih ali poslabšanju simptomov. Pri bolnikih s hudimi neželenimi učinki na prebavilih pride v poštev zmanjšanje odmerka na 12,5 mg, odvisno od odziva in prenašanja pri posameznem bolniku.

Sindrom odtegnitve opioidov

V kliničnem programu z naloksegolom so bili opisani primeri sindroma odtegnitve opioidov (DSM-5). Sindrom odtegnitve opioidov je skupek treh ali več izmed naslednjih znakov ali simptomov: disforično razpoloženje, navzea ali bruhanje, mišične bolečine, solzenje ali rinoreja, razširjenost zenice ali piloerekcija ali znojenje, driska, zehanje, zvišana telesna temperatura ali nespečnost. Sindrom odtegnitve opioidov se značilno pojavi v nekaj minutah do nekaj dneh po dajanju antagonista opioidov. V primeru suma na sindrom odtegnitve opioidov mora bolnik prenehati jemati zdravilo Moventig in se posvetovati z zdravnikom.

Bolniki s srčno-žilnimi boleznimi

Naloksegol ni bil raziskan v programu kliničnih preskušanj pri bolnikih z anamnezo nedavnega miokardnega infarkta v zadnjih 6 mesecih, simptomatskega kongestivnega srčnega popuščanja, manifestne srčno-žilne bolezni ali pri bolnikih s QT intervalom ≥ 500 msec. Zdravilo Moventig je treba pri takšnih bolnikih uporabljati previdno. Študija intervala QTc, ki so jo izvedli z naloksegolom pri zdravih prostovoljcih, ni pokazala podaljšanja QT intervala.

Induktorji CYP3A4

Naloksegol ni priporočljiv za bolnike, ki jemljejo močne zaviralce CYP3A4 (npr. karbamazepin, rifampin, šentjanževko) (glejte poglavje 4.5).

Za informacije o sočasni uporabi z zaviralci CYP3A4, glejte poglavja 4.2, 4.3 in 4.5.

Okvara ledvic

Začetni odmerek za bolnike z zmerno ali hudo odpovedjo ledvic je 12,5 mg na dan. Če se pojavijo neželeni učinki, ki vplivajo na prenašanje, je treba z uporabo naloksegola prenehati. Odmerek je mogoče povečati na 25 mg, če bolnik dobro prenaša odmerek 12,5 mg (glejte poglavje 5.2).

Huda okvara jeter

Naloksegol ni raziskan pri bolnikih s hudo okvaro jeter. Uporaba naloksegola pri takšnih bolnikih ni priporočljiva.

Z rakom povezane bolečine

Kliničnih izkušenj z uporabo naloksegola pri bolnikih z OIC in bolečinami zaradi raka je malo. Zato je pri predpisovanju naloksegola takšnim bolnikom potrebna previdnost (glejte poglavje 4.3)

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Medsebojno delovanje z zaviralci in induktorji CYP3A4

Medsebojno delovanje z močnimi zaviralci CYP3A4

Izvedli so odprto, nerandomizirano navzkrižno študijo s fiksnim zaporedjem, 3 obdobji in 3 zdravljenji za oceno učinka večkratnih odmerkov ketokonazola na farmakokinetiko enkratnega odmerka naloksegola. V tej študiji je sočasna uporaba ketokonazola in naloksegola povzročila 12,9-kratno

(90 % IZ: 11,3-14,6) zvišanje AUC naloksegola in 9,6-kratno (90 % IZ: 8,1-11,3) zvišanje Cmax naloksegola v primerjavi z uporabo naloksegola samega. Zato je sočasna uporaba močnih zaviralcev

CYP3A4 kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Grenivkin sok, zaužit v veliki količini se uvršča med močne zaviralce CYP3A4. O sočasni uporabi naloksegola z grenivkinim sokom ni podatkov. Med jemanjem naloksegola se je treba na splošno izogibati sočasnemu pitju grenivkinega soka; v poštev pride le po posvetu z zdravnikom (glejte poglavje 4.3).

Medsebojno delovanje z zmernimi zaviralci CYP3A4

Izvedli so odprto, nerandomizirano navzkrižno študijo s fiksnim zaporedjem, 3 obdobji in 3 zdravljenji za oceno učinka večkratnih odmerkov diltiazema na farmakokinetiko enkratnega odmerka naloksegola. V tej študiji je sočasna uporaba diltiazema in naloksegola povzročila 3,4-kratno (90 % IZ: 3,2-3,7) zvišanje AUC naloksegola in 2,9-kratno (90 % IZ: 2,6-3,1) zvišanje Cmax naloksegola v primerjavi z uporabo naloksegola samega. Zato je med sočasno uporabo naloksegola in diltiazema ali drugih zmernih zaviralcev CYP3A4 odmerek naloksegola priporočljivo prilagoditi (glejte poglavje 4.2). Začetni odmerek za bolnike, ki jemljejo zmerne zaviralce CYP3A4, je 12,5 mg enkrat na dan; odmerek je mogoče povečati na 25 mg, če bolnik dobro prenaša odmerek 12,5 mg (glejte poglavje 4.2).

Bolnikom, ki jemljejo šibke zaviralce CYP3A4, odmerka ni treba prilagoditi.

Medsebojno delovanje z močnimi induktorji CYP3A4

Izvedli so odprto, nerandomizirano navzkrižno študijo s fiksnim zaporedjem, 3 obdobji, 3 zdravljenji in enkratnim odmerkom za oceno učinka večkratnih odmerkov rifampina na farmakokinetiko enkratnega odmerka naloksegola. V tej študiji je sočasna uporaba rifampina in naloksegola povzročila

89 % (90 % IZ: 88-90 %) znižanje AUC naloksegola in 76 % (90 % IZ: 69-80 %) znižanje Cmax naloksegola v primerjavi z uporabo naloksegola samega. Zato zdravilo Moventig ni priporočljivo za

bolnike, ki jemljejo močne induktorje CYP3A4 (glejte poglavje 4.4).

Medsebojno delovanje z zaviralci P-gp

Izvedli so dvojno slepo, randomizirano, 2-delno navzkrižno študijo v enem centru za oceno vpliva kinidina na farmakokinetiko naloksegola in vpliva sočasne uporabe naloksegola in kinidina na morfinsko povzročeno miozo pri zdravih prostovoljcih. Sočasna uporaba zaviralca P-gp, kinidina je povzročila 1,4-kratno (90 % IZ: 1,3-1,5) zvišanje AUC naloksegola in 2,4-kratno (90 % IZ: 2,2-2,8) zvišanje Cmax naloksegola. Sočasna uporaba naloksegola in kinidina ni antagonizirala morfinsko povzročene mioze. To kaže, da zavrtje P-gp v terapevtskih odmerkih ne spremeni pomembno zmožnosti naloksegola za prehod skozi krvno-možgansko pregrado.

Ker je bil vpliv zaviralcev P-gp na farmakokinetiko naloksegola majhen glede na vpliv zaviralcev CYP3A4, morajo priporočila za sočasno uporabo zdravila Moventig z zdravili, ki zavrejo tako P-gp kot CYP3A4, temeljiti na inhibicijskem stanju CYP3A4 - močno, zmerno ali šibko zavrtje (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 4.5).

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene le pri odraslih.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi naloksegola pri nosečnicah je malo.

Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja pri sistemski izpostavljenosti, nekajkrat večji od terapevtske (glejte poglavje 5.3).

Obstaja teoretična možnost za sprožitev odtegnitve opioidov pri plodu, če je antagonist opioidnih receptorjev uporabljen pri materi, ki je sočasno prejemala tudi opioid. Zato uporaba naloksegola med nosečnostjo ni priporočljiva.

Dojenje

Ni znano, ali se naloksegol pri človeku izloča v materino mleko. Dostopni toksikološki podatki za podgane kažejo, da se naloksegol izloča v mleko (glejte poglavje 5.3).

V terapevtskih odmerkih se večina opioidov (npr. morfin, meperidin, metadon) izloča v materino mleko v minimalni količini. Obstaja teoretična možnost, da bi naloksegol povzročil odtegnitev opioidov pri dojenem novorojenčku, čigar mati jemlje agonist opioidnih receptorjev. Zato uporaba pri doječih materah ni priporočljiva.

Plodnost

Vpliv naloksegola na plodnost pri človeku ni raziskan. Ugotovljeno je, da naloksegol ne vpliva na plodnost podganjih samcev in samic pri peroralnih odmerkih do 1.000 mg/kg na dan (več kot 1.000-kratna terapevtska izpostavljenost pri človeku (AUC) ob priporočenem odmerku za človeka

25 mg/dan).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Moventig nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnih značilnosti

V zbranih podatkih kliničnih preskušanj so bili najpogosteje poročani neželeni učinki naloksegola (≥ 5 %) bolečine v trebuhu, driska, navzea, glavobol in flatulenca. Večina neželenih učinkov na

prebavilih je bila razvrščenih med blage do zmerne, pojavili so se zgodaj med zdravljenjem in so med nadaljevanjem zdravljenja izginili. Pogosto je bilo poročano, da jih spremlja občutek nelagodja s krči.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki so razvrščeni po pogostnosti in organskem sistemu. Kategorije pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) in zelo redki (< 1/10.000).

Preglednica 1. Neželeni učinki po organskem sistemu in pogostnosti

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Razvrstitev

 

 

 

 

Infekcijske in

 

nazofaringitis

 

 

parazitske bolezni

 

 

 

 

Bolezni živčevja

 

glavobol

sindrom

 

 

 

 

odtegnitve

 

 

 

 

opioidovb

 

Bolezni prebavil

bolečine v

flatulenca, navzea,

 

 

 

trebuhua, driska

bruhanje

 

 

Bolezni kože in

 

hiperhidroza

 

 

podkožja

 

 

 

 

Opomba: Izbrani neželeni učinki zdravila in njihove pogostnosti na podlagi odmerka 25 mg.

a Zajema prednostne izraze MedDRA: “bolečine v trebuhu”, “bolečine v zgornjem delu trebuha”, “bolečine v spodnjem delu trebuha” in “gastrointestinalne bolečine”.

Opis izbranih neželenih učinkov

Sindrom odtegnitve opioidov

Naloksegol v terapevtskih odmerkih le minimalno prehaja skozi krvno-možgansko pregrado. Vendar je bil pri nekaterih bolnikih opisan skupek simptomov, ki spominja na sindrom centralne odtegnitve opioidov. Večino takšnih primerov so opažali kmalu po začetni uporabi zdravila in so bili blagi ali zmerni.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

V kliničnih študijah so zdravi prostovoljci dobili odmerke naloksegola do 1.000 mg. Možni učinek na osrednje živčevje (odprava mioze, izzvane z opioidom, merjeno s pupilometrijo) so opazili pri

1 prostovoljcu v skupini, ki je dobil 250 mg, in pri 1 prostovoljcu v skupini, ki je dobil 1.000 mg. V klinični študiji bolnikov z OIC, je bil dnevni odmerek 50 mg povezan z večjo incidenco nevzdržnih učinkov na prebavilih (predvsem bolečin v trebuhu).

Za naloksegol ni znanega antidota; klinična študija pri bolnikih z odpovedjo ledvic je pokazala, da dializa ni učinkovita za njegovo odstranitev.

Če bolnik, ki prejema zdravljenje z opioidom, dobi prevelik odmerek naloksegola, ga je treba natančno spremljati glede možnih simptomov odtegnitve opioida ali izginotja centralnega analgetičnega učinka. V primeru znanega prevelikega odmerjanja naloksegola ali suma nanj je treba uporabiti simptomatsko zdravljenje in kontrolirati vitalne funkcije.

Pediatrična populacija

Uporaba naloksegola v pediatrični populaciji ni raziskana.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila proti zaprtosti, periferno delujoči antagonisti opioidnih receptorjev Oznaka ATC: A06AH03

Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki

Naloksegol je PEGiliran derivat antagonista mi-opioidnih receptorjev naloksona. PEGilacija zmanjša pasivno permeabilnost naloksegola in hkrati doseže, da je spojina substrat za P-glikoproteinski prenašalec. Zaradi slabše permeabilnosti in večjega iztoka naloksegola preko krvno-možganske pregrade, kar je povezano z lastnostmi substrata P-gp, naloksegol le minimalno prodre v osrednje

živčevje.

Študije in vitro kažejo, da je naloksegol polni nevtralni antagonist na mi-opioidnih receptorjih. Deluje z vezavo na mi-opioidne receptorje v prebavilih in je tako usmerjen na osnovni vzrok OIC (npr. zmanjšano motiliteto prebavil, hipertoničnost in večjo absorpcijo tekočine kot posledico dolgotrajnega zdravljenja z opioidi).

Naloksegol deluje kot periferni antagonist mi-opioidnih receptorjev v prebavilih. Tako zmanjša konstipacijski učinek opioidov, ne da bi poslabšal njihove analgetične učinke v osrednjem živčevju.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost in varnost naloksegola so ugotovili v dveh repliciranih dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah pri bolnikih z OIC in bolečinami, nepovezanimi z rakom (Kodiac 4 in

Kodiac 5). Za vključitev so bili primerni bolniki, ki so pred vključitvijo vsaj 4 tedne jemali najmanj 30 morfinskih ekvivalentnih enot opioidov in so imeli po lastni navedbi OIC. OIC je bila potrjena med dvotedenskim obdobjem uvajanja in je bila opredeljena kot povprečno < 3 spontana iztrebljanja na teden hkrati s simptomi zaprtosti pri vsaj 25 % iztrebljanj. Bolniki niso smeli uporabljati drugih odvajal razen bisakodila, kot rešilnega odvajala, v primeru, da na blato niso šli več kot 72 ur. Spontano iztrebljanje je bilo opredeljeno kot iztrebljanje brez uporabe rešilnega odvajala v zadnjih 24 urah.

Preučili niso bolnikov s povprečno oceno bolečin na NRS (Numeric Rating Scale) ≥ 7, in sicer zaradi tveganja, da bi nenadzorovane bolečine moteče vplivale na rezultat učinkovitosti. V klinične študije niso bili vključeni bolniki, ki so imeli ob presejanju QTcF > 500 msec, ali so imeli v anamnezi miokardni infarkt v 6 mesecih pred randomizacijo, so imeli kongestivno srčno popuščanje ali kakšno drugo manifestno kardiovaskularno bolezen. V temeljiti študiji QT/QTc, kot to opredeljuje smernica

ICH E14, ni bilo klinično pomembnih sprememb srčne frekvence, krvnega tlaka, intervalov QT, PR ali

QRS ali morfologije vala T. Poleg tega v tej študiji vse do največjega uporabljenega odmerka (150 mg) niso ugotovili nobenih zadržkov glede varnosti in prenašanja. Po smernici ICH E14 ta študija velja za jasno negativno temeljito študijo QT/QTc. Študiji III. faze (Kodiac 4 in 5) nista

vključili bolnikov z zmerno ali hudo odpovedjo jeter (Child-Pugh razred B ali C). Zato naloksegol ni raziskan pri bolnikih z OIC in zmerno ali hudo okvaro jeter. Izračun moči in stratifikacija obeh študij sta bila takšna, da je vsaj 50 % bolnikov, randomiziranih v vsako terapevtsko skupino, izpolnjevalo merila za uvrstitev med bolnike z nezadostnim odzivom na odvajala.

Opredelitev nezadostnega odziva na odvajala (LIR – laxative inadequate responder)

Med bolnike z nezadostnim odzivom na odvajala so se uvrstili tisti, ki so imeli v dveh tednih pred prvim obiskom v študiji sočasne in vsaj zmerno hude simptome OIC ter so uporabljali vsaj eno skupino odvajal najmanj štiri dni med obdobjem pred študijo.

Učinkovitost v populaciji bolnikov, na katero je osredotočen ta povzetek glavnih značilnosti zdravila

Odziv v 12 tednih v skupini z LIR

Učinkovitost in trajnost učinka so merili kot primarni opazovani dogodek, in sicer kot odziv na naloksegol med 12-tedenskim obdobjem zdravljenja. Odziv je bil opredeljen kot > 3 spontana iztrebljanja na teden in sprememba od izhodišča za > 1 spontano iztrebljanje na teden v vsaj 9 od 12 tednov študije in 3 od zadnjih 4 tednov. Prvi od treh za večkratnost zavarovanih sekundarnih opazovanih dogodkov je bil 12-tedenski delež odzivnih bolnikov v podskupini LIR.

Delež odzivnih bolnikov v podskupini LIR se je med odmerkom 25 mg in placebom statistično značilno razlikoval tako v študiji Kodiac 4 (p = 0,002) kot Kodiac 5 (p = 0,014). S postopkom za večkratno testiranje so statistično značilnost z odmerkom 12,5 mg v primerjavi s placebom v podskupini LIR ugotovili v Kodiac 4 (p = 0,028), ne pa v Kodiac 5 (p = 0,074). V Kodiac 4 je bil v podskupini LIR delež odziva s placebom 28,8 %, z 12,5 mg 42,6 % in s 25 mg 48,7 %; v Kodiac 5 so bili ustrezni deleži odziva 31,4 %, 42,4 % in 46,8 %. V kumulativnih podatkih Kodiac 4 in Kodiac 5 so bili deleži odziva v podskupini LIR 30,1 % za placebo, 42,5 % za 12,5 mg in 47,7 % za 25 mg; relativno tveganje (95 % IZ) za učinek zdravljenja v primerjavi s placebom je bil med prejemniki

12,5 mg 1,410 (1,106, 1,797) in med prejemniki 25 mg 1,584 (1,253, 2,001).

Odziv v 12 tednih pri bolnikih z nezadostnim odzivom na vsaj dve skupini odvajal

Odziv na naloksegol v obdobju 12 tednov so testirali v podskupini bolnikov z nezadostnim odzivom na vsaj dve skupini odvajal, približno 20 % randomiziranih bolnikov. V kumulativni analizi Kodiac 4 in Kodiac 5 (90 bolnikov v skupini s placebom, 88 z 12,5 mg in 99 s 25 mg) so v tej populaciji ugotovili večji delež odziva z odmerkom 25 mg kot s placebom (p = 0,040). Deleži odziva so bili v tej populaciji 30,0 % s placebom, 44,3 % z 12,5 mg in 44,4 % s 25 mg.

Čas do prvega spontanega iztrebljanja blata

Čas do prvega spontanega iztrebljanja je bil v podskupini LIR po uporabi prvega odmerka v skupini s

25 mg krajši kot s placebom tako v Kodiac 4 (p < 0,001) kot v Kodiac 5 (p = 0,002). Tudi z odmerkom 12,5 mg je bil čas do prvega spontanega iztrebljanja po odmerku v podskupini LIR krajši kot s placebom tako v Kodiac 4 (p = 0,002) kot v Kodiac 5 (p < 0,001). Mediani čas do prvega spontanega iztrebljanja po odmerku je bil v Kodiac 4 s placebom 43,4 ure, z 12,5 mg 20,6 ure in s 25 mg 5,4 ure.

V Kodiac 5 so bili ustrezni časi do prvega spontanega iztrebljanja po odmerku 38,2, 12,8 in 18,1 ure.

Povprečno število dni z vsaj enim spontanim iztrebljanjem blata na teden

V podskupini LIR se je povprečno tedensko število dni z vsaj enim spontanim iztrebljanjem povečalo v Kodiac 4 in Kodiac 5 tako z odmerkom 25 mg (p < 0,001 v obeh študijah) kot z odmerkom 12,5 mg (p = 0,006 v obeh študijah).

Izboljšanje simptomov zaprtosti zaradi opioidov

Odmerek 25 mg je v podskupini LIR izboljšal naprezanje danke (Kodiac 4 p = 0,043, Kodiac 5 p < 0,001). Konsistenca blata, merjena z Bristolsko lestvico blata (Bristol stool scale), se je v podskupini LIR v Kodiac 5 v primerjavi s placebom izboljšala (p < 0,001), v Kodiac 4 pa ne

(p = 0,156). Odmerek 25 mg je v podskupini LIR v primerjavi s placebom povečal povprečno število dni z vsaj enim popolnim spontanim iztrebljanjem na teden v obeh študijah (Kodiac 4 p = 0,002, Kodiac 5 p < 0,001).

Opazovani dogodek odziva simptomov

"Odziv simptomov" je bil opredeljen kot izpolnitev 12-tedenskih meril odziva in hkrati dokazano izboljšanje vnaprej opredeljenih simptomov OIC, brez poslabšanja simptomov. V podskupini LIR je odmerek 25 mg v primerjavi s placebom povečal delež odziva simptomov v obeh študijah (Kodiac 4 p = 0,001, Kodiac 5 p = 0,005). V Kodiac 4 je bil delež odziva simptomov v podskupini LIR s placebom 24,6 %, z 12,5 mg 36,5 % in s 25 mg 45,3 %, v Kodiac 5 pa so bili ti deleži 25,6 %, 33,6 % in 42,7 %.

Vprašalnik PAC-SYM (bolnikova ocena simptomov zaprtosti)

Odmerek 25 mg naloksegola je v podskupini LIR po 12 tednih v obeh študijah prinesel večje izboljšanje (spremembo od izhodišča) bolnikove celotne ocene simptomov zaprtosti (PAC-SYM) kot placebo (Kodiac 4 p = 0,023, Kodiac 5 p = 0,002). Tudi odmerek 12,5 mg je v podskupini LIR po 12 tednih v obeh študijah prinesel večje izboljšanje celotne PAC SYM kot placebo (Kodiac 4 p =

0,020 in Kodiac 5 p = 0,001). Odmerek 25 mg naloksegola je v primerjavi s placebom po 12 tednih v obeh študijah prinesel tudi večje izboljšanje (spremembo od izhodišča) ocene rektalne domene PAC- SYM (Kodiac 4 p = 0,004 in Kodiac 5 p < 0,001) in ocene domene blata (Kodiac 4 p = 0,031 in Kodiac 5 p < 0,001). Ne v eni ne v drugi študiji ni bilo pomembnega vpliva na trebušne simptome (Kodiac 4 p = 0,256 in Kodiac 5 p = 0,916).

Možnost oviranja analgezije z opioidi

V 12-tedenski študiji niso ugotovili klinično pomembnih razlik v povprečni intenzivnosti bolečin, dnevnem odmerku opioidov ali oceni odtegnitve opioidov med 12,5 mg naloksegola, 25 mg naloksegola in placebom.

V dveh 12-tedenskih študijah (Kodiac 4 in 5) je bila pogostnost neželenega učinka »bolečine v hrbtu« v skupini s 25 mg naloksegola 4,3 % in v skupini s placebom 2,0 %, neželenega učinka »bolečine v udih« pa v skupini s 25 mg naloksegola 2,2 % in v skupini s placebom 0,7 %. V dolgoročni študiji varnosti (Kodiac 8) je bila pogostnost neželenega učinka »bolečine v hrbtu« v skupini s 25 mg naloksegola 8,9 % in v skupini z običajno oskrbo 8,8 %. Delež bolečin v udih je bil v skupini s 25 mg naloksegola 3,5 % in v skupini z običajno oskrbo 3,3 %.

Varnost in prenašanje med 12-tedenskim podaljšanjem

Študija Kodiac 7 je bila 12-tedensko varnostno podaljšanje, ki je bolnikom v Kodiac 4 omogočilo nadaljevanje istega slepljenega zdravljenja, kot so ga prejemali v Kodiac 4, še dodatnih 12 tednov (placebo, naloksegol 12,5 mg ali 25 mg enkrat na dan). Primarni cilj je bila primerjava varnosti in prenašanja v treh terapevtskih skupinah med obdobjem dodatnih 12 tednov (poleg obdobja v Kodiac 4) z uporabo opisnih statistik. V tej študiji je bil naloksegol v odmerkih 12,5 mg in 25 mg v primerjavi s placebom pri bolnikih z OIC in bolečinami, nepovezanimi z rakom, na splošno varen in so ga dobro prenašali.

V vseh terapevtskih skupinah, tudi tisti s placebom, so se bolnikom, ki so nadaljevali v Kodiac 7, ohranila izboljšanja v domenah PAC-SYM, opažena v Kodiac 4.

Dolgoročna varnost in prenašanje

Kodiac 8 je bila 52-tedenska, multicentrična, odprta, randomizirana študija III. faze z vzporednimi skupinami za preučitev varnosti in prenašanja naloksegola v primerjavi z običajnim zdravljenjem OIC pri bolnikih, ki so imeli OIC in bolečine, nepovezane z rakom. Primarni cilj je bila ocena dolgoročne varnosti in prenašanja 25 mg naloksegola in primerjava z običajnim zdravljenjem z uporabo opisnih statistik.

Primerne bolnike so v razmerju 2:1 randomizirali na prejemanje 25 mg naloksegola (enkrat na dan) ali običajnega zdravljenja OIC za 52 tednov. Bolniki, razvrščeni na običajno oskrbo, so za OIC dobivali zdravljenje z odvajali, ki ga je izbral raziskovalec po najboljši klinični presoji; izključena je bila uporaba perifernih antagonistov mi-opioidnih receptorjev.

Od 844 randomiziranih bolnikov jih je študijo dokončalo 61,1 % (dokončanje je bilo opredeljeno kot opravljen 2-tedenski spremljevalni pregled po 52-tedenskem obdobju zdravljenja). V celoti je bilo v tej študiji 25 mg naloksegola vsaj 6 mesecev izpostavljenih 393 bolnikov in 12 mesecev 317 bolnikov, ki so izpolnili opredeljene zahteve o izpostavljenosti.

Med dolgotrajno izpostavljenostjo 25 mg naloksegola do 52 tednov je bilo zdravilo pri bolnikih z OIC in bolečinami, nepovezanimi z rakom, na splošno varno in so ga dobro prenašali. Med 52-tedenskim obdobjem zdravljenja niso ugotovili pomembnih nepričakovanih razlik glede varnosti in prenašanja med skupino, ki je prejemala 25 mg naloksegola, in skupino, deležno običajnega zdravljenja.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov z zdravilom Moventig pri zaprtosti, povzročeni z opioidi, pri otrocih in mladostnikih v starosti od 6 mesecev do 18 let v skladu z odločitvijo o pediatričnem raziskovalnem načrtu (PIP) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po peroralni uporabi se naloksegol hitro absorbira in največjo koncentracijo (Cmax) doseže v manj kot 2 urah. Pri večini preiskovancev so drugi vrh koncentracije naloksegola v plazmi opažali približno 0,4 do 3 ure po prvem vrhu. Pojasnilo za to je lahko enterohepatično kroženje, kajti pri podganah so ugotovili obsežno izločanje z žolčem.

Vplivi hrane: Zelo masten obrok je povečal obseg in hitrost absorpcije naloksegola. Cmax se je zvišala za približno 30 %, površina pod krivuljo plazemske koncentracije po času (AUC) pa za približno

45 %.

Naloksegol v obliki zdrobljene tablete, zmešane z vodo, uporabljen peroralno ali po nazogastrični sondi v želodec, je biološko enakovreden celi tableti: mediani tmax za peroralno uporabljeno zdrobljeno tableto je 0,75 ure in za zdrobljeno tableto, uporabljeno po nazogastrični sondi, 1,50 ure (razpon: od

0,23 do 5,02 ure).

Porazdelitev

Povprečni navidezni volumen porazdelitve med terminalno fazo (Vz/F) je bil pri zdravih prostovoljcih od 968 do 2.140 l v skupinah z različnim odmerjanjem in v različnih študijah. Rezultati študije QWBA (Quantitative Whole Body Autoradiography) pri podganah in odsotnost antagoniziranja opiatnih učinkov v osrednjem živčevju pri človeku ob odmerkih naloksegola manj kot 250 mg kažejo na minimalno porazdelitev naloksegola v osrednje živčevje. Vezava naloksegola na beljakovine v plazmi je pri človeku majhna in nevezani delež sega od 80 do 100 %.

Biotransformacija

V študiji masnega ravnovesja pri človeku so v plazmi, urinu in blatu ugotovili skupaj 6 presnovkov. Ti presnovki predstavljajo več kot 32 % uporabljenega odmerka in nastanejo z N-dealkilacijo, O-demetilacijo, oksidacijo in delno izgubo verige PEG. Noben presnovek ni presegel > 10 % plazemske koncentracije matične snovi ali celotne koncentracije matične spojine in s presnovki povezanih snovi.

Izločanje

Po peroralni uporabi radioaktivno označenega naloksegola se je v blatu pojavilo 68 % celotnega uporabljenega odmerka, v urinu pa 16 %. V urinu izločeni matični naloksegol je predstavljal manj kot 6 % celotnega uporabljenega odmerka. Izločanje skozi ledvice je tako manj pomembna pot očistka naloksegola. V kliničnih farmakoloških študijah je bil razpolovni čas naloksegola v terapevtskih odmerkih od 6 do 11 ur.

Linearnost/nelinearnost

Največja koncentracija v plazmi in AUC, ocenjeni v razponu odmerkov, sta naraščali sorazmerno ali približno sorazmerno odmerku.

Posebne populacije:

Starost in spol

Starost v majhni meri vpliva na farmakokinetiko naloksegola (približno 0,7 % zvišanje AUC za vsako dodatno leto starosti). Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi. Bolniki, starejši od 65 let, so bili zastopani v študijah III. faze. Klinične študije naloksegola niso vključile dovolj bolnikov v starosti 75 let in več, da bi bilo mogoče ugotoviti, ali se starejše osebe odzivajo drugače kot mlajše. Toda glede na mehanizem delovanja zdravilne učinkovine ni teoretičnih razlogov, ki bi v tej starostni skupini zahtevali prilagoditev odmerka. Za priporočila o odmerkih pri bolnikih z zmerno ali hudo odpovedjo ledvic glejte poglavje 4.2. Spol ne vpliva na farmakokinetiko naloksegola.

Rasa

Rasa malo vpliva na farmakokinetiko naloksegola (približno 20 % nižja AUC naloksegola ob primerjavi drugih rasnih skupin z belci), zato odmerka ni treba prilagoditi.

Telesna masa

Ugotovili so, da se izpostavljenost naloksegolu povečuje s telesno maso, vendar razlik v izpostavljenosti niso ocenili kot klinično pomembnih.

Okvara ledvic

Ledvični očistek je ne glede na izrazitost okvare ledvic (tj. zmerna ali huda okvara ali končna odpoved ledvic) manj pomembna pot odstranjevanja naloksegola. Zato je bil vpliv okvare ledvic na farmakokinetiko naloksegola pri večini preiskovancev minimalen. Toda pri 2 od 8 bolnikov (v skupini z zmerno in skupini s hudo okvaro ledvic, ne pa v skupini s končno odpovedjo ledvic) so opazili do 10-krat večjo izpostavljenost naloksegolu. Pri teh bolnikih okvara ledvic morda neugodno vpliva na druge poti očistka (presnova v jetrih/črevesu itn.) in tako poveča izpostavljenost. Začetni odmerek za bolnike z zmerno ali hudo odpovedjo ledvic je 12,5 mg na dan. Če se pojavijo neželeni učinki, ki vplivajo na prenašanje, je treba naloksegol prenehati uporabljati. Odmerek je mogoče povečati na

25 mg, če bolnik dobro prenaša odmerek 12,5 mg (glejte poglavje 4.2). Izpostavljenost naloksegolu je bila pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic na hemodializi podobna kot pri zdravih prostovoljcih z normalnim delovanjem ledvic.

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago in zmerno okvaro jeter (Child-Pugh razreda A in B) so ugotovili manj kot 20 % znižanje AUC in 10 % znižanje Cmax. Vpliva hude okvare jeter (Child-Pugh razred C) na farmakokinetiko naloksegola niso ocenili. Uporaba pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni priporočljiva.

Pediatrična populacija

Farmakokinetika naloksegola pri pediatrični populaciji ni raziskana.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti in plodnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Študije embrio-fetalnega razvoja so izvedli na podganah in kuncih. V študiji embrio-fetalnega razvoja na podganah so ob največjem testiranem odmerku opazili potencialno z zdravilom povezano povečanje incidence skeletne različice bipartitnega vretenčnega centra in en sam zarodek z anorhizmom. V študiji embrio-fetalnega razvoja na kuncih so ob največjem testiranem odmerku (in v odsotnosti toksičnih učinkov za samice matere) opažali morebitno z zdravilom povezano malformacijo okostja pri plodu, in sicer zraščenih lokov.

V ločeni študiji pre- in postnatalnega razvoja pri podganah je bila telesna masa moških mladičev po uporabi visokega odmerka pri samicah-materah nižja. Vse te učinke so opazili samo pri izpostavljenosti, ki je močno presegala največjo izpostavljenost pri človeku, kar kaže na majhen pomen za klinično uporabo.

Študije kancerogenosti naloksegola so izvedli na podganah in miših. Pri podganjih samcih so ob izpostavljenostih, ki so dovolj presegale največjo izpostavljenost pri človeku, opažali z odmerkom povezan porast adenomov Leydigovih celic in hiperplazijo intersticijskih celic. Opažene neoplastične spremembe so dobro znani hormonski in centralno posredovani učinki pri podganah, ki za človeka niso pomembni.

Študije na dojenih podganah so pokazale, da se naloksegol izloča v mleko.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete manitol (E421)

mikrokristalna celuloza (E460) premreženi natrijev karmelozat (E468) magnezijev stearat (E470b) propilgalat (E310)

Prevleka tablete hipromeloza (E464) titanov dioksid (E171) makrogol (E1521)

rdeči železov oksid (E172) črni železov oksid (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

2 leti

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

alu/alu pretisni omot

12,5 mg filmsko obložene tablete

Pakiranje s 30 in 90 filmsko obloženimi tabletami v neperforiranih pretisnih omotih.

Pakiranje z 90 x 1 filmsko obloženo tableto v perforiranih pretisnih omotih za posamezni odmerek.

25 mg filmsko obložene tablete

Pakiranje z 10, 30 in 90 filmsko obloženimi tabletami v neperforiranih pretisnih omotih.

Pakiranje z 90 x 1 filmsko obloženo tableto v perforiranih pretisnih omotih za posamezni odmerek.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Kyowa Kirin Limited

Galabank Business Park

Galashiels, TD1 1QH

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/14/962/001

EU/1/14/962/002

EU/1/14/962/003

EU/1/14/962/004

EU/1/14/962/005

EU/1/14/962/006

EU/1/14/962/007

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 8. december 2014

Datum zadnjega podaljšanja: {DD. mesec LLLL}

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM. LLLL} {DD/MM/LLLL} {DD. mesec LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept